Anda di halaman 1dari 21

PENGANTAR GRANULASI

Granulasi adalah proses di mana primer partikel bubuk yang dibuat untuk mematuhi membentuk
lebih besar, entitas multiparticle disebut butiran. Butiran farmasi biasanya memiliki berbagai
ukuran antara 0,2 dan 4,0 mm, tergantung pada mereka berikutnya gunakan. Dalam sebagian
besar kasus ini akan di produksi tablet atau kapsul, ketika butiran akan dibuat sebagai produk
setengah dan memiliki Kisaran khas ukuran antara 0,2 dan 0,5 mm, tetapi butiran yang lebih
besar digunakan sebagai suatu bentuk sediaan dalam mereka sendiri tepat (lihat Bab 24).
Granulasi biasanya dimulai setelah awal kering pencampuran bahan bubuk yang diperlukan
sehingga distribusi seragam masing-masing bahan melalui campuran tercapai. Setelah granulasi
butiran baik akan dikemas (bila digunakan sebagai bentuk sediaan), atau mereka dapat dicampur
dengan lainnya eksipien sebelum tablet pemadatan atau kapsul mengisi.

Alasan granulasi
Alasan mengapa granulasi sering diperlukan adalah sebagai berikut :
Gambar. 25.1 Granulasi untuk mencegah bubuk segregas
1) Untuk mencegah pemisahan konstituen dari bubuk campuran Pemisahan ( atau demixing
, lihat Bab 13 ) adalah karena terutama perbedaan dalam ukuran atau kepadatan
komponen campuran , yang lebih kecil dan / atau padat partikel berkonsentrasi di dasar
wadah dengan yang padat yang lebih besar dan / atau kurang di atas mereka . Sebuah
granulasi yang ideal akan berisi semua konstituen dari campuran dalam proporsi yang
benar dalam setiap butir, dan pemisahan bahan tidak akan terjadi (Gambar 25.1 ) .
2) Hal ini juga penting untuk mengontrol ukuran partikel distribusi butiran karena ,
meskipun komponen individu mungkin tidak memisahkan , jika ada distribusi ukuran
lebar butiran sendiri mungkin memisahkan . Jika hal ini terjadi di gerbong dari
sachetfilling mesin , mesin kapsul mengisi atau tablet mesin , produk dengan variasi berat
badan yang besar akan terjadi. Hal ini karena mesin ini mengisi volume daripada berat
badan , dan jika berbagai daerah di hopper mengandung butiran dengan ukuran yang
berbeda ( dan karenanya bulk density ) , volume tertentu di setiap wilayah akan
mengandung bobot yang berbeda butiran . Hal ini akan menyebabkan untuk distribusi


tidak dapat diterima kandungan obat dalam batch produk jadi , meskipun obat merata ,
berat per berat badan, melalui butiran.
Untuk meningkatkan sifat aliran campuran
Banyak bubuk , karena ukurannya yang kecil , tidak teratur bentuk atau karakteristik permukaan
, yang kohesif dan melakukan tidak mengalir dengan baik . Aliran yang buruk akan sering
mengakibatkan lebar variasi berat dalam karena produk akhir untuk variabel mengisi tablet
meninggal dll Butiran diproduksi dari suatu sistem kohesif akan lebih besar dan lebih
isodiametric , kedua faktor berkontribusi terhadap peningkatan sifat alir .

Untuk meningkatkan karakteristik pemadatan mencampur
Beberapa serbuk sulit untuk kompak bahkan jika perekat mudah compactable disertakan dalam
campuran , tapi butiran formulasi yang sama sering lebih mudah dipadatkan dan menghasilkan
tablets.This kuat dikaitkan dengan distribusi perekat dalam granula dan merupakan fungsi dari
metode digunakan untuk menghasilkan granula . seringkali zat terlarut migrasi ( lihat Bab 26 )
yang terjadi selama postgranulation pengeringan hasil tahap dalam binder kaya lapisan luar
dengan butiran . Hal ini pada gilirannya menyebabkan langsung pengikat - pengikat ikatan , yang
membantu konsolidasi dari lemah ikatan material .
alasan lain
Di atas adalah alasan utama untuk granulasi produk farmasi, tetapi ada lainnya alasan yang
mungkin memerlukan granulasi bubuk bahan:
1. The granulasi bahan beracun akan mengurangi bahaya yang terkait dengan generasi beracun
debu yang mungkin timbul ketika menangani bubuk. Tindakan pencegahan yang sesuai harus
diambil untuk memastikan bahwa debu tersebut tidak bahaya selama granulasi butiran
process.Thus harus non-gembur dan memiliki kekuatan mekanis yang sesuai.

2. Bahan yang sedikit higroskopis Mei mematuhi dan membentuk kue jika disimpan sebagai
bubuk. Granulasi dapat mengurangi bahaya ini, sebagai butiran akan dapat menyerap
kelembaban dan namun mempertahankan segi mereka karena ukuran mereka.



3. Butiran, menjadi lebih padat daripada bubuk induk campuran, menempati volume lebih sedikit
per satuan berat. mereka Oleh karena itu lebih nyaman untuk penyimpanan atau
pengiriman
Metode granulasi
Metode Granulasi dapat dibagi menjadi dua
jenis: metode basah, yang menggunakan cairan dalam proses, metode dan kering di mana
tidak ada cairan digunakan.
Dalam formulasi yang sesuai jumlah yang berbeda eksipien akan dibutuhkan di samping
obat. Jenis yang umum digunakan adalah pelarut, untuk menghasilkan satuan berat dosis ukuran
yang cocok, dan disintegrasi agen, yang ditambahkan untuk membantu istirahat-up granul saat
mencapai suatu media cair, misalnya di konsumsi oleh pasien. Perekat dalam bentuk bubuk
kering juga dapat ditambahkan, terutama jika kering granulasi digunakan. Bahan-bahan ini akan
dicampur sebelum granulasi.
granulasi kering
Dalam metode granulasi kering primer partikel bubuk dikumpulkan di bawah tekanan tinggi.
Ada dua proses utama. Entah tablet besar (dikenal sebagai 'slug') diproduksi di-tugas berat
tablet press (proses yang dikenal sebagai 'memukul') atau bedak yang terjepit di antara dua rol
untuk menghasilkan lembaran bahan ('rol pemadatan'). Dalam kedua kasus ini produk antara
yang rusak menggunakan teknik penggilingan yang cocok untuk menghasilkan butiran materi,
yang biasanya disaring untuk memisahkan diinginkan fraksi ukuran. Bahan halus yang tidak
terpakai dapat dikerjakan ulang untuk menghindari metode kering waste.This mungkin
digunakan untuk obat yang tidak kompres dengan baik setelah basah granulasi, atau mereka yang
sensitif terhadap kelembaban .
Basah granulasi ( melibatkan basah massa )
Granulasi basah melibatkan massa dari campuran partikel bubuk primer kering menggunakan
granulasi yang Cairan fluid.The mengandung pelarut yang harus volatil sehingga dapat
dihilangkan dengan pengeringan , dan menjadi cairan non - toxic.Typical mencakup air , etanol
dan isopropanol , baik sendiri atau dalam kombinasi . itu granulasi cair dapat digunakan sendiri


atau , lebih Biasanya , sebagai pelarut yang mengandung perekat terlarut ( juga disebut sebagai
pengikat atau zat pengikat ) yang digunakan untuk memastikan adhesi partikel setelah granul
kering . Air biasanya digunakan untuk ekonomis dan alasan ekologi . Kelemahan sebagai pelarut
bahwa mungkin mempengaruhi stabilitas obat , menyebabkan hidrolisis produk rentan , dan
membutuhkan lama waktu pengeringan daripada pelarut organik . ini meningkatkan panjang
proses dan lagi mungkin mempengaruhi stabilitas karena diperpanjang paparan panas
Keuntungan utama dari air adalah bahwa hal itu tidak mudah terbakar , yang berarti bahwa
keselamatan mahal tindakan pencegahan seperti penggunaan peralatan tahan api
tidak perlu diambil . Pelarut organik digunakan ketika obat air sensitif diproses, sebagai alternatif
granulasi kering, atau ketika waktu pengeringan cepat adalah diperlukan.

Dalam metode granulasi basah tradisional basah massa dipaksa melalui saringan untuk
menghasilkan butiran basah yang kemudian dikeringkan. Sebuah pemeriksaan berikutnya tahap
istirahat aglomerat butiran dan menghapus bahan halus, yang selain dapat didaur ulang. Variasi
dari metode tradisional ini tergantung pada peralatan yang digunakan, tetapi prinsip umum
perdana agregasi partikel menggunakan cairan tetap di semua proses.
Pengaruh metode granulasi pada granul struktur
Jenis dan kapasitas mixer granulasi berpengaruh secara signifikan terhadap masukan
kerja dan waktu yang diperlukan untuk menghasilkan massa kohesif , cairan yang memadai
distribusi dan intragranular porositas butiran massa . Metode dan kondisi granulasi
mempengaruhi struktur pori intergranular dan intragranular dengan mengubah tingkat kemasan
dalam butiran . Telah terbukti bahwa precompressed butiran , yang terdiri dari kompresi obat dan
pengikat partikel , yang diselenggarakan bersama oleh ikatan sederhana selama pemadatan .
Butiran disiapkan oleh basah massa terdiri dari partikel obat utuh disatukan dalam seperti spons
matriks pengikat . Fluidized -bed butiran adalah sama dengan yang disiapkan oleh basah massa
proses , tapi miliki lebih besar porositas dan granula permukaan ditutupi oleh film zat pengikat .
dengan sistem semprot - kering butiran terdiri dari bola partikel terdiri dari kulit luar dan batin
inti partikel . Jadi sifat granula dipengaruhi oleh proses manufaktur .


MEKANISME GRANULASI
Mekanisme partikel-ikatan
Untuk membentuk butiran, obligasi harus terbentuk antara partikel bubuk sehingga mereka
mematuhi dan obligasi ini harus cukup kuat untuk mencegah kerusakan dari granul menjadi
bubuk dalam penanganan selanjutnya operasi.
Ada lima mekanisme ikatan primer antara partikel:
1. Adhesi dan kohesi kekuatan dalam bergerak film cair antara bedak dasar masing-masing
partikel;
2. Pasukan antarmuka dalam film cair ponsel dalam butiran;
3. Pembentukan jembatan yang solid setelah pelarut penguapan;
4. Gaya tarik menarik antara partikel padat;
5. Mechanical interlocking.
Berbagai jenis mekanisme diidentifikasi di setiap kelompok dan yang dibahas di bawah ini
adalah mereka yang relevan dengan granulasi farmasi
Adhesi dan kohesi kekuatan dalam film
bergerak Jika cairan yang cukup hadir dalam bubuk untuk membentuk sangat tipis ,
lapisan bergerak , akan ada yang efektif penurunan jarak interparticulate dan peningkatan di
daerah kontak antara partikel . obligasi kekuatan antara partikel akan meningkat karena ini,
sebagai der Waals van tarik-menarik sebanding dengan diameter partikel dan berbanding terbalik
dengan kuadrat jarak pemisahan.
Situasi ini akan muncul dengan kelembaban terserap dan menyumbang kohesi sedikit
basah bubuk . Meskipun film tersebut dapat hadir sebagai sisa cairan setelah butiran disiapkan
oleh granulasi basah telah kering , tidak mungkin bahwa mereka berkontribusi signifikan
terhadap kekuatan granul akhir . digranulasi kering, bagaimanapun , tekanan yang digunakan
akan meningkatkan luas kontak antara adsorpsi lapisan dan mengurangi jarak interparticulate ,
dan ini akan memberikan kontribusi pada kekuatan granul akhir . Tipis , lapisan bergerak juga
dapat dibentuk oleh solusi yang sangat kental perekat , sehingga kekuatan ikatan akan lebih besar
daripada yang dihasilkan oleh film ponsel dibahas di bawah ini . Penggunaan pati lendir di
granulasi farmasi mungkin memproduksi film jenis ini .


Pasukan antarmuka dalam film cair ponsel
Selama basah granulasi cair ditambahkan ke campuran bubuk dan akan dibagikan sebagai
film sekitar dan antara partikel. Cairan yang cukup biasanya ditambahkan ke melebihi yang
diperlukan untuk lapisan bergerak dan untuk menghasilkan film bergerak. Ada tiga negara
distribusi air antara partikel, yang diilustrasikan pada Gambar 25.2.
Pada tingkat kelembaban rendah, disebut pendular negara, partikel yang diselenggarakan
bersama oleh berbentuk lensa cincin cair. Ini menyebabkan adhesi karena permukaan pasukan
ketegangan cairan / udara antarmuka dan tekanan hidrostatik hisap di jembatan cair. Ketika
semua udara telah mengungsi dari antara
gambarrrrrrrrrrrr
Gambar. 25,2 distribusi air antara partikel granul yang selama pembentukan dan pengeringan
partikel keadaan kapiler tercapai, dan partikel dipegang oleh hisap kapiler pada cairan / udara
antarmuka, yang sekarang hanya pada permukaan granul. Keadaan digerakkan merupakan
perantara tahap antara negara pendular dan kapiler. Lembab granul kekuatan tarik meningkat
sekitar tiga kali antara pendular dan keadaan kapiler. Ini mungkin tampak bahwa keadaan tidur
bubuk tergantung pada kadar air total bubuk dibasahi, tetapi keadaan kapiler mungkin juga
dicapai dengan mengurangi pemisahan partikel. Dalam proses massa selama granulasi basah,
terus menguleni / pencampuran bahan awalnya dalam negara pendular akan densify massa basah,
penurunan volume pori yang ditempati oleh udara dan akhirnya menghasilkan digerakkan
dengan kabel atau negara kapiler tanpa Selain cairan lebih lanjut.
Selain tiga keadaan , keadaan lanjut, droplet, diilustrasikan pada Gambar 25.2. Ini akan
menjadi penting dalam proses granulasi dengan spraydrying dari suspensi. Dalam keadaan ini,
kekuatan tetesan tergantung pada tegangan permukaan cairan yang digunakan. Ini jembatan
basah hanya struktur sementara dalam granulasi basah karena butiran lembab akan dikeringkan.
Mereka adalah, bagaimanapun, prasyarat untuk pembentukan jembatan yang solid dibentuk oleh
perekat hadir dalam cairan, atau dengan bahan-bahan yang larut dalam granulasi cair.
jembatan padat Ini dapat dibentuk oleh:


pelelehan parsial
. pengerasan pengikat
kristalisasi zat terlarut.

Pelelehan parsial Meskipun tidak dianggap sebagai mekanisme utama dalam bahan farmasi,
adalah mungkin bahwa tekanan yang digunakan dalam kering
metode granulasi dapat menyebabkan leleh rendah bahan leleh-titik di mana partikel menyentuh
dan tekanan tinggi developed.When tekanan adalah lega, kristalisasi akan berlangsung dan
mengikat partikel bersama-sama.

Pengerasan pengikat ini adalah mekanisme umum dalam granulasi basah farmasi ketika perekat
termasuk dalam granulasi pelarut. itu cair akan membentuk jembatan cair, seperti dibahas di atas,
dan perekat akan mengeras atau mengkristal pengeringan untuk membentuk jembatan yang kuat
untuk mengikat partikel. Perekat seperti polivinilpirolidon, selulosa derivatif (seperti
karboksimetilselulosa)
dan fungsi pati pragelatinisasi dengan cara ini.
Kristalisasi zat terlarut Pelarut
digunakan untuk massa serbuk selama granulasi basah mungkin sebagian larut salah satu bahan
bubuk. Ketika butiran dikeringkan, kristalisasi ini materi akan berlangsung dan bahan terlarut
kemudian bertindak sebagai pengikat pengerasan. Setiap material larut dalam cairan granulasi
akan berfungsi dengan cara ini, misalnya laktosa dimasukkan ke dalam bubuk kering pasir
dengan air.
Ukuran kristal diproduksi di jembatan akan dipengaruhi oleh laju pengeringan butiran:
semakin lambat waktu pengeringan, semakin besar partikel ukuran. Oleh karena itu penting
bahwa obat tidak larut dalam cairan granulasi dan mengkristal, karena dapat mempengaruhi laju
disolusi obat jika kristal yang lebih besar dibandingkan dengan awal bahan yang dihasilkan.
Gaya tarik menarik antara partikel padat
Dengan tidak adanya cairan dan jembatan yang solid dibentuk oleh agen pengikat, ada dua jenis
gaya tarik yang dapat beroperasi antara partikel dalam farmasi sistem.


Gaya elektrostatik mungkin penting dalam menyebabkan bubuk kohesi dan pembentukan
awal aglomerat, mis selama pencampuran. Pada umumnya mereka lakukan tidak memberikan
kontribusi yang signifikan terhadap kekuatan akhir granula.
Gaya van der Waals, bagaimanapun, adalah sekitar empat lipat lebih besar daripada gaya
elektrostatik dan memberikan kontribusi signifikan terhadap kekuatan butiran diproduksi oleh
granulasi kering. Besarnya kekuatan ini akan meningkat karena jarak antara berdekatan
permukaan menurun, dan granulasi kering ini dicapai dengan menggunakan tekanan untuk
memaksa partikel bersama-sama.
Mekanisme pembentukan granul
Dalam metode kering, adhesi partikel berlangsung karena tekanan diterapkan. Sebuah kompak
atau lembar diproduksi yang lebih besar dari ukuran granul diperlukan, dan karena itu ukuran
yang diperlukan dapat dicapai dengan penggilingan dan pengayakan.

Dalam metode granulasi basah, cairan ditambahkan ke kering bubuk harus
didistribusikan melalui bubuk dengan agitasi mekanik dibuat dalam granulator tersebut. Partikel
menempel satu sama lain karena cairan film, dan agitasi lebih lanjut dan / atau penambahan cair
menyebabkan partikel lebih untuk mematuhi. Mekanisme yang tepat dimana bubuk kering
berubah menjadi tidur butiran bervariasi untuk setiap jenis granulasi peralatan, tetapi mekanisme
dibahas di bawah berfungsi sebagai generalisasi yang luas yang berguna dari proses.
Mekanisme granulasi yang diusulkan dapat dibagi menjadi tiga tahap.
nukleasi
Granulasi dimulai dengan kontak partikel-partikel dan adhesi karena jembatan cair. Sejumlah
partikel akan bergabung untuk membentuk negara pendular diilustrasikan dalam

Gambar 25.2. Agitasi lanjut densifies yang pendular tubuh untuk membentuk negara kapiler, dan
badan-badan ini bertindak sebagai inti untuk pertumbuhan granul lanjut.
transisi
Nuclei dapat tumbuh dalam dua cara yang mungkin: baik partikel tunggal dapat ditambahkan ke
inti dengan jembatan pendular, atau dua atau lebih inti dapat menggabungkan. gabungan inti
akan dibentuk kembali oleh agitasi tempat tidur.


Tahap ini ditandai dengan adanya sejumlah besar butiran kecil dengan ukuran cukup lebar
distribusi. Menyediakan bahwa distribusi ini tidak terlalu besar, ini adalah titik akhir yang cocok
untuk butiran digunakan dalam kapsul dan pembuatan tablet, seperti relatif butiran kecil akan
menghasilkan tablet seragam meninggal atau kapsul isi. Butiran yang lebih besar dapat
menimbulkan masalah dalam berdiameter kecil meninggal karena menjembatani melintasi
mengisi mati dan tidak merata

pertumbuhan bola
Pertumbuhan granul lebih lanjut menghasilkan besar, bulat butiran dan ukuran partikel rata-rata
granulasi yang sistem akan meningkat dengan waktu. Jika agitasi dilanjutkan,
melanjutkan,
granul koalesensi akan terus berlanjut dan menghasilkan tidak dapat digunakan, sistem
overmassed, meskipun ini tergantung pada jumlah cairan ditambahkan dan sifat bahan yang
pasir.
Meskipun pertumbuhan bola menghasilkan butiran yang mungkin terlalu besar untuk keperluan
farmasi, beberapa tingkat pertumbuhan bola akan terjadi di mixer planet dan ini merupakan fitur
penting dari beberapa spheronizing peralatan. Keempat kemungkinan mekanisme pertumbuhan
bola adalah diilustrasikan pada Gambar 25.3.

Koalesensi Dua atau lebih butiran bergabung untuk membentuk granul yang lebih besar. Butiran
kerusakan terpecah menjadi bagian yang mematuhi butiran lain, membentuk lapisan bahan
selama granul hidup.
Abrasi pengalihan Agitasi tempat tidur granul mengarah ke gesekan material dari granules.This
Bahan terabrasi mematuhi butiran lain, meningkatkan ukuran mereka.
Layering Ketika batch kedua campuran bubuk ditambahkan ke tempat tidur butiran bubuk akan
mematuhi granul, membentuk lapisan di atas permukaan dan meningkatkan ukuran granul.
Mekanisme ini hanya relevan dengan produksi butiran berlapis menggunakan
spheronizing peralatan. Akan ada beberapa derajat tumpang tindih antara tahap ini dan itu akan
sangat sulit untuk mengidentifikasi diberikan tahap demi pemeriksaan sistem granulasi.


Untuk keseragaman produk akhir yang diinginkan untuk menyelesaikan setiap batch formulasi
pada tahap yang sama, dan ini dapat menjadi masalah besar dalam farmasi produksi.
Menggunakan proses lebih lambat, seperti planet mixer, biasanya ada waktu yang cukup untuk
menghentikan Proses sebelum overmassing granulasi occurs.With cepat
peralatan durasi granulasi hanya dapat digunakan sebagai parameter kontrol ketika formulasi
adalah sedemikian rupa sehingga pertumbuhan granul lambat dan berlangsung di
tingkat yang cukup seragam. Dalam banyak kasus, bagaimanapun, transisi
dari non-pasir ke sistem overmassed
sangat pesat, dan peralatan pemantauan diperlukan
untuk menghentikan granulasi pada titik yang telah ditentukan,
dikenal sebagai granulasi kontrol titik akhir.
GRANULASI FARMASI
PERALATAN
granulator basah
Ada tiga jenis utama granulator digunakan dalam industri farmasi untuk granulasi basah.
gambarrrrrrrrrr
Gambar. 25,3 Mekanisme pertumbuhan bola selama granulasi.
granulator geser
Dalam proses granulasi tradisional planet yang mixer sering digunakan untuk basah massa dari
bubuk, misalnya Hobart, Collette, Beken (Gambar 25.4). bubuk pencampuran biasanya harus
dilakukan sebagai terpisah operasi menggunakan peralatan pencampuran sesuai. dengan
beberapa formulasi, seperti yang mengandung dua atau tiga bahan dalam jumlah yang kira-kira
sama, Namun, hal itu mungkin untuk mencapai yang cocok campuran dalam mixer planet tanpa
terpisah panggung.

Serbuk campuran dimasukkan ke dalam mangkuk dari mixer planet dan granulasi cair
ditambahkan sebagai dayung dari mixer agitates bubuk. itu Tindakan planet pisau saat
pencampuran mirip dengan sebuah mixer rumah tangga. Massa lembab telah kemudian akan


ditransfer ke sebuah Granulator, seperti granulator berosilasi (Gambar 25.5).

Rotor bar Granulator yang berosilasi dan memaksa massa lembab melalui layar saringan, ukuran
yang menentukan ukuran granul. Massa harus cukup lembab untuk membentuk butiran diskrit
ketika diayak. Jika kelebihan cairan ditambahkan, string material akan dibentuk dan jika
campuran terlalu kering massa akan disaring menjadi bubuk dan butiran tidak akan terbentuk.
Granul dapat dikumpulkan pada nampan dan ditransfer dengan oven pengeringan, meskipun baki
pengeringan menderita dari tiga kelemahan utama:
gambarrrrrrr
Gambar. 25,4 mixer Planetary untuk basah massa.
Gambar. 25,5 Oscillating granulator.
1. Waktu pengeringan yang lama.
2. Bahan yang terlarut dapat bermigrasi ke atas permukaan dasar/basis butiran, sebagai pelarut
hanya dihapus dari permukaan atas basis/dasar di atas nampan.
3. Butiran mungkin karena agregat untuk mempertemukan formasi pada titik-titik kontak dari
butiran.
Untuk deaggregate granul dan remix mereka, sebuah pengayakan tahap diperlukan setelah
pengeringan.
Metode alternatif adalah untuk mengeringkan granul menggunakan drier fluidized-bed. Ini lebih
cepat dan, karena membuat butiran individu terpisah selama pengeringan, mengurangi masalah
agregasi dan migrasi zat terlarut intergranular, sehingga mengurangi butuhkan untuk tahap
penyaringan setelah pengeringan.

Kelemahan granulasi tradisional ini
proses adalah durasi panjang, kebutuhan untuk beberapa potongan peralatan, dan kerugian
material yang tinggi yang dapat terjadi karena pada tahap transfer. Keuntungan adalah bahwa
proses ini tidak sangat sensitif perubahan karakteristik granula bahan (misalnya variasi luas
permukaan dalam yang berbeda batch eksipien), dan titik akhir proses massa sering dapat
ditentukan dengan inspeksi.



Kecepatan tinggi mixer / granulator
Jenis granulator (misalnya Diosna, Fielder) digunakan luas di farmasi. Mesin-mesin memiliki
stainless steel mangkuk berisi tiga berbilah impeller utama, yang berkisar di horisontal
pesawat, dan helikopter tambahan tiga berbilah (breaker blade) yang berputar baik di vertikal
atau bidang horizontal (Gambar 25.6).

Bubuk kering dicampur ditempatkan dalam mangkuk dan dicampur oleh impeller berputar
selama beberapa menit. Granulasi cair kemudian ditambahkan melalui port di tutup
Granulator sementara impeller yang berputar. itu cairan granulasi dicampur ke dalam bubuk oleh
impeller. Helikopter itu biasanya dinyalakan saat massa lembab terbentuk, karena fungsinya
adalah untuk memecah up massa basah untuk menghasilkan tidur bahan granular. Setelah granul
memuaskan telah diproduksi, produk granular habis, melewati wire mesh yang memecah setiap
agregat besar, ke dalam mangkuk dari drier fluidized-bed. Keuntungan dari proses ini adalah
bahwa pencampuran, massa dan granulasi semua dilakukan dalam
beberapa menit di bagian yang sama dari peralatan. itu Proses perlu dikontrol dengan hati-hati
karena granulasi yang berlangsung sangat cepat sehingga granula digunakan
dapat diubah dengan sangat cepat menjadi tidak dapat digunakan, overmassed sistem. Oleh
karena itu sering perlu untuk menggunakan sistem pemantauan yang cocok untuk menunjukkan
akhir proses granulasi, yaitu ketika granul dari sifat yang diinginkan telah tercapai. Proses ini
juga sensitif terhadap variasi dalam bahan baku, tapi ini dapat diminimalkan dengan
menggunakan cocok titik akhir memantau.

Sebuah variasi dari Diosna / Fielder tipe disain mixer Collette-Gral (Gambar 25,7). Hal ini
didasarkan pada mangkuk dan overhead berkendara dari mixer planet, tapi dayung tunggal
diganti dengan dua poros pencampuran. Salah satunya membawa tiga bilah, yang berputar di
bidang horizontal di dasar mangkuk, dan kedua membawa pisau kecil yang bertindak sebagai
helikopter dan memutar pada bidang horisontal di daerah atas massa granulasi. Jadi prinsip
operasi mirip.

gambarrrrrrr chopper


Gambar. 25,6 kecepatan tinggi mixer / granulator.

Fluidized-bed granulator
Fluidized-bed granulator (mis. Aeromatic, Glatt)
memiliki desain yang mirip dan operasi untuk fluidized-bed pengering, yaitu partikel bubuk
fluidized dalam aliran udara, tetapi di samping granulasi fluida disemprot dari nozzle ke tempat
tidur bubuk
(Gambar 25.8).
Dipanaskan dan udara disaring ditiup atau tersedot melalui tempat tidur bubuk dicampur untuk
fluidize partikel dan mencampur bubuk, fluidisasi sebenarnya sangat proses pencampuran yang
efisien.
Cairan granulasi adalah dipompa dari reservoir melalui nozzle semprot diposisikan di atas tempat
tidur penyebab fluida particles.The partikel bubuk utama untuk mematuhi ketika tetesan dan
bubuk bertabrakan. Melarikan diri dari materi dari ruang granulasi dicegah oleh knalpot filter,
yang secara periodik gelisah untuk memperkenalkan kembali materi yang dikumpulkan ke dalam
fluidized tidur. Likuid yang cukup disemprotkan untuk menghasilkan butiran dari ukuran yang
dibutuhkan, di mana titik semprot adalah dimatikan tapi terus udara fluidisasi. basah
butiran kemudian dikeringkan dalam fluidizing dipanaskan aliran udara.

Keuntungan fluidized-bed granulasi Fluidizedbed
granulasi memiliki banyak keuntungan dibandingkan konvensional basah massa. Semua proses
granulasi, yang membutuhkan peralatan terpisah di konvensional metode, dilakukan dalam satu
unit, tabungan biaya tenaga kerja, kerugian pengalihan dan waktu. lain keuntungan adalah bahwa
proses dapat otomatis setelah kondisi yang mempengaruhi granulasi yang telah
dioptimalkan.

gambar 25,8 granulator Fluidized-bed.

Kekurangan fluidized-bed granulasi Pada downside, peralatan yang awalnya mahal dan optimasi
proses (dan produk) parameter yang mempengaruhi granulasi membutuhkan pekerjaan
pembangunan yang luas, tidak hanya selama bekerja formulasi awal tetapi juga selama skala-up


dari pengembangan produksi. serupa Pekerjaan pengembangan untuk proses tradisional dan
menggunakan kecepatan tinggi granulator tidak begitu luas.

Perkembangan ini khusus produk lama dan sangat Proses telah terbukti menjadi masalah serius
dengan fluidized-bed granulasi dalam farmasi industry.There banyak aparat, proses dan
parameter produk yang mempengaruhi kualitas akhir granul. Ini tercantum dalam Tabel 25.1.
Luasnya daftar ini, ditambah dengan kenyataan bahwa setiap formulasim menyajikan masalah
pengembangan individu sendiri,
tabellllllllllllll
Tabel 25.1 Aparatur, proses dan produk variabel yang mempengaruhi fluidized-bed
granulas
telah menyebabkan granulasi fluidized-bed tidak mencapai nya potensi penuh dalam produksi
farmasi. ini diperburuk oleh kenyataan bahwa sebagian besar farmasi perusahaan memiliki
berbagai macam produk yang dibuat di ukuran batch yang relatif kecil, tidak seperti industri lain
(pupuk, herbisida, bahan makanan) di mana fluidizedbed granulasi digunakan dengan sukses dan
ekstensif
Spray- pengering
Ini berbeda dari metode yang dibahas di atas dalam kering , produk granular terbuat dari solusi
atau suspensi daripada bubuk primer awalnya kering partikel . Solusi atau suspensi mungkin obat
saja , eksipien tunggal atau formulasi lengkap . Proses pengeringan semprot dibahas penuh
dalam Bab 26 .
Granul yang dihasilkan adalah bebas-mengalir bola berongga dan distribusi bahan pengikat
dalam butiran tersebut ( di pinggiran mengikuti terlarut migrasi selama pengeringan hasil ) dalam
pemadatan yang baik properti .

Proses ini dapat digunakan untuk membuat butiran tablet , meskipun mungkin ekonomis
dibenarkan untuk ini tujuan hanya ketika butiran yang cocok tidak dapat diproduksi oleh metode
lain . Spray- pengeringan dapat mengkonversi bahan elastis keras ke yang lebih ulet . Laktosa
Spray- kering adalah contoh klasik , dan yang keuntungan lebih ? - laktosa monohidrat kristal


ketika dipadatkan dibahas dalam Bab 27 .

Keuntungan utama dari proses adalah waktu pengeringan pendek dan minim pemaparan dari
produk panas karena waktu tinggal pendek ruang pengering . Ini berarti bahwa kerusakan kecil
bahan peka panas terjadi , dan hal itu mungkin menjadi satu-satunya proses yang sesuai untuk
jenis produk .
Spheronizers / pelletizers
Untuk beberapa aplikasi mungkin diinginkan untuk memiliki padat, pelet bulat dari jenis sulit
untuk menghasilkan dengan peralatan di atas. Pelet tersebut digunakan untuk
terkontrol produk pelepasan obat setelah pelapisan dengan mantel polimer yang cocok dan
mengisi ke dalam hard gelatin kapsul. Kapsul mengisi dengan campuran dilapisi dan non-dilapisi
obat yang mengandung peletakan memberikan beberapa derajat pelepasan obat diprogram
setelah cangkang kapsul larut. Sebuah proses yang umum digunakan melibatkan terpisah proses
basah massa, diikuti oleh ekstrusi ini massa basah menjadi butiran berbentuk batang dan
selanjutnya sferonisasi butiran tersebut. karena ini Proses ini digunakan begitu sering untuk
menghasilkan modifiedrelease multiparticulates, akan dibahas dalam beberapa detail .
Ekstrusi / sferonisasi
Ekstrusi / sferonisasi adalah proses tahapan digunakan untuk membuat partikel berukuran
seragam bola. itu digunakan terutama untuk memproduksi multiparticulates untuk dikontrol
aplikasi pelepasan obat. utama keuntungan dibandingkan dengan metode lain memproduksi
drugloaded bola atau pelet adalah kemampuan untuk menggabungkan tingkat tinggi bahan aktif
tanpa menghasilkan partikel terlalu besar (yaitu eksipien minimal diperlukan).
Langkah-langkah utama dari proses ini adalah:

1. Kering pencampuran bahan untuk mencapai homogen bubuk dispersi;
2. Basahi massa untuk menghasilkan cukup plastik massa basah;
3. Ekstrusi membentuk partikel berbentuk batang dari diameter seragam;
4. Sferonisasi untuk melengkapi batang ini ke partikel berbentuk bola;
5. Pengeringan untuk mencapai kelembaban akhir yang diinginkan konten;


6. Screening (opsional) untuk mencapai yang diinginkan
distribusi ukuran sempit.

Aplikasi ekstrusi / sferonisasi
Potensi aplikasi banyak, tapi sebagian besar berkaitan dengan dikendalikan pelepasan obat dan
pengolahan membaik. Pelepasan obat terkontrol Kedua segera-release dan terkontrol-release
pelet dapat dibentuk. di gilirannya, pelet ini dapat diisi ke dalam hard cangkang kapsul gelatin
atau dipadatkan menjadi tablet untuk Unit bentuk sediaan bentuk. Pelet dapat berisi dua atau
bahan lebih dalam unit individu yang sama, atau bahan yang tidak kompatibel dapat diproduksi
di pelet terpisah. Pelet bisa dilapisi di sub-batch untuk memberikan, katakanlah, -, cepat pelet
menengah dan lambat-release di sama cangkang kapsul. Multiparticulates padat membubarkan
merata dalam saluran pencernaan dan memiliki lebih sedikit variabel lambung dan usus
pengosongan waktu transit daripada unit tunggal, seperti tablet dilapisi monolitik.

Pengolahan Proses ekstrusi / sferonisasi
dapat digunakan untuk meningkatkan densitas bulk, memperbaiki sifat aliran dan mengurangi
masalah debu biasanya dihadapi dengan low-density, halus dibagi aktif dan bubuk eksipien.
Ekstrusi / sferonisasi adalah lebih labourintensive Proses dari bentuk-bentuk granulasi dan
karena itu harus dipertimbangkan hanya jika lain metode yang baik tidak memuaskan untuk itu
tertentu formulasi atau tidak pantas (misalnya ketika bola diperlukan).
Sifat yang diinginkan pelet
Uncoated pelet:
bentuk bulat Seragam
Ukuran Seragam
sifat alir Baik
kemasan direproduksi (menjadi kapsul gelatin keras)
Kekuatan tinggi
kerapuhan Rendah
debu Rendah
permukaan halus
Kemudahan coating.


Setelah dilapisi:
Menjaga semua sifat di atas
Apakah yang diinginkan karakteristik pelepasan obat.
proses
Kering pencampuran bahan ini menggunakan yang normal bubuk pencampuran peralatan .
Basahi massa Tahap ini juga mempekerjakan biasa peralatan dan proses seperti yang digunakan
dalam granulasi basah .
Ada dua perbedaan utama dalam granulasi
langkah dibandingkan dengan granulasi untuk pemadatan :
1 . Jumlah cairan granulasi
2 . Pentingnya mencapai seragam dispersi cairan .

Jumlah cairan yang dibutuhkan untuk mencapai lingkup ukuran seragam dan kebulatan
kemungkinan akan lebih besar dari itu untuk granulasi tablet sejenis . miskin
dispersi cair akan menghasilkan kualitas yang buruk produk . Ekstrusi Ekstrusi menghasilkan
partikel berbentuk batang diameter seragam dari basah basah mass.The massa dipaksa melalui
mati dan dibentuk menjadi kecil partikel berbentuk silinder dengan diameter seragam. itu
partikel extrudate istirahat di panjang yang sama di bawahberat badan mereka sendiri . Dengan
demikian ekstrudat harus memiliki cukup plastisitas untuk merusak , tetapi tidak begitu banyak
yang partikel diekstrusi mematuhi partikel lain ketika dikumpulkan atau digulung dalam
spheronizer tersebut ..
Ada BANYAK desain extruder, tetapi umumnya mereka dapat dibagi menjadi Tiga Kelas
berdasarkan merekapakan MEKANISME:
Pengekstrusi Screw-feed (aksial atau end-plate, Kubah Dan radial)
extruders Gravity-feed (gulungan silinder, gulungan gigi, radial)
extruders Piston pakan (ram).

Dua Kategori PERTAMA (gambar 25.9) digunakan untuk kedua Dan pengembangan Produksi,
tetapi Yang terakhir hanya Skema representasi dari ekstrusi produksi. digunakan untuk
pekerjaan pengembangan eksperimental karena mudah untuk menambahkan instrumentasi.


Variabel proses ekstrusi utama adalah:
laju umpan dari massa basah
diameter mati
panjang mati
kadar air massa basah.
Sifat-sifat ekstrudat, dan karenanya sehingga bola, sangat tergantung pada plastisitas dan
kekompakan massa basah. Secara umum, massa basah extrudable harus basah dari itu
sesuai untuk granulasi basah konvensional massa.
Sferonisasi Fungsi langkah keempat dalam proses (yaitu sferonisasi) adalah untuk membulatkan
batang diproduksi oleh ekstrusi menjadi partikel bulat. Hal ini dilakukan dalam bagian yang
relatif sederhana aparatus (Gambar 25.10). Bagian kerja terdiri dari mangkuk dengan dinding sisi
tetap dan berputar cepat pelat bawah atau disk. Pembulatan ekstrudat menjadi bola tergantung
pada gaya gesek yang dihasilkan oleh partikel-partikel dan partikel-peralatan tabrakan. Bagian
bawah disk memiliki permukaan beralur untuk meningkatkan kekuatan ini. Dua pola geometris
yang umumnya digunakan:
Pola lintas menetas dengan alur berjalan pada
sudut kanan satu sama lain
Pola radial dengan alur yang berjalan radial
dari pusat dari disk.

Gambar. 25.10 Sebuah spheronizer menunjukkan karakteristik toroidal
(seperti tali) gerakan pelet pembentuk di spheronizer
mangkuk selama operasi

Gambar. 25.10 Sebuah spheronizer menunjukkan karakteristik toroidal
(seperti tali) gerakan pelet pembentuk di spheronizer
mangkuk selama operasi

Transisi dari batang ke sudut selama sferonisasi terjadi dalam berbagai tahap. ini adalah
digambarkan dengan memeriksa diagram berikut
(Gambar 25.11).


Jika massa bola terlalu kering tidak akan terbentuk: batang hanya akan mengubah sejauh
dumbbells. Pengeringan Sebuah panggung pengeringan diperlukan untuk mencapai kadar air
yang diinginkan. Hal ini sering langkah terakhir dalam proses. Pelet dapat dikeringkan dalam
kering yang dapat digunakan untuk basah konvensional granulasi, termasuk pengering tray dan
fluidized-bed pengering. Keduanya berhasil digunakan untuk ekstrusi / sferonisasi. Jika migrasi
zat terlarut (Bab 26) terjadi selama pengeringan bola basah, hal ini dapat mengakibatkan:

tingkat awal peningkatan pembubaran
pelet kuat
permukaan dimodifikasi yang mungkin mengurangi adhesi dari setiap mantel film yang
ditambahkan. Skrining mungkin diperlukan untuk mencapai yang diinginkan sempit distribusi
ukuran. saringan yang normal digunakan. Jika semua tahapan sebelumnya dilakukan efisien dan
dengan hati-hati perkembangan proses dan kondisi formulasi, langkah ini mungkin tidak
diperlukan.
variabel formulasi
Komposisi massa basah sangat penting dalam menentukan sifat-sifat partikel yang dihasilkan.
Selama langkah granulasi basah massa diproduksi yang harus plastik, deformasi ketika
diekstrusi, dan memutuskan untuk membentuk partikel silinder berukuran seragam yang mudah
cacat menjadi partikel bulat.
Dengan demikian proses memiliki satu set kompleks persyaratan yang sangat dipengaruhi oleh
bahan perumusan pelet.

ringkasan
Ekstrusi / sferonisasi adalah proses serbaguna mampu menghasilkan butiran bola dengan sangat
sifat yang berguna. Karena itu lebih padat karya daripada lebih umum teknik massa basah
penggunaannya harus terbatas pada aplikasi di mana lingkup yang diperlukan dan teknik
granulasi lainnya tidak cocok. Aplikasi yang paling umum dari proses ini adalah untuk
menghasilkan pelet bola untuk pelepasan obat terkontrol.
Perawatan harus diambil untuk memahami dibutuhkan sifat dari pelet dan cara di mana
proses dan formulasi mempengaruhi kemampuan untuk mencapai tujuan-tujuan.



granulasi rotor
Proses ini memungkinkan pembuatan langsung bola dari bubuk kering. Dalam granulator
Freund, campuran bubuk ditambahkan ke mangkuk dan dibasahi dengan
granulasi cairan dari semprotan (Gambar 25.12).
itu baseplate berputar dengan kecepatan tinggi dan gaya sentrifugal membuat massa lembab di
tepi rotor. Di sini, perbedaan kecepatan antara rotor dan dinding statis, dikombinasikan dengan
aliran udara ke atas sekitar pelat rotor, menyebabkan massa bergerak dalam gerak toroidal,
sehingga pembentukan diskrit bola pelet. Bola ini (sebenarnya, dari Tentu saja, butiran basah)
dikeringkan dengan udara masuk dipanaskan

Freund granulator.

dari ruang udara, yang juga bertindak sebagai suatu positivepressure segel selama granulasi.
Dengan menggunakan teknik ini adalah mungkin untuk melanjutkan proses dan melapisi pelet
oleh kemudian penyemprotan

solusi lapisan pada ke berputar pelet kering. di Selain itu, pelet berlapis dapat diproduksi dengan
menggunakan pelet dilapisi sebagai inti dalam granulasi kedua dengan bubuk campuran bahan
kedua atau bahan-bahan.

Gambar. 25.13 Roller pemadatan: (a) Alexanderwerk dan (b) jenis Hutt.

granulator kering
Granulasi kering mengubah partikel bubuk primer menjadi butiran menggunakan aplikasi
tekanan tanpa menggunakan intermediate cairan. Oleh karena itu menghindari kombinasi suhu
panas yang mungkin menyebabkan degradasi produk. Dua potongan peralatan yang diperlukan
untuk kering granulasi: pertama, mesin untuk mengompresi kering bubuk ke compacts atau
serpihan, dan kedua penggilingan untuk putus ini menjadi produk antara butiran.

Sluggers
Bubuk kering dapat dikompresi menggunakan konvensional mesin tablet atau, lebih biasanya,


sebuah heavyduty besar tekan putar dapat digunakan. Proses ini sering dikenal sebagai
'memukul', kompak dibuat dalam proses (biasanya 25 mm diameter sekitar 10-15 mm
tebal) yang disebut sebagai 'slug'. Sebuah hammer mill cocok
untuk melanggar compacts.

Pemadat Roller
Roller pemadatan adalah metode lembut alternatif, campuran bubuk yang terjepit di antara dua
rol untuk membentuk lembaran terkompresi (Gambar 25.13). lembar biasanya lemah dan rapuh
dan segera istirahat menjadi serpih. Ini serpih memerlukan pengobatan lembut untuk istirahat
mereka menjadi butiran, dan ini biasanya dapat dicapai dengan skrining sendiri.

Anda mungkin juga menyukai