Anda di halaman 1dari 17

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang
Radikal bebas merupakan atom yang tidak memiliki satu elektron tak
berpasangan pada lapisan luarnya (Gutteridge dan Mitchell, 1999). Elektron tak
berpasangan ini sangat reaktif dengan molekul yang besar, seperti lipid, protein,
dan karbohidrat serta dapat menyebabkan kerusakan sel (Kuhn, 2003). Radikal
bebas juga dapat diproduksi oleh sel-sel untuk berperan dalam mekanisme
perlindungan tubuh. Contohnya pada neutrofil yang menghasilkan radikal bebas
untuk menyerang dan menghancurkan patogen, sedangakan hati menggunakan
radikal bebas dalam proses detoksifikasi (Lunec et al., 2002). Namun, kehadiran
radikal bebas dalam tubuh juga bertanggungjawab dalam perkembangan banyak
penyakit, seperti penyakit jantung, hipertensi, kesalahan pada pembuluh darah
otak, dan komplikasi diabetes (Chen et al., 2002). Beberapa penyakit yang
berhubungan dengan stres oksidatif yakni asma, aterosklerosis, pneumonia,
influenza, hipertensi, diabetes, penyakit paru obstruktif kronik, gagal jantung
kongestif, infark miokard, dan kesalahan pada pembuluh darah otak.
Radikal hidroksil (OH) merupakan molekul radikal bebas yang paling
reaktif di antara spesies radikal lainnya (Droge, 2002). Radikal hidroksil merusak
membran sel dan lipoprotein jenis low-density lipoprotein (LDL) melalui proses
peroksidasi lipid. Oksidasi LDL memiliki peran penting pada kondisi terjadinya
aterosklerosis (Kerr et al., 1996). Aterosklerosis atau pengerasan arteri adalah
kondisi pada arteri besar dan kecil yang ditandai penimbunan endapan lemak,
trombosit, neutrofil, monosit, dan makrofag pada pembuluh darah (Siregar, 2010).
Salah satu penyakit yang dapat disebabkan oleh aterosklerosis adalah iskemia
(Tanuwijaya, 2003), yakni keadaan dimana aliran darah ke suatu organ atau
jaringan menjadi berkurang atau tidak ada. Iskemia juga dapat menyebabkan
stroke iskemik yang disebabkan kekurangan suplai darah ke suatu jaringan di otak
(Soeharto, 2004) yang dipicu oleh adanya stres oksidatif. Oleh karena itu,
diperlukan suatu antioksidan untuk . Antioksidan yang telah diketahui dapat
mengatasi penyakit neurodegeneratif berdasarkan terjadinya inflamasi akibat
iskemia otak yang menyebabkan stroke adalah senyawa katekin (Clarkson et al.,
2004).
Katekin merupakan senyawa fitokimia yang ditemukan dalam konsentrasi
yang tinggi dalam berbagai makanan dan minuman yang berasal dari tumbuhan,
salah satunya adalah teh. Kandungan katekin dalam daun teh hijau sekitar 25%-
35% dari berat kering daun teh (Heneman dan Cherr, 2008). Senyawa katekin
pada teh hijau juga berperan penting dalam. Pada stroke iskemia, terjadi karena
kurangannya suplai darah ke suatu area di jaringan otak. Pasca stroke terjadi
neurodegeneratif dan mengalami perubahan dari suatu proses nekrosis dan
apoptosis menjadi suatu gangguan progresif yang tidak tampak dan luas serta
menjadi komponen neuroinflammatory jangka panjang (Clarkson et al., 2004).
Senyawa katekin memiliki efek biologis yang beragam dengan bertindak
dan berperan pada beberapa bagian yang berkaitan dengan gangguan pembuluh
darah, stress oxidative, dan peradangan saraf (neuroinflamation). Senyawa
katekin dapat berperan sebagai neuroprotektif dari efek yang terjadi setelah
iskemia otak, sehingga dapat mencegah terjadinya kerusakan saraf (Shuterland et
al., 2006).

1.2 Tujuan
Adapun tujuan dari pembuatan makalah ini adalah sebagai berikut:
a. Xh,j
b. Mengetahui peran senyawa katekin dalam menghambat berbagai aspek
dari proses neurodegenerative dan neuroinflammatory iskemia otak.

BAB II
ISI

2.1 Reactive Oxygen Species (ROS) dan Reactive Nitrogen Species (RNS)
Reactive oxygen species (ROS) merupakan bentuk oksigen aktif termasuk
spesies radikal bebas dan non radikal. ROS, khususnya radikal hidroksil (OH
.
)
dapat menyerang DNA dan menyebabkan kerusakan. Apabila kerusakan DNA ini
tidak segera diatasi akan menyebabkan kerusakan permanen yang dapat
menimbulkan gangguan biologis diantaranya mutasi, kematian sel,
karsinogenesis, dan penuaan (Yu et al., 2007; Zheng et al., 2012).
ROS digunakan untuk menyatakan beberapa bentuk radikal oksigen
seperti superoksida (O
2
.-
), hidroksil (OH
.
), peroksil (RO
2
.
), dan alkoksil (RO
.
)
serta bentuk non radikal beserta beberapa agen pengoksidasi yang mudah
dikonversi menjadi radikal seperti: HOCl, ozon (O
3
), peroksinitrit (ONOO
-
),
oksigen singlet (
1
O
2
), dan hidrogen peroksida (H
2
O
2
). Reactive Nitrogen Species
(RNS) terdiri dari spesies radikal oksida nitrit (NO
.
), ONOO
-
, radikal nitrogen
dioksida (NO
2
.
), dan produk yang dihasilkan ketika NO
.
bereaksi dengan O
2
.-
,
RO
2
.
, dan RO
.
. Baik ROS maupun RNS dapat menyebabkan efek karsinogen.
Mutasi yang disebabkan oleh ROS dan RNS dapat berkontribusi dalam
menginisiasi terjadinya kanker, terutama pada fase promosi dan progresi.
Beberapa efek dari ROS dan RNS adalah (Wiseman dan Halliwell, 1996):
a. Mutasi pasangan basa nitrogen DNA.
b. Mempengaruhi jalur transduksi sinyal sitoplasmik dan sinyal inti.
c. Mempengaruhi aktivitas protein terutama dalam kaitannya dengan proliferasi,
diferensiasi dan apoptosis sel.
d. Menyebabkan kerusakan DNA mitokondria yang berperan penting dalam
proses terbentuknya penyakit dan proses penuaan.

2.2 Iskemia dan Stroke Iskemik
Iskemia adalah keadaan dimana aliran darah ke suatu organ atau jaringan
menjadi berkurang atau tidak ada. Iskemia itu sendiri bisa menyebabkan stroke
iskemik yang disebabkan kekurangan suplai darah ke suatu jaringan di otak.
Keadaan ini bisa disebabkan karena pembekuan darah, plak aterosklerosis, atau
vasokonstriksi (Soeharto, 2004).
Stroke adalah kondisi yang terjadi akibat terganggunya pasokan darah ke
suatu bagian di otak. Dalam jaringan otak, kurangnya aliran darah menyebabkan
serangkaian reaksi biokimia yang dapat merusak atau mematikan sel-sel otak.
Kematian sel otak dapat menyebabkan hilangnya fungsi yang dikendalikan oleh
jaringan itu (Soeharto, 2004).
Stroke iskemik adalah stroke yang disebabkan karena oklusi secara tiba-
tiba pada arteri yang menyuplai aliran darah ke otak. Oklusi ini dapat disebabkan
oleh pembentukan trombus pada tempat oklusi tersebut (stroke iskemik
trombotik) maupun pembentukan trombus di tempat lain yang kemudian terbawa
aliran darah dan menyumbat arteri di otak (stroke iskemik embolik). Penegakan
diagnosis jenis stroke ini berdasarkan neuroimaging (WHO, 2006).
Arteri yang tersumbat oleh trombus maupun embolus akan menggangu
suplai darah ke otak. Jika tidak ada pembuluh darah kontralateral yang adekuat,
maka area yang disuplai akan mengalami infark. Daerah sekitar zona infark total
terdapat penumbra iskemik yang fungsinya bisa pulih kembali jika aliran darah
baik kembali. Iskemia pada otak ini dapat diperberat oleh edema otak baik itu
yang sitotoksik (akumulasi air pada sel-sel glia dan neuron yang rusak) maupun
yang vasogenik (akumulasi cairan ekstraseluler akibat perombakan sawar darah
otak). Edema tersebut dapat menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial dan
kompresi struktur otak di sekitarnya (Ginsberg, 2008).
Stroke iskemik dibagi menjadi:
a. Transient Ischemic Attack (TIA)
Terjadi akibat penyumbatan salah satu aliran darah karena vasospasmus
dan langsung menimbulkan gejala perangsangan sesuai dengan fungsi daerah
otak yang terkena. Gejala ini berlangsung sementara atau sepintas dan akan
kembali normal seperti semula setelah vasospasmus hilang
(Mahar dan Priguna, 1997). Pada bentuk ini gejala neurologik yang timbul
akibat gangguan peredaran darah di otak akan hilang dalam waktu 24 jam
(Soeharto, 2004).
b. Reversible Ischemic Neurologic Defisit (RIND)
Gangguan neurologis yang timbul akibat gangguan peredaran darah di
otak dan akan hilang setelah 24 jam dan tidak lebih dari seminggu (Soeharto,
2004).
c. Stroke Progresif (Stroke in Evolution)
Gejala neurologik yang terjadi semakin lama semakin berat (Soeharto,
2004).
d. Stroke Komplit
Pada stroke komplit gejala neurologik yang terjadi sudah menetap
(Soeharto, 2004).

2.3 Katekin
Katekin merupakan senyawa fitokimia yang ditemukan dalam konsentrasi
yang tinggi dalam berbagai makanan dan minuman yang berasal dari tumbuhan.
Berdasarkan strukturnya, katekin diklasifikasikan ke dalam jenis flavanol
(Heneman dan Cherr, 2008). Katekin merupakan senyawa bioaktif utama daun teh
hijau yaitu sekitar 25%-35% dari berat kering daun teh. Teh hijau termasuk
kedalam famili Tehaceae dan berasal dari dua varietas utama yaitu Camellia
sinensis var. sinensis dan C. sinensis var. assamica (Graham, 1992; Sang., dkk,
2002; dan Kimura., dkk, 2002). Tanaman teh diklasifikasikan sebagai berikut
(Tuminah, 2004):
Devisi : Spermatophyte
Sub divisi : Angiospermae
Kelas : Dicotylydoneae
Sub kelas : Dialypetalae
Ordo : Guttiferales (Clusiales)
Famili : Camelliaceae (Tehaceae)
Genus : Camellia
Spesies : Camellia sinensis
Gambar 2. Tanaman Teh (C. sinensis)
Selain pada teh hijau senyawa katekin juga ditemukan pada tanaman lain.
Konsentrasi katekin yang tinggi ditemukan pada red wine, buncis, anggur hitam,
aprikot dan stroberi. Senyawa epikatekin juga ditemukan dalam konsentrasi yang
tinggi pada buah apel, blackberries, buncis, ceri, anggur hitam, pir, raspberries,
dan coklat (Heneman dan Cherr, 2008).
Terdapat delapan golongan utama katekin yang termasuk kedalam
senyawa polifenol falvonoid yaitu, (+)-catechin (C), (-)-epicatechin (EC), (+)-
gallocatechin (GC), (-)-epigallocatechin (EGC), (+)-catechin gallate (CG), (-)-
epicatechin gallate (ECG), (+)-gallocatechin gallate (GCG) and (-)-
epigallocatechin gallate (EGCG). (-)-Epigallocatechin gallate merupakan
senyawa katekin terbesar dalam teh dan memiliki aktivitas biologi yang luas pada
ekstrak teh hijau. Adapun struktur senyawa katekin dapat dilihat pada Gambar 3
(Kimura., dkk, 2002)


Gambar 3. Struktur kimia katekin teh hijau. Katekin memiliki suatu struktur tiga
cincin (A) tetapi mempunyai kelompok hidroksil yang berbeda pada cincin B
dan/atau suatu kelompok gallate pada 3 posisi dalam cincin C. 8 tipe yang
berbeda dari katekin yaitu (B) (+)-catechin, (C) EC, (D) GC, (E) EGC, (F) CG,
(G) ECG, (H) GCG and (I) EGCG.

Senyawa katekin memiliki berbagai manfaat dalam bidang kesehatan,
antara lain sebagai antikarsinogenik, antitumor, antimutagenik, sebagai
kemopreventatif, antiproliferasi, anti-inflamasi, antioksidan, antidiabetes,
antialergi, antihipertensi, antiplatelet, antiobesitas, hipokolesterolemia, dan
sebagai neuroprotektif (Shuterland., dkk, 2006). Selain itu, senyawa katekin pada
teh hijau juga berperan penting dalam mengatasi penyakit neurodegeneratif
berdasarkan terjadinya inflamasi akibat iskemia otak yang menyebabkan stroke.
Pada stroke iskemia, terjadi karena kurangannya suplai darah ke suatu area di
jaringan otak. Pasca stroke terjadi neurodegeneratif dan mengalami perubahan
dari suatu proses nekrosis dan apoptosis menjadi suatu gangguan progresif yang
tidak tampak dan luas serta menjadi komponen neuroinflammatory jangka
panjang (Clarkson et al., 2004).
Iskemia otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara
bertahap (Sjahrir, 2003)
Tahap 1 : a. Penurunan aliran darah
b. Pengurangan O
2

c. Kegagalan energi
d. Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion
Tahap 2 : a. Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion
b. Spreading depression
Tahap 3 : Inflamasi
Tahap 4 : Apoptosis
Kerusakan saraf yang terjadi sebagian besar disebabkan oleh radikal bebas yang
diinduksi oleh stimulasi apoptosis dan diperburuk dengan adanya
peradangan/inflamasi (Shuterland., dkk, 2006).
Senyawa katekin memiliki efek biologis yang beragam dengan bertindak
dan berperan pada beberapa bagian yang berkaitan dengan gangguan pembuluh
darah, stress oxidative, dan peradangan saraf (neuroinflamation). Senyawa
katekin dapat berperan sebagai neuroprotektif dari efek yang terjadi setelah
iskemia otak, sehingga dapat mencegah terjadinya kerusakan saraf. Mekanisme
yang terjadi dapat dilihat pada Gambar 4 (Shuterland et al., 2006).

Gambar 4. Mekanisme aksi dari katekin dalam neurodegenerative dan
neuroinflammatory setelah iskemia otak. Katekin (dilambangkan dengan )
menghambat banyak aspek dari serangkaian proses neurodegenerative yang
mengarah ke pencegahan kematian sel.

Mekanisme patologis awal pada stroke adalah berkurangnya energi (ATP),
yang sangat diperlukan dalam keseimbangan ionik dalam sitoplasma neuron
dengan menyediakan energi untuk pertukaran ion melalui aktifitas enzim Na+K-
ATPase. Dengan berkurangnya ATP akibat iskemia menyebabkan terjadinya
depolarisasi membran dan terjadi pelepasan glutamat di ruang ekstraseluler.
Glutamat berperan awal pada kerusakan otak akibat iskemia, pengaktifan reseptor
glutamat secara berlebihan akan mengakibatkan terjadinya depolarisasi yang terus
menerus yang menimbulkan kematian neuron (eksitotoksisitas) (Graham dan
Hickey, 2002; Kustiowati, 2003).
Kadar ion kalsium yang tinggi intra sel dan transformasi dalam bentuk
aktif dengan ikatan pada reseptor kalmodulin intra sel menyebabkan aktifasi
enzim-enzim intraseluler tergantung kalmodulin seperti: fosfolipase, protein
kinase dan endonuklease. Enzim enzim tersebut merupakan picu dari berbagai
rangkaian reaksi enzimatik, mengakibatkan kerusakan biomakromolekuler dan
akhirnya kematian sel (Gusev dan Skvortsova, 2003; Kustiowati et al., 2002;
Smith, 2004).
Pada kondisi normal, otak mempunyai aktifitas rendah santin oksidase,
dalam keadaan iskemia terjadi peningkatan konversi santin dehidrogenase
menjadi santin oksidase akibat peningkatan kadar kalsium intrasel. Kerusakan
adenin nukleotida selama iskemia menghasilkan akumulasi hipoksantin.
Metabolisme Hipoksantin terjadi dengan adanya oksigen setelah reperfusi dan
mengalami oksidasi oleh enzim santin oksidase dan terbentuk superoksid, H
2
O
2

serta asam urat (Traystman et al., 1991 dan Lipton, 1999). NO yang dihasilkan
isoform nNOS dan eNOS terbentuk terus menerus (constitutive) dan
dipertahankan dalam kadar yang rendah (basic level NO) dan dalam waktu singkat
dalam hitungan detik, dengan cara ini berperanan dalam mengatur proses
fisiologis sel, tetapi aktifitasnya dipengaruhi oleh kadar kalsium intra sel. nNOS
pada susunanan saraf pusat diaktifasi oleh glutamat yang berikatan pada reseptor
NMDA, mengakibatkan peningkatan ion kalsium dalam sel. eNOS diaktifasi oleh
shear stress pada pembuluh darah atau stimulasi muskarinik endotelial,
purinergik, kinin, subsatansi P atau reseptor trombin. Pencetus ini akan
menyebabkan pelepasan kalsium dari endoplasmik reticulum (Arzumanian et al.,
2003; Guzik et al., 2003; Alderton et al., 2001).
Isoform iNOS terbentuk dalam makrofag dengan stimulasi sitokin (IL-
1,IL-2,TNF alfa), lipopolisakarida dan endotoksin bakteri, aktifitasnya tidak
dipengaruhi kadar ion kalsium dalam sel. Aktifitas iNOS terjadi 6 8 jam setelah
induksi dan menghasilkan NO dalam jumlah besar (1000x dari produksi eNOS
atau nNOS) dan juga terbentuknya NO dalam waktu yang lebih lama
(Arzumanian et al., 2003; Guzik et al., 2003; Alderton et al., 2001). Interaksi
antara NO dan superoksid 3 kali lebih cepat dibanding reaksi antara superoksid
dengan SOD (Cai dan Harisson, 2000).
Iskemia cerebral akut juga akan diikuti respon inflamasi berat yang
melibatkan infiltrasi granulosit, limfosit T dan makrofag pada daerah iskemik dan
daerah sekelilingnya. Sitokin proinflamasi seperti TNF alfa dan IL-1 beta
mengalami peningkatan ekspresi dalam beberapa jam setelah terjadi lesi iskemik.
Sitokin memberikan kontribusi terhadap perluasan infark pada periode post
iskemik baik secara langsung maupun melalui induksi pembentukan neurotoksik
seperti NO. TNF alfa juga memberikan kontribusi pada kematian neuron lewat
proses apoptosis. Reperfusi yang dilakukan segera setelah sumbatan pembuluh
darah dapat menormalkan kembali fungsi neuron, namun bila terjadi setelah
iskemia, maka reperfusi tidak dapat menghambat kerusakan neuron. Adhesi
molekul juga dilepaskan, sehingga neutropil, monosit dan makrofag, kemudian
akan segera melekat pada lapisan endotel menyebabkan oklusi mikrovaskuler.
Sebaliknya reperfusi pada jaringan yang sudah mengalami iskemik justru akan
berbahaya karena menimbulkan peningkatan infiltrasi sel inflamasi dan oksigen
yang dapat meningkatkan pembentukan radikal bebas (Cherubini, 1999 dan
Susilowati et al., 2002).
Adanya iskemia otak akut akan mengaktifasi program gen yang komplek,
yang akan memunculkan rangkaian ekspresi sejumlah gen. Beberapa dari gen
tersebut muncul segera setelah terjadi kerusakan sel dan lainnya muncul
mengikuti kejadian seluler sesuai perkembangan kerusakan sel akibat iskemia
atau untuk koordinasi proses reparasi. Gen yang muncul segera (immediate early
response) adalah c-fos, c-jun, krox-20, zif/268 dll. Respon gen ini sifatnya tidak
spesifik dan terjadi dengan adanya kerusakan sel termasuk iskemia. Saat ini telah
terbukti ekspresi gen ini dan heat shock protein berhubungan dengan gen yang
mengkode proses apoptosis sel. Rangkaian ekspresi yang muncul kemudian
adalah gen yang mengkode molekul yang berhubungan dengan kematian sel
lambat (delayed neuronal death) yang meliputi sitokin pro inflamasi (TNF a, IL1-
b, IL-6,MCP-1,CINC) dan adhesi molekul (ICAM 1, ELAM-1, P-selektin).
Sntesis beberapa enzim juga muncul, seperti iNOS dan COX-2 yang berakibat
timbulnya stres oksidatif (Gusev dan Skvortsova, 2003).
Proses kematian sel otak akibat iskemia melalui 2 proses yaitu nekrosis
dan apoptosis. Kematian akibat nekrosis ditandai dengan adanya edema
sitoplasma dan pembengkakan sel, kerusakan sitoskeleton dan ruptur membran sel
dan organela. Tanda-tanda inflamasi nyata didapatkan pada nekrosis sel.
Kematian sel pada proses apoptosis bersifat aktif dan didapatkan ekspresi protein
baru. Energi sel normal sampai tahap final kematian sel, penurunan energi sel
terjadi lambat akibat sekunder dari apoptosis. Aktifasi endonuklease
menyebabkan pemecahan ikatan ganda DNA, terbentuk fragmentasi DNA, dan
kondensasi kromatin. Sel menjadi mengkerut dan terbentuk tonjolan-tonjolan
membran. Tonjolan membran bertambah besar dan terpisah dari sel membentuk
apoptotic bodies, yang kemudian mengalami lisis dan mengalami proses
fagositosis. Proses apoptosis ini terjadi dalam beberapa hari. Pada apoptosis tidak
didapatkan inflamasi atau hanya terdapat inflamasi ringan (Graham dan Hickey,
2002 dan Smith, 2004).

2.4 Peran Senyawa Katekin dalam Menghambat Banyak Aspek dari
Rangkaian Proses Neurodegenerative dan Neuroinflammatory setelah
Iskemia Otak
Senyawa katekin berperan dalam menghambat banyak aspek dari
serangkaian proses neurodegenerative yang mengarah ke kematian sel
(Sutherland, 2006). Katekin dapat berperan sebagai antioksidan, dimana senyawa
katekin dapat menangkap radikal bebas. Katekin dapat menangkap superoksida,
radikal hidroksil seperti radikal 1,1-diphenyl-3-picrylhydrazyl, radikal peroksil,
NO, singlet oksigen, radikal bebas lipid, dan perosinitrit dengan mencegah nitrasi
tirosin. Terdapat 3 macam mekanisme katekin menangkap radikal bebas, katekin
khelat dengan ion logam seperti tembaga(II) dan besi(III) membentuk komplek
tidak aktif dan mencegah kerusakan akibat radikal bebas. Mekanisme yang lain
yaitu katekin akan mengeluarkan efek antioksidan dengan melakukan transport
elektron ultrarapid dari katekin ke sisi radikal terinduksi ROS pada DNA.
Mekanisme ketiga yaitu katekin menangkap radikal bebas dan membentuk radikal
bebas semiquinon yang stabil dan menghambat kemampuan radikal bebas tersebut
dalam proses deaminasi. Katekin dapat menghambat kerusakan yang diinduksi
ROS. Dari delapan jenis senyawa katekin, senyawa EGCG dan ECG merupakan
penangkap radikal bebas yang paling kuat. Secara langsung, penagkapan radikal
bebas, senyawa katekin teh menghambat akumulasi ROS dengan menghambat
xantin oxidase (XO). Xantin oksidase merupakan enzim yang mengkatabolisasi
purin untuk menghasilkan asam urat dan ROS yang dapat mengarah ke penyakit
gout dan stress oksidatif. (-)-Epigallocatechin gallate dapat menghambat XO.
Senyawa katekin dapat melindungi sel yang berbeda peroksidasi lipid dan
deaminasi DNA yang diinduksi oleh stress oksidatif. Epigallocatechin gallate
dapat mengatur jalur apoptosis untuk melindungi terhadap stress oksidatif. EGCG
dapat menghambat serangkaian proses apoptosis.
Iskemik otak juga akan menyebabkan inflamasi dan dapat mengarah ke
kematian sel. Pada jalur inflamasi ini, senyawa katekin juga berperan
menghambat pada aspek-aspek tertentu. Senyawa katekin memiliki efek anti-
inflamasi. Katekin dapat menangkap NO dan mereduksi aktifitas NO sintase
(NOS). Katekin memiliki efek yang berbeda pada tiga isoform NOS. Isoform
neuronal NOS (nNOS) menghasilkan efek toksis melalui NO, katekin
menghambat nNOS dimana hal tersebut merupakan salah satu mekanisme katekin
sebagai anti-inflamasi. EGCG dan proantosianidin oligomeri (terbuat dari
esterifikasi katekin) dapat menghambat aktivitas nNOS. Senyawa katekin juga
dapat menhambat inducible NOS (iNOS). (-)-Epigallocatechin gallate dan
katekin lain dapat menghambat induksi iNOS mRNA dan aktifitasnya setelah
diberi perlakuan dengan LPS, IFN , interleukin (IL)-1, dan tumor nekrosis faktor
(TNF ). Penghambatan iNOS tidak dilakukan dengan mekanisme langsung
tetapi dengan mencegah hilangnya inhibitor B, yang mana menghambat NF-B
dari ikatan ke promotor gen iNOS sehingga akan menginaktifkan iNOS . Isoform
ketiga endoteliel NOS (eNOS) merupakan enzim yang menginduksi vasodilator.
EGCG diinduksi eNOS untuk menghasilkan NO. eNOS berisi elemen respon
antioksidan (ARE) pada promotor dan polifenol teh hijau dapat mengikat dan
mengaktifkan ARE eNOS. NO yang dihasilkan eNOS mempunyai sifat protektif
yaitu mencegah adhesi leukosit, mengatur kontraktilitas pembuluh darah, efek
vasodilatasi pembuluh darah dan mempunyai efek mencegah agregrasi trombosit.
Aktivitas eNOS menghasilkan peningkatan produksi NO didalam sel endotel. NO
berdifusi keluar dari sel endotel kedalam sel otot polos dimana NO akan
mengaktifkan guanilat siklase yang akan menyebabkan relaksasi sel otot,
vasodilatasi, dan peningkatan aliran darah serebri.

BAB III
PENUTUP

3.1 Kesimpulan


DAFTAR PUSTAKA

Alderton WK, Cooper CE, Knowles RG. 2001. Nitric oxide synthases: structure,
function and inhibition. Bichem J. 357: 593-615.
Arzumanian V, Stankevicius E, Laukeviciene A, Kevelaitis E. 2003. Mechanism
of nitric oxide synthesis and action in cells. Medicia. 39: 535-41.
Cai H, Harisson DG. 2000. Endothelal dysfunction in cardiovascular diseases the
role of oxidant stress. Circ Res. 87: 840-44.
Chen J, He J, Hamm L, Vatuman V, Whelton PK. 2002. Serum antioxidant
vitamins and blood pressure in the United States population. Hypertension.
40: 810-6.
Cherubini A, Polidori C, Bedetti C, Ercolani S, Senin U, Mecocci P. 1999.
Assosiation between ischemic stroke and increased oxidative stress.
Perugia.
Clarkson AN, Rahman R, Appleton I. 2004. Inflammation and autoimmunity as a
central theme in neurodegenerative disorders: fact or fiction?. Curr Opin
Investig Drugs. 5:706-13.
Droge W. 2002. Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol
Rev. 82: 47-95.
Ginsberg L. 2008. Lecture Notes Neurology. Edisi 8. Erlangga. Surabaya.
Gusev E, Skvortsova VI. 2003. Brain Ischemia. Edisi 1. Kluwer

Academic/Plenum Publisher. New York.
Gutteridge JMC, Mitchell J. Redox imbalance in the critically ill.
Br Med Bull 1999;55(1):4975.

Guzik TJ, Korbut R, Guzik TA. 2003. Nitric oxide and superoxide in
inflammation and immune regulation. Journal of Physiology and
Pharmacology. 54: 469-87.
Graham HN. 1992. Green tea composition, consumption, and polyphenol
chemistry. Prev Med. 21: 334-50.
Graham SH, Hickey RW. 2002. Molecular pathophysiology of stroke. Neuro
psycho Pharmacology. 92: 1317-26.
Heneman K, Cherr SZ. 2008. Some Facts About Catechins. Nutrition Research
Department of Nutrition. University of California.
Kerr ME, Bender CM, Monti EJ. 1996. An introduction to oxygen free radicals.
Heart Lung. 25(3): 200-8.
Kimura M, Umegaki K, Kasuya Y, Sugisawa A, Higuchi M. 2002. The relation
between single/double or repeated tea catechin ingestions and plasma
antioxidant activity in humans. Eur J Clin Nutr. 56: 1186-93.
Kuhn MA. 2003. Oxygen free radicals & antioxidants. Am J Nurs. 103(4): 58-62.
Kustiowati E. 2003. Trombosis di bidang Neurologi: Stroke iskemik. Bagian
Neurologi Universitas Diponegoro, Semarang.
Lipton P. 1999. Ischemic cell death in brain neurons. Physiological Review. 79:
1431-1516.
Lunec J, Holloway KA, Cooke MS, Faux S, Griffiths HR, Evans MD. 2002.
Urinary 8-OXO-2-deoxyguanosine: redox regulation of DNA repair in
vivo?. Free Radic Biol Med. 33(7): 875-85.
Mahar M. dan Priguna S. 1997. Neurologi Klinik Dasar. Edisi 7. Dian Rakyat.
Jakarta.
Sang S, Cheng X, Stark RE, Rosen RT, Yang CS, Ho CT. 2002. Chemical studies
on antioxidant mechanism of tea catechins: analysis of radical reaction
products of catechin and epicatechin with 2,2diphenyl-1-picrylhydrazyl.
Bioorg Med Chem. 10: 2233-7.
Siregar J. 2010. Perbandingan Kadar LDL Kolesterol pada DM Tipe 2 dengan
atau tanpa Hipertensi. Tesis. Universitas Sumatera Utara.
Sjahrir H. 2003. Stroke Iskemik. Yandira Agung. Medan.
Smith WS. 2004. Pathophysiology of focal cerebral ischemia: Therapeutic
prespective. J.Vasc Interv Radiol. 15: 3-12.
Soeharto. 2004. Kolesterol dan Lemak Jahat, Kolesterol dan Lemak Baik dan
Proses Terjadinya Serangan Jantung dan Stroke. Gramedia. Jakarta.
Susilowati S, Dahlan J, Haryana SM. 2002. Post acut stroke: The biomalecular
aspect dalam Temu regional neurologi Jateng-DIY ke XIX. Semarang.
Sutherland BA, Rahman RMA, Appleton I. 2006. Mechanisms of action of green
tea catechins, with a focus on ischemia-induced neurodegeneration. Journal
of Nutritional Biochemistry. 17: 291-306.
Tanuwijaya S. 2003. Recent development in pathogenesis of atherosclerosis, in
Atherosclerosis from theory to clinical practice. Semarang Cardiology.
Semarang.
Traystman RJ, Kirsch JR, Koehler RC. 1991. Oxygen radical mechanisms of
brain injury following ischemia and reperfusion. J. Appl. Physiol. 71: 1185-
95.
Tuminah S. 2004. Teh (Camellia Sinensis O.K. Var. Assamica (mast)) sebagai
Salah Satu Sumber Antioksidan. Pusat Penelitian dan Pengembangan
Pemberantasan Penyakit, Balai Penelitian dan Pengembangan Kesehatan,
Departemen Kesehatan RI, Jakarta, Cermin Dunia Kedokteran No. 144.
Wiseman H, Halliwell B. 1996. Demage to DNA by Reactive Oxygen and
Nitrogen Species: Role in Inflammatory Disease and Proggression to
Cancer. Biochemistry Journal. 313: 17-29.
World Health Organization. 2006. The WHO STEPwise Approach to Stroke
Surveillance. WHO.
Yu LM, Zhao M, Yang B, Zhao QZ, Jiang Y. 2007. Phenolics from Hull of
Garcinia Mangostana Fruit and Their Antioxidant Activities. Food Chem.
104: 176-81.
Zheng R, Wang C, Lin C, Shi Y, Li J, Zhao C. 2012. The earliest stage of
carcinogenesis blocked by the fast repair of DNA transient damage. Acta
Biophys Sinica. 28(3): 185-99.