Interaksi Obat-Herbal antara Echinacea purpurea dan Darunavir-Ritonavir

pada Pasien yang Terinfeksi HIV

Jose Molto, Marta Valle, Cristina Miranda, Samandhy Ceden, Eugenia Negredo,
Manuel Jose Barbanoj, and Bonaventura Clotet

1. Apakah produk yang digunakan benar-benar telah terstandarisasi?
Standarisasi ekstrak Echinacea purpurea sudah dilakukan pada produk ini.
Sediaan ini diperoleh dari akar Echinacea purpurea dan mengandung minimum
0,5% untuk jumlah asam caftaric dan chicoric asam.
2. Apakah produk yang digunakan sudah diamati senyawa markernya?
Dalam penelitian kali ini, Salah satu keterbatasan potensi penelitian yaitu
termasuk fakta bahwa tidak dilakukannya analisis fitokimia independen untuk
"Senyawa marker " dalam produk E. purpurea yang digunakan dalam studi.
Dengan banyaknya merek Echinacea yang tersedia di pasar, mungkin ada
variabilitas yang besar dalam isi produk, formulasi, dan bioavailabilitasnya.
Selain itu, perbedaan antara label dan isi sebenarnya dari konstituen aktif
mungkin terjadi, pada beberapa kasus produk komersial yang terjadi adalah
produk tersebut tidak mengandung konstituen aktifnya seperti yang dicantumkan
pada label, sehingga membingungkan interpretasi studi farmakokinetik interaksi
obat. Untuk menghindari hal ini, maka E. purpurea dibeli dari vendor tunggal.
Arkopharma merupakan pemimpin dalam industri suplemen botani di Eropa;
dikendalikan dan telah diberikan sertifikat GMP oleh Badan AFSSAPS (Perancis
untuk Sanitasi Keamanan untuk Produk Kesehatan).
3. Apakah batch pada keseluruhan penelitian digunakan batch yang sama
Pada penelitian ini, untuk sediaan herbal yang digunakan hingga akhir penelitian
digunakan dari batch yang sama yaitu Arkoapsulas Echincea, lot no. V05895B;
Arkopharma, Madrid, Spain.
4. Apakah dosis obat dan dosis herbal sudah sesuai?
Dalam penelitian ini dosis terapi darunavir-ritonavir yang digunakan adalah
600/100 mg dua kali sehari selama 4 pekan pada pasien yang plasma HIV-1
RNA 50 kopi/mL.
Dosis kombinasi darunavir-ritonavir yang digunakan telah sesuai dengan
rekomendasi FDA untuk pasien yang terinfeksi HIV-1 RNA
(www.fda.gov/medwatch)
Adapun dosis untuk sediaan herbal yang diberikan yaitu kapsul yang mengandung
ekstrak akar E. purpurea dengan dosis 500 mg tiap 6 jam dari hari ke-1 hingga
ke-14.
Banyak sediaan komersial yang tersedia yang mengandung komponen yang
berasal dari bagian tanaman yang berbeda serta dari spesies dan varietas yang
berbeda dari E. purpurea. Rekomendasi dosis (semua diberikan 3 kali sehari)
adalah sebagai berikut: 300 mg bubuk ekstrak kering (standar 3,5%
echinacoside), 0,25-1,25 mL ekstrak cair (1:1 di 45% alkohol), 1 sampai 2 mL
tingtur (1: 5 di 45% alkohol), 2 sampai 3 mL jus E. purpurea, dan 0,5 sampai 1 g
kering akar atau teh. Menggunakan echinacea selama lebih dari 8 minggu pada
suatu waktu harus dihindari karena berpotensi menekan sistem kekebalan tubuh.
Intravena (IV) penggunaan tidak dianjurkan.
5. Apakah ada bahasan mengenai herbal tersebut berpengaruh pada induksi
sitokrom?
Efek dari echinacea pada CYP3A4 yang kurang jelas. Beberapa ekstrak
Echinacea angustifolia, Echinacea pallida dan Echinacea purpura (Echinagard
dan Echinaforce) lemah atau sedang menghambat CYP3A4, sedangkan satu
ekstrak Echinacea purpura (Echinacare) menyebabkan kedua penghambatan
lemah dan induksi CYP3A4. Namun, dalam sebuah studi sifat penghambatan
bervariasi (150 kali lipat). Hal ini tampaknya terkait dengan konten alkamide
ekstrak, meskipun Echinacea pallida hanya berisi konsentrasi rendah alkamides,
sehingga konstituen lain juga mungkin memiliki peran dalam penghambatan
CYP3A4. Memang, satu studi menemukan bahwa turunan asam caffeic dan asam
echinacoside cichoric menyebabkan penghambatan CYP3A4 moderat dan sangat
lemah.
Gorski dkk, menyelidiki efek in vivo dari Echinacea purpurea pada beberapa
isozim CYP, termasuk CYP3A4, setelah pemberian intravena dan oral
midazolam. Pada kasus ini, Echinacea purpurea secara selektif memodulasi
aktivitas katalitik CYP3A4 pada usus dan hati. Echinacea purpurea menghambat
aktivitas CYP3A4 pada lumen usus, meningkatkan bioavailabilitas oral dari
midazolam hingga 50%, akan tetapi Echinacea purpurea juga menginduksi
aktivitas hepatik CYP3A4, sehingga secara signifikan meningkatkan klirens
sistemik dari midazolam. Perbedaan efek yang diberikan oleh Echinacea
purpurea pada CYP3A4 pada dua daerah yang berbeda membuat ekstrak ini sulit
diperkirakan efek potensialnya pada substrat CYP3A4 lain seperti pada inhibitor
protease HIV.
6. Apakah observasi konsisten dengan mekanisme aksi yang diketahui dan apakah
observasi konsisten dengan literatur?
Penggunaan Darunavir-Ritonavir (600 mg/100 mg 2 kali sehari) bersamaan
dengan kapsul ekstrak akar Echinaceae purpura (500 mg setiap 6 jam) sebagai
tambahan dengan antiretroviral aman digunakan dan dapat ditoleransi dengan
baik oleh pasien. Meskipun ekstrak echinaceae dapat menurunkan biovailabilitas
dari Darunavir-Ritonavir namun tidak memberikan penurunan konsentrasi plasma
secara signifikan sehingga pada umumnya penyesuaian dosis tidak diperlukan.
Dalam hal ini penyesuaian dosis dapat dilakukan pada masing-masing individu
yang menunjukkan penurunan konsentrasi dan AUC
konsetrasi vs. waktu
sebesar 30-40%
untuk lebih memastikan interaksi yang terjadi antara keduanya.
7. Hasil penelitian yang didapatkan sesuai dengan literatur yang mengatakan bahwa
berdasarkan pada data in vivo didapatkan bahwa ekstrak echinaceae
mempengaruhi aktivitas CYP3A4 yang merupakan enzim utama pemetabolisme
Darunavir di hati dan di usus. Namun pada penelitian ini penggunaan Darunavir
dengan atau tanpa ekstrak Echinaceae dalam pemberian, tidak mempengaruhi
profil farmakokinetika Darunavir secara bermakna.

8. Apakah jumlah orang yang digunakan sudah sesuai dengan ketentuan studi
randomized, placebo controlled?
Keterwakilan populasi oleh sampel dalam penelitian merupakan syarat penting
untuk suatu generalisasi atau inferensi. Pada dasarnya semakin homogen nilai
variabel yang diteliti, semakin kecil sampel yang dibutuhkan, sebaliknya semakin
heterogen nilai variabel yang diteliti, semakin besar sampel yang dibutuhkan.
Pada kondisi yang berbeda, cara penentuan besar sampel juga berbeda.
Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam penghitungan besar sampel adalah :
jenis dan rancangan penelitian, tujuan penelitian/analisis, jumlah populasi atau
sampel, karakteristik populasi/cara pengambilan sampel (teknik sampling), jenis
(skala pengukuran) data (variabel dependen). Pada penelitian ini metode yang
digunakan adalah fixed sequence. Kemungkinan besar metode sampling yang
digunakan dalam penelitian ini adalah non probability sampling.
Berbeda dengan probability sampling, sampel non-probabilitas bukan merupakan
produk dari proses seleksi acak. Subjek dalam sampel non-probabilitas biasanya
dipilih berdasarkan aksesibilitas mereka atau oleh penilaian pribadi purposive
peneliti.
Kelemahan dari metode non-probablity sampling adalah bahwa proporsi yang
tidak diketahui dari seluruh populasi. Ini mensyaratkan bahwa sampel mungkin
atau mungkin tidak mewakili seluruh populasi secara akurat. Oleh karena itu,
hasil penelitian tidak dapat digunakan dalam generalisasi yang berkaitan dengan
seluruh penduduk.

DAFTAR PUSTAKA
Anonim, 2013, Echinacea, Natural Medicines Comprehensive Database Consumer
Version, http://www.drugs.com/npp/echinacea.html, diakses pada tanggal 28
Mei 2014
Hafsari, Indah., 2013, Echinacea, http://www.scribd.com/doc/189224260/Echinacea-
Stockleys, , diakses pada tanggal 28 Mei 2014