Anda di halaman 1dari 27

BAB I

PENDAHULUAN

Persalinan prematur merupakan persalinan yang sering terjadi pada usia
kehamilan < 37 minggu. Kelahiran prematur disebabkan karena berbagai macam
faktor resiko. Menurut beberapa penelitian epigenetic berhubungan DNA Metilasi
merupakan salah satu faktor terjadinya kelahiran prematur. Proses DNA Metilasi
memiliki konsekuensi jangka panjang baik untuk kehamilan dan kehidupan
neonatus hingga dewasa.
Angka kelahiran premature meningkat sebesar 30 % di Amerika Serikat
pada 25 tahun ini. WHO (World Helath Organization) mengestimasikan sebanyak
9,6 % kelahiran prematur terjadi pada kehamilan tunggal dan sekitar 13 miliar
bayi premature lahir setiap tahunnya (Beck S., et al, 2010). Dari beberapa
kejadian kematian neonatus diantaranya disebabkan karena ketidakmampuan
hidup karena kelainan kongenital yang diderita dan beberapa meninggal akibat
lahir prematur (Beck S., et al, 2010; Behrman, 2007). Bayi yang terlahir secara
prematur biasanya akan mengalami beberapa penyakit seperti cerebral palsy (CP),
lahir dengan defisit sensori, ketidakmampuan untuk belajar, serta penyakit
respirasi (Beck S., et al, 2010; Behrman, 2007). Kelahiran prematur yang terjadi
pada usia gestasi awal akan meningkatkan kejadian asma pada bayi premature saat
berusia 6 tahun (Bernsen., et al, 2005). Pada bayi prematur yang terlahir dengan
berat badan lahir yang sangat rendah akan mengalami asma pada usia 12 tahun
(Mai XM., et al, 2003). Kelahiran bayi premature akan meningkatkan juga
kejadian infeksi nosokomial saat masa kanak-kanak (Yuan W., et al, 2001). Pada
saat usia sekolah bayi yang terlahir premature akan mengalami penurunan
kemampuan kognitif, meningkatkan kepribadian eksternal maupun internal, serta
akan menimbulkan penyakit ADHD (Attention Deficit Hyperactive Disorder)
(Butta AT., et al, 2002). Wanita yang terlahir prematur maka pada masa
dewasanya akan mudah terkena anoreksia nervosa (Cnattingius S., et al, 1999),
sedangkan pria yang terlahir premature pada masa dewasanya akan akan mudah
terkena gangguan mental seperti psikosis (Momfils., et al, 2009).
Bayi Prematur akan mengalami penyakit kronis saat dewasa nanti, karena
berdasar penelitian yang dilakukan pada tikus (Kajantie E,. et al, 2010), kelahiran
premature berasosiasi dengan terjadinya diabetes melitus (DM) tipe 2 (Burdge
GC, et al, 2007). Kelahiran prematur juga sering menyebabkan IUGR (Intra
Uterine Growth Restricition) dan hal ini berasosiasi dengan timbulnya hipertensi,
penyakit jantung koroner, dan stroke (Koupil I., et al, 2005; Suter MA & Aagaard,
2009; Szyf M, 2009; Chmurzynska A, 2010; Barker DJ, 1990; Barker DJ., et al,
2010; Champagnevfa & Curley JP, 2009). Dari beberapa penelitian disebutkan
jika penyebab dari kelahiran prematur lebih banyak tidak teridentifikasi, namun
ada juga penelitian ada yang menyatakan jika kelahiran prematur dapat
disebabkan oleh banyak faktor seperti preeklamsia, multiparitas, DM gestasional,
dan kelainan anomali pada janin. Selain itu, faktor stressor psikososial, faktor
kebiasaan, infeksi maternal, riwayat lahir premature sebelumnya serta variasi
genetik juga dapat berpengaruh pada kejadian kelahiran premature (Menon R,
2008; Raju TN., et al, 2006; Ananth CV & Fintzileos AN, 2006; Green NS., et al,
2005).
















BAB II
TINJAUAN PUSTAKA


A. Kelahiran Prematur
Merupakan Persalinan pada usia gestasi 22-36 mgg dgn brt janin < 2500
gr. Prematur memiliki faktor resiko seperti perdarahan desidua (solusio plasenta,
overdistensi uterus,polihidramnion), Servikal inkompeten , Distorsi uterus,
Inflamasi servix(bacterial vaginosis, trichomonas), Maternal inflamasi (infeksi
saluran kemih), Peubahan hormon seperti stres pada ibu/janin, Insufisiensi utero
plasental (hipetensi, rokok, alkohol, DM), Sosial ekonomi yang rendah ,
malnutrisi, usia

B. Epigenetik
studi tentang perubahan fenotipe atau ekspresi genetika yang disebabkan
oleh mekanisme selain perubahan sekuens DNA dasar. Epigenetika berasal
dari bahasa Yunani, epi- yang berarti "di atas" atau "menutupi", dan -genetika.
Tidak ada perubahan pada sekuens DNA dasar, melainkan faktor
non genetika yang menyebabkan ekspresi gen organisme berubah.

Epigenetik adalah suatu perubahan ekspresi gen pada suatu individu tanpa
perubahan sekuens atau urutan DNA (Gehring et al 2004). Epigenetik mengacu
pada studi mengenai perubahan regulasi gen yang tidak merubah urutan DNA
maupun rangkaian protein yang terkait DNA, melainkan mengontrol proses
transkripsi dan bagaimana gen disajikan. Terjadinya proses epigenetik merupakan
konsekuensi adanya interaksi antara gen dan lingkungannya dan dapat terjadi
akibat tidak terekspresinya informasi gen (silent gen).
Pengaturan epigenetik ditentukan oleh : metilasi DNA, modifikasi histon,
ekspresi gen miRNA, faktor transkripsi jaringan (Egger, 2004). Proses epigenetik
yang diketahui terlibat dalam perkembangan, kesehatan, penyakit dan penuaan,
dan bertanggung jawab untuk fenomena seperti X-inaktivasi kromosom dan
genomic imprinting (Robertson dan Wolffe, 2000; Rodenhiser dan Mann, 2006).

DNA Metilasi
Metilasi DNA terjadi pada posisi 5 dari cincin pirimidin sitosina, dalam
konteks dinukleotida CpG. Metilasi sendiri merupakan peristiwa dimana terjadi
penambahan gugus metil pada sitosina. Mekanisme ini mendasari berbagai
macam fenomenatranskripsi, termasuk imprinting, inaktivasi kromosom X,
serta transgenerational epigenetic inheritance. Enzim yang berperan dalam proses
metilasi diantaranya adalah DNA metiltransferase (DNMT). Pemeliharaan
(maintenance) DNA metil transferase, seperti DNMT1 pada hewan dan MET1
pada tanaman, terjadi dengan cara mengkopi tanda (area) metilasi pada rantai
DNA anak. Dengan cara tersebut, metilasi DNA memperlihatkan mekanisme yang
efisien dalam menyimpan informasi epigenetik yang dengan stabil dapat
diwariskan melalui pembelahan sel (Hsieh dan Fischer, 2005). Secara umum, hipo
dan hipermetilasi berhubungan dengan ekspresi gen dan silent gen. Pola metilasi
DNA diprakarsai dan dikelola oleh DNMTs.








Gambar 1. Metilasi DNA

Modifikasi Histon
Modifikasi histon memengaruhi perubahan bentuk kromatin. Ada berbagai
macam modifikasi yang dapat terjadi pada histon, diantaranya adalah seperti
asetilasi, metilasi, ubiquitinization dan sumoylation juga dapat mengatur
organisasi DNA dan ekspresi gen (Peterson dan Laniel, 2004). Modifikasi ini
menyebabkan perubahan berikutnya dalam struktur kromatin, sehingga baik
diakses atau tidak untuk transkripsi. Metilasi DNA biasanya bekerja dalam konser
dengan modifikasi histon, secara dinamis mengontrol struktur kromatin dan
ekspresi gen (Vaissiere et al., 2008).
Epigenetik, Imunologi, dan Kelahiran Prematur (Partus Prematurus).
Ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa perubahan di kedua imun
humoral dan cellmediated berkontribusi pada patogenesis endometriosis.
Peningkatan jumlah dan aktivasi makrofag peritoneal, penurunan sel T dan natural
killer (NK). Akibat menurunnya imun maka memudahkan terjadinya infeksi pada
tubuh. Dalam kasus kelahiran prematur salah satu fakto resikonya adalah infeksi
organ genitalia seperti servisitis, vaginitis,dll. Infeksi genital menyebabkan
terjadinya proses inflamasi, yang memicu mediator-mediator inflamasi seperti
prostaglandin. Timbulnya prostaglandin akan memicu terjadinya kontraksi uterus
yang menyebabkan terjadinya proses persalinan.











Gambar 2. Modifikasi Histon

C. Epigenetik dan Pembentukan Janin
Proses epigenetic akan menyebabkan terjadinya metilasi DNA namun
tidak mengubah struktur dari DNA. Dimana akan terjadi metilasi sitosin pada
cincin ke 5 dari rantai sitosin pirimidin di CpG dinukleotida. Proses metilasi
pada CpG ini yang akan menyebabkan terjadinya gangguan transkripsi
ataupun terjadi penarikan metal pada proses pengikatan protein (Bonasio R., et
al, 2010).
Proses epigenetik pada pembentukan janin terjadi setelah embryogenesis
(Shi L & Wu J, 2009), dimana saat fertilisasi area imprinting gen yang
harusnya terlindungi, karena ada proses epigenetic maka akan mengalami
proses demetilasi aktif dan pasif (Kafri T, 1993; Rougier N., et al, 1998). Hal
ini akan menyebabkan perubahan pembentukan perkembangan jaringan
(Liang P, 2011), yang nantinya dapat menyebabkan ekspresi gen dan
perbedaan fenotip. Proses metilasi DNA ini akan sangat berpengaruh pada
masa dewasa seseorang (Waterland RA & Michael KB, 2007; Waterland RA
& Jirtle RL, 2004; Dolinoy DC., et al, 2007).

D. Metilasi DNA sebagai Resiko Terjadinya Kelahiran Prematur
Defisiensi dan ketidakseimbangan nutrisi, stressor psikososial, kebiasaan
merokok serta infeksi maternal (KPD, vaginosis) dapat meningkatkan
terjadinya kelahiran premature (Menon R, 2008). Selain itu, proses Metilasi
DNA serta faktor lingkungan juga dapat meningkatkan risiko terjadinya
kelahiran premature (Waterland RA & Jirtle RL, 2004; Gordon L., et al,
2011). Disebutkan pada penelitian bahwa gen STOX1 (Storkhead Box 1)
berhubungan dengan preeklamsia. Defisiensi gen P53, penurunan proteksi
CpG island penurunan metilasi genom, serta defisiensi DNMT 1 dapat
menyebabkan IUGR. DNMT1 berfungsi pada pembentukan plasenta namun
DNMT1 juga dapat menganggu proses pmbentukan plasenta pada trimester 1.
(Van Dijk M., et al, 2010; Van Djik M & Oudejans CB, 2011; Ke X., et al,
2006; Pham TD., et al, 2003).
Review yang dilakukan oleh Suter dan Aagaard-Tillery (Suter MA &
Aagaard, 2009) membahas faktor-faktor lingkungan yang dapat
mempengaruhi epigenome selama kehamilan, dan memang beberapa studi
telah mendukung bahwa faktor risiko lingkungan mempengaruhi pola metilasi
DNA selama kehamilan. Misalnya, penelitian pada hewan menunjukkan
bahwa Insulin Growth Factor 2 (IGF2) pencetakan di dalam plasenta diubah
oleh infeksi Campylobacter rectus selama kehamilan, dan kemungkinan
bahwa pola metilasi mungkin berbeda tergantung pada jenis agen infeksius
(Bobetsis YA., et al, 2007).
Diet juga dapat memodifikasi epigenome, dan defisiensi donor metil
seperti folat secara langsung berkorelasi dengan perubahan di metilasi DNA
(McKay JA., et al, 2011; Hoyo C., et al, 2011; McKay JA., et al, 2011;
Maloney CA., et al, 2007; McKay JA., et al, 2011). Beberapa studi telah
menunjukkan dampak dari diet ibu pada hasil keturunan melalui mekanisme
epigenetik. Dalam model tikus , diet tinggi lemak ibu meningkatkan risiko
keturunan obesitas dengan mengubah preferensi keturunan untuk makanan
lezat melalui perubahan dalam metilasi DNA dan ekspresi messenger RNA (
mRNA ) dopamin dan genes terkait opioid (Vocetic Z., et al, 2010).
Menggunakan model restriksi protein pada tikus, Sohi et al baru-baru ini
melaporkan bahwa perubahan epigenetic memediasi hubungan antara gizi ibu
dan disregulasi kolesterol keturunan (Sohi H., et al, 2011). Konsisten dengan
temuan ini, IUGR, disebabkan oleh diet rendah protein ibu melalui kehamilan
dan menyusui, rasio antara penurunan fungsi hati dan berat badan, penulis
menyimpulkan bahwa perubahan dalam sirkulasi kolesterol berhubungan
dengan modifikasi histon di wilayah promoter dari Cyp7a1 terkait dengan
pembungkaman (silencing) kromatin dan mengurangi expression Cyp7a1
(Sohi H., et al, 2011). Modifikasi dari ekspresi gen pada lokus yang dicetak
dan pola metilasi DNA plasenta global dan local juga dilaporkan hasil dari
diet tinggi lemak (Gallou., et al, 2010). Laporan ini menggarisbawahi
pentingnya diet seimbang selama kehamilan untuk menghindari modifikasi
epigenetik yang dapat berkontribusi tidak hanya untuk komplikasi kehamilan
seperti IUGR atau PTB tetapi juga untuk efek jangka panjang pada keturunan
(Attig L., et al, 2010).
Merokok juga telah dikaitkan dengan PTB, dan 1 studi menemukan bukti
sugestif bahwa metilasi genome menurun pada orang dewasa yang terpajan
asap rokok sebelum lahir (Flom., et al, 2010). Dalam sample plasenta yang
diperoleh dari perokok dan bukan perokok,tembakau pada saat prenatal
dikaitkan dengan hypomethylation dari daerah promotor CYP1A1 dan
meningkatkan ekspresi CYP1A1 (Suter., et al, 2010). Data terakhir
menunjukkan mekanisme potensial untuk perubahan ini baik sebagai marker
stres oksidatif dan apoptosis meningkat dalam membrane janin manusia
normal yang terkena asap rokok (Menon., et al, 2011).
Beban PTB tidak proporsional terutama di Afrika dan Asia dan sangat
tinggi untuk orang-orang keturunan Afrika di negara maju (Beck S., et al,
2010). Kehamilan di mana salah satu orang tua adalah keturunan Afrika
meningkatkan risiko dari PTB (Adams MM., et al, 2000), dan efek ini
tampaknya sebagian besar independen diukur dari faktor risiko lingkungan
(Goldenberg RL., et al, 1996). Konsisten dengan hipotesis bahwa perbedaan
ras pada PTB dapat dihasilkan dari perubahan genetik atau epigenetik,
perbedaan polimorfisme genetik telah dikaitkan dengan PTB serta biomarker
infeksi dan peradangan terkait dengan PTB (konsentrasi tumor necrosis
factor-a dan interleukin 6) di antara ibu Afrika Amerika dan Kaukasia (Menon
R., et al, 2008; Velez., et al, 2008; Menon R., et al, 2010; Williams., et al,
2010). Lebih lanjut, pola metilasi DNA bervariasi dalam darah tali pusat dari
bayi baru lahir Afrika Amerika (Adkins RM., et al, 2011).
Meskipun studi epidemiologi mendukung asosiasi beberapa faktor risiko
lingkungan dengan hasil kehamilan yang merugikan, tidak ada penelitian
hingga saat ini diperiksa metilasi DNA secara langsung sebagai mediator
molekuler antara faktor risiko lingkungan dan PTB. Studi tersebut akan
diperlukan untuk menentukan apakah perubahan epigenetik memainkan peran
dalam hubungan antara faktor risiko lingkungan dan PTB.

E. Asal Perkembangan Penyakit dan Kesehatan Orang Dewasa
Barker dan rekan (Barker DJ, 1990; Barker DJ., et al, 2010), yang
mengamati bahwa gangguan pertumbuhan plasenta dikaitkan dengan gagal
jantung kronis di kemudian hari, mendorong minat dalam hipotesis yang
dikenal sebagai asal-usul perkembangan penyakit dan kesehatan orang
dewasa. Pengaruh lingkungan selama perkembangan janin, seperti gizi ibu
yang dibatasi, dapat menyebabkan restriksi pertumbuhan dan konsekuensi
jangka panjang bagi anak yang terkena dampak, dan perubahan epigenetik
dapat berfungsi sebagai mediator antara pengaruh lingkungan dan
perkembangan penyakit onset dewasa. Dukungan telah disediakan oleh studi
tumbuhan dan hewan yang mendokumentasikan warisan epigenetik dalam
konteks potensi mereka berkontribusi terhadap kesehatan dan penyakit dewasa
(Johanner F., et al, 2009; Dunn GA & Bale TL, 2009; Bocock PN & Aagaard,
2009).
Studi pada tikus menunjukkan bahwa kekurangan gizi selama kehamilan
menyebabkan restrksi pertumbuhan intrauterine dan postnatal. Khususnya,
anak anjing IUGR yang lahir dari ibu yang membatasi makanan tapi berbeda
dengan ibu yang makannya normal menunjukkan akselerasi pertumbuhan
yang menghasilkan peningkatan berat badan dan lemak tubuh, menunjukkan
bahwa nutrisi ibu terbatas dapat berkontribusi obesitas di kemudian hari
(Woodall SM., et al, 1996; Desai M., et al, 2005).
Demikian pula, di antara orang yang lahir selama kelaparan Belanda,
paparan kelaparan selama awal kehamilan dikaitkan dengan penyakit jantung
koroner, profil lipid plasma yang lebih aterogenik, pembekuan darah
terganggu, peningkatan respon stres dan tingkat yang lebih tinggi dari
obesitas. Mereka yang terkena bencana kelaparan di di tengah stadium
kehamilan mengalami peningkatan tingkat mikroalbuminuria dan penyakit
saluran napas obstruktif, dan mereka yang terkena bencana kelaparan pada
setiap tahap kehamilan lebih mungkin untuk memiliki gangguan glukosa
tolerance. Temuan ini menunjukkan bahwa kekurangan gizi pada ibu selama
kehamilan mempengaruhi kesehatan di kemudian hari, tetapi efek ini
tergantung pada waktu pemaparan. Waktu paparan ini jelas penting, penelitian
ini secara kolektif menunjukkan bahwa modifikasi epigenetik akibat seperti
stres yang intens dapat mengakibatkan konsekuensi jangka panjang untuk
seorang individu (Roseboom T., et al, 2006; Susser M & Stein Z, 1994).
Mengevaluasi dampak paparan lingkungan awal pada epigenome janin
mungkin memberikan wawasan ke kedua proses regulasi yang melekat dalam
perkembangan dan penyakit onset dewasa. Paparan bahan kimia lingkungan
dapat mengubah janin epigenome, sehingga mengubah pola ekspresi gen
(Dolinoy DC., et al, 2007). Paparan Neonatal baik estradiol dan bisphenol A,
bahan aditif bagi beberapa plastik termasuk tempat makanan dan botol bayi,
dapat menyebabkan beberapa perubahan gen tertentu dalam metilasi DNA
pada prostat tikus, termasuk hypomethylation dari phosphodiesterase tipe 4
varian 4 (PDE4D4), yang telah dikaitkan dengan risiko kanker prostat (Ho
SM., et al, 2006). Paparan prenatal untuk dietilstilbestrol (DES) menghasilkan
hypomethylation di 2 daerah kontrol DNA (Dolinoy DC., et al, 2007).
Individu yang diobati dengan DES selama kehamilan memiliki peningkatan
gangguan reproduksi dan clear cell adenokarsinoma vagina (Dolinoy DC., et
al, 2007), dan ibu terpajan DES dan anak-anak mereka keduanya lebih
mungkin untuk melaporkan lupus, arthritis, asma, dan infeksi saluran
pernapasan di 1985 National Health Interview Survey (Wingard DL & Turiel
J, 1988).
Bukti langsung melibatkan perubahan metilasi DNA yang diinduksi
lingkungan sebagai faktor penyebab di PTB belum muncul. Sementara tujuan
untuk review ini adalah untuk mempromosikan penelitian ini, penelitian masa
depan akan diminta untuk menggambarkan apakah perubahan metilasi DNA
merupakan penyebab atau konsekuensi PTB.

F. Perspektif Luas Metilasi DNA
Sementara banyak penelitian hingga saat ini fokus pada pemeriksaan dari
5-methylcytosine (5mC), beberapa studi telah mampu membedakan 5mC dari
modifikasinya, 5hmC. 5-hydroxymethylcytosine memainkan peran perantara
dalam pola demetilasi oksidatif (Gou JU., et al, 2011) dan merupakan bagian
integral dalam pembaruan diri dan pemeliharaan stem sel embrionik (Ito S., et
al, 2011) dari beberapa spesies mamalia (Wossidlo M., et al, 2011). 5hmC
dikaitkan persilangan genom dengan peningkatan transkripsi, dan variasi
dalam ekspresi karena 5hmC mungkin dapat mempengaruhi proses komitmen
kemajemukan dan keturunan (Ficz G., et al, 2011).
Demikian pula, sementara kebanyakan studi konvensional metilasi fokus
pada metilasi CG, hampir 25% dari metilasi DNA dalam stem sel embrioik
terjadi pada non-CG dinucleotides. Metilasi non-CG ini diperkaya dalam gen
tubuh dan menghabiskan tempat protein binding dan enhancer. Hal ini juga
diperkaya gen dekat yang terlibat dalam pluripotency dan diferensiasi. Namun,
metilasi non-CG tidak jelas setelah diferensiasi selular terjadi (Lister R., et al,
2009).
Meskipun 5hmC dan metilasi non-CG dinuclotides masih harus dievaluasi
secara ekstensif dalam konteks penyakit manusia, pengayaan dan peran
regulasi 5hmC dan metilasi non-CG dalam stem sel embrionik menunjukkan
bahwa mereka bisa relevan dengan awal kehidupan dan gangguan
perkembangan. Oleh karena itu, baik 5hmC dan metilasi non-CG mewakili
aspek yang sebelumnya belum dijelajahi regulasi epigenetik yang mungkin
berkontribusi PTB.

G. Studi Epigenetik & Genome
Metode untuk melakukan studi metilasi DNA telah ditinjau secara luas
(Laird PW, 2010; Stolzenberg DS., et al, 2011), jadi di sini kita akan fokus
pada perkembangan dan isu-isu yang perlu dipertimbangkan sebelum
melakukan seperti studi. Seperti dengan berbagai urutan studi, perampasan
awal dalam memeriksa perubahan epigenetik terkait dengan PTB difokuskan
pada gen kandidat tertentu. Studi-studi ini tergantung pada pilihan gen
kandidat dan dapat menyebabkan temuan yang memiliki ukuran efek yang
kecil dan tidak meniru secara konsisten. Namun, beberapa ketersediaan
komersial murah microarray metilasi telah memfasilitasi studi metilasi
genome, yang telah bertemu dengan beberapa keberhasilan Teachendorff AE.,
et al, 2010; Wang L., et al, 2010; Javierre BM., et al, 2010; Kim M., et al,
2010). Meskipun studi genome dari metilasi DNA memiliki banyak kesamaan
dengan kedua studi hubungan genetik dan studi ekspresi gen, pada tahap awal
ini konsensus belum tercapai mengenai desain studi optimal atau metode
analisis untuk studi metilasi.
Pendekatan analisis yang tepat untuk studi metilasi akan tergantung pada
teknologi yang digunakan. Untuk platform berbasis array yang mengandalkan
penanganan bisulfit DNA seperti Illumina GoldenGate dan Infinium chip yang
memberikan perkiraan proporsi metilasi dengan resolusi single-CpG, untuk
melakukan tes sederhana mengetahui hubungan antara proporsi metilasi dan
fenotip, disesuaikan untuk beberapa pengujian melalui Bonferroni atau
prosedur tingkat penemuan palsu. Platform yang memperkaya metilasi DNA
melalui penggunaan methylation-specific restriction enzymes (McrBC) atau
methylated DNA immunoprecipitation (MeDIP) memerlukan pendekatan
statistik yang lebih kompleks untuk memperkirakan tingkat metilasi absolut
sedangkan untuk bias tergantung densitas CpG dan faktor lainnya. Untuk
mengatasi hal ini, strategi dimana model tergantung pada densitas CpG telah
diusulkan untuk pendekatan MeDIP (Down TA et al, 2008; Pelizzola M et al,
208)

dan McrBC (Aryee MJ et al, 2010).
Meskipun kriteria kontrol mengarah pada penghapusan poin data spesifik,
sample, atau tempat CpG, merupakan standar untuk ketersediaan susunan
metilasi secara komersial, sat ini belum ada pendekatan konsisten yang
digunakan untuk normalisasi data metilasi. Banyak metode untuk normalisasi
ekspresi gen, (Quackenbush J, 2002; Bolstad BM et al, 2003)

tetapi metode
tersebut didasarkan pada asumsi bahwa secara global tidak terdapat perbedaan
antar sample, yang sering tidak sesuai untuk data metilasi (Aryee MJ et al,
2010)

Tidak adanya perbedaan sinyal keseluruhan umumnya dianggap asumsi
yang sesuai untuk data ekspresi, tetapi perbedaan global dapat diamati dalam
data metilasi ketika membandingkan jaringan kanker dengan jaringan sehat,
(Calvanese V, 2009) jenis jaringan yang berbeda (Yang HH, 2010) atau
bahkan individu dari berbagai usia (Bjornsson HT et al, 2008; Bollati V et al,
2009). Jika pola metilasi global yang bervariasi sehubungan dengan fenotip
diteliti, aplikasi metode standar normalisasi seperti Loess dan normalisasi
quantile secara drastis dapat mengurangi daya/kekuatan dengan menghapus
perbedaan sejati antara sampel dan dengan demikian cenderung tidak sesuai
untuk analisis data metilasi. Penggunaan normalisasi bagian quantile, (Wu Z,
Aryee MJ, 2010) yang menyetarakan kuantil kontrol negatif bukan sinyal,
telah diusulkan untuk metilasi data microarray (Aryee MJ et al , 2010).


Namun, bagian normalisasi quantile memerlukan jumlah besar fitur kontrol
negatif dimana sinyal mencakup seluruh rentang sinyal; maka, untuk
eksperimen dengan jumlah kecil atau sedang kontrol negatif, pengembangan
pendekatan selanjutnya akan bernilai.
Stratifikasi populasi, masalah terdokumentasi dengan baik dalam studi
varian urutan (Price AL et al, 2010), selain itu juga akan berdampak pada
studi metilasi DNA. Penelitian terbaru telah melaporkan perbedaan metilasi
gen antara sampel darah tali pusat ras Afrika Amerika dan Kaukasia (Adkins
RM et al, 2011),

dan evaluasi peserta dari berbagai keturunan menunjukkan
bahwa variasi genetik dan epigenetik kemungkinan berkorelasi (Liu J et al,
2010).

Hal ini juga diketahui bahwa frekuensi polimorfisme berdasarkan
urutan bervariasi dari latar belakang etnis yang berbeda, dan kesamaan pola
metilasi pada keluarganya (Bjornsson HT et al, 2008) dan pada pasangan
kembar (Kaminsky ZA et al, 2009 menunjukkan bahwa variasi urutan dapat
mempengaruhi pola metilasi. Bahkan, bukti-alel spesifik metilasi telah
dilaporkan (Kerkel K et al, 2008; Schalkwyk LC et al, 2010; Zhang D et al,
2010)

dan sebagian bertanggung jawab atas perbedaan dalam pola metilasi
yang berhubungan dengan ras atau keadaan penyakit. Hasil ini menekankan
pentingnya mengontrol keturunan dalam studi epigenetik serta dalam studi
varian urutan, idealnya dengan hati-hati dalam matching kasus dan kontrol
sebagai bagian dari desain penelitian dan penyertaan kovariat dilaporkan
sendiri atau keturunan genetik.
Jenis heterogenitas sel antar sampel merupakan masalah analog pada
stratifikasi populasi yang dapat mempengaruhi ekspresi gen dan studi metilasi
tetapi tidak mempengaruhi studi varian urutan. Komposisi jenis sel darah
diketahui diubah dalam berbagai kondisi penyakit (Bian C et al, 2010;
Jafarzadeh A et al, 2010; Dilli D et al, 2010; Gkrania-Klotsas E et al, 2010;
Hinz T et al, 2011; Singh K, 2010) dan dapat bervariasi dengan fenotipe yang
berhubungan dengan kesehatan lainnya seperti exercise dan obesitas
(Nascimento H et al, 2010).

Perbedaan metilasi antara jenis sel telah
dilaporkan untuk gen tertentu dan lebar genom (Moverare-Skrtic S et al, 2009;
Sakamoto S et al, 1988; Sun YV et al, 2010).

Karena komposisi jenis sel
berkorelasi dengan kesehatan individu dan metilasi, hubungan antara metilasi
DNA dan outcome dapat dikacaukan oleh variasi dalam proporsi jenis sel
dalam sampel atau jaringan. Oleh karena itu, penting untuk mengendalikan
perbedaan jenis sel dalam studi, namun, upaya untuk memilah jaringan ke sub-
populasi dapat membatasi jumlah DNA yang tersedia untuk penelitian.
Sebagai alternatif, pengembangan pendekatan statistik untuk
memperhitungkan perbedaan dalam tipe sel di seluruh proporsi sampel akan
bernilai.
Karena variasi metilasi DNA dengan jenis sel, penting untuk memilih
jaringan yang relevan untuk studi PTB. Jaringan plasenta, selaput janin, dan
darah tali pusat memiliki relevansi biologi yang jelas dan dapat diperoleh
melalui metode non-invasif. Darah tali pusat memiliki keuntungan tambahan
yang sesuai untuk studi longitudinal di mana pengambilan sampel darah dapat
dilakukan saat lahir dan kemudian secara teratur selama perkembangan.
Namun sampel DNA yang diperoleh dari saliva sangat heterogen dengan
proporsi leukosit dan sel epitel mulai dari 20% sampai 80% antar individu.
Volume sampel, terutama dari bayi, mungkin terlalu terbatas untuk metode
pengurangan sel sehingga ini mungkin bukan pendekatan statistik sesuai untuk
menyesuaikan proporsi jenis sel dalam sampel yang berbeda. Karena kedua
faktor ibu dan janin dapat berkontribusi PTB, kita juga harus
mempertimbangkan pengambilan sampel darah ibu, serviks atau jaringan
miometrium. Variabel pengganggu lain yang penting dalam studi metilasi
DNA adalah usia. Penelitian terbaru telah melaporkan perbedaan metilasi
yang berkaitan dengan usia meluas pada tempat CpG di seluruh genome
Teschendorff AE et al, 2010; Bjornsson HT et al, 2008; Bollati V et al, 2009;
Rakyan VK et al, 2010). Hasil ini menggarisbawahi pentingnya matching
untuk usia dalam studi kasus-kontrol metilasi DNA. Untuk menghindari
perancu karena perbedaan dalam distribusi usia, kasus dan kontrol harus
dilakukan matching.
Penyesuaian untuk usia sebagai kovariat juga berguna, tetapi mungkin
tidak cukup jika distribusi usia secara signifikan berbeda antara kasus dan
kontrol. Terlebih jika usia berkorelasi dengan status kasus-kontrol, adanya
kovariat dapat mengurangi daya. Sebaliknya, dalam sampel yang telah
dilakukan matching, usia akan menjadi faktor independen dari fenotip bunga,
sehingga usia sebagai kovariat dapat menyebabkan peningkatan kekuatan
karena akan menjelaskan perbedaan metilasi.














Gambar 3. Pengaruh Epigenetik pada Persalinan Preterm

Gambar tersebut merupakan skema komprehensif dari proses yang
berpengaruh pada kelahiran preterm dari level general (lingkaran luar) sampai
step akhir (lingkaran daam). Faktor-faktor ini berpotensi dapat berfungsi
secara independen atau dapat saling berinteraksi dalam mempengaruhi
kelahiran preterm. Setiap faktor risiko berpengaruh melalui beberapa
manifestasi klinis terkait ( lingkaran tengah) , meliputi overlapping
biomolekul dan sering berlebihan, yang berpuncak pada kaskade efektor akhir
( lingkaran terdalam ) . Kelahiran prematur secara efektif merupakan sindrom
beberapa proses penyakit .Faktor-faktor risiko dan proses penyakit yang
dimediasi oleh respon imun dan proses peradangan yang menghasilkan
uterotonins (Prostaglandin - PG) dan merangsang aktivasi desidua,
kontraktilitas miometrium, selaput ketuban yang melemah dan pecah, dan
pematangan serviks serta dilatasi, yang berpuncak pada persalinan dan
kelahiran preterm (Yuan W et al, 2010) Proses-proses patologis tersebut di
inisiasi oleh faktor risiko (lingkaran luar). Sedangkan lingkungan sendiri dapat
terdiri dari banyak faktor eksogen tidak terbatas pada satu faktor. Faktor risiko
lingkungan dapat menyebabkan perubahan epigenetik, sehingga perubahan
jangka panjang dalam ekspresi gen yang meningkatkan risiko penyakit onset
dewasa. Perubahan epigenetik juga dapat terjadi sebagai akibat dari risiko
yang terkait manifestasi klinis dan juga karena intervensi pada tahap tersebut.
Tidak seperti faktor risiko genetik statis, perubahan epigenetik dapat terjadi
pada beberapa tingkat seperti yang ditunjukkan pada gambar.


















BAB III
KESIMPULAN

Lahir prematur memiliki resiko terkena penyakit yang kompleks dengan
berbagai macam epidemiologi, faktor resiko genetik, serta berdampak pada
kondisi prenatal individual dalam jangka panjang. Perubahan epigenatik
berdampak pada kehamilan yang menyebabkan terjadinya lahir premature, serta
berdampak pada epigenome dari janin yang menjadi predisposisi terjadinya
penyakit saat neonatus hingga masa dewasa. Meskipun perubahan epigenetic
seperti DNA Metilasi berasosiasi dengan timbulnya penyakit yang kompleks,
namun dampak langsung terhadap potensi terjadinya tidak tereksplore. Meskipun
pada gambar 1 beberapa faktor epidemiologi berasosiasi dengan terjadinya lahir
premature, serta hubungan antara faktor epidemiologi ini menyebabkan terjadinya
asosiasi antara perubahan DNA Metilasi terhadap dampaknya pada kehamilan
hingga konsekuensi jangka panjang di kehidupan bayi. Untuk penelitian
berikutnya diharapkan dapat mengidentifikasi dampak langsung dari perubahan
epigen yang luas pada proses kehamilan hingga menyebabkan terjadinya kelahiran
prematur.
Review mengenai dampak perubahan DNA Metilasi pada kehamilan serta
peran potensial dari perubahan epigenetic terhadap terjadinya kelahiran
premature, dapat didiskusikan kembali mengenai permasalahan serta kekurangan
dalam penelitian mengenai DNA Metilasi lain.










DAFTAR PUSTAKA

Adams MM, Elam-Evans LD, Wilson HG, Gilbertz DA. Rates of and factors
associated with recurrence of preterm delivery. JAMA.
2000;283(12):1591-1596.
Adkins RM, Krushkal J, Tylavsky FA, Thomas F. Racial differences in gene-
specific DNA methylation levels are present at birth. Birth Defects Res A
Clin Mol Teratol. 2011;91(8): 728-736.
Ananth CV, Vintzileos AM. Epidemiology of preterm birth and its clinical
subtypes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2006;19(12): 773-782.
Aryee MJ, Wu Z, Ladd-Acosta C, et al. Accurate genome-scale percentage DNA
methylation estimates from microarray data. Biostatistics. 2010;12(2):197-
210.
Attig L, Gabory A, Junien C. Nutritional developmental epigenomics: immediate
and long-lasting effects. Proc Nutr Soc. 2010;69(2):221-231.
Barker DJ, Gelow J, Thornburg K, Osmond C, Kajantie E, Eriksson JG. The early
origins of chronic heart failure: impaired placental growth and initiation of
insulin resistance in childhood. Eur J Heart Fail. 2010;12(8):819-825.
Barker DJ. The fetal and infant origins of adult disease. BMJ.
1990;301(6761):1111.
Beck S, Wojdyla D, Say L, et al. The worldwide incidence of preterm birth: a
systematic review of maternal mortality and morbidity. Bull World Health
Organ. 2010;88(1):31-38.
Behrman REB, AS. Preterm birth: causes, consequences, and prevention. In:
Coupbaah, ed. Outcomes. Washington, DC: The National Academies
Press; 2007.
Bernsen RM, De Jongste JC, Koes BW, Aardoom HA, van der Wouden JC.
Perinatal characteristics and obstetric complications as risk factors for
asthma, allergy and eczema at the age of 6 years. Clin Exp Allergy.
2005;35(9):1135-1140.
Bhutta AT, Cleves MA, Casey PH, Cradock MM, Anand KJ. Cognitive and
behavioral outcomes of school aged children who were born preterm: a
meta-analysis. JAMA. 2002;288(6):728-737.
Bian C, Wu Y, Shi Y, et al. Predictive value of the relative lymphocyte count in
coronary heart disease. Heart Vessels. 2010;25(6):469-473.
Bjornsson HT, Sigurdsson MI, Fallin MD, et al. Intra-individual change over time
in DNA methylation with familial clustering. JAMA. 2008;299(24):2877-
2883.
Bobetsis YA, Barros SP, Lin DM, et al. Bacterial infection promote DNA
hypermethylation. J Dent Res. 2007;86(2):169-174.
Bocock PN, Aagaard-Tillery KM. Animal models of epigenetic inheritance.
Semin Reprod Med. 2009;27(5):369-379.
Bollati V, Schwartz J, Wright R, et al. Decline in genomic DNA methylation
through aging in a cohort of elderly subjects. Mech Ageing Dev.
2009;130(4):234-239.
Bolstad BM, Irizarry RA, Astrand M, Speed TP. A comparison of normalization
methods for high density oligonucleotide array data based on variance and
bias. Bioinformatics. 2003;19(2):185-193.
Bonasio R, Tu S, Reinberg D. Molecular signals of epigenetic states. Science.
2010;330(6004):612-616.
Burdge GC, Hanson MA, Slater-Jefferies JL, Lillycrop KA. Epigenetic regulation
of transcription: a mechanism for inducing variations in phenotype (fetal
programming) by differences in nutrition during early life? Br J Nutr.
2007;97(6): 1036-1046.
Calvanese V, Lara E, Kahn A, Fraga MF. The role of epigenetics in aging and
age-related diseases. Ageing Res Rev. 2009;8(4): 268-276.
Champagne FA, Curley JP. Epigenetic mechanisms mediating the long-term
effects of maternal care on development. Neurosci Biobehav Rev.
2009;33(4):593-600.
Chmurzynska A. Fetal programming: link between early nutrition, DNA
methylation, and complex diseases. Nutr Rev. 2010; 68(2):87-98.
Clin Chim Acta. 2001;306(1-2):119-126.
Cnattingius S, Hultman CM, Dahl M, Sparen P. Very preterm birth, birth trauma,
and the risk of anorexia nervosa among girls. Arch Gen Psychiatry.
1999;56(7):634-638.
Desai M, Gayle D, Babu J, Ross MG. Programmed obesity in intrauterine growth-
restricted newborns: modulation by newborn nutrition. Am J Physiol
Regul Integr Comp Physiol. 2005;288(1): R91-R96.
Dilli D, Oguz SS, Dilmen U, Koker MY, Kizilgun M. Predictive values of
neutrophil CD64 expression compared with interleukin-6 and C-reactive
protein in early diagnosis of neonatal sepsis. J Clin Lab Anal.
2010;24(6):363-370.
Dolinoy DC, Huang D, Jirtle RL. Maternal nutrient supplementation counteracts
bisphenol A-induced DNA hypomethylation in early development. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2007;104(32): 13056-13061.
Dolinoy DC, Weidman JR, Jirtle RL. Epigenetic gene regulation: linking early
developmental environment to adult disease. Reprod Toxicol.
2007;23(3):297-307.
Down TA, Rakyan VK, Turner DJ, et al. A Bayesian deconvolution strategy for
immunoprecipitation-based DNA methylome analysis. Nat Biotechnol.
2008;26(7):779-785.
Dunn GA, Bale TL. Maternal high-fat diet promotes body length increases and
insulin insensitivity in second-generation mice. Endocrinology.
2009;150(11):4999-5009.
Ficz G, Branco MR, Seisenberger S, et al. Dynamic regulation of 5-
hydroxymethylcytosine in mouse ES cells and during differentiation.
Nature. 2011;473(7347):398-402.
Flom J, Ferris J, Gonzalez K, Santella R, Terry M. Prenatal tobacco smoke
exposure and genomewide methylation in adulthood. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 2011;20:720.
Gallou-Kabani C, Gabory A, Tost J, et al. Sex-and diet-specific changes of
imprinted gene expression and DNA methylation in mouse placenta under
a high-fat diet. PLoS One. 2010;5(12): e14398.
Gkrania-Klotsas E, Ye Z, Cooper AJ, et al. Differential white blood cell count and
type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of cross-sectional
and prospective studies. PLoS One. 2010;5(10):e13405.
Goldenberg RL, Cliver SP, Mulvihill FX, et al. Medical, psychosocial, and
behavioral risk factors do not explain the increased risk for low birth
weight among black women. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(5):1317-
1324.
Gordon L, Joo JH, Andronikos R, et al. Expression discordance of monozygotic
twins at birth: effect of intrauterine environment and a possible mechanism
for fetal programming. Epigenetics. 2011; 6(5):579-592.
Green NS, Damus K, Simpson JL, et al. Research agenda for preterm birth:
recommendations from the March of Dimes. Am J Obstet Gynecol
2005;193(3 pt 1):626-635.
Guo JU, Su Y, Zhong C, Ming GL, Song H. Hydroxylation of 5-Methylcytosine
by TET1 promotes active DNA demethylation in the adult brain. Cell.
2011;145(3):423-434.
Hinz T, Zaccaro D, Byron M, et al. Atopic dermo-respiratory syndrome is a
correlate of eczema herpeticum. Allergy. 2011; 66(7):925-933.
Ho SM, Tang WY, Belmonte de Frausto J, Prins GS. Developmental exposure to
estradiol and bisphenol A increases susceptibility to prostate
carcinogenesis and epigenetically regulates phosphodiesterase type 4
variant 4. Cancer Res. 2006;66(11):5624-5632.
Hoyo C, Murtha AP, Schildkraut JM, et al. Methylation variation at IGF2
differentially methylated regions and maternal folic acid use before and
during pregnancy. Epigenetics. 2011;6(7):928-936.
Ito S, DAlessio AC, Taranova OV, Hong K, Sowers LC, Zhang Y.Role of Tet
proteins in 5mC to 5hmC conversion, ES-cell self-renewal and inner cell
mass specification. Nature. 2010; 466(7310):1129-1133.
Jafarzadeh A, Poorgholami M, Izadi N, Nemati M, Rezayati M. Immunological
and hematological changes in patients with hyperthyroidism or
hypothyroidism. Clin Invest Med. 2010;33(5):E271-E279.
Javierre BM, Fernandez AF, Richter J, et al. Changes in the pattern of DNA
methylation associate with twin discordance in systemic lupus
erythematosus. Genome Res. 2010;20(2):170-179.
Johannes F, Porcher E, Teixeira FK, et al. Assessing the impact of
transgenerational epigenetic variation on complex traits. PLoS Genet.
2009;5(6):e1000530.
Kafri T, Gao X, Razin A. Mechanistic aspects of genome-wide demethylation in
the preimplantation mouse embryo. Proc Natl Acad Sci U S A.
1993;90(22):10558-10562.
Kajantie E, Osmond C, Barker DJ, Eriksson JG. Preterm birtha risk factor for
type 2 diabetes? The Helsinki birth cohort study. Diabetes Care.
2010;33(12):2623-2625.
KaminskyZA,Tang T,WangSC, et al.DNAmethylation profiles in monozygotic
and dizygotic twins. Nat Genet. 2009;41(2):240-245.
Ke X, Lei Q, James SJ, et al. Uteroplacental insufficiency affects epigenetic
determinants of chromatin structure in brains of neonatal and juvenile
IUGR rats. Physiol Genomics. 2006; 25(1):16-28.
Kerkel K, Spadola A, Yuan E, et al. Genomic surveys by methylation-sensitive
SNP analysis identify sequence-dependent allele-specific DNA
methylation. Nat Genet. 2008;40(7):904-908.
Kim M, Long TI, Arakawa K, Wang R, Yu MC, Laird PW. DNA methylation as a
biomarker for cardiovascular disease risk. PLoS One. 2010;5(3):e9692.
Koupil I, Leon DA, Lithell HO. Length of gestation is associated with mortality
from cerebrovascular disease. J Epidemiol Community Health
2005;59(6):473-474.
Laird PW. Principles and challenges of genome-wide DNA methylation analysis.
Nat Rev Genet. 2010;11(3):191-203.
Liang P, Song F, Ghosh S, et al. Genome-wide survey reveals dynamic
widespread tissue-specific changes in DNA methylation during
development. BMC Genomics. 2011;12(1):231.
Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, et al. Human DNA methylomes at base
resolution show widespread epigenomic differences.Nature.
2009;462(7271):315-322.
Liu J, Hutchison K, Perrone-Bizzozero N, Morgan M, Sui J, Calhoun V.
Identification of genetic and epigenetic marks involved in population
structure. PLoS One. 2010;5(10):e13209.
Mai XM, Gaddlin PO, Nilsson L, et al. Asthma, lung function and allergy in 12-
year-old children with very low birth weight: a prospective study. Pediatr
Allergy Immunol. 2003;14(3):184-192.
Maloney CA, Hay SM, Rees WD. Folate deficiency during pregnancy impacts on
methyl metabolism without affecting global DNA methylation in the rat
fetus. Br J Nutr. 2007;97(6):1090-1098.
McKay JA, Waltham KJ, Williams EA, Mathers JC. Folate depletion during
pregnancy and lactation reduces genomic DNA methylation in murine
adult offspring. Genes Nutr. 2011;6(2): 189-196.
McKay JA, Wong YK, Relton CL, Ford D, Mathers JC. Maternal folate supply
and sex influence gene-specific DNA methylation in the fetal gut. Mol
Nutr Food Res. 2011;55:1717-1723.
McKay JA, Xie L, Harris S, Wong YK, Ford D, Mathers JC. Blood as a surrogate
marker for tissue-specific DNA methylation and changes due to folate
depletion in post-partum female mice. Mol Nutr Food Res.
2011;55(7):1026-1035.
Menon R, Fortunato SJ, Edwards DR, Williams SM. Association of genetic
variants, ethnicity and preterm birth with amniotic fluid cytokine
concentrations. Ann Hum Genet 2010; 74:165-83.
Menon R, Fortunato SJ, Yu J, et al. Cigarette smoke induces oxidative stress and
apoptosis in normal term fetal membranes. Placenta. 2011;32(4):317-322.
Menon R, Velez DR, Morgan N, Lombardi SJ, Fortunato SJ, Williams SM.
Genetic regulation of amniotic fluid TNF-alpha and soluble TNF receptor
concentrations affected by race and preterm birth. Hum Genet.
2008;124(3):243-253.
Menon R. Spontaneous preterm birth, a clinical dilemma: etiologic,
pathophysiologic and genetic heterogeneities and racial disparity. Acta
Obstet Gynecol Scand. 2008;87(6):590-600.
Monfils Gustafsson W, Josefsson A, Ekholm Selling K, Sydsjo G. Preterm birth
or foetal growth impairment and psychiatric hospitalization in adolescence
and early adulthood in a Swedish population-based birth cohort. Acta
Psychiatr Scand. 2009; 119(1):54-61.
Moverare-Skrtic S, Mellstrom D, Vandenput L, Ehrich M, Ohlsson C. Peripheral
blood leukocyte distribution and body mass index are associated with the
methylation pattern of the androgen receptor promoter. Endocrine.
2009;35(2):204-210.
Nascimento H, Rocha S, Rego C, et al. Leukocyte count versus C-reactive protein
levels in obese portuguese patients aged 6-12 years old. Open Biochem J.
2010;4:72-76.
Pelizzola M, Koga Y, Urban AE, et al. MEDME: an experimental and analytical
methodology for the estimation of DNA methylation levels based on
microarray derived MeDIP-enrichment. Genome Res. 2008;18(10):1652-
1659.
Pham TD, MacLennan NK, Chiu CT, Laksana GS, Hsu JL, Lane RH.
Uteroplacental insufficiency increases apoptosis and alters p53 gene
methylation in the full-term IUGR rat kidney. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol. 2003;285(5):R962-R970.
Price AL, Zaitlen NA, Reich D, Patterson N. New approaches to population
stratification in genome-wide association studies. Nat Rev Genet.
2010;11(7):459-463.
Quackenbush J. Microarray data normalization and transformation. Nat Genet.
2002;32(Suppl):496-501.
Raju TN, Higgins RD, Stark AR, Leveno KJ. Optimizing care and outcome for
late-preterm (near-term) infants: a summary of the workshop sponsored by
the National Institute of Child Health and Human Development.
Pediatrics. 2006;118(3): 1207-1214.
Rakyan VK, Down TA, Maslau S, et al. Human aging-associated DNA
hypermethylation occurs preferentially at bivalent chromatin domains.
Genome Res. 2010;20(4):434-439.
Roseboom T, de Rooij S, Painter R. The Dutch famine and its long-term
consequences for adult health. Early Hum Dev. 2006; 82(8):485-491.
Rougier N, Bourchis D, Gomes DM, et al. Chromosome methylation patterns
during mammalian preimplantation development.Genes Dev.
1998;12(14):2108-2113.
Sakamoto S, Ortaldo JR, Young HA. Methylation patterns of the T cell receptor
beta-chain gene in T cells, large granular lymphocytes, B cells, and
monocytes. J Immunol. 1988;140(2):654-660. 102. Sun YV, Turner ST,
Smith JA, et al. Comparison of the DNA methylation profiles of human
peripheral blood cells and transformed B-lymphocytes. Hum Genet.
2010;127(6):651-658.
Santos-Silva A, Rebelo MI, Castro EM, et al. Leukocyte activation, erythrocyte
damage, lipid profile and oxidative stress imposed by high competition
physical exercise in adolescents.
Schalkwyk LC, Meaburn EL, Smith R, et al. Allelic skewing of DNA methylation
is widespread across the genome. Am J Hum Genet. 2010;86(2):196-212.
Shi L, Wu J. Epigenetic regulation in mammalian preimplantation embryo
development. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:59-70.
Singh K. Leucocyte counts in anaemia. Indian J Physiol Pharmacol.
2010;54(1):85-88.
Sohi G, Marchand K, Revesz A, Arany E, Hardy DB. Maternal protein restriction
elevates cholesterol in adult rat offspring due to repressive changes in
histone modifications at the cholesterol 7falphag-hydroxylase promoter.
Mol Endocrinol. 2011;25(5): 785-798.
Stolzenberg DS, Grant PA, Bekiranov S. Epigenetic methodologies for behavioral
scientists. Horm Behav. 2011;59(3): 407-416.
Susser M, Stein Z. Timing in prenatal nutrition: a reprise of the Dutch Famine
Study. Nutr Rev. 1994;52(3):84-94.
Suter M, Abramovici A, Showalter L, et al. In utero tobacco exposure
epigenetically modifies placental CYP1A1 expression. Metabolism.
2010;59(10):1481-1490.
Suter MA, Aagaard-Tillery KM. Environmental influences on epigenetic profiles.
Semin Reprod Med. 2009;27(5):380-390.
Szyf M. The early life environment and the epigenome. Biochim Biophys Acta.
2009;1790(9):878-885.
Teschendorff AE, Menon U, Gentry-Maharaj A, et al. Agedependent DNA
methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of
cancer. Genome Res. 2010;20(4): 440-446.
Van Dijk M, Drewlo S, Oudejans CB. Differential methylation of STOX1 in
human placenta. Epigenetics. 2010;5(8):736-742.
Van Dijk M, Oudejans CB. STOX1: key player in trophoblast dysfunction
underlying early onset preeclampsia with growth retardation. J Pregnancy.
2011;2011:521826.
Velez DR, Fortunato SJ, Williams SM, Menon R. Interleukin-6 (IL-6) and
receptor (IL6-R) gene haplotypes associate with amniotic fluid protein
concentrations in preterm birth. Hum Mol Genet. 2008;17(11):1619-1630.
Vucetic Z, Kimmel J, Totoki K, Hollenbeck E, Reyes TM. Maternal high-fat diet
alters methylation and gene expression of dopamine and opioid-related
genes. Endocrinology. 2010; 151(10):4756-4764.
Wang L, Aakre JA, Jiang R, et al. Methylation markers for small cell lung cancer
in peripheral blood leukocyte DNA. J Thorac Oncol. 2010;5(6):778-785.
Waterland RA, Jirtle RL. Early nutrition, epigenetic changes attransposons and
imprinted genes, and enhanced susceptibility to adult chronic diseases.
Nutrition. 2004;20(1):63-68.
Waterland RA, Michels KB. Epigenetic epidemiology of the developmental
origins hypothesis. Annu Rev Nutr. 2007;27: 363-388.
Williams SM, Velez DR, Menon R. Geographic ancestry and markers of preterm
birth. Expert Rev Mol Diagn. 2010;10(1): 27-32.
Wingard DL, Turiel J. Long-term effects of exposure to diethylstilbestrol.West J
Med. 1988;149(5):551-554.
Woodall SM, Breier BH, Johnston BM, Gluckman PD. A model of intrauterine
growth retardation caused by chronic maternal undernutrition in the rat:
effects on the somatotrophic axis and postnatal growth. J Endocrinol.
1996;150(2):231-242.
Wossidlo M, Nakamura T, Lepikhov K, et al. 5-hydroxymethylcytosine in the
mammalian zygote is linked with epigenetic reprogramming. Nat
Commun. 2011;2:241.
Wu Z, Aryee MJ. Subset quantile normalization using negative control features. J
Comput Biol. 2010;17(10):1385-1395.
Yang HH, Hu N, Wang C, et al. Influence of genetic background and tissue types
on global DNA methylation patterns. PLoS One. 2010;5(2):e9355.
Yuan W, Basso O, Sorensen HT, Olsen J. Indicators of fetal growth and infectious
disease in childhooda birth cohort with hospitalization as outcome. Eur J
Epidemiol. 2001;17(9): 829-834.
Zhang D, Cheng L, Badner JA, et al. Genetic control of individual differences in
gene-specific methylation in human brain. Am J HumGenet
2010;86(3):411-419.