Chemotherapy dengan campuran beberapa unsur-unsur yang tak perlukan

Menurut prinsip-prinsip yang digariskan dalam Bagian 2.1 itu adalah jelas


bahwa senyawa dari unsur-unsur penting dapat terapi berguna . Seperti
dengan obat-obatan yang hanya berisi molekul ' organik ' sebagai bahan
aktif , mungkin bahwa suatu senyawa kimia khusus clement tersebut sangat
aktif , baik substansi diberikan sendiri atau produk metabolik ( bandingkan
Tabel 6.2 ) . Selain partikel - memancarkan , agen radiotherapcutic yaitu
terutama fisik yang efektif dengan isotop anorganik , sekarang ada sejumlah
ircreasing pound com chemotherapeutically aktif dari elemen-elemen
anorganik yang tidak penting menurut pres , : ; : t pengetahuan. Di
antaranya adalah senyawa arsenik [ I] seperti derivatif Salvarsan As " Ar " (
Ar : aril ) , penemuan yang merupakan tengara dalam kemoterapi ( P. Ehrlich
190s hadiah Nobel untuk obat . ) , Beberapa persiapan antiseptik lama
dikenal mengandung merkuri , perak atau boron , atau kompleks bismuth
tertentu yang telah terbukti secara khusus efektif terhadap bentuk menular
gastritis [ 2,3 ] . Th .. : Jinicany menggunakan obat ' anorganik ' didasarkan
pada unsur-unsur yang tidak penting [ 4-6 ] , yang dijelaskan berikut ini ,
menunjukkan mekanisme yang lebih kompleks daripada tindakan persiapan
bakterisida awal . Fokusnya akan terutama pada kompleks platinum seperti
yang digunakan dalam pengobatan kanker , senyawa emas dalam terapi
rheumatoid arthritis , dan lithium yang digunakan dalam pengobatan
gangguan kejiwaan seperti skizofrenia

PLATINUM KOMPLEKS DALAM TERAPI KANKER
Discovery, Aplikasi dan Struktur-Effect Hubungan
The cytosta Efek tic cis - diamminedichloroplatinum ( II ) , ' cisplatin ' ( 19,1 ) ,
sebuah kompleks planar persegi karena ds konfigurasi logam ( bandingkan
Bagian 321 dan Gambar 210 ) , yang kebetulan ditemukan oleh B. Rosenberg
pada tahun 1960 . Mempelajari pengaruh arus bolak lemah terhadap
pertumbuhan bakteri E. coil ia menggunakan elektroda seolah-olah lembam
platinum . Hasil , percobaan ini adalah penghambatan reproduksi sel tanpa
hambatan simultan pertumbuhan bakteri yang akhirnya mengarah pada
pembentukan panjang , sel berserabut [ 7 ] . Dalam perjalanan studi yang
lebih rinci berikut ditemukan bahwa tidak arus listrik itu sendiri tetapi
jumlah kompleks kloro cis - configurated seperti ( 19.1 ) atau ( 19,2 ) yang
dihasilkan dari oksidasi elektroda platinum melacak bertanggung jawab atas
efek biologis ini . Seperti emas , platinum teroksidasi bentuk kompleks yang
sangat stabil dengan halida atau lides pseudoha , dan logam lain yang
sangat mulia karena itu lebih mudah teroksidasi dalam kehadiran ligan
tersebut. Contoh Familiar termasuk pembubaran logam ini di nitrat pekat
dan asam klorida (klorida yang mengandung), 'aqua reg; a',
atau
proses sianida dalam pencucian oksidatif bijih emas. Di hadapan klorida dan
ammonium / ammonia sebagai komponen media kultur buffered khas, ada
materi tampaknya cukup oksidatif terlarut dari elektroda platinum; potensi
untuk pembentukan kompleks terutama dihasilkan [PtC1,, 02 -. dari Pt
adalah sekitar 0,7 V. mengamati pertumbuhan filamen bakteri menunjukkan
aktivitas anti-tumor potensi yang sesuai zat tie [8] melalui penghambatan
pembelahan sel (efek sitostatik). Dari sejumlah besar kompleks platinum [9-
12] dan senyawa logam lainnya [5,6,13,14] diuji in vivo dan in skrining klinis
parsial, cisplatin (19,1) memiliki untuk waktu yang lama ditunjukkan sejauh
hasil terbaik .

Votooo
Complex ( 19,1 ) yang telah disetujui sebagai obat sejak sekitar tahun 1978
masih digunakan , sendiri atau dalam kombinasi dengan agen sitostatik lain
seperti b'eomycin ( 19.12 ) , vinblastin , adriamisin , siklofosfamid atau
doxorubicin ( 19,6 ) , terhadap testis atau kanker ovarium dan semakin
terhadap kandung kemih , leher rahim dan tumor paru-paru serta tumor di
daerah kepala / leher . Selama bertahun-tahun , prospek obat lengkap dari
testis dan kanker kandung kemih telah jauh lebih baik ( > 90 % ) , terutama
disebabkan oleh penggunaan cisplatin dan ' generasi kedua ' obat platinum
lainnya . Sejak tahun 1983 , cisplatin telah menjadi obat sitostatik dengan
omset tertinggi di Amerika Serikat ; pendapatan tahunan lebih dari US $ 103
juta dan sekitar 30 000 pasien per tahun telah secara teratur telah
diperlakukan succ._ssfully . Untuk waktu yang lama , senyawa ini telah
menduduki puncak daftar aplikasi paten paling sukses yang diberikan kepada
A - nerican universitas (di sini : Michigan State University ) .
Yang paling co : efek samping nmon dari terapi cisplatin termasuk ginjal dan
gastro intestinal masalah , termasuk mual , yang dapat dikaitkan dengan
penghambatan enzim melalui koordinasi platinum logam berat untuk
sulthydryl kelompok protein . Oleh karena itu , pengobatan dengan senyawa
sulfur seperti natrium dietil dithiocarbamate ( 19.3 ) atau tiourea dan
diuresis berikutnya mungkin menetralkan gejala ini . Berbeda dengan banyak
agdnts sitostatik lain, bagaimanapun , cisplatin menyebabkan hanya kecil ,
kerusakan reversibel ke daerah sumsum tulang belakang . Kedua -
generr_tion

KOMPLEKS PLATINUM DI KANKER TERAPI

analog cisplatin dengan setidaknya efektivitas yang sama tetapi dosis yang
lebih rendah therapeutical dan efek samping juga berkurang telah teruji
secara klinis. Mereka termasuk senyawa seperti `carboplatin ',' spiroplatin
'dan iproplatin' (19.4 [9-1 I]). Carboplatin ternyata menjadi analog yang
paling berguna dari cisplatin; telah tersedia di Inggris sejak sekitar tahun
1990. Dibandingkan dengan cisplatin itu menunjukkan kegiatan serupa
terhadap tumor ovarium dan paru-paru tetapi mengurangi efek samping
sehubungan dengan ner-ous sistem perifer dan ginjal (toksisitas diferensial).
Struktur non-coplanar carboplatin karena tetrahedrally configurated Spiro
atom karbon diduga bertanggung jawab atas degradasi tertunda untuk
derivatif yang berpotensi merusak. Pada 37 C retensi paruh dalam plasma
darah adalah 30 jam untuk carboplatin dibandingkan dengan hanya 1,5-3,6
jam untuk cisplatin


0H2
spiroplatin: aqua-1,1-bis(amino-
methyl)cyclohexanesulfatoplatinum(11)

H2
0H2-N
N 7
Pt
CH2- N Z NGSOI
H2
H2 OH
(CH3),CH-NN I /CI
P t
CI
(CH3)2CH-N
N
H2 OH
'
iproplatin, CHIP: cis-dichlorobis(isopropyl-
amine)-trans-dihydroxoplatinum(IV)
I I
carboplatin: cis -diarimine(1,1-cyclo-
butanedicarboxylato)platinum(11)
H 3 N N 0 - - C > < >
P t
H3N 0 C
11
0



Banyaknya kompleks platinum agak mudah disintesis yang diuji untuk
aktivitas antikanker telah memungkinkan hubungan struktur - efek berikut
dirumuskan :
( a) Kedua persegi planar platinum ( 11 ) serta oktahedral configurated
platinum ( IV ) kompleks menunjukkan aktivitas sitostatik ; Namun , yang cf
platinum ( IV ) senyawa biasanya lebih rendah . Telah diasumsikan bahwa '
aktif ' kompleks Pt'y direduksi menjadi Pt ~ derivatif in vivo , mungkin oleh
sistein .
( b ) Dalam aeneral , aktivitas sitostatik terus menerus telah ditemukan
hanya untuk senyawa dengan konfigurasi cis ; sebagian besar tapi tidak
semua [ 15 ] isomer trans tampaknya tidak efektif .
( c ) kompleks Aktif mengandung dua nonleaving ( NL ) kelompok dalam
posisi cis dan dua monodentat atau satu bidentat ligan .
( d ) Amina ligan adalah kelompok nonleaving disukai ; mereka harus
mengandung setidaknya satu ikatan N - H dan dengan demikian
kemungkinan untuk pembentukan ikatan hidrogen . Obligasi N - H di
terkoordinasi amina primer atau sekunder dapat memiliki beberapa fungsi [
12 ] ; mereka dapat memfasilitasi pendekatan molekul DNA dan
berkontribusi terhadappembentukan dasar-spccific dan stabilisasi adisi
dihasilkan (lihat Gambar 19.3).
(c) Ligan X corresronding dengan rumus umum cis-PtHXANL) i (bandingkan
19,5) untuk bervalensi dua atau CIR-PtwX2Y2 (NI-) 2 untuk tetravalen
platinum biasanya anion yang menunjukkan stabilitas ikatan intermediate
dengan platinum dan dengan demikian tukar pada a therapeutical / fisiologis
skala waktu. Contoh untuk X adalah halida, karboksilat (sering sebagai
chelating ligan), sulfat, aqua atau ligan hydroxo (bandingkan 19.4). Transitif
strategis OH-kelompok yang sering digunakan untuk platinum (IV) senyawa
(19,4) untuk meningkatkan kelarutan dalam air; dengan maksimum 0,25 g
per 100 m: 11,0 cisplatin itu sendiri tidak terlalu larut.Kompleks dengan ligan
sangat labil X beracun sementara sangat lembam obligasi Pt-X membuat zat
aktif yang sesuai.
Gambar 19.5
Sebagai aturan, kompleks aktif busur netral dan dapat dengan demikian
awalnya menembus sel - membran lebih mudah daripada senyawa
bermuatan.
Dalam 'generasi ketiga' yang mengandung platinum agen sitostatik,
kompleks Pt sebenarnya efektif digabungkan dengan pembawa molekul
fungsional (101 Pengangkut harus meningkatkan selektivitas untuk jaringan
tumor dengan menyediakan material yang dibutuhkan untuk sel-sel tumor
yang tumbuh dengan cepat. Aktivitas sitotoksik Inherent ligan, misalnya dari
doxorubicin amina (19,6), dapat berkontribusi secara sinergis.
Gambar 19.6
Aktivitas sitostatik telah didirikan selama bertahun-kompleks platinum
melalui metode skrining: -; Namun, luas (dan mahal) uji klinis seringkali tetap
dilakukan. Selain mengurangi efek samping, upaya saat ini sedang
dikhususkan untuk meningkatkan kelarutan, ekskresi terbelakang, resistensi
terapi berkurang, dan transportasi lebih selektif melalui membran sel. Yang
terakhir ini relevan untuk spektrum aktivitas yang berbeda, terutama dalam
pengobatan kanker paru-paru atau berkaitan dengan efek antivirus. Target
lain adalah obat sitostatik platinum untuk aplikasi lisan sejak cisplatindan
senyawa sejenis (19.4) dengan cepat dihidrolisis dalam cairan lambung dan
harus diberikan melalui berbagai macam infus.
/ .2.2 Cispla timah : Modus Aksi
Tumor sel dibedakan dari sel-sel tubuh normal oleh hilangnya kontrol
genetik span angkat mereka . Demikian pula , mekanisme umpan balik yang
berkaitan dengan keberadaan sel neigEboring terganggu yang menyebabkan
pertumbuhan tidak terkendali dari jaringan tumor . Pada sel normal, proses
ini busur dibatasi dan diatur oleh onkogen proto , dan kanker mungkin
sehingga hasil dari perubahan gen ini atau ekspresi mereka . Acco : ding
konsep dasar dari karsinogenesis , cisplatin diyakini mengerahkan efek
sitostatik terutama melalui koordinasi dengan DNA dalam inti sel sementara
reaksi di daerah othet , misalnya dengan protein serum , menyebabkan efek
samping yang tidak diinginkan . Dari experinttnts dengan senyawa generasi
kedua diketahui bahwa modus tindakan sebenarnya bisa sangat kompleks ;
tergantung pada jenis senyawa platinum ada lebih atau kurang
penghambatan DNA , RNA atau sintesis protein .
Tl.e jalur cisplatin di busur tubuh manusia secara skematis dijelaskan pada
Gambar 19.1 . Setelah injeksi ( administrasi oral tidak mungkin karena
hidrolisis yang sangat asam : Jus lambung ) , cisplatin dapat terikat pada
protein plasma dan kemudian diekskresi melalui ginjal ( 30-70 % ) ; fraksi
sisanya diangkut oleh darah dalam bentuk tidak berubah . Setelah
transportasi pasif cisplatin netral melalui membran sel dari org yang berbeda
. ns atau sel tumor , dengan cepat dihidrolisis karena con.entration klorida
jelas lebih rendah di daerah-daerah intraseluler ( bandingkan Gambar 13.3 )
. Dalam sel , sekitar 40 % dari platinum hadir sebagai cis - Pt ( NH3 ) 2CI ( H20
) ' . Produk hidrolisis ini (lihat 19,71 dari cisplatin adalah kinetis labil karena
H2O adalah kelompok meninggalkan jauh lebih baik sehubungan dengan Pt "
dari C1 - melainkan dengan demikian diasumsikan bahwa cis - PONH
3
) 2C1 (
H20 ) * adalah
bentuk yang sangat aktif dari agen sitostatik . Muatan positif dari
tersubstitusi kompleks ini mendukung asumsi tersebut karena akan lebih
mungkin untuk mendekati anc ; berkoordinasi dengan DNA bermuatan
negatif .

toxi c
si de ef
fects
Ii ni ectionj
cytostatic
effects
!blood

The Tames retensi platinum berbeda untuk organ individu dan penurunan
ginjal agar > hati > alat kelamin > limpa > kandung kemih > jantung > skin>
perut > otak [ Il ] . Setelah interaksi dengan DNA dalam sel-sel dari organ-
organ ini , produk degradasi busur diekskresikan melalui hati dan ginjal .
Untuk mengikat ion logam dan kompleks untuk DNA atau , lebih umum,
untuk nukleotida , ada beberapa situs busur koordinasi yang berbeda yang
tersedia . Pusat-pusat logam dapat mengikat atom oksigen bermuatan
negatif dari ( poli ) gugus fosfat ( bandingkan Bagian 14.1 ) atau atom
nitrogen dan oksigen dari purin dan pirimidin basa ( Bagian 2.3.3 ) .
Kompleks planar [ 161 atau yang mengandung besar sistem sebagai ligan
juga harus mampu intercalate antara dua pasangan basa ( bandingkan
Gambar 2.12 ) , bahkan mungkin secara spesifik urutan . Akhirnya ,
terkoordinasi dengan ligan , untuk
Misalnya , : fungsi atau hidroksil dapat membentuk ikatan hidrogen dengan
proton
akseptor c , ventilasi dari polynucleotides .
Berinteraksi ' al ion atau kompleks logam dengan asam nukleat [ 17 ]
umumnya
memainkan im ;melindungi area kromosom ( bandingkan Gambar 17.7 ) .
Sebagai agen sitostatik kuat , senyawa yang disebutkan di atas platinum juga
dapat menyebabkan mutasi jika ada dalam konsentrasi yang lebih tinggi .
Menurun pada pengamatan tersebut , emisi platinum rendah tetapi
terdeteksi dari katalis knalpot kendaraan busur yang kontroversial dibahas
berkaitan dengan bahaya kesehatan potensial mereka.
Setelah kehilangan Cl , " spesies kationik yang dihasilkan dari cis - Pt ( NH3 )
2C12 ditunjukkan untuk membentuk ikatan koordinasi dengan atom
nitrogen dari nucleobases ; in vitro ini termasuk obligasi untuk N7 guanin ,
N7 NI dan adenin dan N3 sitosin ( . 2.11 ) NI adenin dan sitosin N3 terlibat
dalam ikatan hidrogen dalam DNA pekerjaan rumah , karena berbagai
oligomer nukleotida berfungsi sebagai model DNA , afinitas mengikat
tertinggi ditemukan antara N7 guanin dan platinum ( lihat Gambar 19.2 ) .
Sebuah coo : logam dinatively jenuh fragmen kompleks dengan dua situs
terbuka dalam posisi cis dapat mengikat .. dalam cara yang berbeda untuk
double-stranded DNA ( Gambar 19.2 ) . Karena kompleks dengan hanya ere
ligan labil seperti diethylenetriamineplatinum ( II ) chlor ide , Pt ( dien ) C1 '
( 19,8 ) , adalah terapi aktif , spesies monofungsi platinum mungkin hanya
berfungsi sebagai perantara . Kemungkinan alternatif koordinator tive
interaksi antara DNA dan ( NL ) 2pt ' termasuk chelate kompleks formasi , rg
melalui koordinasi dengan atom nitrogen dan oksigen dari satu basis guanin
, intrastrand silang dari dua nucleobases untai DNA tunggal , interstrand
silang dari dua untai yang berbeda dari satu molekul DNA , atau lampiran
logam -induced protein untuk DNA . Percobaan telah menunjukkan bahwa
pembentukan kompleks khelat dengan 06 dan N7 (Gambar 19.2 ) dari guar
gratis : basis ne pada prinsipnya memungkinkan ; Namun , hal itu tidak
disukai dalam helix ganda DNA . Intcrstrand cross-linking dan interaksi pro
- proteinnya DNA juga hanya membuat kontribusi kecil pada plati
keseluruhan pembentukan aduk num / DNA dalam kasus Pt ( N113 ) 22 ~ ,
situasi ( dan spektrum sitostatik ) . Menjadi berbeda dengan lebih baru-baru
ini dikembangkan dinuclear com -
plexes seperti cis - C12 ( H3N ) rt [ H , N ( C112 ) 4NH2 ] - cis - Pt ( NH3 ) C12 [
23 ] . Sebagian besar yang
diammineplatinum retaiicd (11) membentuk ikatan dua tetangga guanosit.c
N7 terkoordinasi (G) nukleotida pada untai DNA yang sama (1,2-intrastrand
d (GPG) cross-linking, d: bentuk dcoxy ribosa, p: fosfat) ; 1,2-intrastrand d
(APG) cross-linking (masing-masing via N7) juga telah diamati [24] Tht
mengikat fragmen platinum kompleks untuk DNA menyebabkan perubahan
struktur dan chamieristics keseluruhan . Beberapa enzim DNA - membelah -
urutan tertentu tidak dapat lagi menyerang DNA pada platinum
terkoordinasi oligoguanosine se quences ; Sintesis DNA dari template untai
tunggal dihambat oleh dan berkoordinasi cis - dan trans - Pt ( NI - 13 ) 224 .
Bertentangan dengan cis - Pt ( NH3 ) 221 , yang berkoordinasi dengan
tetangga nukleotida guanosin d ( GPG ) , isomer trans lebih suka koordinasi
guanosin di d ( GpNpG ) urutan , di mana N menunjukkan setiap nukleotida
lainnya . The monofungsional kationik kompleks Pt ( dien ) C1 * ( 19,8 ) , di
sisi lain , tidak menghambat sintesis DNA . Reaksi substitusi pada - platinum
biasanya lambat sehingga cis / trans isomerisasi tidak relevan pada waktu -
skala fisiologis .
2 +
Perubahan struktural DNA setelah koordinasi Pt ( NH3 ) 2 fragmen dapat
secara kuantitatif dinilai melalui pengukuran fisik , yang berkaitan , misalnya,
untuk stabilitas termal . Pengikatan kompleks cis mendestabilkan DNA helix
ganda dan dengan demikian menghasilkan titik leleh diturunkan ; pengikatan
trans - Pt ( NH3 ) 22 `atau Pt ( dien ) 2 * , di sisi lain , menyebabkan
peningkatan titik leleh , menunjukkan stabilisasi double helix oleh
intcrstrand cross- link atau ikatan hidrogen . EIxtron mikroskop menunjukkan
bahwa platinum yang mengandung DNA yang lebih pendek dengan rata-rata
170 per pm terkoordinasi cis - Pt (NH3 ) 22 ' dan dengan sekitar 100 pm per
dikoordinasikan isomer trans . Ini distorsi struktural relatif kecil ditafsirkan
sebagai Kinks dalam bio polimer ( 19,9 ) [ 19 ] . Perbandingan struktural
langsung fragmen DNA utuh dan platinum terkoordinasi telah dibuat
menggunakan spektroskopi NMR dalam larutan dan struktur X-ray
analisis bahan mengkristal. Struktur cis-Pt (NH3) 2 [d (pGpG)] pada
Gambar 19.3 menunjukkan persegi planar pusat platinum surroundeci
oleh dua cis-posisi NH3 ligan dan dua atom nitrogeil N7 dari dua basis
guanin. Sementara nucleobasm yang terletak ri,! Arly sejajar satu sama
lain (susun) dalam DNA utuh, mereka membentuk sudut dihedral
sekitar 80 dalam model ini (Gambar 193) untuk DNA platinum-
terkoordinasi, menunjukkan kemungkinan secara signifikan terganggu
struktur helix ganda. intramolekul The
Gambar 193
Struktur molekul cis - INNH , ) 2 (ct ( pGpG ) ) dengan ammine - fosfat
hidrogen obligasi yang ditunjukkan ( salah satu dari empat mol
crystallographically independen .. ules dalam sel satuan , dari [ 24 ] )
ikatan hidrogen antara ammine ligan terkoordinasi dan terminal fosfat luar
biasa sehubungan dengan persyaratan untuk ligan tersebut dalam aktif
platinum sitostatika ( Gambar 19.3 ) .
Sebuah koordinasi untuk tetangga , basa guanin hampir ortogonal
berorientasi (masing-masing via N7 ) juga terlihat di kompleks cis - Pt ( N : -
12 ) . 22 " dengan d ( CpGpG ) di mana ikatan hidrogen juga terbentuk [ 25 ]
Seharusnya direalisasikan , bagaimanapun, bahwa lemah intta - dan interaksi
antarmolekul termasuk efek pelarut dapat mendukung konformasi yang
berbeda dalam larutan dan dalam keadaan padat [ 12 ] . Sebuah uji puntir
tidak diamati jika hanya satu guanosin hadir dalam rantai oligonukleotida .
Untuk comdlex antara trans - Pt ( NH3 ) 2 " dan fragmen DNA d ( A pGpG
pCpCpT ) koordinasi diamati antara logam dan atom nitrogen N7 dari adenin
dan kedua , yaitu berikutnya tetapi satu basis guanin ; tl - : kemungkinan
silang dari dua nucleobases berbeda ditunjukkan untuk cis - Pt (NH3 ) 22 '
dalam kombinasi dengan anionik 9 - methylgua sembilan dan 1 -
methyluracil [ 26 ] .
Penjelasan tentang modus tindakan platinum obat sitostatik harus
memperhitungkan dinamika proses fisiologis dan perbedaan yang mencolok
antara
cis dan isomer trans . Menggunakan " 51'1 spektroskopi ( I = 1/2 , 33,8 %
alami
kelimpahan ) , proses penggabungan cis - dan trans - diamminedichloro
plationm ( W menjadi pendek DNA beruntai ganda dengan 30-50 pasangan
basa dan massa molekul sekitar 25 kDa dipelajari . Tingkat menentukan
langkah adalah substitusi . CI "oleh H2O ( bandingkan 19,7 ) , diikuti oleh
pembentukan monofunc tional aduk Pt / DNA dalam reaksi cepat tingkat
aktual cross- linking tergantung pada substitusi th ^ : kedua klorida ligan [
16,27 ) .
Sejak cis - serta trans - Pt (NH3 ) 22 ' mengubah struktur heliks ganda DNA
dan replikasi , pertanyaannya tetap mengapa hanya kompleks cis yang
menunjukkan aktivitas sitostatik . Isomer trans diserap lebih cepat
dibandingkan cisplatin ; Namun , konsentrasi trans kompleks DNA -
terkoordinasi mulai menurun setelah enam jam sedangkan isomer cis
kemudian masih terakumulasi dalam inti sel . hanyasenyawa trans sangat
sedikit yang masih dikoordinasikan dengan DNA setelah 24 jam . Hasil ini
menunjukkan bahwa perubahan dalam struktur DNA yang disebabkan oleh
isomer trans yang dirasakan berbeda oleh mekanisme perbaikan
endogencous dari yang disebabkan oleh koordinasi cisplatin [ 22 ) . Dalam
sel-sel di mana mekanisme perbaikan yang sebagian diblokir melalui mutasi ,
sitotoksisitas baik cis - dan trans - Pt ( NH3 ) 2C12 lebih tinggi . Sebuah
monofunctionally terkoordinasi logam trans - configurated kompleks
fragmen - Pt (NH3 ) X ( 13 - N1 ) . X = CI atau H2O , kemungkinan akan
diserang cukup mudah ; klorida atau sulfur eksternal ligan dengan diucapkan
efek trans - labilizing mereka bisa terutama perempuan larly berkontribusi
untuk disosiasi cepat dan ekskresi logam trans - configurated fragmen
kompleks [ 28 ] . Pengikatan spesifik dari kromosom ' - mobilitas tinggi
kelompok ' ( HMG - 1 ) protein untuk cis - Pt ( NH3 ) 22 + yang mengandung
DNA [ 29 ] menunjukkan transfer informasi genetik cacat , baik melalui
transkripsi diubah atau melalui pengakuan rusak dan dengan demikian
melindungi dari proses perbaikan DNA .
19,3 sitotoksik Senyawa Logam Lain Menyusul keberhasilan therapeutical
cisplatin dan obat-obatan serupa platinum yang mengandung anti - tumor ,
sejumlah besar kompleks dengan logam lain telah dipelajari dan , dalam
beberapa kasus , mengalami cl : nic .. saya tes [ 5,6 ] . Banyak dari kompleks
ini netral , memiliki dua kelompok meninggalkan cukup labil di cis posisi dan
fitur kelompok yang rentan terhadap interkalasi . Obligasi Sines ke platinum
( II ) cukup inert, kelompok nonleaving di lain , pusat logam substitutionally
lebih labil harus dikoordinasikan secara kinetis stabil , misalnya baik melalui
polyhapto mengikat ligan organik atau melalui Chetah - Ligat ; on .
Contoh kompleks tersebut adalah Metalosen dan diklorida metalloccne (
19.10 [ 13,14 ] ) yang telah menunjukkan aktivitas sitostatik terhadap
berbagai tumor dalam percobaan sel . Redox - stabil titanosen diklorida (
19.10 , M = Ti ) khususnya terbukti menjadi agen ampuh melawan kanker
payudara, paru-paru dan usus ( usus besar ) jaringan kanker . Berbeda
dengan cisplatin , efek titanosen diklorida pameran sisi berkaitan dengan
hati whoa digunakan dalam therapti : jumlah tically diperlukan . Modus rinci
tindakan tidak diketahui ; a mengikat N7 atau , melalui pembentukan khelat
, untuk N7 dan 06 nukleotida purin terdeteksi in vitro . Sedangkan substitusi
ligan klorida memiliki pengaruh yang kecil pada aktivitas anti - tumor ,
perubahan pada cincin siklopentadiena menyebabkan senyawa aktif . Dalam
ar' - dition untuk sama dibangun diorganotin ( IV ) senyawa seperti R1SnX2 ,
bis senyawa ( 1 - pheny1 - 1 ,3 - butanedionatojdiethoxytitanium ( IV ) ,
budotitane ( 19.11 ) [ 30 ] , telah berubah menjadi sangat menjanjikan dan
teruji secara klinis agen sitostatik terhadap kanker usus besar , tetapi juga
menunjukkan karakteristik yang disebutkan di atas .
Ruthenium - anti -tumor aktif , rhodium dan emas senyawa dengan amina ,
phos phene dan ligan karboksilat dibedakan oleh logam substitutionally
agak inert penyewa. Metal-metal manik kompleks dinuclear seperti Rh2
(02CCH3) 4 juga sedang dipertimbangkan untuk tujuan itu [5,6].
Besi, ruthenium dan tembaga kompleks dengan ligan organik berpotensi
DNA-intercalasi dikenal terutama dalam bentuk kompleks dengan bleomycin
antibiotik (19,12, Fe) atau dengan ligan seperti 1,10-fenantrolin (114 dan
Gambar 2.12, Ru atau Cu) . Kehadiran ion logam redoks-aktif sangat penting
untuk oksidatif atau pembelahan DNA pnotoinduced disebabkan oleh
reagen tersebut; misalnya, logam berbasis a:. tivation radikal pembentuk 02
yang melibatkan intermediet oxofcrryl (lihat Bagian 6,2-6,4) [31]
diasumsikan untuk besi antineoplastik (H) / kompleks bleomycin (19,12) llis (
1,10 - fenantrolin ) tembaga ( I) adalah contoh yang paling terkenal dari ch
yang mengandung logam , nuklease mical ; kemampuan peroksida diinduksi
nya fosfodiester pembelahan di DNA atau RNA dapat diterapkan dalam
urutan busana tertentu dengan menggunakan sistem pembawa [ 32,33 ] . Di
kompleks yang sama ruthenium ( 214 ) yang dapat diaktifkan oleh iradiasi, pr
interaksi rtially selektif dengan bagian-bagian dari DNA mungkin terjadi
melalui efek elektrostatik dan bentuk adaptasi ( ' pengakuan molekul ' )
daripada melalui intercala langsung tion ( Gambar 212 ) . Analog kimia
seperti enzim restriksi memiliki potensi untuk berbagai bidang yang
membutuhkan analisis DNA dan modifikasi .
19,4 Gold- Mengandung Obat Digunakan dalam Terapi Rheumatoid Arthritis
19.4.1 Pengembangan Sejarah
Emas sudah digunakan untuk tujuan therapeutical dalam peradaban kuno ;
misalnya kencan resep Cina dari abad keenam menjelaskan secara rinci
pembubaran emas metalik untuk digunakan dalam ramuan bertujuan untuk
mencapai keabadian . sebagaidapat direkonstruksi hari ini [ 34 ] ,
pembubaran oksidatif ini logam mulia yang terlibat kalium nitrat , KNO3 ,
mengandung iodat , 101 , sebagai ketidakmurnian , yang dapat dikurangi
untuk iodida oleh pereduksi seperti FeSO4 atau bahan organik . Di hadapan
1 - . , Potensi oksidasi emas diturunkan sekitar 1 V dan ( Aufir terbentuk
dalam proses ini Emas disebarkan sebagai obat universal dan fungsi
pelindung terhadap kusta telah sering disebutkan Pada tahun 1890 P. . obert
Koch menemukan bahwa emas ( 1 ) sianida , AuCN , menghambat
pertumbuhan bakteri yang menyebabkan tuberkulosis , . namun ,
penggunaan sistematis senyawa ini tidak mungkin karena toksisitas tinggi
pada tahun 1924 Mollgaard menerapkan thiosulfato kompleks emas
monovalen dalam upaya untuk menyembuhkan TBC dan beberapa tahun
kemudian emas ( I) thioglucose ( 19.13 ) mulai Se digunakan dalam terapi
demam rematik . Namun, itu hanya jauh kemudian senyawa yang mirip
menjadi sasaran uji klinis yang sistematis dan menerima perhatian yang
tepat [ 4 , 15,36 ] . 19.4.2 Emas Senyawa sebagai Anti-rematik Agen
Hanya bentuk monovalen emas mempunyai kepentingan therapeutical.
Kompleks aqua emas (I) tidak stabil dan disproportionates menurut 3 Au '2
Au Agustus'; Namun, negara monovalen dapat distabilkan melalui 'lunak',
polariz-mampu ligan seperti CN-, PR, atau thiolates, RS-, di bawah
pembentukan preferenti-. d " kompleks logam sekutu linear Sebagian besar
emas ( I) senyawa dengan aktivitas biologis yang diinginkan mengandung
thiolatc ligan , emas ( III ) akan bertindak sebagai oksidan yang kuat di bawah
kondisi ini .
Para wakil yang paling penting dari obat anti - rematik emas mengandung
adalah
tercantum dalam ( 19.13 ) .
Susunan linear dari ligan sulfur sekitar dua - koordinat pusat logam terjadi
pada semua kasus , termasuk solganol dan myochrisin ; dalam spesies
terakhir, ada busur struktur oligemcric dengan enam atau delapan unit dan
menjembatani pusat belerang . Sebuah pengaturan cincin oligomer telah
dibahas ; Namun , studi XAS agak menunjuk untuk membuka struktur rantai
( 37 ) . Solganol dan myochrisin larut dalam air tetapi larut dalam lingkungan
hidrofobik dan dengan demikian harus diberikan dalam tramuscularly
untuk mencegah hidrolisis dalam cairan asam lambung . The auranofin
lipofilik , di sisi lain , dapat diberikan c : sekutu dengan sekitar 25 % resorpsi .
Terapi jangka panjang setelah dengan myochrisin dan auranofin , tingkat
konstan 30-50 pg / ml darah tercapai ; dalam darah , myochrisin terutama
terikat albumin dalam serum sementara auranofin merata antara serum dan
eritrosit .
Selama terapi semakin dipraktekkan dengan senyawa emas untuk
menghambat proses rematik aktif , tidak ada efek samping yang jarang
menyerupai alergi reaksi tions pada kulit dan selaput lendir serta
gastrointestinal dan masalah ginjal . Efek ini membatasi terapi emas hanya
sekitar dua - pertiga dari pasien ; diasumsikan bahwa beberapa efek samping
busur karena pembentukan Au " ' senyawa Karena emas ; . kompleks ( )
bentuk termodinamika stabil dengan ligan sulfur , penambahan agen
chelating yang mengandung sulfur seperti penicillamine atau dimercaprol (
2.1 ) dan antihistamin atau ackenocorticosteroids dapat mengurangi
toksisitas emas di UGS .
9.4.3 Hipotesis atau . Mode Aksi Dingin - Mengandung Anti - rematik Obat
Arthritis adalah peradangan dari jaringan yang mengelilingi sendi . Hal ini
diasumsikan bahwa kerusakan disebabkan oleh aksi enzim hidrolitik dari
lisosom ( rheumatoid arthritis sebagai reaksi autoimun ) . Pemeriksaan
jaringan menunjukkan bahwa emas istimewa terakumulasi dalam sendi dan
disimpan dalam lisosom makrofag , membentuk ' aurosomes ' .
Penghambatan aktivitas enzim lisosomal dapat dirasionalisasikan dengan
asumsi koordinasi emas untuk kelompok thiolatc , RS - , yang hadir dalam
enzim . In vitro , disodiumgold ( l ) thiomalate mudah bereaksi dengan
thiolates lain , RS ' , di bawah rilis thiomalate proses ini analog dengan reaksi
pertukaran cepat serupa , terkoordinasi linear dan dengan demikian kinetis
labil Hg " thiolatc kompleks ( mekanisme substitusi asosiatif , lihat bagian
17.5 ) .
Menurut hipotesis yang berbeda , emas ( I) senyawa yang mampu
menghambat pembentukan antibodi yang tidak diinginkan di wilayah
kolagen .
Namun hipotesis lain menunjukkan bahwa kerusakan permanen pada sendi
dapat menyebabkan oksidasi lipid depan dengan degradasi selanjutnya
protein oleh radikal bebas untuk ned ( bandingkan Bagian 16.8 ) . Ion
superoksida , 02 - , yang dapat diproduksi dengan ac , ivated fagosit [ 30 (
bandingkan Bagian 10.5 ) , memainkan peran penting dalam proses ini . Hal
ini ditunjukkan oksidan thauseveral dapat relatif mudah mengkonversi 02 -
untuk reaktif , tidak - spin- menghambat singlet dioksigen , '02 ( 5.3 ) . Dalam
konteks ini, penting untuk dicatat bahwa emas ( I) senyawa harus dapat
menonaktifkan ini keadaan singlet bersemangat dioksigen karena sangat
tinggi spin- orbit kopling konstan elemen berat ini ( intersystem
penyeberangan ; [ 39 ] ) 19,5 Lithium di psychopharmacological Obat
Selama beberapa dekade manic-depressive ( bipolar ) psikosis telah diobati
dengan garam lithium , sering dalam bentuk persis diukur lithium karbonat .
The Li * ion terapi berharga karena melawan kedua tahap dalam perjalanan
biasanya siklik dari gangguan ini [ 40,41 ] .
Kesulitan dalam terapi dengan senyawa lithium hasil dari toksisitas relatif
tinggi logam dan menghasilkan lebar terapi yang sangat kecil . Sementara
konsentrasi sekitar saya mmol Li ' per liter darah diperlukan untuk aeatment
sukses , konsentrasi 2 mM Intl sudah menyebabkan efek samping toksik ,
khususnya dalam sistem ginjal dan saraf ( tremor ) . Konsentrasi 3 mM dan
lebih tinggi pada akhirnya mungkin mematikan bagi pasien Untuk alasan ini ,
lithium karbonat atau garam lainnya dari Li * busur diberikan secara oral
dalam beberapa dosis hati-hati dikendalikan per hari . Pada keracunan akut ,
darah harus dimurnikan menggunakan Nat mengandung cairan dialisis .
Li relatif langka di kerak bumi dan air laut . Hal ini juga lebih ringan dan ,
dengan jari-jari ionik dari 60 pm untuk bilangan koordinasi empat , secara
signifikan lebih kecil dan dengan demikian homolog lebih polarisasi Na , *
suatu fakta yang langsung bisa menjelaskan neurologis (sisi ) efek (
bandingkan Bab 13 ) . Di sisi lain , Li * berbagi hubungan diagonal dan
afinitas fisiologis penting yang sama terhadap phos ligan phatc dengan
sedikit lebih besar Me * . Ada beberapa hipotesis mengenai modus
antipsikotik spesifik tindakan FCR lithium di mana efek pada sistem informasi
seluler (melalui mengikat fosfat ) adalah titik fokus [ 40,42 ] ; . nhibitions dari
metabolisme inositol / fosfat , sebuah adenilat adenyl , atau dari nukleotida -
mengikat protein guanin , sebuah ' protein G ' , sedang dibahas .