B r J C l i n P h a r m a c o l 1 9 9 5 ; 4 0 : 5 2 3 - 5 3 0

T h e r o l e o f h um a n c y t o c h r o m e P 4 5 0 e n zy m e s i n t h e
m e t a b o l i sm o f a n t i c a n c e r a g e n t s: i m p l i c a t i o n s f o r d r ug
i n t e r a c t i o n s
KARI T . KIVIST O, HEYO K. KROEMER & MIC HEL EIC HELB AUM
Dr Ma r g a r e t e F i sc h e r - B o sc h - In st i t ut f ur Kl i n i sc h e P h a r m a k o l o g i e , St ut t g a r t , Ge r m a n y
1 Li t t l e i n f o r m a t i o n i s a v a i l a b l e a b o ut t h e p h a r m a c o k i n e t i c i n t e r a c t i o n s o f
a n t i c a n c e r d r ug s i n m a n . Ho w e v e r , c l i n i c a l l y si g n i f i c a n t d r ug i n t e r a c t i o n s d o
o c c ur i n c a n c e r c h e m o t h e r a p y , a n d i t i s l i k e l y t h a t i m p o r t a n t i n t e r a c t i o n s h a v e
n o t b e e n r e c o g n i ze d .
2 Sp e c i f i c c y t o c h r o m e P 4 5 0 ( C YP ) e n zy m e s h a v e b e e n r e c e n t l y sh o w n t o b e
i n v o l v e d i n t h e m e t a b o l i sm o f se v e r a l e sse n t i a l a n t i c a n c e r a g e n t s. In p a r t i c ul a r ,
e n zy m e s o f t h e C YP 3 A sub f a m i l y p l a y a r o l e i n t h e m e t a b o l i sm o f m a n y
a n t i c a n c e r d r ug s, i n c l ud i n g e p i p o d o p h y l l o t o x i n s, i f o sp h a m i d e , t a m o x i f e n , t a x o l
a n d v i n c a a l k a l o i d s. C YP 3 A4 h a s b e e n sh o w n t o c a t a l y se t h e a c t i v a t i o n o f t h e
p r o d r ug i f o sp h a m i d e , r a i si n g t h e p o ssi b i l i t y t h a t i f o sp h a m i d e c o ul d b e a c t i v a t e d
i n t um o ur t i ssue s c o n t a i n i n g t h i s e n zy m e .
3 As e x a m p l e s o f r e c e n t l y f o un d , c l i n i c a l l y si g n i f i c a n t i n t e r a c t i o n s, c y c l o sp o r i n
c o n si d e r a b l y i n c r e a se s p l a sm a d o x o r ub i c i n a n d e t o p o si d e c o n c e n t r a t i o n s.
Al t h o ug h c y c l o sp o r i n a n d c a l c i um c h a n n e l b l o c k e r s m a y i n f l ue n c e t h e
p h a r m a c o k i n e t i c s o f c e r t a i n a n t i c a n c e r a g e n t s b y i n h i b i t i n g t h e i r C YP 3 A
m e d i a t e d m e t a b o l i sm , i t i s m o r e l i k e l y t h a t t h e se P - g l y c o p r o t e i n i n h i b i t o r s
i n h i b i t P - g l y c o p r o t e i n m e d i a t e d d r ug e l i m i n a t i o n .
4 Ap p r o p r i a t e c a ut i o n sh o ul d b e e x e r c i se d w h e n c o m b i n i n g P - g l y c o p r o t e i n
i n h i b i t o r s a n d p o t e n t i a l C YP 3 A i n h i b i t o r s w i t h c a n c e r c h e m o t h e r a p y .
Ke y w o r d s c y t o c h r o m e
P - g l y c o p r o t e i n
P 4 5 0 a n t i c a n c e r
In t r o d uc t i o n
T h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f m o st a n t i c a n c e r d r ug s a r e
h i g h l y v a r i a b l e f r o m p a t i e n t t o p a t i e n t [ 1 - 3 ] . T h i s
v a r i a b i l i t y , t o g e t h e r w i t h t h e n a r r o w t h e r a p e ut i c r a n g e
o f a n t i c a n c e r d r ug s, m a k e s p h a r m a c o k i n e t i c o p t i m i z-
a t i o n o f t h e r a p y d i f f i c ul t . It c a n t h e r e f o r e b e d i f f i c ul t t o
o b t a i n t h e e x p e c t e d b e n e f i t f r o m c a n c e r c h e m o t h e r a p y
i n i n d i v i d ua l p a t i e n t s a n d , a t t h e sa m e t i m e , m i n i m i ze
a d v e r se e f f e c t s. Ox i d a t i v e m e t a b o l i sm o f d r ug s, f o r
e x a m p l e , d i sp l a y s m a r k e d i n t e r i n d i v i d ua l v a r i a t i o n s,
r e sul t i n g m o st l y f r o m v a r i a b i l i t y i n t h e e x p r e ssi o n o f
d i f f e r e n t c y t o c h r o m e P 4 5 0 ( C YP ) e n zy m e s i n t h e l i v e r
a n d e x t r a h e p a t i c t i ssue s. Se v e r a l - f o l d d i f f e r e n c e s b e t w e e n
p a t i e n t s i n t h e c l e a r a n c e o f m a n y a n t i c a n c e r d r ug s a r e
c o m m o n [ 2 ] .
Dr ug i n t e r a c t i o n s a r e l i k e l y t o o c c ur i n t h e se t t i n g o f
a g e n t s d r ug i n t e r a c t i o n s
c a n c e r c h e m o t h e r a p y ; m a n y d r ug s i n h i b i t i n g o r i n d uc i n g
sp e c i f i c P 4 5 0 e n zy m e s a r e a l r e a d y k n o w n [ 4 , 5 ] . In
g e n e r a l , l i t t l e i n f o r m a t i o n i s a v a i l a b l e c o n c e r n i n g t h e
p h a r m a c o k i n e t i c i n t e r a c t i o n s o f a n t i c a n c e r d r ug s w i t h
e a c h o t h e r a n d w i t h o t h e r d r ug s i n m a n . It i s, h o w e v e r ,
c l e a r t h a t c l i n i c a l l y si g n i f i c a n t d r ug i n t e r a c t i o n s d o
o c c ur i n c a n c e r c h e m o t h e r a p y [ 6 - 8 ] . Mo r e o v e r , i t i s
l i k e l y t h a t i m p o r t a n t i n t e r a c t i o n s h a v e n o t b e e n r e c o g -
n i ze d . T h e r e a r e o f c o ur se m a n y p r o b l e m s a sso c i a t e d
w i t h c h a r a c t e r i za t i o n o f i n t e r a c t i o n s w i t h a n t i c a n c e r
d r ug s [ 6 , 9 ] . F o r e x a m p l e , o b t a i n i n g m e a n i n g f ul d a t a
f r o m c a n c e r p a t i e n t s i s d i f f i c ul t si n c e m o st c h e m o t h e r a -
p e ut i c r e g i m e n s i n v o l v e a c o m b i n a t i o n o f d r ug s.
P o t e n t i a l i n t e r a c t i o n s o f a n y n e w d r ug e n t i t y w i t h
o t h e r d r ug s sh o ul d b e i d e n t i f i e d e a r l y i n t h e d e v e l o p m e n t
o f t h e d r ug , i d e a l l y b e f o r e m a r k e t i n g [ 1 0 , 1 1 ] . C l i n i c a l l y
si g n i f i c a n t a n d p o t e n t i a l l y h a r m f ul i n t e r a c t i o n s a r e o f t e n
C o r r e sp o n d e n c e : Dr K. T . Ki v i st o , Dr Ma r g a r e t e F i sc h e r - B o sc h - In st i t ut f ur Kl i n i sc h e P h a r m a k o l o g i e , Aue r b a c h st r a sse 1 1 2 ,
D- 7 0 3 7 6 St ut t g a r t , Ge r m a n y .

1 9 9 5 B l a c k w e l l Sc i e n c e Lt d 5 2 3
5 2 4 K. T . Ki v i st o , H. K. Kr o e m e r & M. Ei c h e l b a um
un c o v e r e d o n l y a f t e r t h e d r ug h a s b e e n i n use f o r se v e r a l
y e a r s. Re c e n t e x a m p l e s i n c l ud e i n h i b i t i o n o f t h e m e t a b -
o l i sm o f t e r f e n a d i n e a n d m i d a zo l a m b y e r y t h r o m y c i n ,
i t r a c o n a zo l e a n d o t h e r C YP 3 A i n h i b i t o r s [ 5 , 1 2 , 1 3 ] .
It i s n o t f e a si b l e t o st ud y a l l p o t e n t i a l l y i m p o r t a n t
d r ug i n t e r a c t i o n s i n v o l un t e e r s o r p a t i e n t s, b ut t h e P 4 5 0
e n zy m e s i n v o l v e d i n t h e o x i d a t i v e m e t a b o l i sm o f a n e w
d r ug sh o ul d b e i d e n t i f i e d i n t h e d e v e l o p m e n t p r o -
g r a m m e , usi n g e x p e r i m e n t s w i t h h um a n l i v e r m i c r o -
so m e s a n d o t h e r sui t a b l e t e c h n i q ue s [ 1 0 , 1 1 , 1 4 , 1 5 ] .
T h e r e l a t i v e c o n t r i b ut i o n o f e a c h e n zy m e t o t h e o v e r a l l
m e t a b o l i sm sh o ul d a l so b e d e t e r m i n e d [ 1 4 , 1 5 ] . T h e
l i k e l i h o o d f o r si g n i f i c a n t m e t a b o l i c i n t e r a c t i o n s i s
i n c r e a se d w h e n a m a j o r m e t a b o l i c st e p i s c a t a l y se d b y
a si n g l e P 4 5 0 e n zy m e . Re g a r d i n g d r ug s w i t h a r a t h e r
w i d e t h e r a p e ut i c r a n g e , w e m a y a ssum e t h a t a t l e a st
3 0 % o f t h e d o se sh o ul d b e m e t a b o l i ze d b y a sp e c i f i c
e n zy m e f o r a n i n t e r a c t i o n t o b e p o t e n t i a l l y i m p o r t a n t .
T h e c a se m a y , h o w e v e r , b e d i f f e r e n t w i t h a n t i c a n c e r
d r ug s.
Un t i l r e c e n t l y , k n o w l e d g e o f sp e c i f i c P 4 5 0 e n zy m e s
c a t a l y si n g t h e o x i d a t i v e m e t a b o l i sm o f d i f f e r e n t a n t i n e o -
p l a st i c a g e n t s i n m a n w a s v e r y l i m i t e d [ 1 6 ] . Ho w e v e r ,
sp e c i f i c P 4 5 0 e n zy m e s i n v o l v e d i n t h e m e t a b o l i sm o f
c y c l o p h o sp h a m i d e , i f o sf a m i d e , e t o p o si d e , t e n i p o si d e ,
t a m o x i f e n , t a x o l ( p a c l i t a x e l ) a n d v i n c a a l k a l o i d s h a v e
r e c e n t l y b e e n i d e n t i f i e d . F ur t h e r m o r e , se v e r a l c o m p e t i -
t i v e i n h i b i t o r s o f t h e m e t a b o l i sm o f t h e se d r ug s w e r e
f o un d i n t h e se i n v i t r o st ud i e s. T h e
Ki
v a l ue ( i n h i b i t i o n
c o n st a n t ) f o r c o m p e t i t i v e i n h i b i t i o n m e a sur e d i n v i t r o ,
t o g e t h e r w i t h i t s r e l a t i o n sh i p t o f r e e ( un b o un d ) p l a sm a
c o n c e n t r a t i o n s o f t h e i n h i b i t o r a c h i e v e d w i t h t h e r a p e ut i c
d o se s i n v i v o , c a n b e use d a s a r o ug h g ui d e t o p r e d i c t
t h e l i k e l i h o o d o f a si g n i f i c a n t i n v i v o i n t e r a c t i o n . In
g e n e r a l , i n h i b i t i o n w i l l o c c ur a l so i n v i v o o n l y i f t h e
st e a d y - st a t e c o n c e n t r a t i o n o f t h e i n h i b i t o r i s si m i l a r t o
t h e
Ki v a l ue , o r g r e a t e r ( se e a l so C o n c l usi o n s) .
T h e se r e c e n t d a t a a l l o w p r e d i c t i o n o f p o t e n t i a l l y
c l i n i c a l l y si g n i f i c a n t i n t e r a c t i o n s a n d h e l p t o e x p l a i n t h e
p h a r m a c o l o g i c a l b a si s o f so m e r e p o r t e d i n t e r a c t i o n s. It
sh o ul d t h e r e f o r e b e p o ssi b l e t o i d e n t i f y , a t a n e a r l i e r
st a g e , p o t e n t i a l i n t e r a c t i o n s a f f e c t i n g t h e m e t a b o l i sm o f
a n t i c a n c e r a g e n t s t h a t m i g h t i n f l ue n c e d r ug e f f i c a c y o r
t o x i c i t y . Kn o w i n g w h i c h i so e n zy m e s a r e i n v o l v e d i n t h e
m e t a b o l i sm o f a d r ug ( a n d i t s a c t i v e m e t a b o l i t e s) ,
t o g e t h e r w i t h o t h e r a v a i l a b l e i n v i t r o d a t a suc h a s
Ki
v a l ue s, a l so f o r m s a so l i d b a si s f o r p l a n n i n g r e l e v a n t i n
v i v o d r ug i n t e r a c t i o n st ud i e s.
In t h i s r e v i e w , w e e x a m i n e t h e r o l e o f sp e c i f i c P 4 5 0
e n zy m e s i n t h e m e t a b o l i sm o f a n t i c a n c e r d r ug s i n
h um a n s a n d d i sc uss so m e si g n i f i c a n t i n t e r a c t i o n s t h a t
o f t e n a p p e a r t o r e sul t f r o m i n h i b i t i o n o f a n t i c a n c e r d r ug
m e t a b o l i sm . T h e a v a i l a b l e e v i d e n c e , h o w e v e r , st r o n g l y
sug g e st s t h a t c e r t a i n d r ug s i n f l ue n c e t h e p h a r m a c o -
k i n e t i c s o f a n t i c a n c e r a g e n t s a l so ( a n d p e r h a p s p r i m a r i l y )
b y a c t i n g a s P - g l y c o p r o t e i n i n h i b i t o r s, t h e r e b y i n h i b i t i n g
P - g l y c o p r o t e i n m e d i a t e d d r ug e l i m i n a t i o n . F o r m o r e
d e t a i l e d a c c o un t s o f k n o w n i n t e r a c t i o n s i n t h e f i e l d , t h e
r e a d e r i s r e f e r r e d t o r e c e n t r e v i e w s [ 6 - 8 ] .
T h e r o l e o f p h a r m a c o k i n e t i c s i n o p t i m i za t i o n o f
a n t i c a n c e r t h e r a p y
In v i e w o f t h e sub st a n t i a l i n t e r i n d i v i d ua l v a r i a t i o n i n
t h e e x p r e ssi o n o f t h e P 4 5 0 e n zy m e s, m e t a b o l i sm p r o b -
a b l y p l a y s a c o n si d e r a b l e r o l e i n t h e b e t w e e n - p a t i e n t
v a r i a b i l i t y o f t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f a n t i c a n c e r a g e n t s.
T h us, a n i d e n t i c a l d o sa g e r e g i m e n c a n r e sul t i n w i d e l y
d i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n s o f t h e t h e r a p e ut i c a l l y a c t i v e
c o m p o n e n t [ 1 , 3 , 1 7 , 1 8 ] . T h e p o ssi b i l i t y t h a t so m e
a n t i c a n c e r d r ug s a r e m e t a b o l i ze d b y e n zy m e s e x h i b i t i n g
a g e n e t i c p o l y m o r p h i sm ( e . g . C YP 2 D6 ) sh o ul d a l so b e
c o n si d e r e d [ 1 9 - 2 2 ] . T h i s w o ul d b e o f m a j o r c l i n i c a l
r e l e v a n c e w i t h d r ug s suc h a s a n t i c a n c e r a g e n t s t h a t
h a v e a n a r r o w t h e r a p e ut i c r a n g e . P o o r m e t a b o l i ze r s
w o ul d f a c e a n i n c r e a se d r i sk o f a d v e r se e f f e c t s, w h i l e
e x t e n si v e m e t a b o l i ze r s m i g h t e x h i b i t sub t h e r a p e ut i c
p l a sm a c o n c e n t r a t i o n s ( p r o v i d e d t h a t n o i m p o r t a n t
a c t i v e m e t a b o l i t e s a r e f o r m e d ) . Re c e n t w o r k i n d i c a t e s
t h a t so m e a n t i c a n c e r a g e n t s, i n c l ud i n g d o x o r ub i c i n a n d
v i n b l a st i n e , c a n c o m p e t i t i v e l y i n h i b i t C YP 2 D6 i n h um a n
l i v e r m i c r o so m e s [ 1 9 , 2 2 ] . T h i s d o e s, h o w e v e r , n o t
n e c e ssa r i l y i m p l y t h a t t h e se d r ug s a r e a l so sub st r a t e s
f o r t h i s p o l y m o r p h i c e n zy m e .
Al t h o ug h a t t e m p t s t o c o r r e l a t e a n t i c a n c e r d r ug c o n -
c e n t r a t i o n s t o p h a r m a c o l o g i c a l e f f e c t s h a v e n o t b e e n
v e r y suc c e ssf ul , sy st e m i c e x p o sur e t o so m e a n t i c a n c e r
d r ug s i s c o r r e l a t e d w i t h e i t h e r t h e i r t o x i c i t y , e f f i c a c y , o r
b o t h [ 2 ] . T h e r e a r e a n um b e r o f p r o b l e m s w i t h
t h e r a p e ut i c d r ug m o n i t o r i n g i n c a n c e r c h e m o t h e r a p y
[ 9 ] . F i r st , t h e d r ug s a r e o f t e n a d m i n i st e r e d i n t e r m i t -
t e n t l y a n d a st e a d y - st a t e si t ua t i o n m a y n o t b e r e a c h e d .
Se c o n d , so m e d r ug s a r e p r o - d r ug s ( c y c l o p h o sp h a m i d e
a n d i f o sf a m i d e ) a n d n e e d t o b e m e t a b o l i ze d ( i n t h e l i v e r ,
e x t r a h e p a t i c t i ssue s o r i n t h e t a r g e t t i ssue ) b e f o r e
b e c o m i n g c y t o t o x i c . T h i r d , p l a sm a d r ug c o n c e n t r a t i o n s
m a y n o t d i r e c t l y r e f l e c t t h e c o n c e n t r a t i o n s a c h i e v e d i n
t h e t um o ur t i ssue . F i n a l l y , m o st p a t i e n t s w i t h c a n c e r
a r e g i v e n c o m b i n a t i o n c h e m o t h e r a p y , t o g e t h e r w i t h
o t h e r d r ug s suc h a s a n t i - e m e t i c a g e n t s a s n e e d e d ; t h e
r i sk f o r a d r ug i n t e r a c t i o n un d e r t h e se c o n d i t i o n s i s h i g h .
Ac c e p t i n g t h e se d i f f i c ul t i e s, i t i s st i l l st r i k i n g , c o n si d e r -
i n g t h e n a r r o w t h e r a p e ut i c r a n g e o f a n t i c a n c e r a g e n t s
a n d t h e o f t e n m a r k e d b e t w e e n - p a t i e n t v a r i a b i l i t y i n
t h e i r p h a r m a c o k i n e t i c s, t h a t t h e r a p e ut i c d r ug m o n i t o r -
i n g h a s n o t f o un d a m o r e w i d e sp r e a d use i n o n c o l o g y .
C ur r e n t l y , d r ug c o n c e n t r a t i o n m e a sur e m e n t s a r e n o t
use d r o ut i n e l y i n c l i n i c a l p r a c t i c e t o p r e d i c t t o x i c i t y o r
e f f i c a c y o f a n t i n e o p l a st i c a g e n t s, e x c e p t f o l l o w i n g h i g h -
d o se m e t h o t r e x a t e a d m i n i st r a t i o n [ 2 3 ] . Ho w e v e r , t h e r a -
p e ut i c m o n i t o r i n g o f o t h e r d r ug s m a y a l so p r o v e t o b e
c l i n i c a l l y use f ul , a s d e m o n st r a t e d , f o r e x a m p l e , b y st ud i e s
o n b usul f a n [ 2 4 , 2 5 ] . Hi g h - d o se b usul f a n i s a n e sse n t i a l
c o m p o n e n t o f m a n y b o n e m a r r o w t r a n sp l a n t a t i o n
( B MT ) p r e p a r a t i v e r e g i m e n s, a n d Gr o c h o w [ 2 5 ] h a s
sh o w n t h a t t h e t o x i c i t y o f B MT p r e p a r a t i v e r e g i m e n s
c a n b e d e c r e a se d b y t h e r a p e ut i c m o n i t o r i n g . It sh o ul d
b e n o t e d t h a t i n t h i s i n st a n c e t h e r e i s o n l y o n e c h a n c e
t o p r o v i d e a sa f e , t h e r a p e ut i c d o se .
St ud i e s h a v e sh o w n t h a t P 4 5 0 e n zy m e s a r e e x p r e sse d
n o t o n l y i n t h e l i v e r a n d e x t r a h e p a t i c t i ssue s b ut a l so i n
d i f f e r e n t k i n d s o f t um o ur s [ 2 6 - 3 0 ] . T h e p r o - d r ug s
C 1 9 9 5 B l a c k w e l l Sc i e n c e Lt d B r i t i sh J o ur n a l o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y 4 0 , 5 2 3 - 5 3 0
Me t a b o l i sm a n d i n t e r a c t i o n s o f a n t i c a n c e r a g e n t s 5 2 5
c y c l o p h o sp h a m i d e a n d i f o sf a m i d e n e e d t o b e a c t i v a t e d
b y sp e c i f i c P 4 5 0 e n zy m e s t o p r o d uc e c y t o t o x i c c o m -
p o un d s, a n d , i f t h e se e n zy m e s w e r e a l so f o un d i n t h e
t um o ur , l o c a l a c t i v a t i o n o f t h e d r ug c o ul d b e i m p o r t a n t
f o r e f f i c a c y [ 3 1 ] . In se l e c t e d c a se s, i t m i g h t e v e n b e
p o ssi b l e t o e n h a n c e d r ug a c t i v a t i o n t h r o ug h m o d ul a t i o n
o f t h e a p p r o p r i a t e P 4 5 0 e n zy m e ( s) [ 3 2 ] . If b i o a c t i v a t i o n
i n t h e l i v e r i s p r e d o m i n a n t , t h e q ue st i o n a r i se s w h e t h e r
t h e a c t i v e m e t a b o l i t e ( s) c a n a c h i e v e e f f e c t i v e c o n c e n -
t r a t i o n s i n t h e t um o ur . T h e d e l i v e r y o f t h e d r ug o r t h e
a c t i v e m e t a b o l i t e s i n t o t h e t um o ur m a y b e i n a d e q ua t e ,
f o r i n st a n c e , d ue t o t h e p h y si c o c h e m i c a l n a t ur e o f t h e
c o m p o un d o r p o o r v a sc ul a r i za t i o n o f t h e t um o ur .
Wh e n e v a l ua t i n g t h e p o t e n t i a l si g n i f i c a n c e o f d r ug
i n t e r a c t i o n s w i t h a n t i c a n c e r d r ug s, t h e k e y q ue st i o n i s
w h e t h e r suc h i n t e r a c t i o n s c o ul d a f f e c t , a t l e a st i n se l e c t e d
c a se s, t h e o v e r a l l c l i n i c a l r e sp o n se o r t o x i c i t y o f t h e
d r ug . In g e n e r a l , t h e p h a r m a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s o f
a n t i c a n c e r d r ug s ( e . g . st e e p d o se - r e sp o n se c ur v e s a n d
l o w t h e r a p e ut i c i n d i c e s) sug g e st t h a t e v e n sm a l l c h a n g e s
i n t h e p h a r m a c o k i n e t i c p r o f i l e c o ul d si g n i f i c a n t l y a l t e r
t o x i c i t y o r e f f i c a c y . On t h e o t h e r h a n d , t h e m e t a b o l i sm
o f m a n y a n t i c a n c e r a g e n t s i s r a t h e r c o m p l e x a n d o f t e n
r e sul t s i n f o r m a t i o n o f a c t i v e m e t a b o l i t e s. T h e r e f o r e ,
c h a n g e s i n t h e c l e a r a n c e o f t h e p a r e n t d r ug m a y n o t
n e c e ssa r i l y a f f e c t t h e r e sp o n se t o t h e d r ug [ 3 3 ] .
Sp e c i f i c a n t i c a n c e r a g e n t s
An t h r a c y c l i n e s
Ke r r e t a l . [ 3 4 ] h a v e e x a m i n e d t h e e f f e c t o f v e r a p a m i l
o n t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f d o x o r ub i c i n i n f i v e p a t i e n t s.
T h e AUC a n d e l i m i n a t i o n h a l f - l i f e f o r d o x o r ub i c i n
i n c r e a se d a n d t h e c l e a r a n c e d e c r e a se d w i t h
c o - a d m i n i st r a t i o n o f v e r a p a m i l , sug g e st i n g t h a t v e r a p a -
m i l i n h i b i t e d t h e m e t a b o l i sm o f d o x o r ub i c i n . Ho w e v e r ,
i n a r e c e n t st ud y i n 1 7 p a t i e n t s ( c o n d uc t e d w i t h o ut a
c o n t r o l g r o up ) , h i g h - d o se v e r a p a m i l d i d n o t a p p e a r t o
m o d i f y t h e st e a d y - st a t e p h a r m a c o k i n e t i c s o f d o x o r ub i c i n
[ 3 5 ] . F ur t h e r w o r k i s r e q ui r e d o n t h e e f f e c t s o f
v e r a p a m i l a n d o t h e r c a l c i um a n t a g o n i st s o n d o x o r ub i c i n
p h a r m a c o k i n e t i c s.
On t h e b a si s o f a p r e l i m i n a r y st ud y , c y c l o sp o r i n w a s
sug g e st e d t o d e c r e a se t h e m e t a b o l i sm o r e x c r e t i o n o f
d o x o r ub i c i n i n p a t i e n t s w i t h c a n c e r , r e sul t i n g i n a l o w e r
c l e a r a n c e t h a n w o ul d b e e x p e c t e d w h e n d o x o r ub i c i n i s
g i v e n a l o n e [ 3 6 ] . B a r t l e t t e t a l . [ 3 7 ] h a v e r e c e n t l y
st ud i e d t h e e f f e c t o f c y c l o sp o r i n o n t h e p h a r m a c o k i n e t i c s
o f d o x o r ub i c i n i n 1 2 p a t i e n t s. Ad d i t i o n o f c y c l o sp o r i n
i n c r e a se d t h e d o se - a d j ust e d AUC o f d o x o r ub i c i n b y
5 5 % a n d t h a t o f d o x o r ub i c i n o l b y 3 5 0 %. T h e t o t a l
c l e a r a n c e o f d o x o r ub i c i n d e c r e a se d a b o ut 5 0 % i n t h e
p r e se n c e o f c y c l o sp o r i n . Si m i l a r r e sul t s w e r e o b t a i n e d
b y Rush i n g e t a l . [ 3 8 ] i n se v e n p a t i e n t s: c y c l o sp o r i n
i n c r e a se d t h e d o se - a d j ust e d AUC ( 0 , 3 6 h ) o f d o x o r ub i c i n
b y 4 8 % a n d t h e d o se - a d j ust e d AUC ( 0 , 3 6 h ) o f d o x o r ub -
i c i n o l b y m o r e t h a n 4 0 0 %, a n d r e d uc e d d o x o r ub i c i n
c l e a r a n c e b y a b o ut 4 0 %.
T h e st e a d y st a t e p l a sm a c o n c e n t r a t i o n s o f t a x o l
( p a c l i t a x e l ; a sub st r a t e f o r C YP 3 A) a n d d o x o r ub i c i n
w e r e n o t a l t e r e d w h e n t h e d r ug s w e r e a d m i n i st e r e d a s
si m ul t a n e o us 3 - d a y i n f usi o n s c o m p a r e d w i t h si n g l e -
a g e n t a d m i n i st r a t i o n [ 3 9 ] . Ho w e v e r , t h e st e a d y - st a t e
c o n c e n t r a t i o n o f d o x o r ub i c i n o l w a s si g n i f i c a n t l y e l e v a t e d
w i t h t h e c o m b i n a t i o n r e g i m e n , sug g e st i n g t h a t t a x o l
i n h i b i t e d i t s m e t a b o l i sm t o t h e a g l y c o n e s.
Do x o r ub i c i n i s m e t a b o l i ze d t o d o x o r ub i c i n o l a n d t h e
a g l y c o n e s, d o x o r ub i c i n o n e a n d 7 - d e o x y d o x o r ub i c i n o n e
[ 4 0 ] . Do x o r ub i c i n o l i s c y t o t o x i c b ut t h e a g l y c o n e s a r e
n o t . Me t a b o l i sm t o d o x o r ub i c i n o l o c c ur s b y a l d o k e t o r e -
d uc t a se s i n c y t o p l a sm , w h i l e t h e a g l y c o n e s a r e f o r m e d
b y t h e m i c r o so m a l e n zy m e NADP H c y t o c h r o m e P 4 5 0
r e d uc t a se [ 4 0 ] . Do x o r ub i c i n o l i s a l so t r a n sf o r m e d i n t o
a g l y c o n e s [ 4 1 ] .
Si n c e c y c l o sp o r i n a n d , t o a l e sse r e x t e n t , v e r a p a m i l ,
b o t h sub st r a t e s f o r C YP 3 A, i n c r e a se d d o x o r ub i c i n
p l a sm a c o n c e n t r a t i o n s, i t i s p o ssi b l e t h a t o n e o r m o r e
e n zy m e s o f t h e C YP 3 A sub f a m i l y p l a y s a r o l e i n
d o x o r ub i c i n m e t a b o l i sm . Mo r e st ud i e s a b o ut t h e e f f e c t s
o f C YP 3 A i n d uc e r s a n d i n h i b i t o r s o n t h e p h a r m a c o -
k i n e t i c s a n d p h a r m a c o d y n a m i c s o f d o x o r ub i c i n a r e
n e e d e d , a n d c a r e sh o ul d b e t a k e n w h e n c o m b i n i n g
d o x o r ub i c i n w i t h suc h a g e n t s. Mo r e o v e r , c y c l o sp o r i n
a n d c a l c i um c h a n n e l b l o c k e r s m a y i n f l ue n c e t h e
p h a r m a c o k i n e t i c s o f a n t h r a c y c l i n e s a n d o t h e r
a n t i c a n c e r a g e n t s n o t o n l y b y i n h i b i t i n g t h e i r m e t a b -
o l i sm b ut a l so b y a c t i n g a s P - g l y c o p r o t e i n i n h i b i t o r s,
t h e r e b y i n h i b i t i n g , f o r e x a m p l e , P - g l y c o p r o t e i n
m e d i a t e d b i l i a r y d r ug e l i m i n a t i o n ( se e In h i b i t i o n o f
P - g l y c o p r o t e i n ) .
T h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n c y c l o sp o r i n a n d d o x o r ub i c i n
i s o f m a j o r c l i n i c a l i m p o r t a n c e . In t h e st ud y o f B a r t l e t t
e t a l . [ 3 7 ] , a d d i t i o n o f c y c l o sp o r i n t o d o x o r ub i c i n
i n c r e a se d n a use a a n d v o m i t i n g , a n d si m i l a r m y e l o sup p r -
e ssi o n w a s o b se r v e d w h e n t h e d o se o f d o x o r ub i c i n w i t h
c y c l o sp o r i n w a s a b o ut 6 0 % o f t h e d o se o f d o x o r ub i c i n
w i t h o ut c y c l o sp o r i n . Rush i n g e t a l . [ 3 8 ] a l so o b se r v e d
g r e a t e r d r ug - r e l a t e d t o x i c i t y w i t h t h e c y c l o sp o r i n -
m o d ul a t e d c o ur se o f d o x o r ub i c i n , a n d sug g e st e d t h a t
c y c l o sp o r i n sh o ul d b e use d f o r m o d ul a t i o n o f m ul t i p l e
d r ug r e si st a n c e ( MDR) o n l y i n c l i n i c a l t r i a l s.
F ur t h e r m o r e , c a ut i o n sh o ul d b e e x e r c i se d i n g i v i n g
d o x o r ub i c i n t o c a n c e r p a t i e n t s o n c y c l o sp o r i n t h e r a p y
[ 4 2 ] .
C y c l o p h o sp h a m i d e a n d i f o sf a m i d e
C y c l o p h o sp h a m i d e a n d i f o sf a m i d e a r e a l k y l a t i n g
a n t i c a n c e r a g e n t s t h a t r e q ui r e b i o t r a n sf o r m a t i o n t o
p r o d uc e p h a r m a c o l o g i c a l l y a c t i v e , c y t o t o x i c c o m p o un d s.
C h a n g a n d c o l l e a g ue s [ 4 3 ] d e m o n st r a t e d t h a t C YP 2 B 6
a n d C YP 3 A4 a r e t h e m a j o r i so f o r m s c a t a l y zi n g c y c l o -
p h o sp h a m i d e a n d i f o sf a m i d e 4 - h y d r o x y l a t i o n ( t h a t i s,
a c t i v a t i o n ) , r e sp e c t i v e l y , i n h um a n l i v e r . Wa l k e r e t a l .
[ 4 4 ] r e c e n t l y sh o w e d t h a t C YP 3 A4 m a k e s a si g n i f i c a n t
c o n t r i b ut i o n t o b o t h t h e a c t i v a t i o n a n d N- d e c h l o r o e t h y l -
a t i o n o f i f o sf a m i d e i n h um a n l i v e r ( F i g ur e 1 ) . T h e si d e
c h a i n N- d e c h l o r o e t h y l a t i o n o f i f o sf a m i d e i s a p a t h w a y
C ) 1 9 9 5 B l a c k w e l l Sc i e n c e Lt d B r i t i sh J o ur n a l o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y 4 0 , 5 2 3 - 5 3 0
5 2 6 K. T . Ki v i st o , H. K. Kr o e m e r & M. Ei c h e l b a um
C YP 3 A4
If o sf a m i d e * De c h l o r o e t h y l -
i f o sf a m i d e
C YP 3 A4 +
c h l o r o a c e t a l d e h y d e
4 - h y d r o x y i f o sf a m i d e
Al d o i f o sf a m i d e
If o sf a m i d e m ust a r d + a c r o l e i n
F i g ur e 1 A si m p l i f i e d sc h e m e f o r i f o sf a m i d e m e t a b o l i sm i n
m a n [ 4 3 , 4 4 ] .
l e a d i n g t o f o r m a t i o n o f t h e t h e r a p e ut i c a l l y i n a c t i v e b ut
sup p o se d l y n e ur o t o x i c m e t a b o l i t e c h l o r o a c e t a l d e h y d e
[ 4 5 ] . Ot h e r d e c h l o r o e t h y l a t e d m e t a b o l i t e s o f i f o sf a m i d e
h a v e a l so b e e n l i n k e d w i t h n e ur o t o x i c i t y [ 4 6 ] .
Dr ug s i n d uc i n g o r i n h i b i t i n g t h e P 4 5 0 e n zy m e s
c a t a l y zi n g t h e a c t i v a t i n g st e p , 4 - h y d r o x y l a t i o n , o f c y c l o -
p h o sp h a m i d e ( C YP 2 B 6 ) a n d i f o sf a m i d e ( C YP 3 A4 )
m i g h t t h us a l t e r t h e p h a r m a c o l o g i c a l a c t i v i t y o f t h e se
a g e n t s. Ho w e v e r , se l e c t i v e i n h i b i t i o n o f t h e N- d e c h l o r o e -
t h y l a t i o n o f i f o sf a m i d e t o r e d uc e t o x i c i t y a n d p e r h a p s
i n c r e a se e f f i c a c y , b y sh un t i n g m o r e i f o sf a m i d e t o t h e
a c t i v a t i n g p a t h w a y , w o ul d n o t b e p o ssi b l e w i t h o ut
i n t e r f e r i n g w i t h t h e a c t i v a t i o n st e p .
In a n i m a l s t h e h e p a t i c P 4 5 0 2 B p r o t e i n s a r e h i g h l y
i n d uc i b l e b y , e . g . p h e n o b a r b i t o n e , a n d C YP 2 B 6 i s
p r o b a b l y i n d uc e d b y p h e n o b a r b i t o n e i n h um a n s [ 4 7 ] .
Ho w e v e r , l i t t l e i s k n o w n a b o ut t h e h um a n h e p a t i c 2 B 6
p r o t e i n , a n d f e w c l i n i c a l l y r e l e v a n t sub st r a t e s f o r t h i s
e n zy m e h a v e b e e n i d e n t i f i e d . Mi m ur a e t a l . [ 4 8 ] h a v e
r e c e n t l y c h a r a c t e r i ze d t h e C YP 2 B 6 e n zy m e i n h um a n
l i v e r m i c r o so m e s. In a n i m m un o b l o t t i n g a n a l y si s o f 5 0
h um a n l i v e r sa m p l e s, t h e p r o t e i n b a n d c o n si d e r e d t o b e
C YP 2 B 6 w a s f o un d i n o n l y 1 2 sa m p l e s. T h e r e sul t s
o b t a i n e d b y Mi m ur a e t a l . [ 4 8 ] sug g e st t h a t h um a n
C YP 2 B 6 c a t a l y se s a c t i v a t i o n o f c e r t a i n p r o m ut a g e n s,
b ut h a s l o w a c t i v i t i e s t o w a r d a n um b e r o f t y p i c a l
sub st r a t e s f o r P 4 5 0 e n zy m e s ( e . g . b e n zo ( a ) p y r e n e ,
7 - e t h o x y c o um a r i n , e t h o x y r e so r uf i n , e t h y l m o r p h i n e a n d
a n i l i n e ) . T h e i m p l i c a t i o n s o f t h e f i n d i n g , t h a t C YP 2 B 6
i s n o t e x p r e sse d a t a l l ( o r i s e x p r e sse d i n v e r y sm a l l
a m o un t s) i n m a n y sub j e c t s, f o r c y c l o p h o sp h a m i d e
t h e r a p y a r e n o t c l e a r , si n c e c y c l o p h o sp h a m i d e m a y a l so
b e a c t i v a t e d b y o t h e r P 4 5 0 e n zy m e s [ 4 3 ] .
T h e k n o w n d r ug i n t e r a c t i o n s o f c y c l o p h o sp h a m i d e
h a v e b e e n d i sc usse d b y Mo o r e [ 3 3 ] a n d Wa g n e r [ 4 9 ] .
On l y a f e w i n t e r a c t i o n s h a v e b e e n r e p o r t e d i n m a n , b ut
p h e n o b a r b i t o n e a n d a l l o p ur i n o l m a y i n f l ue n c e c y c l o p h o -
sp h a m i d e p h a r m a c o k i n e t i c s. T h e r e a p p e a r t o b e n o
c l i n i c a l d a t a a b o ut t h e e f f e c t s o f o t h e r d r ug s o n
i f o sf a m i d e m e t a b o l i sm . A r e c e n t st ud y sh o w e d t h a t b o t h
c y c l o p h o sp h a m i d e a n d i f o sf a m i d e a r e c o m p e t i t i v e i n h i b i -
t o r s o f h um a n h e p a t i c C YP 3 A [ 5 0 ] .
Ma n y w i d e l y use d d r ug s c a n i n d uc e o r i n h i b i t
C YP 3 A4 i n l i v e r a n d e x t r a h e p a t i c t i ssue s. C o n c o m i t a n t
t h e r a p y w i t h i n d uc e r s o f C YP 3 A4 ( e . g . r i f a m p i c i n ,
c a r b a m a ze p i n e , p h e n o b a r b i t o n e a n d p h e n y t o i n )
e n h a n c e s t h e e x p r e ssi o n o f t h i s e n zy m e a n d m i g h t
i n c r e a se t h e m e t a b o l i c a c t i v a t i o n o f i f o sf a m i d e , p o ssi b l y
r e sul t i n g i n e n h a n c e d e f f i c a c y a n d t o x i c i t y . In c o n t r a st ,
i n h i b i t o r s a n d sub st r a t e s o f C YP 3 A4 ( e . g . e r y t h r o m y c i n ,
k e t o c o n a zo l e , i t r a c o n a zo l e , d i l t i a ze m , v e r a p a m i l a n d
c y c l o sp o r i n ) c o ul d i n t e r f e r e w i t h t h e a c t i v a t i o n o f
i f o sf a m i d e . It sh o ul d b e n o t e d h e r e t h a t C YP 3 A4 i s a l so
e x p r e sse d i n sm a l l b o w e l e n t e r o c y t e s w h e r e i t se e m s t o
b e t h e m a j o r c y t o c h r o m e P 4 5 0 f o r m p r e se n t , h a v i n g a n
i m p o r t a n t r o l e i n t h e p r e h e p a t i c ( f i r st p a ss) d r ug
m e t a b o l i sm [ 5 1 ] .
If o sf a m i d e p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e a s a c o m p o n e n t
o f c h e m o t h e r a p e ut i c r e g i m e n s f o r l un g c a n c e r [ 5 2 ] . In
a r e c e n t i m m un o h i st o c h e m i c a l st ud y , e i g h t o f t h e 3 2
c a se s o f p r i m a r y p ul m o n a r y c a r c i n o m a sh o w e d
e x p r e ssi o n o f C YP 3 A [ 3 0 ] . T h e p r e se n c e o f C YP 3 A i n
p ul m o n a r y c a r c i n o m a s m a y l e a d t o l o c a l a c t i v a t i o n o f
i f o sf a m i d e i n t h e t um o ur ; t h us, t h i s p r o - d r ug m i g h t b e
e f f e c t i v e i n si t u, p r o v i d e d t h a t i t r e a c h e s t h e t um o ur .
C YP 3 A h a s b e e n f o un d i n d i f f e r e n t k i n d s o f t um o ur s
[ 2 7 - 2 9 ] , a n d t h e si g n i f i c a n c e o f a c t i v a t i o n o f i f o sf a m i d e
i n t um o ur s a s c o m p a r e d w i t h t h a t i n t h e l i v e r i s a n
i ssue t h a t d e se r v e s f ur t h e r st ud y . In t h e f ut ur e , e x p r e ssi o n
o f C YP 3 A4 i n t h e t um o ur m i g h t e v e n b e use d a s a
m a r k e r f o r t h e p r e d i c t i o n o f r e sp o n se t o i f o sf a m i d e
t h e r a p y [ 4 4 ] .
Ep i p o d o p h y l l o t o x i n s
Re l l i n g e t a l . [ 5 3 ] r e c e n t l y sh o w e d t h a t c a t e c h o l
f o r m a t i o n b y O- d e m e t h y l a t i o n f r o m t e n i p o si d e a n d
e t o p o si d e i s p r i m a r i l y m e d i a t e d b y C YP 3 A4 i n h um a n
l i v e r . Se v e r a l sub st r a t e s f o r C YP 3 A4 ( e . g . m i d a zo l a m ,
e r y t h r o m y c i n a n d c y c l o sp o r i n ) w e r e i d e n t i f i e d a s st r o n g
i n h i b i t o r s o f c a t e c h o l f o r m a t i o n f r o m b o t h e t o p o si d e
a n d t e n i p o si d e . T h e e x t e n t o f c o n t r i b ut i o n o f 0 -
d e m e t h y l a t i o n t o t h e o v e r a l l i n v i v o e l i m i n a t i o n o f t h e se
a g e n t s i s n o t k n o w n , b ut c a t e c h o l f o r m a t i o n a p p e a r s t o
p l a y o n l y a r e l a t i v e l y sm a l l r o l e i n t h e m e t a b o l i sm o f
t h e e p i p o d o p h y l l o t o x i n s [ 5 4 ] . Ho w e v e r , t h e c a t e c h o l s
o f e p i p o d o p h y l l o t o x i n s a r e c y t o t o x i c [ 5 5 ] , a n d i t h a s
b e e n sug g e st e d t h a t c y t o t o x i c c o n c e n t r a t i o n s o f t h e
c a t e c h o l m e t a b o l i t e s m i g h t b e a c h i e v e d c l i n i c a l l y [ 5 4 ] .
C l i n i c a l l y r e l e v a n t d r ug i n t e r a c t i o n s m e d i a t e d b y t h e
C YP 3 A sub f a m i l y h a v e b e e n f o un d , a l t h o ug h t h e
a v a i l a b l e d a t a a r e sc a n t y . C o n c ur r e n t t h e r a p y w i t h
a n t i c o n v ul si v e d r ug s ( p h e n o b a r b i t o n e o r p h e n y t o i n ) h a s
b e e n sh o w n t o si g n i f i c a n t l y i n c r e a se t h e c l e a r a n c e o f
e t o p o si d e a n d t e n i p o si d e [ 5 6 , 5 7 ] . C y c l o sp o r i n h a s a
m a r k e d , c o n c e n t r a t i o n - d e p e n d e n t e f f e c t o n t h e p h a r m -
a c o k i n e t i c s o f e t o p o si d e [ 5 8 ] . C o n c o m i t a n t l y a d m i n i s-
t e r e d c y c l o sp o r i n p r o d uc e d , f o r e x a m p l e , a n 8 0 %
i n c r e a se i n t h e AUC o f e t o p o si d e a n d a 4 0 % d e c r e a se
i n c l e a r a n c e i n t h e 1 0 p a t i e n t s w i t h p l a sm a c y c l o sp o r i n
c o n c e n t r a t i o n s g r e a t e r t h a n 2 0 0 0 n g m l - 1 ( m e a sur e d b y
a n o n sp e c i f i c a ssa y ) . T h e e l i m i n a t i o n h a l f - l i f e i n c r e a se d
a b o ut t w o f o l d . An o t h e r sub st r a t e f o r C YP 3 A4 , n i f e d i p -
i n e , h o w e v e r , d i d n o t i n t e r f e r e w i t h t h e p h a r m a c o k i n e t i c s
o f e t o p o si d e [ 5 9 ] .
C 1 9 9 5 B l a c k w e l l Sc i e n c e Lt d B r i t i sh J o ur n a l o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y 4 0 , 5 2 3 - 5 3 0
Me t a b o l i sm a n d i n t e r a c t i o n s o f a n t i c a n c e r a g e n t s 5 2 7
Vi n c a a l k a l o i d s
T a m o x i f e n i s a n a n t i o e st r o g e n i c a g e n t t h a t i s use d i n
t h e t r e a t m e n t o f b r e a st c a n c e r , e sp e c i a l l y i n p o st m e n o -
p a usa l p a t i e n t s w i t h o e st r o g e n r e c e p t o r p o si t i v e
t um o ur s. T h e m a j o r m e t a b o l i t e o f t a m o x i f e n i n p l a sm a
i s t h e N- d e sm e t h y l d e r i v a t i v e . Ot h e r m e t a b o l i t e s h a v e
a l so b e e n f o un d i n m a n , a n d i t h a s b e e n sug g e st e d t h a t
t h e m e t a b o l i t e s o f t a m o x i f e n m i g h t c o n t r i b ut e t o i t s
c l i n i c a l a c t i v i t y [ 6 0 , 6 1 ] . T h e m a j o r P 4 5 0 e n zy m e
c a t a l y si n g t a m o x i f e n N- d e m e t h y l a t i o n i n h um a n l i v e r
b e l o n g s t o t h e C YP 3 A sub f a m i l y a n d i s m o st l i k e l y
C YP 3 A4 [ 6 1 , 6 2 ] . In t h e i n v i t r o st ud y o f J a c o l o t e t a l .
[ 6 1 ] , e r y t h r o m y c i n , c y c l o sp o r i n , n i f e d i p i n e , a n d d i l t i a -
ze m c o m p e t i t i v e l y i n h i b i t e d N- d e m e t h y l a t i o n o f
t a m o x i f e n .
Am i n o g l ut e t h i m i d e h a s b e e n sh o w n t o i n d uc e t a m o x -
i f e n m e t a b o l i sm [ 6 3 ] . Ot h e r w i se , n o c l i n i c a l d a t a a b o ut
i n t e r a c t i o n s o f t a m o x i f e n w i t h i n d uc e r s o r i n h i b i t o r s o f
C YP 3 A se e m t o b e a v a i l a b l e , b ut suc h i n t e r a c t i o n s a r e
l i k e l y t o o c c ur .
T a x o l ( p a c l i t a x e l )
Ha r r i s e t a l . [ 6 4 ] h a v e st ud i e d t h e m e t a b o l i sm o f t a x o l
i n h um a n h e p a t i c m i c r o so m e s. T h e i r f i n d i n g s sug g e st
t h a t C YP 3 A4 i s t h e m a j o r c a t a l y st o f t h e f o r m a t i o n o f
a m i n o r m e t a b o l i t e o f t a x o l , w h e r e a s t h e i d e n t i t y o f t h e
e n zy m e ( s) r e sp o n si b l e f o r 6 - a c - h y d r o x y t a x o l f o r m a t i o n
c o ul d n o t b e a ssi g n e d w i t h c e r t a i n t y . 6 - a c - h y d r o x y t a x o l
i s t h e m a j o r , b ut i n a c t i v e m e t a b o l i t e o f t h i s a n t i t um o ur
d r ug i n h um a n s [ 6 5 ] . T h e r e sul t s o f Kum a r e t a l . [ 6 6 ]
sug g e st e d t h a t t a x o l 6 - a - h y d r o x y l a t i o n i n h um a n l i v e r
i s m e d i a t e d b y C YP 3 A, b ut a p p a r e n t l y n o t C YP 3 A4 .
C r e st e i l e t a l . [ 6 7 ] , h o w e v e r , r e p o r t e d t h a t 6 - a -
h y d r o x y t a x o l f o r m a t i o n c a n b e a ssi g n e d t o t h e C YP 2 C
sub f a m i l y , a f i n d i n g l a t e r c o n f i r m e d b y Ra h m a n e t a l .
[ 6 8 ] . T h e se i n v e st i g a t o r s sh o w e d t h a t , o f se v e r a l h um a n
P 4 5 0 e n zy m e s st ud i e d , o n l y C YP 2 C 8 f o r m e d d e t e c t a b l e
6 - a - h y d r o x y t a x o l [ 6 8 ] .
As d i sc usse d a b o v e , t h e r e w a s n o i n t e r a c t i o n b e t w e e n
d o x o r ub i c i n a n d t a x o l [ 3 9 ] . Ho w e v e r , i n t e r a c t i o n s
r e sul t i n g f r o m i n d uc t i o n o r i n h i b i t i o n o f P 4 5 0 e n zy m e s,
e sp e c i a l l y C YP 3 A4 a n d C YP 2 C 8 , c a n b e a n t i c i p a t e d t o
o c c ur i n c l i n i c a l p r a c t i c e ( F i g ur e 2 ) . Mo r e st ud i e s a b o ut
t h e e f f e c t s o f o t h e r d r ug s o n t a x o l p h a r m a c o k i n e t i c s
a r e a w a i t e d .
T a x o l
C YP 3 A
Me t a b o l i t e M4
C YP 2 C 8
6 - a - h y d r o x y t a x o l
C YP 3 A4
Di h y d r o x y t a x o l
F i g ur e 2 P a t h w a y s o f t a x o l m e t a b o l i sm i n m a n [ 6 4 , 6 7 , 6 8 ] .
Zh o u e t a l . [ 6 9 ] sh o w e d , usi n g a b a n k o f h um a n l i v e r
m i c r o so m e s, t h a t v i n d e si n e w a s b i o t r a n sf o r m e d i n t o o n e
m a j o r m e t a b o l i t e b y t h e e n zy m e s o f t h e C YP 3 A
sub f a m i l y . T h e st r uc t ur e o f t h i s m e t a b o l i t e w a s un k n o w n .
Ot h e r v i n c a a l k a l o i d s ( v i n b l a st i n e , v i n c r i st i n e a n d n a v e l -
b i n e ) h a d a m a r k e d i n h i b i t o r y e f f e c t o n v i n d e si n e
m e t a b o l i sm , sug g e st i n g t h a t t h e sub f a m i l y C YP 3 A p l a y s
a r o l e i n t h e h e p a t i c m e t a b o l i sm o f a l l t h e se a g e n t s.
Se v e r a l o t h e r a n t i c a n c e r d r ug s, a m o n g t h e m e t o p o si d e ,
t e n i p o si d e ( b o t h k n o w n C YP 3 A4 sub st r a t e s) a n d
d o x o r ub i c i n st r o n g l y i n h i b i t e d v i n d e si n e b i o t r a n sf o r m -
a t i o n . Kn o w n i n h i b i t o r s o f C YP 3 A suc h a s t r o l e a n d o m y -
c i n a n d e r y t h r o m y c i n sub st a n t i a l l y i n h i b i t e d v i n d e si n e
m e t a b o l i sm .
Zh o u- P a n e t a l . [ 7 0 ] r e c e n t l y a l so i n v e st i g a t e d
v i n b l a st i n e m e t a b o l i sm b y usi n g h um a n l i v e r m i c r o -
so m e s. Vi n b l a st i n e w a s c o n v e r t e d i n t o o n e m a j o r
( un i d e n t i f i e d ) m e t a b o l i t e , a n d t h e r e sul t s o f c a r e f ul
e x p e r i m e n t s sh o w e d t h a t v i n b l a st i n e m e t a b o l i sm i s
m e d i a t e d b y t h e C YP 3 A sub f a m i l y , m o st l i k e l y t h e
i so f o r m C YP 3 A4 . T h e v i n c a a l k a l o i d s v i n d e si n e , v i n c r i s-
t i n e a n d n a v e l b i n e c o n si d e r a b l y i n h i b i t e d t h e m e t a b o l i sm
o f v i n b l a st i n e . Li k e w i se , o t h e r a n t i c a n c e r d r ug s suc h a s
d o x o r ub i c i n , e t o p o si d e a n d t e n i p o si d e w e r e f o un d t o
i n h i b i t v i n b l a st i n e m e t a b o l i sm [ 7 0 ] . Kn o w n i n h i b i t o r s
o f t h e C YP 3 A sub f a m i l y suc h a s k e t o c o n a zo l e a n d
e r y t h r o m y c i n a l so i n h i b i t e d t h e m e t a b o l i sm o f v i n b l a s-
t i n e i n t h i s i n v i t r o st ud y .
Kn o w l e d g e o f t h e m e t a b o l i t e s o f v i n c a a l k a l o i d s
p r o d uc e d i n m a n , t h e i r p h a r m a c o k i n e t i c s a n d p o ssi b l e
c o n t r i b ut i o n t o t h e c l i n i c a l r e sp o n se i s l i m i t e d . Ho w e v e r ,
v i n b l a st i n e i s m e t a b o l i ze d t o t h e b i o l o g i c a l l y a c t i v e
d e sa c e t y l v i n b l a st i n e .
T h e e f f e c t o f n i f e d i p i n e o n t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f
v i n c r i st i n e h a s b e e n e v a l ua t e d b y F e d e l i e t a l . [ 1 8 ] .
C o n c o m i t a n t t r e a t m e n t w i t h n i f e d i p i n e c o n si d e r a b l y
d e c r e a se d t h e c l e a r a n c e o f v i n c r i st i n e , a n d t h e e l i m i n -
a t i o n h a l f - l i f e w a s a b o ut f o ur t i m e s a s l o n g i n t h e
n i f e d i p i n e t r e a t e d g r o up t h a n i n t h e c o n t r o l g r o up [ 1 8 ] .
Ot h e r c l i n i c a l l y r e l e v a n t i n t e r a c t i o n s b e t w e e n v i n c a
a l k a l o i d s a n d C YP 3 A i n d uc e r s o r i n h i b i t o r s a r e l i k e l y
t o o c c ur .
In h i b i t i o n o f P - g l y c o p r o t e i n
It i s o f i n t e r e st t o n o t e t h a t t h e C YP 3 A sub st r a t e s
sh o w n t o i n f l ue n c e t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f so m e
a n t i c a n c e r a g e n t s, n a m e l y c y c l o sp o r i n , v e r a p a m i l a n d
n i f e d i p i n e , c a n m o d ul a t e m ul t i - d r ug r e si st a n c e ( MDR)
t o c a n c e r c h e m o t h e r a p y . In MDR, t um o ur c e l l s b e c o m e
c r o ss- r e si st a n t t o a w i d e r a n g e o f c h e m i c a l l y d i ssi m i l a r
a g e n t s a f t e r e x p o sur e t o a si n g l e ( n a t ur a l p r o d uc t ) d r ug .
T h e c e l l s c o n t a i n m a r k e d l y i n c r e a se d l e v e l s o f
P - g l y c o p r o t e i n , a t r a n sm e m b r a n e d r ug e f f l ux p um p
p a r t i c i p a t i n g i n t h e t r a n sp o r t o f t h e se d r ug s o ut o f t h e
c e l l s. MDR i s a m a j o r f a c t o r i n t h e r e si st a n c e t o d r ug s
suc h a s t h e a n t h r a c y c l i n e s, e p i p o d o p h y l l o t o x i n s, t a x o l
a n d v i n c a a l k a l o i d s. C a l c i um c h a n n e l b l o c k e r s a n d
c y c l o sp o r i n c a n r e v e r se MDR b y i n h i b i t i n g t h e a c t i v e
1 9 9 5 B l a c k w e l l Sc i e n c e Lt d B r i t i sh J o ur n a l o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y 4 0 , 5 2 3 - 5 3 0
T a m o x i f e n
5 2 8 K. T . Ki v i st o , H. K. Kr o e m e r & M. Ei c h e l b a um
e f f l ux o f a n t i c a n c e r a g e n t s f r o m t um o ur c e l l s b y t h e
P - g l y c o p r o t e i n , h e n c e o v e r c o m i n g t h e r e si st a n c e o f t h e
t um o ur . T h e se c o m b i n a t i o n s a r e c ur r e n t l y un d e r i n t e n se
c l i n i c a l i n v e st i g a t i o n .
T h us, c a l c i um c h a n n e l b l o c k e r s a n d c y c l o sp o r i n m a y
i n c r e a se t h e e x p o sur e t o a n t i c a n c e r a g e n t s n o t o n l y b y
i n h i b i t i n g t h e i r m e t a b o l i sm b ut a l so a c t i n g a s
P - g l y c o p r o t e i n i n h i b i t o r s. P - g l y c o p r o t e i n i s e x p r e sse d
a l so i n n o r m a l t i ssue s, a n d c o m p o un d s i n h i b i t i n g
P - g l y c o p r o t e i n a n d i n c r e a si n g i n t r a c e l l ul a r d r ug r e t e n -
t i o n i n t um o ur c e l l s m a y i n c r e a se r e t e n t i o n o f t h e d r ug
i n n o r m a l t i ssue s, r e sul t i n g i n d e l a y e d e l i m i n a t i o n o f t h e
d r ug f r o m t h e b o d y a n d e n h a n c e d p h a r m a c o l o g i c a l
e f f e c t s. In h i b i t i o n o f P - g l y c o p r o t e i n m e d i a t e d b i l i a r y
d r ug e l i m i n a t i o n c o ul d , f o r e x a m p l e , p l a y a r o l e i n t h e se
i n t e r a c t i o n s. T h e r e l a t i v e c o n t r i b ut i o n o f P - g l y c o p r o t e i n
i n h i b i t i o n a n d i n h i b i t i o n o f a n t i c a n c e r d r ug m e t a b o l i sm
b y t h e sa m e c o m p o un d t o t h e p h a r m a c o k i n e t i c a n d
p h a r m a c o d y n a m i c c o n se q ue n c e s o f t h e i n t e r a c t i o n i s
d i f f i c ul t t o a sse ss. Ho w e v e r , i n h i b i t i o n o f P - g l y c o p r o t e i n
m a y b e t h e p r e d o m i n a n t m e c h a n i sm o f t h e se
i n t e r a c t i o n s.
C o n c l usi o n s
T h e m o st i m p o r t a n t a n d b e st c h a r a c t e r i ze d e n zy m e o f
t h e C YP 3 A sub f a m i l y , C YP 3 A4 , m e t a b o l i ze s m a n y
e sse n t i a l d r ug s. As d i sc usse d a b o v e , t h e C YP 3 A sub f a m -
i l y p l a y s a r o l e i n t h e m e t a b o l i sm o f se v e r a l a n t i c a n c e r
a g e n t s. It sh o ul d , h o w e v e r , b e e m p h a si ze d t h a t t h e
m e t a b o l i sm o f m a n y e sse n t i a l a n t i c a n c e r a g e n t s r e m a i n s
p o o r l y c h a r a c t e r i ze d ( m a i n l y d ue t o a n a l y t i c a l d i f f i c ul t -
i e s) a n d n o t a l l P 4 5 0 e n zy m e s p a r t i c i p a t i n g i n t h e i r
m e t a b o l i sm h a v e b e e n i d e n t i f i e d . T h e r e f o r e , i t i s usua l l y
n o t k n o w n ( w i t h t h e p o ssi b l e e x c e p t i o n o f i f o sf a m i d e
a n d t a x o l ) t o w h i c h e x t e n t C YP 3 A e n zy m e s c o n t r i b ut e
t o t h e o v e r a l l m e t a b o l i sm o f sp e c i f i c a n t i c a n c e r a g e n t s.
Ho w e v e r , t h e r o l e o f C YP 3 A4 m a y b e c r uc i a l i n m a n y
c a se s si n c e i t i s t h e m o st a b un d a n t P 4 5 0 e n zy m e i n
h um a n l i v e r a n d i t i s a l so i n d uc i b l e [ 7 1 ] .
Si n c e m a n y i n h i b i t o r s a n d i n d uc e r s o f C YP 3 A a r e
w i d e l y use d i n c l i n i c a l p r a c t i c e , t h e p o t e n t i a l f o r
i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e se a g e n t s a n d a n t i c a n c e r d r ug s
i s c o n si d e r a b l e . F ur t h e r m o r e , i f a n t i c a n c e r a g e n t s t h a t
a r e sub st r a t e s f o r C YP 3 A a r e use d t o g e t h e r i n c o m b i -
n a t i o n c h e m o t h e r a p y , t h e e f f i c a c y a n d t o x i c i t y o f o n e
o r m o r e o f t h e c o m p o n e n t s ( o r a n y o t h e r c o n c o m i t a n t l y
use d C YP 3 A sub st r a t e ) m a y i n c r e a se a s a r e sul t o f
c o m p e t i t i v e i n h i b i t i o n o f m e t a b o l i sm .
It sh o ul d a l so b e r e c o g n i ze d t h a t m a n y a n t i c a n c e r
a g e n t s h a v e a c t i v e m e t a b o l i t e s w h i c h , d e p e n d i n g o n
t h e i r p o t e n c y a n d p h a r m a c o k i n e t i c s, m a y c o n t r i b ut e t o
t h e c l i n i c a l r e sp o n se . In h i b i t i o n o f t h e m e t a b o l i sm o f
t h e ( a c t i v e ) p a r e n t d r ug m i g h t r e sul t i n r e d uc e d p r o -
d uc t i o n o f a n e sse n t i a l a c t i v e m e t a b o l i t e , a n d t h e e f f e c t s
o f t h e p a r e n t d r ug m i g h t n o t b e e n h a n c e d a s m uc h a s
t h e i n c r e a se d p l a sm a c o n c e n t r a t i o n s w o ul d sug g e st .
T h e r e f o r e , i t i s d i f f i c ul t t o e v a l ua t e t h e c l i n i c a l si g n i f i -
c a n c e o f p h a r m a c o k i n e t i c i n t e r a c t i o n s w i t h o ut p h a r m a -
c o d y n a m i c d a t a .
It i s n o w w e l l a c c e p t e d t h a t i n v i t r o a p p r o a c h e s c a n
b e use d t o p r e d i c t h um a n d r ug m e t a b o l i sm a n d d r ug
i n t e r a c t i o n s. Se v e r a l a p p r o a c h e s a r e a v a i l a b l e t o d e t e r -
m i n e t h e c o n t r i b ut i o n o f d i f f e r e n t P 4 5 0 e n zy m e s t o e a c h
k n o w n m e t a b o l i c p a t h w a y o f a d r ug [ 7 2 , 7 3 ] . On e
i m p o r t a n t c o n si d e r a t i o n f o r a sse ssi n g t h e p o ssi b l e c l i n i -
c a l si g n i f i c a n c e o f i n h i b i t i o n o f d r ug m e t a b o l i sm f o un d
i n i n v i t r o st ud i e s i s t h e Ki v a l ue o f t h e c o m p e t i t i v e
i n h i b i t o r ( t h e c o m p o un d ' s p o t e n c y a s a n i n h i b i t o r ) a n d
i t s r e l a t i o n sh i p t o c l i n i c a l l y a c h i e v a b l e f r e e ( un b o un d )
p l a sm a c o n c e n t r a t i o n s o f t h e i n h i b i t o r . If t h e Ki o f a n
i n h i b i t o r i s c o n si d e r a b l y h i g h e r t h a n st e a d y - st a t e c o n -
c e n t r a t i o n s i n p a t i e n t s, i n h i b i t i o n o b se r v e d i n v i t r o m a y
n o t o c c ur i n v i v o . In m a n y c a se s, t h i s a p p r o a c h w o ul d
e n a b l e r ul i n g o ut a c l i n i c a l l y i m p o r t a n t i n t e r a c t i o n .
Ho w e v e r , i t sh o ul d b e n o t e d t h a t t h e d e g r e e o f i n h i b i t i o n
c a use d b y a c o m p e t i t i v e i n h i b i t o r d e p e n d s n o t o n l y o n
t h e
Ki
a n d c o n c e n t r a t i o n o f t h e i n h i b i t o r b ut a l so o n t h e
c o n c e n t r a t i o n o f t h e sub st r a t e a n d Km ( a c o n st a n t
r e p r e se n t i n g t h e a f f i n i t y b e t w e e n d r ug a n d e n zy m e ) .
F ur t h e r m o r e , i t i s t h e d r ug c o n c e n t r a t i o n a t t h e e n zy m e ,
r a t h e r t h a n t h a t i n p l a sm a , w h i c h i s i m p o r t a n t .
In t h e l i g h t o f t h e r o l e o f t h e C YP 3 A sub f a m i l y i n
t h e m e t a b o l i sm o f se v e r a l a n t i c a n c e r a g e n t s a n d t h e
e f f e c t s o f P - g l y c o p r o t e i n i n h i b i t o r s o n t h e i r p h a r m a c o -
k i n e t i c s, a p p r o p r i a t e c a ut i o n sh o ul d b e e x e r c i se d w h e n
c o m b i n i n g o t h e r d r ug s w i t h c a n c e r c h e m o t h e r a p y .
In t e r e st i n g l y , m a n y C YP 3 A4 sub st r a t e s a r e
P - g l y c o p r o t e i n i n h i b i t o r s. Mo r e c l i n i c a l l y i m p o r t a n t
i n t e r a c t i o n s b e t w e e n a n t i c a n c e r d r ug s a n d C YP 3 A
i n h i b i t o r s a s w e l l a s P - g l y c o p r o t e i n i n h i b i t o r s a r e l i k e l y
t o e m e r g e , a n d f ur t h e r st ud y i s r e q ui r e d i n t h i s f i e l d .
T h e a ut h o r s' o w n w o r k h a s b e e n g e n e r o usl y sup p o r t e d b y t h e
Dr Mi l d r e d Sc h e e l F o un d a t i o n ( g r a n t s W8 7 / 9 1 / T o l a n d
W9 0 / 9 2 / Ei 2 ) a n d t h e Ro b e r t B o sc h F o un d a t i o n . K. T . K. i s
sup p o r t e d b y t h e Al e x a n d e r v o n Hum b o l d t F o un d a t i o n .
Re f e r e n c e s
1 Ev a n s WE, C r o m WR, Ab r o m o w i t c h M, e t a l . C l i n i c a l
p h a r m a c o d y n a m i c s o f h i g h - d o se m e t h o t r e x a t e i n a c ut e
l y m p h o c y t i c l e uk e m i a . Ne w En g l J Me d 1 9 8 6 ; 3 1 4 : 4 7 1 - 4 7 7 .
2 Ev a n s WE, Re l l i n g MV. C l i n i c a l p h a r m a c o k i n e t i c s-
p h a r m a c o d y n a m i c s o f a n t i c a n c e r d r ug s. C l i n P h a r m a c o k i n
1 9 8 9 ; 1 6 : 3 2 7 - 3 3 6 .
3 Zo r sk y P E, P e r k i n s J B . Op t i m i zi n g h i g h - d o se t h e r a p y
usi n g p h a r m a c o k i n e t i c p r i n c i p l e s. Se m i n On c o l 1 9 9 3 ; 2 0 :
2 - 1 8 .
4 B r o c k m o l l e r J , Ro o t s I. Asse ssm e n t o f l i v e r m e t a b o l i c
f un c t i o n : c l i n i c a l i m p l i c a t i o n s. C l i n P h a r m a c o k i n 1 9 9 4 ;
2 7 : 2 1 6 - 2 4 8 .
5 Ki v i st o KT , Ne uv o n e n P J , Kl o t z U. In h i b i t i o n o f t e r f e n a d -
i n e m e t a b o l i sm : p h a r m a c o k i n e t i c a n d p h a r m a c o d y n a m i c
c o n se q ue n c e s. C l i n P h a r m a c o k i n 1 9 9 4 ; 2 7 : 1 - 5 .
6 B a l i s F M. P h a r m a c o k i n e t i c d r ug i n t e r a c t i o n s o f c o m m o n l y
use d a n t i c a n c e r d r ug s. C l i n P h a r m a c o k i n 1 9 8 6 ; 1 1 : 2 2 3 - 2 3 5 .
7 He n r i k sso n R, Gr a n k v i st K. In t e r a c t i o n s b e t w e e n
a n t i c a n c e r d r ug s a n d o t h e r c l i n i c a l l y use d p h a r m a c e ut i c a l s:
a r e v i e w . Ac t a On c o l 1 9 8 9 ; 2 8 : 4 5 1 - 4 6 2 .
8 Lo a d m a n P M, B i b b y MC . P h a r m a c o k i n e t i c d r ug i n t e r -
a c t i o n s w i t h a n t i c a n c e r d r ug s. C l i n P h a r m a c o k i n 1 9 9 4 ;
2 6 : 4 8 6 - 5 0 0 .
1 9 9 5 B l a c k w e l l Sc i e n c e Lt d B r i t i sh J o ur n a l o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y 4 0 , 5 2 3 - 5 3 0
Me t a b o l i sm a n d i n t e r a c t i o n s o f a n t i c a n c e r a g e n t s 5 2 9
9 Li l i e m a r k J , P e t e r so n C . P h a r m a c o k i n e t i c o p t i m i sa t i o n o f
a n t i c a n c e r t h e r a p y . C l i n P h a r m a c o k i n 1 9 9 1 ; 2 1 : 2 1 3 - 2 3 1 .
1 0 P e c k C C , T e m p l e R, C o l l i n s J M. Un d e r st a n d i n g c o n se -
q ue n c e s o f c o n c ur r e n t t h e r a p i e s. J Am Me d Ass 1 9 9 3 ; 2 6 9 :
1 5 5 0 - 1 5 5 2 .
1 1 Sh a h RR. C l i n i c a l p h a r m a c o k i n e t i c s: c ur r e n t r e q ui r e m e n t s
a n d f ut ur e p e r sp e c t i v e s f r o m a r e g ul a t o r y p o i n t o f v i e w .
X e n o b i o t i c a 1 9 9 3 ; 2 3 : 1 1 5 9 - 1 1 9 3 .
1 2 Ol k k o l a KT , Ar a n k o K, Luur i l a H, e t a l . A p o t e n t i a l l y
h a za r d o us i n t e r a c t i o n b e t w e e n e r y t h r o m y c i n a n d m i d a zo -
l a m . C l i n P h a r m a c o l T h e r 1 9 9 3 ; 5 3 : 2 9 8 - 3 0 5 .
1 3 Ol k k o l a KT , B a c k m a n J T , Ne uv o n e n P J . Mi d a zo l a m
sh o ul d b e a v o i d e d i n p a t i e n t s r e c e i v i n g t h e sy st e m i c
a n t i m y c o t i c s k e t o c o n a zo l e o r i t r a c o n a zo l e . C l i n P h a r m a c o l
T h e r 1 9 9 4 ; 5 5 : 4 8 1 - 4 8 5 .
1 4 B o t sc h S, Ga ut i e r J - C , B e a un e P , Ei c h e l b a um M, Kr o e m e r
HK. Id e n t i f i c a t i o n a n d c h a r a c t e r i za t i o n o f t h e c y t o c h r o m e
P 4 5 0 e n zy m e s i n v o l v e d i n N- d e a l k y l a t i o n o f p r o p a f e n o n e :
m o l e c ul a r b a se f o r i n t e r a c t i o n p o t e n t i a l a n d v a r i a b l e
d i sp o si t i o n o f a c t i v e m e t a b o l i t e s. Mo l P h a r m a c o l 1 9 9 3 ;
4 3 : 1 2 0 - 1 2 6 .
1 5 Kr o e m e r HK, Ga ut i e r J - C , B e a un e P , He n d e r so n C , Wo l f
C R, Ei c h e l b a um M. Id e n t i f i c a t i o n o f P 4 5 0 e n zy m e s
i n v o l v e d i n m e t a b o l i sm o f v e r a p a m i l i n h um a n s. Na un y n -
Sc h m i e d e b e r g ' s Ar c h P h a r m a c o l 1 9 9 3 ; 3 4 8 : 3 3 2 - 3 3 7 .
1 6 Gue n g e r i c h F P . Ro l e s o f c y t o c h r o m e P - 4 5 0 e n zy m e s i n
c h e m i c a l c a r c i n o g e n e si s a n d c a n c e r c h e m o t h e r a p y . C a n c e r
Re s 1 9 8 8 ; 4 8 : 2 9 4 6 - 2 9 5 4 .
1 7 Ra t a i n MJ , Vo g e l za n g NJ , Si n k ul e J A. In t e r p a t i e n t a n d
i n t r a p a t i e n t v a r i a b i l i t y i n v i n b l a st i n e p h a r m a c o k i n e t i c s.
C l i n P h a r m a c o l T h e r 1 9 8 7 ; 4 1 : 6 1 - 6 7 .
1 8 F e d e l i L, C o l o zza M, B o sc h e t t i E, e t a l . P h a r m a c o k i n e t i c s
o f v i n c r i st i n e i n c a n c e r p a t i e n t s t r e a t e d w i t h n i f e d i p i n e .
C a n c e r 1 9 8 9 ; 6 4 : 1 8 0 5 - 1 8 1 1 .
1 9 Re l l i n g MV, Ev a n s WE, F o n n e - P f i st e r R, Me y e r UA.
An t i c a n c e r d r ug s a s i n h i b i t o r s o f t w o p o l y m o r p h i c
c y t o c h r o m e P 4 5 0 e n zy m e s, d e b r i so q ui n a n d m e p h e n y t o i n
h y d r o x y l a se , i n h um a n l i v e r m i c r o so m e s. C a n c e r Re s 1 9 8 9 ;
4 9 : 6 8 - 7 1 .
2 0 Le n n a r d L, Li l l e y m a n J S, Va n - Lo o n J , We i n sh i l b o um RM.
Ge n e t i c v a r i a t i o n i n r e sp o n se t o 6 - m e r c a p t o p ur i n e f o r
c h i l d h o o d a c ut e l y m p h o b l a st i c l e uk a e m i a . La n c e t 1 9 9 0 ;
3 3 6 : 2 2 5 - 2 2 9 .
2 1 We i n sh i l b o um RM. Me t h y l a t i o n p h a r m a c o g e n e t i c s: t h i o p -
ur i n e m e t h y l t r a n sf e r a se a s a m o d e l sy st e m . X e n o b i o t i c a
1 9 9 2 ; 2 2 : 1 0 5 5 - 1 0 7 1 .
2 2 Le Gue l l e c C , La c a r e l l e B , C a t a l i n J , Dur a n d A. In h i b i t o r y
e f f e c t s o f a n t i c a n c e r d r ug s o n d e x t r o m e t h o r p h a n - O-
d e m e t h y l a se a c t i v i t y i n h um a n l i v e r m i c r o so m e s. C a n c e r
C h e m o t h e r P h a r m a c o l 1 9 9 3 ; 3 2 : 4 9 1 - 4 9 5 .
2 3 Mo o r e MJ , Er l i c h m a n C . T h e r a p e ut i c d r ug m o n i t o r i n g i n
o n c o l o g y - p r o b l e m s a n d p o t e n t i a l i n a n t i n e o p l a st i c t h e r -
a p y . C l i n P h a r m a c o k i n 1 9 8 7 ; 1 3 : 2 0 5 - 2 2 7 .
2 4 Gr o c h o w LB , J o n e s RJ , B r un d r e t t RB , e t a l .
P h a r m a c o k i n e t i c s o f b usul f a n : c o r r e l a t i o n w i t h v e n o -
o c c l usi v e d i se a se i n p a t i e n t s un d e r g o i n g b o n e m a r r o w
t r a n sp l a n t a t i o n . C a n c e r C h e m o t h e r P h a r m a c o l 1 9 8 9 ; 2 5 :
5 5 - 6 1 .
2 5 Gr o c h o w LB . B usul f a n d i sp o si t i o n : t h e r o l e o f t h e r a p e ut i c
m o n i t o r i n g i n b o n e m a r r o w t r a n sp l a n t a t i o n i n d uc t i o n
r e g i m e n s. Se m i n On c o l 1 9 9 3 ; 2 0 : 1 8 - 2 5 .
2 6 Mc Le m o r e T L, Ad e l b e r g S, Li u MC , e t a l . Ex p r e ssi o n o f
C YP l Al g e n e i n p a t i e n t s w i t h l un g c a n c e r : e v i d e n c e f o r
c i g a r e t t e sm o k e - i n d uc e d g e n e e x p r e ssi o n i n n o r m a l l un g
t i ssue a n d f o r a l t e r e d g e n e r e g ul a t i o n i n p r i m a r y p ul m o n a r y
c a r c i n o m a s. J Na t l C a n c e r In st 1 9 9 0 ; 8 2 : 1 3 3 3 - 1 3 3 9 .
2 7 F r i t z P , B e h r l e E, B e a un e P , Ei c h e l b a um M, Kr o e m e r HK.
Di f f e r e n t i a l e x p r e ssi o n o f d r ug m e t a b o l i zi n g e n zy m e s i n
p r i m a r y a n d se c o n d a r y l i v e r n e o p l a sm : i m m un o h i st o c h e m -
i c a l c h a r a c t e r i za t i o n o f c y t o c h r o m e P 4 5 0 3 A a n d g l ut a -
t h i o n e - S- t r a n sf e r a se . Hi st o c h e m 1 9 9 3 ; 9 9 : 4 4 3 - 4 5 1 .
2 8 Mur r a y GI, We a v e r RJ , P a t e r so n P J , Ew e n SWB , Me l v i n
WT , B ur k e MD. Ex p r e ssi o n o f x e n o b i o t i c m e t a b o l i zi n g
e n zy m e s i n b r e a st c a n c e r . J P a t h o l 1 9 9 3 ; 1 6 9 : 3 4 7 - 3 5 3 .
2 9 Mur r a y GI, P a t e r so n P J , We a v e r RJ , Ew e n SWB , Me l v i n
WT , B ur k e MD. T h e e x p r e ssi o n o f c y t o c h r o m e P - 4 5 0 ,
e p o x i d e h y d r o l a se , a n d g l ut a t h i o n e S- t r a n sf e r a se i n h e p a t o -
c e l l ul a r c a r c i n o m a . C a n c e r 1 9 9 3 ; 7 1 : 3 6 - 4 3 .
3 0 Ki v i st o KT , F r i t z P , Li n d e r A, F r i e d e l G, B e a un e P ,
Kr o e m e r HK. Im m un o h i st o c h e m i c a l l o c a l i za t i o n o f
c y t o c h r o m e P 4 5 0 3 A i n h um a n p ul m o n a r y c a r c i n o m a s
a n d n o r m a l b r o n c h i a l t i ssue . Hi st o c h e m 1 9 9 5 ; 1 0 3 : 2 5 - 2 9 .
3 1 C h e n L, Wa x m a n DJ . In t r a t um o r a l a c t i v a t i o n a n d
e n h a n c e d c h e m o t h e r a p e ut i c e f f e c t o f o x a za p h o sp h o r i n e s
f o l l o w i n g c y t o c h r o m e P - 4 5 0 g e n e t r a n sf e r : d e v e l o p m e n t o f
a c o m b i n e d c h e m o t h e r a p y / c a n c e r g e n e t h e r a p y st r a t e g y .
C a n c e r Re s 1 9 9 5 ; 5 5 : 5 8 1 - 5 8 9 .
3 2 We i MX , T a m i y a T , C h a se M, e t a l . Ex p e r i m e n t a l t um o r
t h e r a p y i n m i c e usi n g t h e c y c l o p h o sp h a m i d e - a c t i v a t i n g
c y t o c h r o m e P 4 5 0 2 B 1 g e n e . Hum a n Ge n e T h e r 1 9 9 4 ;
5 : 9 6 9 - 9 7 8 .
3 3 Mo o r e MJ . C l i n i c a l p h a r m a c o k i n e t i c s o f c y c l o p h o sp h a m -
i d e . C l i n P h a r m a c o k i n 1 9 9 1 ; 2 0 : 1 9 4 - 2 0 8 .
3 4 Ke r r DJ , C um m i n g s J , Mo r r i so n J G, T h o m p so n GG,
B r o d i e MJ , Ka y e SB . T h e e f f e c t o f v e r a p a m i l o n t h e
p h a r m a c o k i n e t i c s o f a d r i a m y c i n . C a n c e r C h e m o t h e r
P h a r m a c o l 1 9 8 6 ; 1 8 : 2 3 9 - 2 4 2 .
3 5 Gi g a n t e M, T o f f o l i G, B o i o c c h i M. P h a r m a c o k i n e t i c s o f
d o x o r ub i c i n c o - a d m i n i st e r e d w i t h h i g h - d o se v e r a p a m i l . B r
J C a n c e r 1 9 9 5 ; 7 1 : 1 3 4 - 1 3 6 .
3 6 Er l i c h m a n C , Mo o r e M, T h i e sse n J J , e t a l . P h a se I
p h a r m a c o k i n e t i c st ud y o f c y c l o sp o r i n A c o m b i n e d w i t h
d o x o r ub i c i n . C a n c e r Re s 1 9 9 3 ; 5 3 : 4 8 3 7 - 4 8 4 2 .
3 7 B a r t l e t t NL, Lum B L, F i sh e r GA, e t a l . P h a se I t r i a l o f
d o x o r ub i c i n w i t h c y c l o sp o r i n e a s a m o d ul a t o r o f m ul t i d r ug
r e si st a n c e . J C l i n On c o l 1 9 9 4 ; 1 2 : 8 3 5 - 8 4 2 .
3 8 Rush i n g DA, Ra b e r SR, Ro d v o l d KA, P i sc i t e l l i SC , P l a n k
GS, T e w k sb ur y DA. T h e e f f e c t s o f c y c l o sp o r i n e o n t h e
p h a r m a c o k i n e t i c s o f d o x o r ub i c i n i n p a t i e n t s w i t h sm a l l
c e l l l un g c a n c e r . C a n c e r 1 9 9 4 ; 7 4 : 8 3 4 - 8 4 1 .
3 9 B e r g SL, C o w a n KH, B a l i s F M, e t a l . P h a r m a c o k i n e t i c s
o f t a x o l a n d d o x o r ub i c i n a d m i n i st e r e d a l o n e a n d i n
c o m b i n a t i o n b y c o n t i n uo us 7 2 - h o ur i n f usi o n . J Na t l C a n c e r
In st 1 9 9 4 ; 8 6 : 1 4 3 - 1 4 5 .
4 0 Sp e t h P AJ , v a n Ho e se l QGC M, Ha a n e n C . C l i n i c a l
p h a r m a c o k i n e t i c s o f d o x o r ub i c i n . C l i n P h a r m a c o k i n 1 9 8 8 ;
1 5 : 1 5 - 3 1 .
4 1 Mr o ss K, Ma e sse n P , v a n d e r Vi j g h WJ F , Ga l l H, B o v e n E,
P i n e d o HM. P h a r m a c o k i n e t i c s a n d m e t a b o l i sm o f e p i -
d o x o r ub i c i n a n d d o x o r ub i c i n i n h um a n s. J C l i n On c o l
1 9 8 8 ; 6 : 5 1 7 - 5 2 6 .
4 2 B a r b ui T , Ra m b a l d i A, P a r e n za n L, Zuc c h e l l i M, P e r i c o N,
Re m uzzi G. Ne ur o l o g i c a l sy m p t o m s a n d c o m a a sso c i a t e d
w i t h d o x o r ub i c i n a d m i n i st r a t i o n d ur i n g c h r o n i c c y c l o sp o -
r i n t h e r a p y . La n c e t 1 9 9 2 ; 3 3 9 : 1 4 2 1 .
4 3 C h a n g T KH, We b e r GF , C r e sp i C L, Wa x m a n
DJ . Di f f e r e n t i a l a c t i v a t i o n o f c y c l o p h o sp h a m i d e a n d i f o s-
p h a m i d e b y c y t o c h r o m e s P - 4 5 0 2 B a n d 3 A i n h um a n l i v e r
m i c r o so m e s. C a n c e r Re s 1 9 9 3 ; 5 3 : 5 6 2 9 - 5 6 3 7 .
4 4 Wa l k e r D, F l i n o i s J - P , Mo n k m a n SC , e t a l . Id e n t i f i c a t i o n
o f t h e m a j o r h um a n h e p a t i c c y t o c h r o m e P 4 5 0 i n v o l v e d i n
a c t i v a t i o n a n d N- d e c h l o r o e t h y l a t i o n o f i f o sf a m i d e . B i o c h e m
P h a r m a c o l 1 9 9 4 ; 4 7 : 1 1 5 7 - 1 1 6 3 .
4 5 Go r e n MP , Wr i g h t RK, P r a t t C B , P e l l F E.
De c h l o r o e t h y l a t i o n o f i f o sf a m i d e a n d n e ur o t o x i c i t y . La n c e t
1 9 8 6 ; i i : 1 2 1 9 - 1 2 2 0 .
C ) 1 9 9 5 B l a c k w e l l Sc i e n c e Lt d B r i t i sh J o ur n a l o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y 4 0 , 5 2 3 - 5 3 0
5 3 0 K. T . Ki v i st o , H. K. Kr o e m e r & M. Ei c h e l b a um
4 6 Wa i n e r IW, Duc h a r m e J , Gr a n v i l C P , T r ud e a u M, Le y l a n d -
J o n e s B . If o sf a m i d e st e r e o se l e c t i v e d e c h l o r o e t h y l a t i o n a n d
n e ur o t o x i c i t y . La n c e t 1 9 9 4 ; 3 4 3 : 9 8 2 - 9 8 3 .
4 7 J a o J Y, J usk o WJ , C o h e n J L. P h e n o b a r b i t a l e f f e c t s o n
c y c l o p h o sp h a m i d e p h a r m a c o k i n e t i c s i n m a n . C a n c e r Re s
1 9 7 2 ; 3 2 : 2 7 6 1 - 2 7 6 4 .
4 8 Mi m ur a M, B a b a T , Ya m a za k i H, e t a l . C h a r a c t e r i za t i o n
o f c y t o c h r o m e P - 4 5 0 2 B 6 i n h um a n l i v e r m i c r o so m e s. Dr ug
Me t a b Di sp o s 1 9 9 3 ; 2 1 : 1 0 4 8 - 1 0 5 6 .
4 9 Wa g n e r T . If o sf a m i d e c l i n i c a l p h a r m a c o k i n e t i c s. C l i n
P h a r m a c o k i n 1 9 9 4 ; 2 6 : 4 3 9 - 4 5 6 .
5 0 Mur r a y M, B ut l e r AM, St up a n s I. C o m p e t i t i v e i n h i b i t i o n
o f h um a n l i v e r m i c r o so m a l c y t o c h r o m e P 4 5 0 3 A- d e p e n d e n t
st e r o i d 6 - b e t a - h y d r o x y l a t i o n a c t i v i t y b y c y c l o p h o sp h a m i d e
a n d i f o sf a m i d e i n v i t r o . J P h a r m a c o l Ex p T h e r 1 9 9 4 ;
2 7 0 : 6 4 5 - 6 4 9 .
5 1 Ko l a r s J C , Lo w n KS, Sc h m i e d l i n - Re n P , e t a l . C YP 3 A
g e n e e x p r e ssi o n i n h um a n g ut e p i t h e l i um . P h a r m a c o g e n e t i c s
1 9 9 4 ; 4 : 2 4 7 - 2 5 9 .
5 2 De c h a n t KL, B r o g d e n RN, P i l k i n g t o n T , F a ul d s D.
If o sf a m i d e / m e sn a : a r e v i e w o f i t s a n t i n e o p l a st i c a c t i v i t y ,
p h a r m a c o k i n e t i c p r o p e r t i e s a n d t h e r a p e ut i c e f f i c a c y i n
c a n c e r . Dr ug s 1 9 9 1 ; 4 2 : 4 2 8 - 4 6 7 .
5 3 Re l l i n g MV, Ne m e c J , Sc h ue t z EG, Sc h ue t z J D, Go n za l e z
F J , Ko r ze k w a KR. 0 - d e m e t h y l a t i o n o f e p i p o d o p h y l l o t o x -
i n s i s c a t a l y ze d b y h um a n c y t o c h r o m e P 4 5 0 3 A4 . Mo l
P h a r m a c o l 1 9 9 4 ; 4 5 : 3 5 2 - 3 5 8 .
5 4 Re l l i n g MV, Ev a n s R, Da ss C , De si d e r i o DM,
Ne m e c J . Hum a n c y t o c h r o m e P 4 5 0 m e t a b o l i sm o f t e n i p o -
si d e a n d e t o p o si d e . J P h a r m a c o l Ex p T h e r 1 9 9 2 ; 2 6 1 :
4 9 1 - 4 9 6 .
5 5 v a n Ma a n e n J MS, d e Vr i e s J , P a p p i e D, e t a l . C y t o c h r o m e
P - 4 5 0 - m e d i a t e d 0 - d e m e t h y l a t i o n : a r o ut e i n t h e m e t a b o l i c
a c t i v a t i o n o f e t o p o si d e . C a n c e r Re s 1 9 8 7 ; 4 7 : 4 6 5 8 - 4 6 6 2 .
5 6 B a k e r DK, Re l l i n g MV, P ui C - H, C h r i st e n se n ML, Ev a n s
WE, Ro d m a n J H. In c r e a se d t e n i p o si d e c l e a r a n c e w i t h
c o n c o m i t a n t a n t i c o n v ul sa n t t h e r a p y . J C l i n On c o l 1 9 9 2 ;
1 0 : 3 1 1 - 3 1 5 .
5 7 Ro d m a n J H, Mur r y DJ , Ma d d e n T , Sa n t a n a VM.
P h a r m a c o k i n e t i c s o f h i g h d o se s o f e t o p o si d e a n d t h e
i n f l ue n c e o f a n t i c o n v ul sa n t s i n p e d i a t r i c c a n c e r p a t i e n t s.
C l i n P h a r m a c o l T h e r 1 9 9 2 ; 5 1 : 1 5 6 .
5 8 Lum B L, Ka ub i sc h S, Ya h a n d a AM, e t a l . Al t e r a t i o n o f
e t o p o si d e p h a r m a c o k i n e t i c s a n d p h a r m a c o d y n a m i c s b y
c y c l o sp o r i n e i n a p h a se I t r i a l t o m o d ul a t e m ul t i d r ug
r e si st a n c e . J C l i n On c o l 1 9 9 2 ; 1 0 : 1 6 3 5 - 1 6 4 2 .
5 9 P h i l i p P A, J o e l S, Mo n k m a n SC , e t a l . A p h a se I st ud y o n
t h e r e v e r sa l o f m ul t i d r ug r e si st a n c e ( MDR) i n v i v o :
n i f e d i p i n e p l us e t o p o si d e . B r J C a n c e r 1 9 9 2 ; 6 5 : 2 6 7 - 2 7 0 .
6 0 B uc k l e y MMT , Go a KL. T a m o x i f e n : a r e a p p r a i sa l o f i t s
p h a r m a c o d y n a m i c a n d p h a r m a c o k i n e t i c p r o p e r t i e s, a n d
t h e r a p e ut i c use . Dr ug s 1 9 8 9 ; 3 7 : 4 5 1 - 4 9 0 .
6 1 J a c o l o t F , Si m o n I, Dr e a n o Y, B e a un e P , Ri c h e C ,
B e r t h o u F . Id e n t i f i c a t i o n o f t h e c y t o c h r o m e P 4 5 0 IIIA
f a m i l y a s t h e e n zy m e s i n v o l v e d i n t h e N- d e m e t h y l a t i o n o f
t a m o x i f e n i n h um a n l i v e r m i c r o so m e s. B i o c h e m P h a r m a c o l
1 9 9 1 ; 4 1 : 1 9 1 1 - 1 9 1 9 .
6 2 Ma n i C , Ge l b o i n HV, P a r k SS, P e a r c e R, P a r k i n so n A,
Kup f e r D. Me t a b o l i sm o f t h e a n t i m a m m a r y c a n c e r a n t i e s-
t r o g e n i c a g e n t t a m o x i f e n . I. C y t o c h r o m e P - 4 5 0 - c a t a l y ze d
N- d e m e t h y l a t i o n a n d 4 - h y d r o x y l a t i o n . Dr ug Me t a b Di sp o s
1 9 9 3 ; 2 1 : 6 4 5 - 6 5 6 .
6 3 Li e n EA, An k e r G, Lo n n i n g P E, So l h e i m E, Ue l a n d P M.
De c r e a se d se r um c o n c e n t r a t i o n s o f t a m o x i f e n a n d i t s
m e t a b o l i t e s i n d uc e d b y a m i n o g l ut e t h i m i d e . C a n c e r Re s
1 9 9 0 ; 5 0 : 5 8 5 1 - 5 8 5 7 .
6 4 Ha r r i s J W, Ra h m a n A, Ki m B - R, Gue n g e r i c h F P , C o l l i n s
J M. Me t a b o l i sm o f t a x o l b y h um a n h e p a t i c m i c r o so m e s
a n d l i v e r sl i c e s: p a r t i c i p a t i o n o f c y t o c h r o m e P 4 5 0 3 A4 a n d
a n un k n o w n P 4 5 0 e n zy m e . C a n c e r Re s 1 9 9 4 ; 5 4 : 4 0 2 6 - 4 0 3 5 .
6 5 Ha r r i s J W, Ka t k i A, An d e r so n LW, C h m ur n y GN,
P a uk st e l i s J V, C o l l i n s J M. Iso l a t i o n , st r uc t ur a l d e t e r m i -
n a t i o n , a n d b i o l o g i c a l a c t i v i t y o f 6 - a l p h a - h y d r o x y t a x o l , t h e
p r i n c i p a l h um a n m e t a b o l i t e o f t a x o l . J Me d C h e m 1 9 9 4 ;
3 7 : 7 0 6 - 7 0 9 .
6 6 Kum a r GN, Wa l l e UK, Wa l l e T . C y t o c h r o m e P 4 5 0
3 A- m e d i a t e d h um a n l i v e r m i c r o so m a l t a x o l 6 - a l p h a -
h y d r o x y l a t i o n . J P h a r m a c o l Ex p T h e r 1 9 9 4 ; 2 6 8 :
1 1 6 0 - 1 1 6 5 .
6 7 C r e st e i l T , Mo n sa r r a t B , Al v i n e r i e P , T r e l uy e r J M, Vi e i r a I,
Wr i g h t M. T a x o l m e t a b o l i sm b y h um a n l i v e r m i c r o so m e s:
i d e n t i f i c a t i o n o f c y t o c h r o m e P 4 5 0 i so zy m e s i n v o l v e d i n i t s
b i o t r a n sf o r m a t i o n . C a n c e r Re s 1 9 9 4 ; 5 4 : 3 8 6 - 3 9 2 .
6 8 Ra h m a n A, Ko r ze k w a KR, Gr o g a n J , Go n za l e z F J , Ha r r i s
J W. Se l e c t i v e b i o t r a n sf o r m a t i o n o f t a x o l t o 6 - a l p h a -
h y d r o x y t a x o l b y h um a n c y t o c h r o m e P 4 5 0 2 C 8 . C a n c e r
Re s 1 9 9 4 ; 5 4 : 5 5 4 3 - 5 5 4 6 .
6 9 Zh o u X - J , Zh o u- P a n X - R, Ga ut h i e r T , P l a c i d i M,
Ma ur e l P , Ra h m a n i R. Hum a n l i v e r m i c r o so m a l
c y t o c h r o m e P 4 5 0 3 A i so zy m e s m e d i a t e d v i n d e si n e b i o t r a n s-
f o r m a t i o n . B i o c h e m P h a r m a c o l 1 9 9 3 ; 4 5 : 8 5 3 - 8 6 1 .
7 0 Zh o u- P a n X - R, Se r e e E, Zh o u X - J , P l a c i d i M, Ma ur e l P ,
B a r r a Y, Ra h m a n i R. In v o l v e m e n t o f h um a n l i v e r
c y t o c h r o m e P 4 5 0 3 A i n v i n b l a st i n e m e t a b o l i sm : d r ug
i n t e r a c t i o n s. C a n c e r Re s 1 9 9 3 ; 5 3 : 5 1 2 1 - 5 1 2 6 .
7 1 Go n za l e z F J . Hum a n c y t o c h r o m e s P 4 5 0 : p r o b l e m s a n d
p r o sp e c t s. T r e n d s P h a r m a c o l Sc i 1 9 9 2 ; 1 3 : 3 4 6 - 3 5 2 .
7 2 B i r k e t t DJ , Ma c k e n zi e P I, Ve r o n e se ME, Mi n e r s J O. In
v i t r o a p p r o a c h e s c a n p r e d i c t h um a n d r ug m e t a b o l i sm .
T r e n d s P h a r m a c o l Sc i 1 9 9 3 ; 1 4 : 2 9 2 - 2 9 4 .
7 3 T uc k e r GT . P r e d i c t i o n o f d r ug i n t e r a c t i o n s: i m p l i c a t i o n s
o f r e c e n t a d v a n c e s i n d r ug m e t a b o l i sm . In C l i n i c a l
Me a sur e m e n t i n Dr ug Ev a l ua t i o n , e d s Ni m m o WS, T uc k e r
GT . J o h n Wi l e y & So n s Lt d , 1 9 9 5 ; 2 3 1 - 2 4 3 .
( Re c e i v e d 9 Ma y 1 9 9 5 ,
a c c e p t e d 2 3 Aug ust 1 9 9 5 )
C 1 9 9 5 B l a c k w e l l Sc i e n c e Lt d B r i t i sh J o ur n a l o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y 4 0 , 5 2 3 - 5 3 0