Niasin pada Pasien dengan Kadar Kolesterol HDL Rendah yang

Menerima Terapi Statin Intensif

ABSTRAK
Latar belaang
Pasien dengan diagnosa penyakit jantung, risiko kardiovaskular residual terus
berlanjut meskipun kadar kolesterol low-density lipoprotein (LDL) dengan terapi
statin mencapai target. Tidak jelas apaka penambaan niacin lepas lambat dengan
simvastatin untuk meningkatkan kadar ig-density lipoprotein (!DL) kolesterol
yang renda akan memberikan e"ek yang lebi baik jika dibandingkan simvastatin
saja dalam mengurangi risiko residual tersebut.
Metode
#ami secara acak menunjuk pasien yang memenui syarat untuk menerima e$tended-
release niacin, %&''-(''' mg per ari, atau pencocokan plasebo. )emua pasien
menerima simvastatin, *' sampai +' mg per ari, ditamba e,etimibe, %' mg per ari,
jika diperlukan, untuk menjaga kadar kolesterol LDL dari *' - +' mg per desiliter
(%,'--(,'. mmol per liter). Target utamanya adala kejadian pertama kematian akibat
gabungan penyakit jantung koroner, in"ark miokard non"atal, stroke iskemik, rawat
inap untuk sindrom koroner akut, atau gejala driven-revaskularisasi koroner atau
serebral.
Hasil
)ebanyak -*%* pasien secara acak mendapatkan niacin (%.%+) atau plasebo (%/0/).
)tudi dientikan setela periode tindaklanjut rata-rata - taun karena kurangnya
e"ektivitas. Pada ( taun, terapi niasin secara signi"ikan meningkatkan kadar !DL
kolesterol rata-rata dari -& mg per desiliter (',0% mmol1L) menjadi *( mg per
desiliter (%,'+ mmol1L), menurunkan kadar trigliserida dari %/* mg per desiliter (%,+&
mmol1L) untuk %(( mg per desiliter (%,-+ mmol1L), dan menurunkan kadar kolesterol
LDL dari .* mg per desiliter (%,0% mmol1L) menjadi /( mg per desiliter (%,/'
mmol1L). 2angguan kardiovaskuler terjadi pada (+( pasien dalam kelompok niasin
(%/,*3) dan pada (.* pasien pada kelompok plasebo (%/,(3) (rasio a,ard, %,'(4
0&3 interval kepercayaan, ',+.-%,(%, P5',.0 dengan tes peringkat log).
Kesimp!lan
Di antara pasien dengan penyakit kardiovaskuler aterosklerotik dan kadar kolesterol
LDL kurang dari .' mg per desiliter (%,+% mmol per liter), tidak ada man"aat klinis
tambaan dari penambaan niacin untuk terapi statin selama masa tindak lanjut -/
bulan, meskipun ada perbaikan yang signi"ikan dalam kadar kolesterol !DL dan
trigliserida. (Didanai ole 6ational !eart, Lung, and 7lood 8nstitute and 9bbott
Laboratories, 98:-!82! ;linicalTrials.gov number, 6;T''%('(+0)
Lebih dari "# $!ta orang Ameria %tara memilii penyait $ant!ng oroner&
dan meskipun kemajuan yang pesat di bisang "armakologis dan manajemen
intervensi, namun tetap saja angka morbiditas dan mortalitas cukup tinggi. %,(
Peningkatan kadar kolesterol low-density lipoprotein (LDL) merupakan prediktor
tetap risiko penyakit jantung koroner. 7eberapa uji coba pencegaan primer dan
sekunder tela menunjukkan penurunan yang signi"ikan dari (& sampai -&3 dalam
risiko kejadian kardiovaskular dengan terapi statin
-
, namun, risiko residual terus
berlanjut meskipun kadar kolesterol LDL tela mencapai target.
Penelitian epidemiologi tela menunjukkan bawa, di samping kadar kolesterol LDL
tinggi, kadar renda kolesterol ig-density lipoprotein (!DL) merupakan prediktor
independen risiko penyakit jantung koroner,
*,&
dengan ubungan terbalik yang kuat
antara kadar kolesterol !DL dan tingkat kejadian penyakit jantung koroner.
)ebelumnya, penelitian dari ;oronary Drug Project1Proyek <bat koroner
menunjukkan bawa tingkat kejadian kardiovaskular menurun diantara pasien yang
dinyatakan dengan penyakit jantung koroner yang tela secara acak dipili untuk
diberikan niacin yang dilepassegera dibandingkan dengan mereka yang dipili untuk
menerima plasebo,
/,.
dan =eterans 9""airs !DL 8ntervention Trial (=9-!8T4
;linicalTrials.gov number, 6;T''(+---&)
+
menunjukkan bawa peningkatan kadar
renda kolesterol !DL dengan gem"ibro,il pada pria dengan penyakit jantung
koroner dan kadar normal kolesterrol LDL diubungkan dengan penurunan tingkat
kejadian penyakit kardiovaskular . )elanjutnya, !DL-9terosclerosis Treatment
)tudy (!9T), 6;T'''''&&-)
0
menunjukkan bawa pengobatan dengan
simvastatin ditamba niasin mengakibatkan regresi yang signi"ikan dari
aterosklerosis koroner angiogra"i dan penurunan tingkat kejadian klinis.
)etidaknya dua penelitian
%',%%
ber"okus pada penurunan agresi" kadar lipid dengan
statin dosis tinggi untuk mencapai sasaran kadar kolesterol LDL yang kurang dari .'
mg per desiliter (%,+% mmol per liter) pada pasien berisiko sangat tinggi tela
menunjukkan pengurangan yang besar di target klinis akir. )ebua analisis post oc
dari Treating to 6ew Targets trial (T6T, 6;T''-(./0%)
%%
menunjukkan bawa,
di antara pasien yang tela mencapai nilai kolesterol LDL kurang dari .' mg per
desiliter, selama & taun tingkat kejadian kardiovaskular (&3 lebi renda di antara
mereka yang mempunyai kadar kolesterol !DL dalam kuintil tertinggi dibandingkan
mereka yang dalam kuintil terenda. Dosis immediate-release niacin ini (&' mg) dri
setiap &'' mg atau %''' mg tablet untuk menutupi identitas pengobatan buta kepada
pasien dan personil studi. Pada kedua kelompok, dosis simvastatin tela disesuaikan
menurut sebua algoritma yang ditentukan dalam protokol untuk mencapai dan
mempertaankan kadar kolesterol LDL selama pengobatan di kisaran *' sampai +'
mg per desiliter (%,'--(,'. mmol per liter). )ubjek dalam kedua kelompok bisa
menerima e,etimibe, dengan dosis %' mg per ari, untuk mencapai target kadar
kolesterol LDL. >ntuk menjaga keraasiaan terapi, anya kadar kolesterol LDL yang
dilaporkan ke tempat klinis. #ekonsistenan pada niacin atau plasebo diukur melalui
pengitungan pil secara manual pada setiap kunjungan klinik.
TAR'(T
Targer utama adala gabungan kejadian pertama kematian akibat penyakit jantung
koroner, in"ark miokard non"atal, stroke iskemik, rawat inap (untuk? (- jam) untuk
sindrom koroner akut, atau gejala driven revaskularisasi koroner atau serebral. Target
gabungan kedua termasuk kematian akibat penyakit jantung koroner, in"ark miokard
non"atal, stroke iskemik, atau rawat inap untuk gejala koroner akut yang @berisiko
tinggi@ (resiko tinggi yang ditandai dengan percepatan gejala iskemik atau nyeri dada
berkepanjangan dengan dibuktikan ole elektrokardiogra"i iskemia atau peningkatan
nilai biomarker ingga lebi besar dari batas atas kisaran normal tetapi kurang dari (
kali batas atas)4 kematian akibat penyakit jantung koroner, in"ark miokard non"atal,
atau stroke iskemik, dan kematian akibat kardiovaskuler. Target Tersier termasuk
kematian karena berbagai penyebab, masing-masing komponen target utama, dan
sub-kelompok yang belum ditetapkan yang dibedakan menurut jenis kelamin, ada
atau tidak adanya riwayat diabetes, dan ada atau tidak adanya sindrom metabolik.
P(MASTIAN TAR'(T
)ebua komite kejadian klinis terakir meninjau target utama (termasuk silent in"ark
miokard) dengan dokumen pendukung yang tidak mengungkapkan pengobatan yang
digunakan. Alektrokardiogram dibacakan di sebua pusat "asilitas pembacaan di )aint
Louis >niversity, semua analisis kimia lipid dan serum dilakukan di 6ortwest Lipid
:etabolisme dan Diabetes Besearc Laboratory.
)etela database terkunci, komite kejadian klinis diminta untuk meninjau kembali
semua peristiwa non stroke dari sistem sara" pusat, dengan ketentuan pengobatan
yang diraasiakan, untuk mengklasi"ikasikan potensi serangan iskemik transien,
karena al ini tidak dikategorikan pada tinjauan awal4 kejadian stroke tidak ditinjau
kembali. !asil tinjauan post oc ini dicatat secara terpisa tetapi tidak termasuk
dalam analisis.
Analisis Statisti
Target utama gabungan yang original terdiri dari kematian akibat penyakit jantung
koroner, in"ark miokard non-"atal, stroke iskemik, atau sindrom koroner akut ysng
berisiko tinggi.
%*
#arena tingkat target utama lebi renda dari yang digambarkan,
protokol dikembangkan untuk menguba target dari @ sindrom koroner akut berisiko
tinggi @ menjadi melibatkan pasien rawat inap untuk sindrom koroner akut dan gejala
driven revaskularisasi koroner atau serebral , atas dasar pemeriksaan buta data ole
komite eksekuti"4 sebua komite peninjau independen yang ditunjuk ole 6!L78,
yang anggotanya tidak memiliki akses ke data pada asil pengobatanyang ditentukan,
persetujuan pengubaan ini ditinjau dan direkomendasikan dalam :aret ('%'. Dalam
penelitian event-driven (yang didoroong ole kejadian) ini, kita diarapkan untuk
mengamati +'' peristiwa utama yang diputuskan selama periode tindak lanjut rata-
rata *,/ taun.
Dengan jumla kejadian ini, kami memperkirakan bawa studi ini akan memiliki
+&3 kekuatan untuk mendeteksi penurunan (&3 dalam target utama lima komponen
yang direvisi, dengan nilai alpa satu sisi ','(&. )ebua rencana analisis sementara
"ormal menetapkan batas-batas asimetris untuk mengentikan penelitian awal atas
dasar demonstrasi e"isiensi atau kurangnya e"isiensi. 7atasan karena kurangnya
e"isiensi memerlukan rasio a,ard %,'( atau lebi tinggi dengan nilai P untuk
kegagalan yang kurang dari '.''% ketika &'3 dari kejadian dilaporkan. Periode
tindak-lanjut dijadwalkan berakir pada Desember ('%(. Pada pertemuan tanggal (&
9pril ('%%, dewan pemantauan keamanan dan data merekomemdasikan intervensi
buta untuk dientikan karena tela melewati batas kurang e"isiensi dan tingkat stroke
iskemik yang lebi tinggi dan tak terduga tela diamati di antara pasien yang sedang
dirawat dengan niacin, 6!L78 menyutujui rekomendasi itu. #arakteristik dasar dari
pasien, data pada kekonsistenan teradap obat yang ditetapkan dalam penelitian ini,
dan perbedaan perubaan persentase tingkat lipid dibandingkan antara kelompok
studi dengan menggunakan uji ci-sCuare atau dua-sample t-test.
9rti penting dari perubaan nilai lipid di antara para pasien yang berpartisipasi dalam
kelompok niacin diuji dengan menggunakan uji signed-rank Dilco$on. Peringkat
data, seperti dosis statin, dibandingkan dengan penggunaan korelasi peringkat dari
)pearman. )emua analisis target dilakukan sesuai dengan prinsip intention-to-
treat(niat untuk mengobati). 9nalisis target e"isiensi dilakukan dengan menggunakan
metode time-to-event(waktu sampai terjadinya kejadian). #ami menggunakan
statistik log-rank yang belum disesuaikan untuk membandingkan dua kelompok
treatmen dan model proportional-a,ards(baaya yang proporsional) milik ;o$ untuk
memperkirakan rasio baaya, interval kepercayaan, dan statistik Dald yang
disesuaikan untuk berbagai target. :odel disesuaikan dengan ada atau tidaknya
riwayat diabetes dan untuk jenis kelamin. !asil analisis subkelompok yang belum
ditentukan dilaporkan tanpa penyesuaian untuk keragaman. #ami menggunakan
model ;o$ untuk menguji signi"ikansi dari interaksi antara perlakuan dan variabel
subkelompok seubungan dengan asil utama.
Hasil
Pop!lasi st!di
Di antara +%/( pasien yang memberikan persetujuan tertulis, *(.- (&(,*3) dari
mereka mulai mengkonsumsi niacin, dan -*%* orang pasien (.0,03) secara acak
ditunjuk untuk kelompok studi - %.%+ untuk kelompok niacin dan %/0/ untuk
kelompok plasebo (2ambar % di Lampiran Tambaan). Bata-rata (E )D) usia pasien
adala /*E0 taun, +&,(3 adala laki-laki, 0(,(3 ras berkulit puti, --,03 menderita
diabetes (tipe % atau tipe (), .%,*3 menderita ipertensi, dan +%,'3 menderita
sindrom metabolik . Populasi seimbang berkaitan dengan semua karakteristik yang
tercatat (Tabel %).
Kadar lipid
Di antara -%0/ pasien (0-,/3) yang mengkonsumsi statin dalam data yang ada, kadar
kolesterol LDL rata-rata awal adala .% mg per desiliter (%,+* mmol per liter), kadar
kolesterol !DL rata-rata adala -& mg per desiliter (',0% mmol per liter) , dan kadar
trigliserida rata-rata adala %/% mg per desiliter (%,+( mmol per liter). )ebelum
dimasukkan dalam data, ./,(3 dari pasien tela menggunakan statin selama minimal
% taun, dan -0,&3 tela mengkonsumsinya selama & taun atau lebi. Di antara (%+
pasien yang tidak menggunakan statin pada data yang ada, kadar kolesterol LDL awal
adala %(* mg per desiliter (-,(% mmol per liter), kadar kolesterol !DL adala -- mg
per desiliter (',+& mmol per liter), dan kadar trigliserida adala (%& mg per desiliter
((,*- mmol per liter).
Pada ( taun, kadar kolesterol !DL meningkat sebesar (&,'3 menjadi *( mg per
desiliter (%,'0 mmol per liter) pada kelompok niacin, padaal kadar kolesterol !DL
tsb meningkat sebesar 0,+3 menjadi -+ mg per desiliter (',0+ mmol per liter) pada
kelompok plasebo (P F',''%). #adar trigliserida mengalami penurunan sebesar
(+,/3 pada kelompok niacin dan +,%3 pada kelompok plasebo. #adar kolesterol
LDL tela jau menurun sebesar %(,'3 pada kelompok niacin dan &,&3 pada
kelompok plasebo. Temuan lipid ini bertaan sampai - taun masa tindak lanjut
(Tabel (, dan 2b. ( Dalam Lampiran Tambaan).
Keonsistenan)etaatan
Target dapat dipastikan untuk semua pasien kecuali &( diantara mereka. )elama
periode tindak-lanjut, dosis obat yang dipakai studi ini berkurang /,-3 dari pasien
dalam kelompok niacin dan -,*3 dari pasien dalam kelompok plasebo (P F',''%).
<bat yang dipakai studi ini dientikan pada (&,*3 dari pasien dalam kelompok
niacin dan (',%3 dari pasien kelompok plasebo (P F',''%). Tingkat taunan dari
pengentian niacin adala +,*3 per pasien1taun, namun tingkat keseluruan
kekonsistenan di antara pasien yang melanjutkan pengobatan adala minimal .&3
(Tabel -). Lebi dari +/3 dari pasien terus menerima simvastatin, dan sekitar &'3
mengkonsumsi *' mg per ari. Lebi banyak pasien pada kelompok plasebo
dibandingkan pada kelompok niacin yang mengkonsumsi +' mg per ari ((*,.3 vs
%.,&3, P 5 ','(), yang merupakan dosis maksimum pemakaian simvastatin. Lebi
banyak pasien pada kelompok plasebo dibandingkan pada kelompok niacin yang
memakai e,etimibe ((%,&3 vs 0,&3, P F',''%). Perbandingan pasien yang menerima
terapi pencegaan jantung (misalnya, aspirin dan terapi antiplatelet lainnya, beta-
blockers, dan inibitor1pengambat sistem renin-angiotensin) cukup tinggi dan
ampir sama pada kedua kelompok selama masa tindak lanjut.
Target %tama dan Se!nder
Target utama terjadi pada (+( pasien pada kelompok niacin (%/,*3) dan (.* pada
kelompok plasebo (%/,(3) (rasio a,ard dengan niacin, %,'(4 0&3 interval
kepercayaan G;8H, ',+.-%,(%, P 5 '.+' untuk keunggulan terapi niacin dengan
penggunaan :odel proportional-a,ards (baaya proprosional) milik ;o$ dan P 5
',.0 dengan uji log-rank) (Tabel * dan 2ambar. %). Di antara komponen target utama,
ada ketidakseimbangan tak terduga seubungan dengan tingkat stroke iskemik
sebagai kejadian pertama antara pasien yang diberikan niacin dan mereka yang diberi
plasebo ((. pasien G%,/3H vs %& pasien G',03H ).
)ebanyak + pasien, yang semuanya berada di kelompok niacin, memiliki stroke
iskemik antara ( bulan dan * taun setela pengentian dalam memakai obat yang
ditentukan studi ini. #etika semua pasien dengan stroke iskemik dipertimbangkan,
bukan anya orang-orang yang stroke nya adala kejadian studi pertama,
kecenderungan yang tidak signi"ikan berlangsung di antara pasien yang diberi niacin
dibandingkan dengan mereka yang diberi plasebo ((0 pasien vs %+ pasien4 rasio
a,ard , %,/%, 0&3 ;8, ',+0-(,0', P 5 ',%%).
Dalam penelitian buta, peninjauan ulang penyelidikan semua kemungkinan kejadian
neurologis ole komite kejadian klinis, tiga kasus serangan iskemik transient pada
kelompok niacin diklasi"ikasikan ulang sebagai stroke iskemik, tetapi klasi"ikasi
ulang post oc ini tidak termasuk dalam analisis.
Terapi niasin memiliki kekurangan e"ek serupa pada target sekunder gabungan dari
kematian akibat penyakit jantung koroner, in"ark miokard non"atal, stroke iskemik,
atau rawat inap untuk sindrom koroner akut berisiko tinggi (rasio a,ard(baaya),
%,'+, 0&3 ;8, ',+.-%,-*, P 5 ',*0) dan pada target sekunder gabungan dari kematian
akibat penyakit jantung koroner, in"ark miokard non"atal, atau stroke iskemik (rasio
a,ard, %,%-, 0&3 ;8, ',0'-%,*(, P 5 ',-') (Tabel * , dan 2ambar. -9 dalam
Lampiran Tambaan). Iumla pasien yang meninggal akibat kardiovaskuler cukup
renda pada kedua kelompok niacin dan kelompok plasebo (*& pasien G(,/3H dan -+
pasien G(,(3H, masing-masing4 P 5 '.*.).
Tidak ada interaksi yang signi"ikan seubungan dengan target utama antara
pengobatan yang ditetapkan dan subkelompok sebelum ditentukan yang dibedakan
menurut umur (F/& taun vs J /& taun), jenis kelamin, ada tidaknya diabetes, ada
tidaknya sindrom metabolik, in"ark miokard sebelumnya atau tidak sebelumnya, dan
menggunaan atau tidak menggunakan statin pada saat memasukkan data (2ambar -7
di Lampiran Tambaan).
(fe samping
2ejala yang mengara ke pengentian obat yang dipakai pada penelitian ini dicatat
dalam Tabel -. A"ek samping sangat jarang ada termasuk kelainan "ungsi ati (',&3
pada kelompok plasebo dan ',+3 pada kelompok niacin), gejala otot atau miopati
(',-3 dari pasien secara keseluruan), dan rabdomyolysis (% pasien pada kelompok
plasebo dan * pada kelompok niacin).
Pembahasan
Penelitian ini melibatkan pasien yang tela ditetapkan dengan penyakit
kardiovaskular non-akut dan rendanya kadar kolesterol !DL dasar yang dicapai dan
mempertaankan rendanya kadar kolesterol LDL (F.' mg per desiliter) sewaktu
menerima pengobatan statin intensi", e$tended-release niacin ditamba simvastatin
dibandingkan dengan simvastatin itu sendiri diubungkan dengan peningkatan kadar
kolesterol !DL yang signi"ikan dan penurunan kadar trigliserida, tapi tidak ada
penurunan yang signi"ikan pada target gabungan utama dari kejadian kardiovaskuler
selama periode tindaklanjut yang lama rata-ratanya -/ bulan. )ebua persentase
pasien yang sangat tinggi (0*3) suda mengkonsumsi statin pada awal penelitian,
dan banyak tela mengkonsumsinya dalam jangka waktu yang lama, ('3 tela
mengkonsumsi niacin sebelumnya.
Tabel "* Demografi A+al dan Karateristi lini St!di Pasien
Karateristi Plasebo
dan Statin
,N-"./.0
Tablet Lepas Lambat
Niasin dan Statin
,N-"1"#0
>mur
Bata-rata K taun /-.. (+..) /-.. (+.+)
Distrbusi K no. (3)
F/& taun 0%& (&*.') 0%. (&-.*)
J/& taun .+% (*/.') +'% (*/./)
Ienis kelamin K no. (3)
Perempuan (&% (%*.+) (&- (%*..)
Laki-laki %**& (+&.() %*/& (+&.-)
#elompok ras atau etnik K no. (3) L
#ulit Puti %&./ (0(.0) %&.( (0%.&)
#ulit itam *0 ((.0) /+ (*.')
Bas 9sia (% (%.() (' (%.()
8ndian, 9borogin %% ('./) %% ('./)
Penduduk asli !awai atau pulau Pasi"ik lainnya & ('.-) . ('.*)
:ultirasial atau lainnya -- (%.0) *' ((.-)
#elompok entik !ispanik atau non !ispanik K no. (3) L
6on !ispanik %/%0 (0&.&) %/&* (0/.-)
!ispanik .. (*.&) /- (-..)
9da tidaknya riwayat atau diagnosis penyakit K no. (3)
Biwayat in"ark miokardial 0&& (&/.-) 0/+ (&/.-)
;972 /(. (-..') /'' (-*.0)
P;8 %'** (/%./) %'&. (/%.&)
Penyakit stroke atau kardiovaskular -/( ((%.-) -&+ (('.+)
Penyakit pembulu dara peri"er (-% (%-./) (-* (%-./)
)indrom metabolic %-&- (.0.+) %*%* (+(.-)
Biwayat ipertensi %%+0 (.'.%) %(&' (.(.+)
Biwayat diabetes &.' (--./) &++ (-*.()
#adar Laboratorium pasien dengan riwayat diabetes
2lukosa K mg1dl %(/.*E(..% %(/.0E(/.0
;lycated emoglobin K mg1dl /./+E'.+& /..'E'.++
8nsulin K M>1dl (&./-E-%.'0 (&.-(E(0.(-
<bat yang dikonsumsi bersamaan K no. (3)
)tatin %/'% (0*.*) %&0& (0(.+)
Penggunaan awal
Durasi terapi statin sebelumnya N
F% taun %0' (%%.() ('( (%%.+)
%-& taun /(0 (-..%) /(. (-/.&)
?& taun /+* (*'.-) //0 (-+.0)
Penggunaan 6iasin atau 6iaspan sebelumnya --+ (%0.0) -(* (%+.0)
7eta-bloker (.0.%) %-.. %-*( (+'.()
9;A inibitor atau 9B7 %(.% (.*.0) %(&+ (.-.()
9spirin atau antiplatelet lainnya atau antikoagulan %/&* (0..&) %/+' (0..+)
O nilai plus-minus berarti E)D. Tidak ada perbedaan yang signi"ikan diantara kelompok terapi pada acuan dasar pada
karakteristik dasar. >ntuk menguba nilai glukosa ke milimol per liter, kalikan dengan '.'&&&%. 9;A menunjukkan
en,im peruba angiotensin. 9B7 angiotensin 88-receptor locker, ;972 arteri koroner bypass gra"ting, dan P;8
percutaneous coronary invertion.
L #elompok ras atau etnik merupakan laporan pribadi
N Penggunaan niasin atau 6iaspan sebelumnya tidak dipastikan pada ('* pasien (/.'3)
6iasin atau obat asil modi"ikasi lemak lainnya kecuali statin dan e,etimibe tidak dilanjutkan -' ari sebelum
penda"taran
Pada ( taun masa tindak-lanjut, diantara pasien yang diberikan niacin, kadar
kolesterol LDL mengalami penurunan sebesar %(,'3 menjadi rata-rata /( mg per
desiliter dan kadar kolesterol !DL meningkat sebesar (&,'3 menjadi *( mg per
desiliter, sedangkan pada kelompok plasebo, kadar kolesterol LDL menurun secara
minimal menjadi rata-rata /+ mg per desiliter dan kadar kolesterol !DL tela
meningkat sebesar 0,+3 menjadi -+ mg per desiliter.
Dalaupun penelitian tentang niacin sebelumnya
/,%/-%+
tela menunjukkan man"aat
yang jelas dalam ukuran asil pengganti (perbaikan dalam ketebalan media intima
karotid -
%0
dan regresi angiogra"i koroner stenosis arteri-%+) dan asil klinis, kami
mengamati tidak ada man"aat klinis dari e$tended-release niacin pada pasien dengan
penyakit jantung koroner dan rendanya kadar kolesterol !DL dasar. Dalam
penelitian kelompok kontrol dengan plasebo yang asli ole ;oronary Drug Project
/
,
pengobatan dengan immediate-release niacin dengan dosis tinggi (-''' mg per ari)
diubungkan dengan penurunan yang signi"ikan (sebesar %*3)dari tingkat kematian
akibat jantung koroner penyakit atau in"ark miokard dan penurunan sebesar (/3
tingkat stroke atau serangan iskemik transient - penurunan tingkat kejadian yang
sama dengan mereka pada kelompok penelitian kontrol plasebo statin.
)elama & taun, kelompok kontrol plasebo pada penelitian =eterans 9""airs !DL
8ntervention Trial
+
melibatkan (.&-% pria dengan kadar kolesterol !DL yang renda
Tabel 2* 3!mlah Lema pada A+al dan selama 4ollo+5!p*6
7ariabel
Pla8ebo pl!s Statin ,N-"./.0
9wal
(65%/0/)
Taun ke-%
(65%&&*)
Taun ke-(
(65%-(/)
Taun ke--
(65+.-)
Tablet Lepas Lambat Niasin pl!s Statin ,N-"1"#0
9wal
(65%.%+)
Tanun ke-%
(65%&/%)
Taun ke-(
(65%-(0)
Taun ke--
(65+/&)
#olesterol LDL
Bata-rata (mg1dl) .*.'E((.. .'.*E%+.0 /0.&E%0.0 /+.-E%0.- .*.(E(-.* //.*E%0.0 /&.'E('.& /&.(E(%.+
:edian (mg1dl)
.(
/0 /+ /. .- /* /( /(
Bange kuartil (mg1dl) /'K+& &0K.0 &.K.+ &/K.+ &0K+/ &*K.& &(K.* &%K.*
Perubaan median dari awal (3) P*.- P&.& P../ P%'.' P%(.' P%-./
Trigliserida
:edian (mg1dl) %/- %&& %&- %&( %/..& %(% %(( %('
Bange kuartil (mg1dl)
%-%K(%/
%%+K('+ %%.K(%' %%*K('* %-%K(%0 +/K%.' +&K%.' +*K%.(
Perubaan median dari awal (3) P&.' P+.% P0.0 P(+.( P(+./ P-'.+
!DL #olesterol
Bata-rata (mg1dl) -*.0E&./L -+.*E../ -+..E..* -0.%E... -*.&E&./ *-./E%'.0 *-.0E%'./ **.%E%%.-
:edian (mg1dl) -& -+ -+ -+ -& *( *( *(
Bange kuartil (mg1dl) -%K-0 -*K*- -*K*- -*K** -'K-0 -/K*0 -.K&' -/K&'
Perubaan median dari awal (3) 0.% 0.+ %%.+ (-.- (&.' (&.'
6on !DL kolesterol (mg1dl)
Bata-rata %%'.-E(/.' %'&.'E(*.0 Tidak dianalisis %'(.-E(-.. %%'.+E(..& 0*.-E(..( Tidak dianalisis 0(.+E(+./
:edian %'. %'( 00 %'+ 0' 0'
Bange kuartil 0-K%(* +0K%%. +.K%%* 0-K%(* .+K%'. .*K%'&
!DL( kolesterol (mg1dl)
Bata-rata /.(E(.* ..*E-.+ Tidak dianalisis ../E-.0 /.'E(.- %'.(E/.( Tidak dianalisis %'.+E..'
:edian / . . / 0 0
Bange kuartil *K. &K0 &K0 *K. /K%- /K%-
!DL- kolesterol (mg1dl)
Bata-rata (+..E*.% -%.'E&.( Tidak dianalisis -%.*E&.% (+.&E*.( --.*E/.% Tidak dianalisis --.-E&.0
:edian (0 -% -% (0 -- --
Bange kuartil (/K-( (+K-* (+K-* (/K-% (0K-. (0K-.
9polipoprotein 9-8 (mg1dl)
Bata-rata %(-..E%/.-N %(..*E%..& Tidak dianalisis %(..&E%..' %((.*E%/.( %-(.(E('.% Tidak dianalisis %-(.&E('.*
:edian %(- %(. %(. %(( %-% %-%
Bange kuartil %%-K%-* %%&K%-+ %%/K%-+ %%(K%-- %%0K%** %('K%**
9polipoprotein 7 (mg1dl)
Bata-rata 82.920.7 79.317.8 Tidak dianalisis 77.616.9 83.220.2 71.418.2 Tidak dianalisis 70.419.7
:edian 81 78 76 81 70 69
Bange kuartil 6994 6889 6688 7093 5981 5780
Lipoprotein(a) (nmol1liter)
:edian 32.6 30.6 Tidak dianalisis Tidak dianalisis 36.0 27.1 Tidak dianalisis Tidak dianalisis
Bange kuartil 13.1120.3 10.9121.1 13.4126.3 8.3106.5
O 6ilai plus minus berarti E)D. Perubaan persentase dari awal merupakan kalkulasi dari tingkatan pasien untuk waktu "ollow up, berdasarkan persamaan berikutQ G(nilai pada saat "ollow up K nilai
awal) R nilai awalH $ %''. >ntuk menguba nilai kolesterol menjadi milimol per liter, kalikan dengan '.'(&+/. >ntuk menguba nilai trigliserida menjadi milimol per liter, kalikan dengan '.'%%(0.
Pada kelompok placebo, data awal yang dapat digunakan adala sebagai berikutQ pada non !DL kolesterol, data dapat digunakan untuk %/0- pasien4 pada !DL( dan !DL- kolesterol, %/0& pasien4
pada apolipoprotein 9-8 dan 7, %//0 pasien4 dan pada lipoprotein(a), %/.' pasien. Dalam kelompok niasin, data awal yang dapat digunakan adala sebagai berikutQ pada !DL( dan !DL- kolesterol,
data dapat digunakan untuk %.%/ pasien4 pada apolipoprotein 9-8 dan 7, %/+* pasien4 dan pada lipoprotein(a), %/+0 pasien. LDL menunjukkan lemak jaat.
L 6ilai tingkat !DL koleterol berbeda antara kelompok perlakuan pada awal(P5'.'*)
N 6ilai tingkat alipiprotein 9-8 berbeda antara kelompok perlakuan pada awal (P5'.'-)
s
a
a
t

a
w
a
l
,

p
e
n
g
o
b
a
t
a
n

d
e
n
g
a
n

g
e
m
"
i
b
r
o
,
i
l

d
i

u
b
u
n
g
k
a
n

d
e
n
g
a
n

p
e
n
u
r
u
n
a
n

s
e
b
e
s
a
r

(
(
3

d
a
l
a
m

t
i
n
g
k
a
t

t
a
r
g
e
t

u
t
a
m
a

(
k
e
m
a
t
i
a
n

a
k
i
b
a
t

p
e
n
y
a
k
i
t

j
a
n
t
u
n
g

k
o
r
o
n
e
r

a
t
a
u

i
n
"
a
r
k

m
i
o
k
a
r
d

n
o
n
-
"
a
t
a
l
)

d
a
n

p
e
n
u
r
u
n
a
n

s
e
b
e
s
a
r

(
.
3

d
a
l
a
m

t
i
n
g
k
a
t
a
n

s
t
r
o
k
e
,

m
e
s
k
i
p
u
n

"
a
k
t
a

b
a

w
a

k
a
d
a
r

k
o
l
e
s
t
e
r
o
l

!
D
L

a
n
y
a

m
e
n
i
n
g
k
a
t

/
3

(
d
a
r
i

-
(

m
g

p
e
r

d
e
s
i
l
i
t
e
r

G
'
.
+
-

m
m
o
l

p
e
r

l
i
t
e
r
H

m
e
n
j
a
d
i

-
*

m
g

p
e
r

d
e
s
i
l
i
t
e
r

G

'
,
+
+

m
m
o
l

p
e
r

l
i
t
e
r
H
)
.

6
a
m
u
n
,

t
i
n
g
k
a
t

k
o
l
e
s
t
e
r
o
l

L
D
L

d
a
s
a
r

d
a
l
a
m

p
e
n
e
l
i
t
i
a
n

t
s
b
,

y
a
n
g

m
e
n
d
a

u
l
u
i

m
e
l
u
a
s
n
y
a

p
e
n
g
g
u
n
a
a
n

s
t
a
t
i
n
,

s
e
b
e
s
a
r

%
%
%

m
g

p
e
r

d
e
s
i
l
i
t
e
r

(
(
,
+
.

m
m
o
l

p
e
r

l
i
t
e
r
)
,

d
i
b
a
n
d
i
n
g
k
a
n

d
e
n
g
a
n

p
e
n
e
l
i
t
i
a
n

s
a
a
t

i
n
i

y
a
n
g

s
e
b
e
s
a
r


.
%

m
g

p
e
r

d
e
s
i
l
i
t
e
r

d
i
a
n
t
a
r
a

p
a
s
i
e
n

y
a
n
g

m
e
n
g
g
u
n
a
k
a
n

s
t
a
t
i
n

p
a
d
a

s
a
a
t

m
e
m
a
s
u
k
a
n

d
a
t
a

k
e
t
i
k
a

p
e
n
e
l
i
t
i
a
n
.

P
e
r
b
e
d
a
a
n

a
n
t
a
r
a
-
p
e
n
e
l
i
t
i
a
n

i
n
i

y
a
i
t
u

*
'

m
g

p
e
r

d
e
s
i
l
i
t
e
r

p
a
d
a

k
a
d
a
r

k
o
l
e
s
t
e
r
o
l

L
D
L

a
w
a
l

a
d
a
l
a

s
e
s
u
a
i

d
e
n
g
a
n

p
e
n
g
a
r
u

b
e
s
a
r

y
a
n
g

d
i
i
l
i
k
i

s
t
a
t
i
n

d
a
l
a
m

m
e
n
g
u
r
a
n
g
i

k
a
d
a
r

k
o
l
e
s
t
e
r
o
l

L
D
L

t
i
n
g
g
i

d
a
n

t
i
n
g
k
a
t

k
e
j
a
d
i
a
n

k
a
r
d
i
o
v
a
s
k
u
l
a
r
.

D
i

l
u
a
r

p
e
r
a
n

p
e
n
t
i
n
g

s
t
a
t
i
n

d
a
l
a
m

p
e
n
c
e
g
a

a
n

s
e
k
u
n
d
e
r

a
t
a
s

k
e
j
a
d
i
a
n

k
a
r
d
i
o
v
a
s
k
u
l
a
r
,

t
e
m
u
a
n

k
a
m
i

l
e
b
i

l
a
n
j
u
t

m
e
n
g
g
a
r
i
s
b
a
w
a

i

s
e
c
a
r
a

m
e
n
d
a
l
a
m
,

e
v
o
l
u
s
i

y
a
n
g

t
e
r
u
s

b
e
r
l
a
n
j
u
t

d
a
l
a
m

t
e
r
a
p
i

m
e
d
i
s

s
e
l
a
m
a

b
e
b
e
r
a
p
a

d
e
k
a
d
e

t
e
r
a
k

i
r
,

d
e
n
g
a
n

p
e
r
k
e
m
b
a
n
g
a
n

i
n
t
e
r
v
e
n
s
i

y
a
n
g

m
e
m
o
d
i
"
i
k
a
s
i

p
e
n
y
a
k
i
t

l
a
i
n
n
y
a

s
e
p
e
r
t
i

t
e
r
a
p
i

a
n
t
i
-
p
l
a
t
e
l
e
t
,

b
e
t
a
-
b
l
o
c
k
e
r

u
n
t
u
k

p
a
s
i
e
n

y
a
n
g

m
e
n
d
e
r
i
t
a

i
n
"
a
r
k

m
i
o
k
a
r
d
,

d
a
n

i
n

i
b
i
t
o
r
1
p
e
n
g

a
m
b
a
t

s
i
s
t
e
m

r
e
n
i
n
-
a
n
g
i
o
t
e
n
s
i
n
,

y
a
n
g

k
e
s
e
m
u
a
n
y
a

m
e
n
i
n
g
k
a
t
k
a
n

a
s
i
l

d
a
n

s
e
c
a
r
a

l
u
a
s

d
i
g
u
n
a
k
a
n

d
a
l
a
m

p
e
n
e
l
i
t
i
a
n

k
a
m
i
.

A
"
e
k

a
g
r
e
g
a
t

(
a
k
u
m
u
l
a
s
i
)

t
e
r
a
p
i

m
e
d
i
s

k
o
n
t
e
m
p
o
r
e
r
,

terutama jika terapi tersebut menggabungkan penggunaan statin secara intensi" dan
mengurangi kadar kolesterol LDL sekitar /' mg per desiliter (%,&& mmol per liter)
pada kedua kelompok, lebi lanjut lagi mungkin mengurangi tingkat kejadian
kardiovaskular selama periode tindak lanjut. !al ini dapat mempersulit untuk
menunjukkan man"aat klinis tambaan dengan pemberian intervensi yang
memodi"ikasi terapi lipid tambaan seperti niacin, "ibrat, dan inibitor1pengambat
protein yang mentrans"er kolesterol ester. 6amun demikian, uji niasin (!eart
Protection )tudy (Q Pengobatan !DL untuk :engurangi #ejadian =ascular G!P)(-
T!B8=AH, 6;T''*/%/-') dan inibitor protein yang mentrans"er kolesterol ester
()tudi tentang Pengaru Dalcetrapib pada Penyakit aterosklerotik pada pasien dengan
Penyakit 9rteri #oroner Gdal-!9)8LH, 6;T'%'&0/+(, dan Avaluasi 9cak dari
Dampak 9nacetra-P87 melalui Penelitian :odi"ikasi Lipid GBA=A9LH,
6;T'%(&(0&-) sedang berlangsung pada pasien dengan penyakit jantung yang stabil.
)ebua penelitian internasional yang cukup besar akan simvastatin yang ditamba
niacin dan laropiprant dibanding dengan simvastatin saja pada pasien dengan
penyakit jantung koroner (!P)(-T!B8=A) sedang dalam taap tindak lanjut,
penda"taran tela selesai. Tidak seperti dalam penelitian ini, pasien yang terda"tar
tidak terpili berdasarkan pro"il lipid tertentu seperti rendanya kadar kolesterol !DL
dasar.
Tingkat yang tak terduga dari stroke iskemik diantara pasien dalam kelompok niacin
memerlukan komentar. :eskipun jumla stroke iskemik lebi tinggi pada kelompok
niacin, tingkat keseluruan sebenarnya renda, dan kami tidak bisa memastikan
apaka pengamatan ini mencerminkan ubungan sebab akibat atau mungkin statistik
yang @bermain kebetulan.@ Tidak ada penelitian sebelumnya atau meta-analisis
('
yang tela menunjukkan peningkatan kejadian stroke dengan niacin dalam "ormulasi
terapi, dosis, atau rejimen dosis. :eskipun tinjauan yang seksama dari asil stroke
dan "aktor predisposisi yang potensial dalam penelitian ini tela gagal untuk
memberikan bukti bawa ada ubungan kausal antara e$tended-release niacin dan
stroke iskemik, temuan ini akan diteliti lebi lanjut dalam analisis tambaan dan
dalam penelitian lain teradap niacin yang melibatkan pasien dengan penyakit
kardiovaskular.
Tabel 9* Peng!rangan Dan Penghentian St!di obat dan Kadar Statin
7ariabel Pla8ebo pl!s
statin ,N-"./.0
Tablet Lepas
Lambat Niasin
dan Statin
,N-"1"#0
Nilai P
Pengurangan dosis obat setela randomisasi
Pasien yang membutukan pengurangan dosis S no. (3) &+ (-.*) %'0 (/.-) F'.''%
9lasan utama pengurangan dosis S no. (3)
#emeraan atau gatal-gatal (- (%.*) &. (-.-)
#elainan "ungsi ati ' % ('.%)
Permintaan pasien %% ('./) %- ('.+)
Permintaan doker non studi - ('.() % ('.%)
9lasan klinis lainnya %' ('./) (% (%.()
:eningkatnya kadar glukosa & ('.-) %' ('./)
2ejala gastrointestinal * ('.() * ('.()
9lasan yang tidak spesi"ik ( ('.%) '
Pengentian studi obat setela randomisasi
Pasien yang mengentikan studi obat S no. (3) -*% (('.%) *-/ ((&.*) F'.''%
Daktu pengentian S ari &.0./E*/-.& &/+.%E*+'.(
9lasan utama pengentian S no. (3)
#emeraan atau gatal-gatal *- ((.&) %'* (/.%)
#elainan "ungsi ati & ('.-) & ('.-)
Permintaan pasien %-. (+.%) %(/ (..-)
Permintaan doker non studi -& ((.%) *0 ((.0)
9lasan klinis lainnya 0& (&./) 0/ (&./)
:eningkatnya kadar glukosa %* ('.+) (0 (%..)
2ejala gastrointestinal %( ('..) (/ (%.&)
9lasan yang tidak spesi"ik ' % ('.%)
#edisiplinan dalam studi obat K no.1total no. (3)
J.&3 %-(*1%*%0 (0-.-) %(.&1%*%. (0'.')
&' K .&3 ..1%*%0 (&.*) %%&1%*%. (+.%)
F&'3 %+1%*%0 (%.-) (.1%*%. (%.0)
Dosis statin setela penyesuaian K no. (3)L
& mg1ari ( ('.%) * ('.() '.'(N
%' mg1ari *+ ((.+) +. (&.%)
(' mg1ari %-/ (+.') ((+ (%-.-)
*' mg1ari +&( (&'.() +&% (*0.&)
/' mg1ari + ('.&) * ('.()
+' mg1ari *%0 ((*..) -'' (%..&)
Data yang ilang % ('.%) % ('.%)
Tidak mengkonsumsi simvastatin (-' (%-./) (*- (%*.%)
Penggunaan obat penurun kolesterol K no. (3) -/& ((%.&) %/- (0.&) F'.''%
O Tingkat kedisiplinan dinilai dari seluru peminjauan klinik
L Dosis yang tercantum adala dosis yang diminum pasien setela %( bulan peninjauan atau setela peninjauan dua kali
berturut-turut pada dosis yang sama sebelum %( bulan peninjauan
N 6ilai P adala korelasi spearman rank untuk seluru perbandingan tingkat dosis diantara kelompok perlakuan
Tabel :* Titi Ahir Primer& Se!nder dan Tersier
Titi Ahir Plasebo dan
Statin
,N-"./.0
Teblet Lepas Lambat
Niasin dan Statin
,N-"1"#0
Jumlah pasien (%)
Rasio Ha;ard
dengan Niasin
,/<= >I0
Nilai P6
Titik akir primerQ kematian akibat penyakit
jantung koroner, in"ark miokardial
ringan, stroke iskemik, rawat inap untuk
sindrom koroner akut, atau gejala yang
disebabkan ole revaskularisasi koroner
atau otak
(.* (%/.() (+( (%/.*) %.'( ('.+.K%.(%) '.+'
#ejadian nilai akir primer individu
#ematian akibat penyakit jantung koroner (/ (%.&) (' (%.()
in"ark miokarnial ringan +' (*..) 0( (&.*)
stroke iskemik %& ('.0) (. (%./)
rawat inap untuk sindrom koroner akut /. (*.') /- (-..)
gejala yang disebabkan ole
revaskularisasi koroner atau otak
+/ (&.%) +' (*..)
Titik akir sekunder
#ematian akibat penyakit jantung
koroner, in"ark miokardial ringan,
sindrom koroner akut beresiko tinggi,
atau stroke iskemik
%&+ (0.-) %.% (%'.') %.'+ ('.+.K%.-*) '.*0
#ematian akibat penyakit jantung
koroner, in"ark miokardial ringan, atau
stroke iskemik
%-+ (+.%) %&/ (0.%) %.%- ('.0'K%.*() '.-'
)eluru kematian akibat penyakit
kardiovaskular
-+ ((.() *& ((./) %.%. ('../K%.+') '.*.
6ilai akir tersierL
#ematian akibat penyakit jantung koroner -* ((.') -+ ((.() %.%' ('./0K%..&) './+
#ematian akibat sebab apapun +( (*.+) 0/ (&./) %.%/ ('.+.K%.&/) '.-(
8n"ark miokardial ringan 0- (&.&) %'* (/.%) %.%% ('.+*K%.*.) '.*/
Bawat inap untuk sindrom koroner akut +( (*.+) .( (*.() '.+. ('./-K%.%0) '.-+
gejala yang disebabkan ole
revaskularisasi koroner atau otak
%/+ (0.0) %/. (0..) '.00 ('.+'K%.(() '.0'
)troke iskemik %+ (%.%) (0 (%..) %./% ('.+0K(.0') '.%%
)troke iskemik atau stroke dengan
penyebab yang tidak diketaui
%+ (%.%) -' (%..) %./. ('.0-K(.00) '.'0
O 6ilai P merupakan keunggulan terapi niasin dari plasebo, disesuaikan dengan jenis kelamin dan ada tidaknya riwayat diabetes,
dengan penggunaan ;o$ a,ard proporsi untuk memperkirakan statistik Dald
L 6ilai akir tersier meliputi seluru kejadian, bukan anya yang muncul pada kejadian perama (yang terda"tar dalam kategori
kejadian endpoint primer individu
N Tiga kasus stroke dalam kelompok niasin ditemukan selama blinded re-review, setela database dikunci, kasus serangan
iskemik transien, ketiga kejadian tersebut tidak termasuk dalam analisis ini.
9da beberapa keterbatasan dalam penelitian kami. Pertama, temuan kami mungkin
tidak dapat digeneralisasi untuk semua pasien dengan penyakit koroner atau semua
pasien dengan kadar kolesterol !DL yang renda. :eskipun asil penelitian ini
mungkin meragukan kepentingan klinis dari intervensi terapeutik yang diarakan
menuju pengaturan kolesterol !DL yang berkadar renda dan trigliserida berkadar
tinggi - setidaknya seubungan dengan terapi niacin pada pasien dengan penyakit
kardiovaskular dan dislipidemia yang kondisinya stabil - masi tetap belum jelas
apaka populasi lain dapat mengambil man"aat dari pengobatan tersebut.
Percobaan kami tidak melibatkan pasien yang baru saja menjalani rawat inap karena
sindrom koroner akut atau in"ark miokard akut, pasien dengan kondisi tersebut
mempunyai risiko yang jau lebi tinggi daripada pasien dalam penelitian kami.
!anya /3 dari pasien dalam penelitian kami yang tidak menggunakan statin dari
awal, dan pasien ini memiliki kadar kolesterol LDL yang lebi tinggi dan kadar
kolesterol !DL lebi renda pada awalnya daripada pasien yang menggunkan statin.
Dengan demikian, tidak jelas apaka 0*3 dari pasien yang mengambil statin dari
awal dan memiliki kadar kolesterol LDL yang sangat renda pada awal memiliki
risiko yang lebi renda akan kejadian kardiovaskular berikutnya dari yang mula-
mula kami proyeksikan atau apaka, sebagaimana yang ditunjukkan ole peneletian
yang baru-baru ini dilakukan,
(%
penggunaan statin secara intensi" selama % taun atau
lebi mungkin tela menyebabkan @delipidasi@ dari inti nekrotik yang kaya akan lipid
dan berpotensi menguba plak koroner yang rentan peca menjadi stabil, dan tetap.
)elain itu, generalisasi dari temuan penelitian kami lebi dibatasi ole rendanya
persentase perempuan yang terda"tar (%&3) dan tingkat yang sangat renda dari etnis
minoritas yang terlibat (+3).
#edua, pasien pada kelompok plasebo menerima immediate-release niacin dosis kecil
(&' mg) dalam setiap tablet plasebo untuk menutupi identitas dari pengobatan buta
kepada pasien dan personil studi. Tampaknya sangat tidak mungkin bawa
peningkatan yang sedang akan kadar kolesterol !DL diamati pada pasien yang
menerima placebo bisa diasilkan dari dosis immediate -release 6iacin yang sangat
kecil yang terkandung dalam setiap &'' mg atau %''' mg tablet plasebo (dosis
kumulati" %'' sampai ('' mg per ari), data dari penelitian yang melibatkan orang-
orang yang diberi %'', ('', atau bakan &'' mg per ari sebagai dosis tunggal
selama & minggu menunjukkan tidak ada perubaan dalam nilai lipid yang dipantau
melampaui * jam setela pemberian setiap dosis arian.
((
7eberapa dosis sort-
acting niacin arus diberikan setiap ari untuk mengamati e"ek pada variabel lipid
atau lipoprotein.
9kirnya, memungkinkan bawa periode tindak lanjut penelitian ini (rata-rata, -/
bulan) tidak cukup lama untuk menunjukkan e"ek pengobatan klinis dari niacin.
6amun, kurva #aplan-:eier untuk target utama ampir identik saat pennelitian ini
diakiri.
)ingkatnya, penelitian 98:- !82! dirancang untuk menentukan keunggulan
pengobatan dengan niacin ditamba statin dibanding dengan terapi statin, dengan atau
tanpa e,etimibe, dalam jangka lebi lama mengurangi kejadian jantung mayor
diantara pasien dengan penyakit jantung koroner yang memiliki dislipidemia residual
dan rendanya kadar kolesterol !DL pada awal tetapi kemudian mencapaui sasaran
pengobatan yaitu mencapai kadar kolesterol LDL dari *' sampai +' mg per desiliter.
Pada pasien yang tela ditentukan, non-akut, penyakit jantung aterosklerotik, dan,
secara intensi" mengendalikam kadar kolesterol LDL saat menerima simvastatin,
kami tidak menemukan man"aat tambaan dari niacin dalam mengurangi kejadian
kardiovaskular selama -/ bulan periode tindak lanjut, meskipun meningkatkan kadar
kolesterol !DL secara signi"ikan dan menurunkan kadar trigliserida. 9paka man"aat
tersebut dapat diamati pada pasien jantung berisiko tinggi atau pada mereka yang
kadar kolesterol LDL yang secara tidak intensi" dikendalikan ole statin akan
memerlukan studi prospekti" lebi lanjut.
T!$!an penelitian tersebut adala untuk mengetaui apaka penambaan niasin
lepas lambat pada simvastatin untuk meningkatkan kadar !DL kolesterol
memberikan e"ek yang lebi baik dari pada anya simvastatin saja seingga dapat
mengurangi resiko residual kardiovaskular.
Bent! sediaan yang digunakan adala tablet lepas lambat yaitu tablet yang dibuat
sedemikian rupa seingga ,at akti" akan tersedia dalam jangka waktu tertentu setela
obat diberikan. )ediaan tablet ini dirancang untuk memberikan aktivitas terapetik
diperlama dengan cara pelepasan obat secara terus-menerus selama periode tertentu
dalam sekali pemberian.
R!te pemberian Q oral
Parameter dalam pemb!atan tablet
N? TAHAP
P(MB%ATAN
PARAM(T(R KRITIS PARAM(T(R
P(M(RIKSAAN
% Drying mixing T Speed
T Mixer load
T Mixing time
T Content uniformity
( Coating solutionT Temperature (larutan)
T Speed (pengadukan)
T % solid
T cemaran mikroba
- 2ranulasi T Speed
T Mixer load
T Mixing time
T Hole of sieve (lubang ayakan)
T L<D 1 B! / moisture ontent
* Pengeringan T Drying time
T !nlet / outlet temperature
T "ir flo#
T $ilter vi%ration time
T $ilter vi%ration period
T L<D 1 B! 1 moisture ontent
& Sieving T Mesh si&e of sieve T 'artile si&e analysis
/ Prelubrikasi T Mesh si&e of sieve T L<D 1 B! 1 moisture ontent
T 'artile si&e analysis
. (lending T (lending time
T Mixer load
T Speed
T L<D 1 B! / moisture ontent
T 'artile si&e analysis
T Content uniformity
T (ul) denity
T Tap denity
+ Pencetakan T Compression fore
T Compression speed
T 7erat
T #etebalan
T #eregasan
T Disolusi
T Content uniformity
T #adar
T !mpurity
T Penampilan "isik tablet
0 Penyalutan
a. Larutan penyalut
b. Tablet salut "ilm
T Daktu pelarutan
T )uu pelarutan
T Daktu penyalutan
T )uu penyalutan
T Pemerian dan warna
T =iskositas
T Density
T ;emaran mikroba
T Pemerian
T #adar
T Disolusi
T L<D 1 B! 1 moisture ontent
T *eight gaint (penambaan
berat)
%' Pengemasan
(blister)
T Temperature / pressure of
forming + sealing
T Speed
T (lister integrity
T Missing ta%lets
T (ath details
T $oreign materials
T 'rodut / ontainer
appearane
T ;emaran mikroba
Pembuatan sedian tablet dapat di lakukan pada ruang kelas D ataupun A yakni ruang
produksi untuk produk non steril. Buangan ataupun area yang masuk dalam kelas ini
adala ruang produksi produk non steril, ruang pengemasan primer, ruang timbang,
laboratorium mikrobiologi (ruang preparasi, ruang uji potensi dan inkubasi), ruang
sampling di gudang. )etiap karyawan yang masuk ke area ini wajib
mengenakan go#ning (pakaian dan sepatu grey). 9ntara %la) area dan grey area
dibatasi ruang ganti pakaian grey dan airlock.
)elama proses produksi maupun pengujian tekanan udara dibuat negati" agar sebuk
maupun debu asil produksi tidak mengkontaminasi ruangan disekitarnya. )elain itu
arus emiliki e"isiensi saringan udara sebesar 00.0&3 bila menggunakan sistem
resirkulasi ditamba make-up air (%'-('3 "res air) atau e"isiensi saringan udara
0'3 bila menggunakan sistem single pass (%''3 "res air).
9dapun parameter kelas ruangan adala sebagai berikut
;aaya Q koridor area produksi -'' lu$, ruang produksi &'' lu$, pemeriksaan
visual (sortir) /'' lu$
)uu Q )uu untuk ruangan berkisar antara ('-(.
'
; agar memenui syarat yang
berlaku.
#elembaban relati" Q :aksimal kelembaban untuk ruangan produksi yaitu
.'3B!
#ontaminasi mikroba Q air sample ('', settle plates %'', contact plates &'
#ontaminasi partikel Q jumla partikel non patogen T U '.& Mm maks %''.'''1"tV
Kesimp!lan
Di antara pasien dengan penyakit kardiovaskuler aterosklerotik dan kadar kolesterol
LDL kurang dari .' mg per desiliter (%,+% mmol per liter), tidak ada man"aat klinis
tambaan dari penambaan niacin untuk terapi statin selama masa tindak lanjut -/
bulan, meskipun ada perbaikan yang signi"ikan dalam kadar kolesterol !DL dan
trigliserida.