Anda di halaman 1dari 43

1

PENDAHULUAN

Gagal jantung merupakan tahap akhir dari seluruh penyakit jantung dan merupakan
penyebab peningkatan morbiditas dan mortalitas pasien jantung.1 Diperkirakan hampir lima
persen dari pasien yang dirawat di rumah sakit, 4,7% wanita dan 5,1% laki-laki. Insiden gagal
jantung dalam setahun diperkirakan 2,3 3,7 perseribu penderita pertahun.2 Kejadian gagal
jantung akan semakin meningkat di masa depan karena semakin bertambahnya usia harapan
hidup dan berkembangnya terapi penanganan infark miokard mengakibatkan perbaikan
harapan hidup penderita dengan penurunan fungsi jantung.
1

Gagal jantung susah dikenali secara klinis, karena beragamnya keadaan klinis serta
tidak spesifik serta hanya sedikit tanda tanda klinis pada tahap awal penyakit.
Perkembangan terkini memungkinkan untuk mengenali gagal jantung secara dini serta
perkembangan pengobatan yang memeperbaiki gejala klinis, kualitas hidup,penurunan angka
perawatan, memperlambat progresifitas penyakit dan meningkatkan kelangsungan hidup.
1

Atrial Fibrilasi (AF) adalah aritmia yang paling umum terjadi pada HF, dan
meningkatkan resiko terjadinya komplikasi tromboemboli (terutama stroke) dan
menyebabkan perburukan gejala. Penanganan pasien AF perlu memperhatikan kemungkinan
faktor penyebab (hipertiroidisme, gangguan elektrolit, hipertensi tidak terkontrol, kelainan
katup), fakto pencetus (infeksi dada atau eksaserbasi penyakit paru kronis, iskemi miokard),
dan profilaksis terjadinya tromboemboli.
2
Prevalensi AF saat ini di negara maju adalah sekitar 1,5-2% pada populasi umum di
dunia dengan rata-rata usia antara 75 hingga 85 tahun. Aritmia ini dikaitkan dengan
peningkatan resiko stroke 5 kali lipat dan gagal jantung sebanyak 3 kali lipat. Hospitalisasi
pasien AF adalah hal yang umum,dan dalam beberapa tahun trakhir ini penanganan yang
bermakna telah dirancang dan diharapkan mampu menjadi solusi dalam mengatasi AF,
diantaranya dengan penggunaan antikoagulan oral Novel, yaitu Dabigatran, Rivaroxaban, dan
Apixaban.
2






2

BAB I
GAGAL JANTUNG

I.1. DEFINISI SERTA KLASIFIKASI

Gagal jantung didefinisikan sebagai kondisi dimana jantung tidak lagi mampu
memompakan darah ke jaringan untuk memenuhi metabolism tubuh walaupun darah balik
masih normal. Keadaan ini dapat timbul dengan atau tanpa penyakit jantung. Gangguan
fungsi jantung dapat berupa gangguan fungsi diastolik atau sistolik, gangguan irama
jantung, atau ketidak sesuaian preload dan afterload. Keadaan ini dapat menyebabkan
kematian pada pasien.
3

Beberapa sistem klasifikasi telah dibuat untuk mempermudah dalam pengenalan dan
penanganan gagal jantung. Sistem klasifikasi tersebut antara lain pembagian
berdasarkan Killip yang digunakan pada Infark Miokard Akut, klasifikasi berdasarkan
tampilan klinis yaitu klasifikasi Forrester, Stevenson dan NYHA.
3


A. Klasifikasi fungsional NYHA ( New York Heart Assoaciation )
3

Klasifikasi fungsional gagal jantung berdasakan kelugah sesak nafas menurut New York
Heart Association dapat dilihat pada Tabel 1 berikut.
Kelas I Tidak terdapat batasan dalam melakukan aktivitas fisik.
Aktifitas fisik sehari-hari tidak menimbulkan kelelahan,
palpitasi, atau sesak
Kelas II Terdapat batas aktivitas ringan. Tidak terdapat keluhan saat
istirahat, namun aktivitas fisik sehari-hari menimbulkan
kelelahan, palpitasi, atau sesak nafas
Kelas III Terdapat batasan aktivitas bermakna. Tidak terdapat keluhan
saat istirahat tetapi aktifitas fisik ringan menyebabkan
kelelahan, paplpitasi atau sesak.
Kelas IV Tidak terdapat batasan aktifitas fisik tanpa keluhan, terdapat
gejala saat istirahat. Keluhan meningkat saat melakukan
aktivitas
Tabel 1. Klasifikasi gagal jantung menurut New York Heart Association

3

B. Klasifikasi ACC / AHA ( American College of Cardiology / American College Heart
Association)
3

Stadium A Memiliki resiko tinggi untuk berkembang menjadi gagal
jantung. Tidak terdapat gangguan fungsional jantung, tidak
terdapat tanda atau gejala
Stadium B Telah terbentuk penyakit struktur jantung yang berhubungan
dengan perkembangan gagal jantung, tidak terdapat tanda
atau gejala
Stadium C Gagal jantung yang symtomatis berhubungan dengan
penyakit struktural jantung yang mendasari
Stadium D Penyakit struktural jantung yang lanjut serta gagal jantung
yang sangat bermakna saat istirahat walaupun sudah
mendapat terapi medis maksimal
Tabel 2. Klasifikasi gagal jantung menurut American College of Cardiology / American
College Heart Association

C. Klasifikasi KILLIP
7

Killip Classification and Mortality Rate of Acute MI*
Class PAO
2

Clinical Description Hospital


Mortality Rate
1 Normal No clinical evidence of left ventricular (LV)
failure
35%
2 Slightly
reduced
Mild to moderate LV failure 610%
3 Abnormal Severe LV failure, pulmonary edema 2030%
4 Severely
abnormal
Cardiogenic shock: hypotension, tachycardia,
mental obtundation, cool extremities, oliguria,
hypoxia
> 80%
*Determined by repeated examination of the patient during the course of illness.

Determined while the patient is breathing room air.


Modified from Killip T, Kimball JT: Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two-year
experience with 250 patients. The American Journal of Cardiology 20:457464, 1967.
Tabel 3. Klasifikasi gagal jantung menurut KILLIP
4

D. Klasifikasi CSS ( Canadian Cardiovaskular Society)
3

Klasifikasi menurut CCS (Canadian Cardiovascular Society), mengklasifikasikan pasien
dengan gejala angina dalam beberapa kelompok berdasarkan keparahan dari gejalanya dapat
dilihat pada Tabel 4.
Temuan
klinis
Tanda Grade
Tidak ada
keterbatasan
aktivitas
biasa
Aktivitas fisik biasa (seperti berjalan atau naik tangga)
tidak menyebabkan angina. Angina dapat terjadi dengan
pekerjaan berat yang cepat atau lama atau rekreasi.
I
sedikit
keterbatasan
aktivitas
biasa
Angina pektoris dapat terjadi dengan:
berjalan atau naik tangga dengan cepat;
mendaki berjalan menanjak, berjalan atau tangga
setelah makan atau di angin dingin atau di bawah stres
emosional;
berjalan dua blok dari tingkat di kecepatan normal dan
dalam kondisi normal
menaiki tangga lebih dari biasanya dengan kecepatan
normal dan dalam kondisi normal
II
keterbatasan
aktivitas
fisik biasa
Angina dapat terjadi setelah berjalan pada tingkat 1-2
blok atau menaiki tangga 1 dalam kondisi normal pada
kecepatan normal
III
tidak mampu
melakukan
aktivitas
fisik
angina dapat hadir pada saat istirahat IV
Tabel. 4 Klasifikasi CSS ( Canadian Cardiovaskular Society)

Klasifikasi Forrester
3


Pasien diklasifikasi secara klinis atas dasar hipoperfusi perifer (sianosis perifer,
kulit teraba dingin, hipotensi, takikardi, kebingungan, oliguria) dan kongesti paru
(ronki, foto rontgen toraks abnormal) dan hemodinamik berdasarkan indeks kardiak
5

yang terdepresi ( 2.2 L/menit/m
2
) dan peningkatan tekanan kapiler pulmonal (> 18
mmHg). Mortalitas sekitar 2.2% pada grup I, 10.1% pada grup II, 22.4% pada grup III,
dan 55.5% pada grup IV.




Jadi klasifikasi Forrester:
3

1. Normal (F I): perfusi jaringan normal atau hipoperfusi ringan, dengan indeks kardiak
2.2 L/menit/m
2
, serta PCWP (Pulmonary Capillary Wedge Pressure) < 18 mmHg.
2. Edema pulmonal (F II): perfusi jaringan normal atau hipoperfusi ringan, dengan
indeks kardiak 2.2 L/menit/m
2
, serta PCWP > 18 mmHg.
3. Syok hipovolemik (F III) : hipoperfusi berat, dengan indeks kardiak < 2.2 L/menit/m
2
,
serta PCWP < 18 mmHg.
4. Syok kardiogenik (F IV) : hipoperfusi berat, dengan indeks kardiak < 2.2 L/menit/m
2
,
serta PCWP > 18 mmHg.

1.2. ETIOLOGI
Gagal jantung dapat disebabkan oleh banyak hal. Secara epidemiologi cukup penting
untung mengetahui penyebab dari gagal jantung, di negara berkembang penyakit arteri
koroner dan hipertensi merupakan penyebab terbanyak sedangkan di negara berkembang
6

yang menjadi penyebab terbanyak adalah penyakit jantung katup dan penyakit jantung
akibat malnutrisi.
4

Pada beberapa keadaan sangat sulit untuk menentukan penyebab dari gagal jantung.
Terutama pada keadaan yang terjadi bersamaan pada penderita. Penyakit jantung koroner
pada Framingham Study dikatakan sebagai penyebab gagal jantung pada 46% laki-laki
dan 27% pada wanita. Faktor risiko koroner seperti diabetes dan merokok juga
merupakan faktor yang dapat berpengaruh pada perkembangan dari gagal jantung.
Selain itu berat badan serta tingginya rasio kolesterol total dengan kolesterol HDL juga
dikatakan sebagai faktor risiko independen perkembangan gagal
jantung. Hipertensi telah dibuktikan meningkat-kan
risiko terjadinya gagal jantung pada beberapa penelitian. Hipertensi dapat menyebabkan
gagal jantung melalui beberapa mekanisme, termasuk hipertrofi ventrikel kiri.
Hipertensi ventrikel kiri dikaitkan dengan disfungsi ventrikel kiri sistolik dan diastolik
dan meningkatkan risiko terjadinya infark miokard, serta memudahkan untuk terjadinya
aritmia baik itu aritmia atrial maupun aritmia ventrikel. Ekokardiografi yang
menunjukkan hipertrofi ventrikel kiri berhubungan kuat dengan perkembangan gagal
jantung.
4

Penyakit katup sering disebabkan oleh penyakit jantung rematik, walaupun saat ini
sudah mulai berkurang kejadiannya di negara maju. Penyebab utama terjadinya gagal
jantung adalah regurgitasi mitral dan stenosis aorta. Regusitasi mitral (dan regurgitasi
aorta) menyebabkan kelebihan beban volume (peningkatan preload) sedangkan stenosis
aorta menimbulkan beban tekanan (peningkatan afterload).
4

Aritmia sering ditemukan pada pasien dengan gagal jantung dan dihubungkan dengan
kelainan struktural termasuk hipertofi ventrikel kiri pada penderita hipertensi. Atrial
fibrilasi dan gagal jantung seringkali timbul bersamaan.
4

Alkohol dapat berefek secara langsung pada jantung, menimbulkan gagal jantung akut
maupun gagal jantung akibat aritmia (tersering atrial fibrilasi). Konsumsi alkohol yang
berlebihan dapat menyebabkan kardiomiopati dilatasi (penyakit otot jantung alkoholik).
Alkohol menyebabkan gagal jantung 2 3% dari kasus. Alkohol juga dapat
menyebabkan gangguan nutrisi dan defisiensi tiamin. Obat obatan juga dapat
menyebabkan gagal jantung. Obat kemoterapi seperti doxorubicin dan obat antivirus
seperti zidofudin juga dapat menyebabkan gagal jantung akibat efek toksik langsung
terhadap otot jantung.
4
7


1.3. PATOFISIOLOGI
Pada awal gagal jantung, akibat cardiac output yang rendah, didalam tubuh terjadi aktivitas
saraf simpatis dan system rennin angiotensin-aldosteron, serta penglepasan arginin
vasopressin yang kesemuanya merupakan mekanisme kompensasi untuk mempertahankan
tekanan darah yang adekuat. Pada disfungsi sistolik terjadi gangguan pada ventrikel kiri
yang menyebabkan terjadinya penurunan cardiac output. Hal ini menyebabkan aktivasi
mekanisme kompensasi neurohormonal, sistem Renin Angiotensin Aldosteron
(sistem RAA) serta kadar vasopresin dan natriuretic peptide yang bertujuan untuk
memperbaiki lingkungan jantung sehingga aktivitas jantung dapat terjaga
5

Aktivasi sistem simpatis melalui tekanan pada baroreseptor menjaga cardiac output
dengan meningkatkan denyut jantung, meningkatkan kontraktilitas serta vasokonstriksi
perifer (peningkatan katekolamin). Apabila hal ini timbul berkelanjutan dapat
menyeababkan gangguan pada fungsi jantung. Aktivasi simpatis yang berlebihan dapat
menyebabkan terjadinya apoptosis miosit, hipertofi dan nekrosis miokard fokal.
5

Stimulasi sistem RAA menyebabkan penigkatan konsentrasi renin, merupakan
vasokonstriktor renal yang poten (arteriol eferen) dan sirkulasi sistemik yang
merangsang pelepasan noradrenalin dari pusat saraf simpatis, menghambat tonus vagal dan
merangsang pelepasan aldosteron. Aldosteron akan menyebabkan retensi natrium dan air
serta meningkatkan sekresi kalium. Angiotensin II juga memiliki efek pada miosit serta
berperan pada disfungsi endotel pada gagal jantung.
5
Terdapat tiga bentuk natriuretic peptide yang berstruktur hampir sama yeng
memiliki efek yang luas terhadap jantung, ginjal dan susunan saraf pusat. Atrial
Natriuretic Peptide (ANP) dihasilkan di atrium sebagai respon terhadap peregangan
menyebabkan natriuresis dan vasodilatsi. Pada manusia Brain Natriuretic Peptide
(BNO) juga dihasilkan di jantung, khususnya pada ventrikel, kerjanya mirip dengan
ANP. C-type natriuretic peptide terbatas pada endotel pembuluh darah dan susunan
saraf pusat, efek terhadap natriuresis dan vasodilatasi minimal. Atrial dan brain
natriuretic peptide meningkat sebagai respon terhadap ekspansi volume dan kelebihan
tekanan dan bekerja antagonis terhadap angiotensin II pada tonus vaskuler, sekresi
ladosteron dan reabsorbsi natrium di tubulus renal. Karena peningkatan natriuretic peptide
pada gagal jantung, maka banyak penelitian yang menunjukkan perannya sebagai marker
8

diagnostik dan prognosis, bahkan telah digunakan sebagai terapi pada penderita gagal
jantung.
5

Disfungsi diastolik merupakan akibat gangguan relaksasi miokard, dengan
kekakuan dinding ventrikel dan berkurangnya compliance ventrikel kiri menyebabkan
gangguan pada pengisian ventrikel saat diastolik. Penyebab tersering adalah penyakit
jantung koroner, hipertensi dengan hipertrofi ventrikel kiri dan kardiomiopati
hipertrofik, selain penyebab lain seperti infiltrasi pada penyakit jantung amiloid.
5

Walaupun masih kontroversial, dikatakan 30 40 % penderita gagal jantung memiliki
kontraksi ventrikel yang masih normal. Pada penderita gagal jantung sering ditemukan
disfungsi sistolik dan diastolik yang timbul bersamaan meski dapat timbul sendiri.
5


I.4. DIAGNOSIS
I.4.1 Gejala Klinis
Secara klinis pada penderita gagal jantung dapat ditemukan gejala dan tanda seperti
sesak nafas saat aktivitas, edema paru, peningkatan JVP, hepatomegali, edema tungkai.
6


Secara lebih rinci dapat dilihat di Tabel 6 :
6

Gambaran klinis gagal jantung kiri Gambaran klinis gagal jantung kanan
Gejala :
1. Penurunan kapasitas aktivitas
2. Dipsnu (PND)
3. Letargi atau kelelahan
4. Penurunan nafsu makan dan
berat badan
Tanda :
1. Kulit lembab
2. TD meningkat, rendah atau
normal
3. Denyut nadi (takikardi/aritmia)
4. Pergeseran apeks
5. Efusi pleura
Gejala :
1. Pembengkakan pergelangan
kaki
2. Dipsnu (bukan PND)
3. Nyeri dada
4. Penurunan aktivitas
Tanda :
1. Denyut nadi meningkat
2. Peningkatan JVP
3. Edema
4. Hepatomegali dan asites
5. Gerakan bergelombang
parasternal
6. S3 atau S4 RV
7. Efusi pleura
9

Tabel 6. Gambaran klinis Gagal Jantung Kanan dan Gagal Jantung Kiri
6


Selain itu kriteria Firmingham dapat digunakan untuk diagnosis gagal jantung
kongestif. Menurut Framingham kriterianya gagal jantung kongestif ada 2 kriteria yaitu
kriteria mayor dan kriteria minor. Adapun kriterianya adalah sebagai berikut:
6


Kriteria mayor Kriteria minor
1) Dispnea nokturnal paroksismal atau
ortopnea
2) Peningkatan vena jugularis
3) Ronchi basah tidak nyaring
4) Kardiomegali
5) Edema paru akut
6) Irama derap S3
7) Peningkatan tekanan vena > 16 cm H2O
1) Edema pergelangan kaki
2) Batuk malam hari
3) Dyspnea
4) Hepatomegali
5) Efusi pleura
6) Takikardi (>100 x/ menit)
Diagnosis ditegakkan dari dua kriteria mayor atau satu kriteria mayor dan dua kriteria minor
harus ada di saat bersamaan
6

I.4.2 Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan penunjang yang dapat dikerjakan untuk mendiagnosis adanya gagal jantung
antara lain foto thorax, EKG 12 lead, ekokardiografi, pemeriksaan darah, pemeriksaan
radionuklide, angiografi dan tes fungsi paru.
6

Pada pemeriksaan foto dada dapat ditemukan adanya pembesaran siluet jantung (cardio
thoraxic ratio > 50%), gambaran kongesti vena pulmonalis terutama di zona atas pada
tahap awal, bila tekanan vena pulmonal lebih dari 20 mmHg dapat timbul gambaran
cairan pada fisura horizontal dan garis Kerley B pada sudut kostofrenikus. Bila
tekanan lebih dari 25 mmHg didapatkan gambaran batwing pada lapangan paru yang
menunjukkan adanya udema paru bermakna. Dapat pula tampak gambaran efusi pleura
bilateral, tetapi bila unilateral, yang lebih banyak terkena adalah bagian kanan.
6

Pada elektrokardiografi 12 lead didapatkan gambaran abnormal pada hampir seluruh
penderita dengan gagal jantung, meskipun gambaran normal dapat dijumpai pada 10%
kasus. Gambaran yang sering didapatkan antara lain gelombang Q, abnormalitas ST
T, hipertrofi ventrikel kiri, bundle branch block dan fibrilasi atrium. Bila gambaran
10

EKG dan foto dada keduanya menunjukkan gambaran yang normal, kemungkinan gagal
jantung sebagai penyebab dispneu pada pasien sangat kecil kemungkinannya.
6

Ekokardiografi merupakan pemeriksaan non-invasif yang sangat berguna pada gagal
jantung. Ekokardiografi dapat menunjukkan gambaran obyektif mengenai struktur dan
fungsi jantung. Penderita yang perlu dilakukan ekokardiografi adalah : semua pasien
dengan tanda gagal jantung, susah bernafas yang berhubungan dengan murmur, sesak
yang berhubungan dengan fibrilasi atrium, serta penderita dengan risiko disfungsi ventrikel
kiri (infark miokard anterior, hipertensi tak terkontrol, atau aritmia). Ekokardiografi dapat
mengidentifikasi gangguan fungsi sistolik, fungsi diastolik, mengetahui adanya gangguan
katup, serta mengetahui risiko emboli.
6

Pemeriksaan darah perlu dikerjakan untuk menyingkirkan anemia sebagai penyebab
susah bernafas, dan untuk mengetahui adanya penyakit dasar serta komplikasi. Pada
gagal jantung yang berat akibat berkurangnya kemampuan mengeluarkan air sehingga
dapat timbul hiponatremia dilusional, karena itu adanya hiponatremia menunjukkan
adanya gagal jantung yang berat. Pemeriksaan serum kreatinin perlu dikerjakan selain
untuk mengetahui adanya gangguan ginjal, juga mengetahui adanya stenosis arteri
renalis apabila terjadi peningkatan serum kreatinin setelah pemberian angiotensin
converting enzyme inhibitor dan diuretik dosis tinggi. Pada gagal jantung berat dapat
terjadi proteinuria.
6

Hipokalemia dapat terjadi pada pemberian diuretik tanpa suplementasi kalium
dan obat potassium sparring. Hiperkalemia timbul pada gagal jantung berat dengan
penurunan fungsi ginjal, penggunaan ACE-inhibitor serta obat potassium sparring. Pada
gagal jantung kongestif tes fungsi hati (bilirubin, AST dan LDH) gambarannya
abnormal karena kongesti hati. Pemeriksaan profil lipid, albumin serum fungsi tiroid
dianjurkan sesuai kebutuhan
6

Pemeriksaan radionuklide atau multigated ventrikulografi dapat mengetahui ejection
fraction, laju pengisian sistolik, laju pengosongan diastolik, dan abnormalitas dari
pergerakan dinding.
6

Angiografi dikerjakan pada nyeri dada berulang akibat gagal jantung. Angiografi
ventrikel kiri dapat mengetahui gangguan fungsi yang global maupun segmental serta
mengetahui tekanan diastolik, sedangkan kateterisasi jantung kanan untuk mengetahui
tekanan sebelah kanan (atrium kanan, ventrikel kanan dan arteri pulmonalis) serta
pulmonary artery capillary wedge pressure.
6

11

BAB II
HEMOSTASIS

Hemostasis merupakan proses penghentian pendarahan secara spontan pada pembuluh
darah yang cedera. Dalam proses tersebut berperan faktor faktor pembuluh darah, trombosit
dan faktor pembekuan darah. Dalam proses ini pembuluh darah akan mengalami
vasokonstriksi, trombosit akan beragregasi membentuk suatu sumbat trombosit. Selanjutnya
sumbat trombosit oleh fibrin yang dibentuk melalui proses pembekuan darah akan
memperkuat sumbat trombosit yang telah terbentuk sebelumnya.
8

PROSES PEMBEKUAN DARAH
Darah membeku karena fibrinogen yang larut berubah menjadi fibrin yang tidak larut.
Pada proses pembekuan darah, beberapa protein dalam sirkulasi berinteraksi dalam rangkaian
reaksi proteolitik yang berurutan. Pada tiap langkah, satu faktor pembekuan zymogen
mengalami proteolysis yang terbatas dan menjadi suatu protease yang aktif. Protease ini
mengakibatkan faktor pembekuan berikutnya sampai akhirnya suatu bekuan fibrin yang padat
terbentuk. Ada 15 faktor pembekuan darah, adalah sbb:
8

I. Fibrinogen : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diubah menjadi fibrin.
II. Protrombin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diubah menjadi trombin.
III. Tromboplastin : Lipoprotein yang dilepas jaringan rusak, mengaktivasi faktor VII
untuk pembentukan trombin.
IV. Ion kalsium : Ion anorganik dalam plasma, didapat dari makanan dan tulang,
diperlukan dalam seluruh tahap pembekuan darah.
V. Proakselerin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diperlukan untuk
mekanisme ekstrinsik-intrinsik.
VI. Nomor tidak dipakai lagi : Fungsinya dipercaya sama dengan fungsi faktor V.
VII. Prokonvertin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diperlukan untuk
mekanisme intrinsik.
12

VIII. Faktor antihemofilik : Protein plasma (enzim) yang disintesis dalam hati
(memerlukan vitamin K) berfungsi dalam mekanisme ekstrinsik.
IX. Plasma tromboplastin : Protein plasma yang disintesis dalam hati (memerlukan
vitamin K)berfungsi dalam mekanisme intrinsik.
X. Faktor Stuart-Prower : Protein plasma yang disintesis dalam hati (memerlukan
vitamin K) berfungsi dalam mekanisme ekstrinsik dan intrinsik.
XI. Antiseden tromboplastin plasma : Protein plasma yang disintesis dalam hati
(memerlukan vitamin K) berfungsi dalam mekanisme intrinsik.
XII. Faktor Hageman : Protein plasma yang disintesis dalam hati berfungsi dalam
mekanisme intrinsik.
XIII. Faktor penstabilan fibrin : Protein yang ditemukan dalam plasma dan
trombosit,hubungan silang filamen-filamen fibrin.

Hemostasis terdiri dari primer dan sekunder, hemostasis primer terjadi jika terdapat luka pada
endotel pembuluh darah terutama dengan serat kolagen di dalam dinding pembuluh darah,
dengan cepatnya platelet mengubah karateristik strukturalnya, kemudian platelet mulai
berkumpul membentuk secara tidak beraturan dan kemudian melepaskan granul granul
yang mengandung banyak faktor faktor aktif. Setelah itu mereka kemudian berkumpul dan
melekat pada jaringan kolagen dan pada sebuah protein yang dinamakan von Willebrand
factor yang masuk ke dalam jaringan yang rusak dari plasma, faktor-faktor tersebut
melepaskan ADP (adhenosin diphosphate) dalam jumlah yang besar dan enzim yang
dinamakan thromboxane A2. ADP dan tromboxan ini berperan untuk mengaktifkan trombosit
yang ada disekitarnya, dan menyebabkan trombosit disekitar menjadi aktif. Setelah itu
trombosit akan melekat satu sama lain membentuk sumbat trombosit, tetapi masih dalam
keadaan yang tidak stabil. Setelah itu berlanjut ke hemostasis sekunder.
8
13


Gambar 2.1 Mekanisme Hemostasis
8

Secara Garis besar proses pembekuan darah berjalan melalui 3 tahap :
8

1. Aktivasi tromboplastin
2. Pembentukan thrombin dari protrombin
3. Pembentukan fibrin dan fibrinogen

Hemostasis sekunder
8


Pertama-tama dari aktivasi tromboplastin, yang akan mengubah protrombin(faktor II)
menjadi thrombin (Faktor IIa), terjadi melalui 2 mekanisme, yaitu mekanisme ekstrinsik dan
intrinsic.
8

Pada mekanisme ekstrinsik, tromboplastin jaringan(faktor III, berasal dari jaringan yang
rusak) akan bereaksi dengan faktor VIIa bersama Calsium(Faktor IV) akan mengaktifkan
14

faktor X. Faktor Xa bersama-sama faktor Va, ion kalsium dan fosfolipid trombosit akan
mengubah protrombin menjadi thrombin. Oleh pengaruh thrombin, fibrinogen(Faktor I) akan
diubah menjadi fibrin monomer(Faktor Ia) yang tidak stabil. Fibrin monomer, atas pengaruh
faktor XIIIa akan menjadi stabil dan resisten terhadap enzim proteolitik misalnya plasmin.
8

Pada mekanisme intrinsic, semua faktor yang diperlukan untuk pembekuan darah berada
didalam darah. Pembekuan dimulai bila faktor Hageman(faktor XII) kontak dengan suatu
permukaan bermuatan negatif, misalnya kolagen subendotel pembuluh darah yang rusak.
Reaksi tersebut dipercepat dengan pembentukan kompleks antara faktor XII, faktor
Fitzgerald dan prekalikrein. Faktor XIIa selanjutnya akan mengaktivasi faktor XI, dan faktor
XIa bersama ion kalsium mengaktifasi faktor IX. Faktor IX aktif, bersama-sama faktor VIII,
ion kalsium dan fosfolipid akan mengaktifkan faktor X. Setelah itu urutan mekanisme
pembekuan darah selanjutnya sama seperti yang terjadi pada mekanisme ekstrinsik.
8










Gambar 2.2 Mekanisme Hemostasis Sekunder
9





15

BAB III
Antikoagulan Pada Gagal Jantung
Warfarin
Antikoagulan oral merupakan antagonis vitamin K. dimana Vitamin K merupakan kofaktor
yang berperan dalam aktivasi faktor pembekuan darah II, VII, IX, X yaitu dalam mengubah
residu asam glutamate menjadi residu asam gama- karboksiglutamat.Untuk berfungsivitamin
K mengalami siklus oksidasi dan reduksi di hati.
9


Antikoagulan oral merupakann antagonis vitamin K. Faktor koagulasi II, VII, IX,X
dan Protein antikoagulan C dan S di sintesis utama di Hati dan secara biologi tidak aktif
sampai 9-13 residu asam glutamate berkarboksilasi untuk membentuk the residu gama-
karboksiglutamat. Reaksi dekarbosi precursor protein ini membutuhkan CO2, O2 , penurunan
vitamin K dan di katalisasi oleh glutanyl carboxylase . Karboksilasi secara langsung
bergabung dengan oksidasi epoxide vitamin K.
9


Siklus Vitamin K dan mekanisme kerja warfarin
9


16

Warfarin terdiri dari R warfarin dan S warfarin, dimana S warfarin lebih aktif.
Dengan memblok reduktase epoxide vitamin K yang di lakukan oleh gen VKORC1
(Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1), warfarin menghambat konversi oksidasi
epoxide vitamin K menjadi bentuk terreduksi, vitamin K hydroquinone. Penghambatan
vitamin K ini terjadi karena penurunan vitamin K menjadi cofactor dari glutamyl
carboxylase yang mengkatalisis proses karboksilasi, dimana menconversi prozymogen
menjadi zymogen sehingga dapat mengikat Ca2+ dan dapat berinteraksi dengan permukaan
anion phospolipid. S Warfarin di metabolism oleh CYP2C9.Polimorphishm genetic umum
pada enzim ini dapat mempengaruhi metabolism warfarin. Polimorf di C1 subunit of vitamin
K reductase ( VKORC1) juga dapat mempengaruhi kepekaan inhibisi yang di lakukan
warfarin, sehingga memerlukan peningkatan dosis warfarin.
9

Farmakokinetik
9
:
Mula kerja biasanya sudah terdeteksi di plasma dalam 1 jam setelah pemberian.
Kadar puncak dalam plasma: 2-8 jam.
Waktu paruh : 20-60 jam; rata-rata 40 jam.
Bioavailabilitas: hampir sempurna baik secara oral, 1M atau IV.
Metabolisme: ditransformasi menjadi metabolit inaktif di hati dan ginjal.
Ekskresi: melalui urine clan feses.
Farmakodinamik
9
:
99% terikat pada protein plasma terutama albumin.
Absorbsinya berkurang hila ada makanan di saluran cerna.
Indikasi :
Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang dihubungkan
dengan fibrilasi atrium dan penggantian katup jantung ; serta sebagai profilaksis terjadinya
emboli sistemik setelah infark miokard (FDA approved). Profilaksis TIA atau stroke
berulang yang tidak jelas berasal dari problem jantung.
9



17

Kontraindikasi .
Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari keuntungan
yang diperoleh dari efek anti koagulannya, termasuk pada kehamilan, kecenderungan
perdarahan atau blood dyscrasias dll.
9

Interaksi obat :
Warfarin berinteraksi dengan sangat banyak obat lain seperti asetaminofen, beta
bloker, kortikosteroid, siklofosfamid, eritromisin, gemfibrozil, hidantoin, glukagon,
kuinolon, sulfonamid, kloramfenikol, simetidin, metronidazol, omeprazol, aminoglikosida,
tetrasiklin, sefalosporin, anti inflamasi non steroid, penisilin, salisilat, asam askorbat,
barbiturat, karbamazepin dll.
9

Efek samping
Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain, alopesia,
urtikaria, dermatitis, demam, mual, diare, kram perut, hipersensitivitas dan priapismus.
9

Untuk usia di bawah 18 tahun belum terbukti keamanan dan efektifitasnya. Hati- hati
bila digunakan pada orang tua.Tidak boleh diberikan pada wanita hamil karena dapat
melewati plasenta sehingga bisa menyebabkan perdarahan yang fatal pada janinnya.Dijumpai
pada ASI dalam bentuk inaktif, sehingga bisa dipakai pada wanita menyusui.
9

Dosis :
Dosis inisial dimulai ,dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10 mg/hari. Obat
diminum pada waktu yang sama setiap hari. Dianjurkan diminum sebelum tidur agar dapat
dimonitor efek puncaknya di pagi hari esoknya. Lamanya terapi sangat tergantung pada
kasusnya.Secara umum, terapi anti koagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya
emboli dan trombosis sudah tidak ada.Pemeriksaan waktu protrombin barns dilakukan setiap
hari begitu dimulai dosis inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil di batas
terapeutik.Setelah tercapai, interval pemeriksaan waktu protrombin tergantung pada penilaian
dokter dan respon penderita terhadap obat.Interval yang dianjurkan adalah 1-4 minggu.
9


18

Heart Failure Long-Term Antithrombotic Study (HELAS),
11

- 197 pasien diberi warfarin, aspirin atau plasebo secara acak.
- Hasilnya tidak ada perbedaan signifikan pada kelompok tersebut dalam insiden emboli
Pada Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure (WASH),
11
- Studi saat ini adalah open-label, acak, percobaan dikontrol membandingkan ada
terapi antitrombotik, aspirin (300 mg / hari), dan warfarin (target rasio
normalisasi internasional 2.5) pada pasien dengan gagal jantung dan disfungsi
sistolik ventrikel kiri yang membutuhkan terapi diuretik
- 279 pasien diberikan warfarin, aspirin, atau plasebo secara acak.
- Hasilnya tidak terdapat perbedaan signifikan pada kelompok dalam hasil akhir
tingkat kematian, stroke atau infark miokardial.
- Namun, tingkat perawatan di rumah sakit lebih tinggi pada pasien yang
mendapatkan aspirin.
The Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure trial (WATCH)
11

- Merupakan penelitian paling besar dan paling baru.
- Penelitian ini melibatkan 1587 pasien yang diberikan warfarin, aspirin, atau clopidogrel
secara acak, dengan periode tindak lanjut rata-rata 1,9 tahun.
- Hasil percobaan ini, yang telah diakhiri lebih awal karena kesulitan dalam rekrutmen,
memperlihatkan bahwa terdapat pengurangan angka stroke iskemik dengan warfarin
dibandingkan dengan aspirin tetapi diperoleh peningkatan angka perawatan di rumah sakit
untuk gagal jantung lebih tinggi pada kelompok aspirin dibandingkan dengan kelompok
warfarin

The Warfarin Aspirin Reccurrent Stroke Study (WARSS)
12


Aspirin meningkatkan efek anti koagulan. Efek samping antiplatelet aspirin dapat
meningkatkan kemungkinan pendarahan pada mukosa lambung. Efek antikoagulan warfarin
19

ditingkatkan aspirin jika penggunaan aspirin 3 gram/hari. Berdasarkan penelitian penggunaan
aspirin 500 mg/hari dan mengkonsumsi antioagulan 3-5x sehari resiko pendarahan meningkat
terutama di GI tetapi dengan 100mg/hari dan mengkonsumsi warfarin 2-4x sehari resiko
pendarahan hanya kecil dan meningkatkan prothrombin times. Dosis rendah aspirin 75
mg/hari dan intensitas rendah warfarin (INR=1,5) kemungkinan pendarahan kecil sampai
menengah lebih besar daripada pemberian aspirin dosis rendah saja atau warfarin intenstas
rendah saja. Pada stroke iskemik tidak ada perbedaan dalam tingkat pendarahan ketika
penggunaan jangka pendek aspirin ditambah warfarin atauheparin dibandingkan dengan
penggunaan antikoagulan saja
12

.
Meta analisis dari empat penelitian yang melibatkan hampir 900 pasien menyimpulkan
bahwa penggunaan kombinasi antikoagulan oral dan aspirin (100-500 mg sehari) secara
signifikan mengurangi angka kematian dan komplikasi emboli pada pasien dengan katup
jantung prostetik, meskipun cara ini sebagian diimbangi oleh peningkatan episode
perdarahan. Namun secara keseluruhan manfaat mungkin melebihi masalah.
12


Studi lain di 677 pasien dibandingkan natrium warfarin 1,25 mg sehari saja, warfarin natrium
1,25 mg setiap hari dengan 300mg aspirin/hari, 300mg/hari aspirin dan dosis warfarin
disesuaikan untuk pencegahan stroke pada atrial fibrilasi. Dampak buruk secara signifikan
tidak ditemukan.
12


Mekanisme :
aspirin memiliki efek langsung pada lapisan perut dan dapat menyebabkan perdarahan
gastrointestinal juga menurunkan agregasi platelet dan memperpanjang waktu perdarahan,
yang semuanya tampaknya akan menjelaskan beberapa episode perdarahan. Selain itu pada
dosis besar (2-4x sehari) aspirin saja diketahui memiliki efek hypoprothrombinnaemic
langsung, yang reversibel oleh vitamin K. Efek aspirin bisaaditif dengan efek anti koagulan.
12



20

Management :
pasien harus diberitahu bahwa aspirin mungkin ada dalam obat flu, demam, analgetik
antipiretik, dan demam. Ingatkan pula mungkin tertulis sebagai asam asetilsalisilatsehingga
dapat menghindari pemakaian bersamaan dengan warfarin.Parasetamol dapat digunakan
sebagai pengganti aspirin sebagain analgetik
12
Kesimpulan :
Pada kelompok warfarin, INR berada di kisaran terapeutik 2,0-3,5 sebesar 63% dari total
waktu perawatan. Kami menetapkan target INR atas yang digunakan dalam percobaan yang
melibatkan pasien dengan atrial fibrilasi, karena antara percobaan yang melibatkan pasien
yang telah memiliki infark miokard, orang-orang dengan target INR lebih tinggi dan nilai-
nilai menunjukkan keunggulan warfarin atas aspirin, sedangkan dengan target INR lebih
rendah dan kurang bermanfaat.
11

Heparin
Heparin umumnya diekstrak dari mukosa usus babi, yang banyak terdapat dalam sel mast,
dan mungkin berisi sedikit glikosaminoglikan lainnya. Meskipun heterogenitas dalam
komposisi antara preparat heparin berbeda, aktivitas biologisnya tetaplah sama (150 USP
unit/mg). A USP unit mencerminkan kuantitas dari heparin yang dapat mencegah 1 mL
bekuan dari plasma citrate yang diambil dari domba selama 1 jam setelah penambahan 0,2 Ml
dari 1%% CaCl2. Meskipun di Amerika Utara secara tradisional potensi heparin telah diukur
di unit USP.Di Eropa potensi heparin diukur dengan menggunakan anti-factor Xa assay.
Assay ini memonitoring aktivitas dari faktor Xa yang ditambahkan ke plasma citrate manusia
dengan mensintetis faktor Xa-directed substrat yang berubah warna ketika diurai oleh enzim.
Semakin tinggi konsentrasi heparin dalam sampel, semakin berkurang factor Xa residual
yang dapat dideteksi.Untuk menentukan potensi heparin, aktivitas faktor Xa residual dalam
sampel dibandingkan dengan yang terdeteksi di kontrol yang mengandung konsentrasi yang
dikenal sebagai standar heparin internasional. Ketika dinilai dengan cara ini, potensi heparin
dinyatakan dalam satuan internasional per mg.
9


21

Derivative heparin yang sekarang digunakan meliputi low-molecular-weight heparins
(LMWHs) dan fondaparinux.Gambaran yang membedakan derivatif ini dari heparin
diuraikan dalam tabel 30-1. Beberapa preparat LMWH telah ada dipasaran (misalnya,
daltaparin [FRAGMIN], enoxaparin [LOVENOX], tinzaparin [INNOHEP]), tetapi semua
berat molekul fragmen heparin berkisar antara 1-10 kDa (dengan rata-rata 5 kDa, 17 unit
sakarida). Preparat LMWH berbeda dari heparin dan, pada tingkat yang lebih rendah, satu
sama lain berdasarkan sifat-sifat pharmacokinetic mereka. Potensi LMWH dinilai dengan
anti-factor Xa assays, yang mana menggunakan standar LMWH internasional untuk tujuan
referensi.
9


Tabel. 3.1 Perbandingan antara Heparin, LMWH, dan Fondaparinux
9

Berbeda dengan heparin dan LMWHs, yang mana derivate biologicalnya berasal dari
jaringan hewan, fondaparinux (ARIXTRA) adalah sintetik five-saccharide analog dari
pentasaccharide alami yang ditemukan dalam heparin dan LMWHs dan memediase interaksi
mereka dengan antithrombin. Fondaparinux memiliki sifat pharmacokinetic yang unik yang
membedakannya dari LMWH.Potensi dari fondaparinux juga dinilai dengan anti-Xa assay.
9


Mekanisme
Heparin, LMWHs dan fondaparinux tidak memiliki aktivitas antikoagulan
intrinsik. Sebaliknya, agen ini mengikat antithrombin dan mempercepat laju yang mana
itu menghambat berbagai koagulasi protease. Antithrombin adalah glikosilasi, satu
22

rantai polipeptida terdiri dari 432 asam amino residual (Olson dan Chuang, 2002).
Disintesis di hati, sirkulasi antithrombin dalam plasma berkisar antara 2,6 M.
Antithrombin menghambat dari aktivasi faktor koagulasi yang terlibat dalam jalur
intrinsik dan jalur umum tetapi memiliki sedikit aktivitas terhadap faktor VIIa.
Antithrombin adalah suicide substrate untuk protease ini; inhibisi terjadi ketika
protease menyerang ikatan Arg-Ser peptide dalam lingkaran pusat reaktif dari
antithrombin dan menjadi stabil 1:1 kompleks.
9

Heparin berikatan dengan antithrombin melalui pentasaccharide spesifik yang
terdiri dari 3-O-sulfated glukosamin residual (gambar 30-4). Struktur ini terjadi pada
30% molekul heparin dan berkurang di endogen heparan sulfate molekul.
Glikosaminoglikan lain (misalnya, dermatan sulfat, kondroitin-4-sulfate, and
kondroitin-6-sulfate) kurangnya ikatan sktruktur antithrombin ini tidak dapat
mengaktifkan antithrombin.
9







23




Pentasaccharide mengikat antithrombin sehingga menginduksi perubahan konformasi pada
antithrombin yang menjadikan situs reaktif lebih mudah diakses oleh protease target (gambar
30-5).
9



24




Perubahan konformasi ini mempercepat laju dari inhibisi faktor Xa setidaknya dua
kali lipat tetapi tidak berpengaruh pada tingkat inhibisi trombin.Untuk meningkatkan tingkat
inhibisi trombin dengan antithrombin, heparin berfungsi sebagai catalytic template dimana
keduanya baik sebagai inhibitor dan mengikat protease.Hanya molekul heparin terdiri dari 18
atau lebih unit sakarida (berat molekul > 5400 Da) yang cukup panjang untuk menjembatani
antithrombin dan trombin secara bersamaan.Dengan berat molekul 15.000 Da, sebagian besar
rantai heparin cukup lama untuk menjalani peran ini. Akibatnya, katalisis heparin pada
tingkat faktor Xa dan trombin ke tingkat yang sama, seperti yang diungkapkan oleh anti-
factor Xa-anti-factor IIa (trombin) rasio 1:1. Sebaliknya, setidaknya setengah dari molekul
LMWH (berat molecular 5000 Da, 17 unit sakarida) terlalu pendek untuk menjembatani
fungsi dan tidak mempunyai efek pada tingkat inhibisi trombin oleh antithrombin. Karena
molekul-molekul yang pendek ini masih menginduksi perubahan konformasi pada
antithrombin yang mempercepat inhibisi dari faktor Xa, LMWHs memiliki aktivitas anti-
factor Xa yang lebih besar daripada aktivitas anti-IIa, dan tingkat rasio berkisar antara 3:1-2:1
tergantung pada preparat. Fondaparinux, analog dari pentasaccharide pada heparin atau
LMWHs yang memediasi interaksi mereka dengan antithrombin, hanya memiliki aktivitas
anti-factor Xa karena terlalu pendek untuk menjembatani antithrombin dengan trombin
(gambar 30-5).
9

Heparin, LMWHs dan fondaparinux berperan dalam mode katalitik. Setelah mengikat
antithrombin dan melakukan pembentukan kompleks kovalen antara antithrombin dan target
protease, heparin, LMWH, atau fondaparinux berdisosiasi dari kompleks dan kemudian dapat
mengkatalisasi molekul-molekul antithrombin lainnya.
9

Ketika konsentrasi heparin dalam plasma adalah 0.1-1 unit/mL, trombin, faktor IXa,
dan faktor Xa dapat terhambat dengan cepat (t1/2 < 0.1
s
) oleh antithrombin.Efek ini
memperpanjang masa APTT (telah dibahas sebelumnya) dan thrombin time (yaitu, waktu
yang dibutuhkan plasma untuk membeku ketika eksogen trombin ditambahkan); PT
25

dipengaruhi ke tingkat yang lebih rendah.Faktor Xa berikatan dengan trombosit pada
kompleks prothrombinase dan trombin berikatan dengan fibrin yang keduanya dilindungi dari
inhibisi oleh antithrombin yang ada didalam heparin atau LMWH.Dengan demikian, heparin
dan LMWHs dapat menginduksi terjadinya inhibisi dari faktor Xa dan trombin hanya setelah
mereka telah berdifusi dari ikatan-ikatan ini.
9

Platelet faktor 4, protein kationik dilepaskan dari granular selama aktivasi
platelet, mengikat heparin dan mencegah berinteraksi dengan antithrombin. Fenomena
ini mungkin membatasi aktivitas dari heparin di sekitar platelet yang kaya akan
thrombin. Karena LMWH dan fondaparinux memiliki afinitas yang lebih rendah
terhadap platelet faktor 4, agen ini mungkin menyimpan aktivitas mereka di sekitar
thrombin untuk tingkat yang lebih besar daripada heparin.
9
LMWH
Struktur
LMWH merupakan glikosaminoglikan yang terdiri atas rantai-rantai residu selang- seling
dari D-glycosamine dan glycuronic atau iduronic acid. 9 Berbagai jenis LMWH dapat
dibentuk melalui proses degradasi yang berbeda-beda meliputi enoxaparin (eliminasi
chemical ), tinzaparin (eliminasi enzymatic ), dalteparin (nitrous acid depolymerization),
dan ardeparin (oxidative cleavage).
13

Mekanisme Kerja
Efek antikoagulan UFH dan LMWH melalui aktivasi AT. Susunan pentasakarida terdistribusi
secara acak sepanjang molekul UFH dan LMWH den berinteraksi dengan AT endogen.
LMWH mengandung susunan pentasakarida lebih sedikit daripada UFH. Pentasakarida
berikatan AT memicu perubahan konformasi di dalam molekul AT dan mempercepat
interaksinya dengan thrombin dan Factor-Xa. Perbedaan utama antara UFH dan LMWH
adalah pada mekanisme inhibisi terhadap Factor-Xa dan thrombin. Kebanyakan rantai UFH
mengandung paling sedikit 18 sakarida dan membentuk kompleks ternary dengan AT dan
thrombin. Berbeda dengan UFH, kompleks LMWH dan AT mengikat Factor-Xa dan
mengkatalisis inaktivasinya. Jadi, LMWH memperlihatkan aktivitas lebih tinggi terhadap
Factor-Xa daripada Factor-IIa, dimana UFH menginaktivasi keduanya. Selain itu, UFH dan
LMWH memicu pelepasan penghambat Tissue Factor dari endotelium yang cedera,
26

meningkatkan efek inhibisinya pada Factor-Xa dan Factor-VIIa dan juga berkontribusi
terhadap aktivitas antikoagulan endogen.
14

LMWH diberikan secara subkutan satu atau dua kali sehari. LMWH menghasilkan efek
antikoagulan yang lebih dapat diprediksi daripada UFH dan memiliki waktu paruh lebih
panjang serta bioavailabilitas lebih baik, dihubungkan dengan penurunanikatannya pada
protein plasma, endotelium, dan makrofag. Eliminasinya bergantung pada dosis. Dalam hal
ini tidak diperlukan pemeriksaan laboratorium, kecuali pada pasien yang mengalami
insufisiensi ginjal dan memiliki berat badan terlalu tinggi atau rendah. Selain itu, LMWH
berikatan pada trombosit lebih sedikit dibandingkan UFH dan memiliki afinitas lebih lemah
pada sel endotel dan von Willebrand factor. Oleh karena itu, LMWH kurang berpengaruh
pada trombosit dan sel endotel sehingga pendarahan yang ditimbulkan lebih kecil
dibandingkan dengan UFH. Walaupun pasien yang diterapi dengan LMWH tidak
memerlukan pengawasan, aktivitas Antifactor-Xa plasma seharusnya diperiksa pada pasien-
pasien tertentu (usia tua, hamil, obesitas, dan dengan penyakit ginjal berat). Aktivitas
Antifactor-Xa biasanya diperiksa menggunakan chromogenic assay yang tersedia secara
komersial.
14

Indikasi dan Kontraindikasi
LMWH mulai diberikan pada saat hemostasis primer terjadi. Pada pasien trauma LMWH
diberikan dalam waktu 36 jam sesudah terjadi trauma. Kontraindikasi langsung pemberian
LMWH meliputi: (1) Perdarahan intrakranial, (2) Perdarahan tidak terkontrol yang masih
berlangsung, (3) Cedera medula spinalis inkomplit yang dihubungkan dengan hematoma
spinal. 10Berbagai jenis LMWH memiliki perbedaan indikasi yang diterima oleh Food and
Drug Administration (FDA) sebagai profilaksis DVT berdasarkan berbagai bukti klinis yang
mendukung. Tabel 3 memperlihatkan bahwa, enoxaparin diindikasikan paling luas sebagai
profilaksis dan terapi DVT. Tinzaparin diindikasikan sebagai terapi tetapi tidak sebagai
profilaksis DVT pada beberapa kelompok pasien. Dalteparin diindikasikan sebagai
profilaksis namun tidak sebagai terapi DVT.
15


27

Enoxaparin merupakan jenis LMWH yang menjadi pilihan terapi farmakologis untuk
profilaksis DVT pada pasien dengan trauma mayor. Keamanan dan efikasi enoxaparin
bergantung pada kondisi klinis pasien. Gagal ginjal, obesitas, penggunaan vasopresor dan
perubahan volume distribusi (perubahan berat badan lebih dari 10 kg sesudah pemberian)
merupakan faktor predisposisi pasien mengalami perubahan farmakokinetik. Pada populasi
ini disarankanmelakukan evaluasi terhadap kadar Antifactor-Xa. Levine dan rekan-rekannya
melaporkan insiden trombosis 6,3% pada saat kadar Antifactor-Xa lebih dari 0,1 IU/mL dan
18,8% pada saat levelnya 0,05 IU/mL. Hasil penelitian ini dipergunakan sebagai dasar
pemberian profilaksis untuk mencegah DVT yaitu kadar Antifactor-Xaantara 0,1-0,3 IU/mL.
Kadar Antifactor-Xa biasanya diperiksa 4 jam sesudah pemberian enoxaparin dosis ketiga.
Hass dan rekan- rekannya melakukan penelitian mengenai farmakokinetikenoxaparin 30 mg
secara subkutan dua kali sehari pada pasien trauma multipel menemukan bahwa hanya 9,5%
pasien mengalami kenaikkan kadar Antifactor-Xa lebih dari 0,1 IU/mL sesudah 12 jam
pemberian terapi. Hasil ini mengindikasikan bahwa dosis enoxaparin terstandarisasi tidak
memperlihatkan efikasi yang baik untuk mencegah DVT pada semua pasien trauma
multipel.
16


Penggunaan dalteparinsebagai profilaksis DVT pada pasien trauma mengalami peningkatan.
Sebuah pusat penelitian mengevaluasi pemberian dalteparin 5.000 IU subkutan seharipada
743 pasien dengan risiko tinggi melaporkan bahwa rata-rata DVT proksimal dan PE non-fatal
berturut-turut 3,9% dan 0,8%. Data awal pada cedera medula spinalis memperlihatkan bahwa
pemberian dalteparin 5.000 IU subkutan sehari dan enoxaparin 30 mg subkutan dua kali
sehari sama-sama memberikan proteksi dari DVT dan risiko pendarahan.
16


Komplikasi
Komplikasi perdarahan dari pemberian LMWH sebagai profilaksis DVT bervariasi dari
penurunan kadar hemoglobin sementara sampai perdarahan yang memerlukan intervensi
(angiografi dan pembedahan). LMWH dikatakan meningkatkan insiden perdarahan mayor
pada saat digunakan sebagai profilaksis DVT. Hal ini didukung oleh penelitian Geerts dan
rekan-rekannya yang melakukan observasi pada pasien yang mendapatkan UFH mengalami
episode perdarahan lebih sedikit dibandingkan LMWH (berturut-turut 0,6% vs 2,9%) namun
28

tidak signifikan. Perdarahan diperkirakan mayor pada saat hemoglobin turun 2 g/dL atau
lebih, atau transfusi lebih dari 2 unit packed red blood cell (PRC).
18


LMWH dan UFH secara langsung dibandingkan pada tiga publikasi. Green dan rekan-
rekannya menemukan insiden perdarahan non-fatal dari pemberian LMWH dan UFH
berturut-turut 0% dan 9,5%. Mereka juga melaporkan 2 pasien (9%) meninggal karena PE
masif pada kelompok UFH. Keseluruhan insiden (perdarahan atau trombosis) adalah 0% pada
kelompok LMWH dan 34% pada kelompok UFH. Geerts dan rekan- rekannya menemukan
rata-rata perdarahan dari LMWH dan UFH berturut-turut 2,9% dan 0,6%. Mereka tidak
menemukan adanya perdarahan fatal. Pada penelitian Spinal Cord Injury
Thromboprophylaxis Investigators, rata-rata perdarahan untuk pemberian LMWH dan UFH
berturut-turut 2,6% dan 5,3%. Dengan menggunakan analisis regresi, mereka
mengidentifikasi umur lebih dari 50 tahun, kadar hemoglobin rendah dan pemberian
profilaksis antikoagulan jangka pendek merupakan faktor prediksi mengalami perdarahan
mayor.
17


Protamine sulphate secara efektif melawan efek antikoagulan dari UFH, namun hanya
memiliki efek parsial pada LMWH. Diperkirakan 60% (utamanya aktivitas antifactor Xa)
dari efek LMWH dinetralisis oleh protamine sulphate. Pemberian infus protamine sulphate
seharusnya tidak melebihi dosis maksimum yaitu 50 mg. Pemberian dosis ulangan protamine
sulphate seharusnya dipertimbangkan pada saat perdarahan berlanjut dan tidak bergantung
pada hasil antifactor Xa plasma atau kadar aPTT yang memanjang. Fresh Frozen Plasma
(FFP) dan/atau rekombinan Factor VIIa efektif melawan efek antikoagulan LMWH dan
seharusnya diberikan pada pasien yang tidak stabil dengan perdarahan berat atau perdarahan
pasca operasi.
14


Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT) merupakan agregasi trombosit yang dimediasi
imun sampai terjadi trombositopenia yang memiliki asosiasi kuat dengan terbentuknya
trombosis arterial dan vena. HIT secara khas terjadi antara hari 4 dan 14 dari terapi heparin.
Berpotensi menimbulkan kejadian fatal, jika tidak terdeteksi dini, meliputi tromboemboli, PE
29

dan perdarahan. Diagnosis HIT terdiri dari klinis (trombositopenia) dan deteksi serum
(antibodi HIT).
18





III.3. Novel oral anticoagulants (NOACs)
Terdapat dua kelas NOACs untuk pencegahan stroke pada AF: oral direct thrombin
inhibitor (dabigatran) dan oral direct factor Xa inhibitors (rivaroxaban, apixaban) . Berbeda
dengan VKAs, yang menghambat pembentukan beberapa faktor koagulasi aktif vitamin K
(faktor II, VII, IX, dan X), obat ini menghambat satu langkah di proses koagulasi.
19


III.3.1. Dabigatran etexilate
Percobaan RELY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant
therapy with dabigatran etexilate) merupakan seuatu percobaan prospektif, random,
terbuka, fase III yang membandingkan 2 dosis dabigatran etexilate secara blind [110
mg b.i.d. (D110) atau 150 mg b.i.d.(D150)] dengan warfarin dengan penyesuaian
dosis, dengan tujuan INR 2.0-3.0.Untuk kemanjurannya dalam mencegah stroke dan
emboli sistemik, D150 lebih baik dibandingkan dengan warfarin, dengan tidak ada
perbedaan yang signifikan pada tingkat keamanan perdarahan. D110 tidak lebih buruk
dibandingkan warfarin, dengan kejadian perdarahan mayor 20% lebih rendah.
Tingkat kejadian stroke hemoragik dan perdarahan inrakranial pada kedua dosis
dabigatran lebih rendah dibandingkan warfarin, namun perdarahan saluran cerna
meningkat secara signifikan pada penggunaan D150.
20


Terdapat peningkatan yang tidak signifikan (28 %) pada infark miokard
dengan penggunaan kedua dosis dabigatran. Terdapat penurunan signifikan kejadian
stroke iskemik, serta penurunan semua penyebab kematian lainnya dengan D150 (p-
value 0,051) dan penurunan yang signifikan pada kematian akibat penyakit vaskular
(p-value 0,04). Sebuah analisis post-hoc melaporkan adanya pengaruh usia, dimana
pasien dengan usia 75 tahun memiliki tingkat perdarahan yang sama dengan
penggunaan warfarin maupun D110, dengan kecenderungan perdarahan yang lebih
30

tinggi dengan D150, bagaimanapun juga, perdarahan intrakranial lebih rendah dengan
penggunaan kedua dosis dabigatran.
20

Tingkat keamanan dan kemanjuran dabigatran konsisten pada semua tingkatan
resiko menurut CHADS2.Penggunaan VKA sebelumnya tidak mempengaruhi
keuntungan kedua dosis dabigatran dibandingkan dengan Warfarin. Kekhawatiran
akan sedikit peningkatan kejadian MI karena penggunaan dabigatran telah mendorong
analisis lebih lanjut dimana tidak ada keuntungan pada pasien rawat inap angina atau
revaskularisasi dengan penggunaan dabigatran. Sebuah meta analisis dari 7 studi
mengenai dabigatran terhadap lebih dari 30.000 pasien menunjukkan peningkatan
signifikan (33%) kejadian MI, tapi penurunan 11% pada semua penyebab kematian
ketika dabigatran dibandingkan dengan warfarin. Bagaimanapun juga, ini
menunjukkan efek protektif warfarin terhadap MI yang lebih baik.
19

Sesuai dengan hasil RELY, dabigatran etexilate telah disetujui oleh Food and
Drug Administration (FDA) dan the European Medicines Agency (EMA), serta di
banyak negara di seluruh dunia untuk pencegahan stroke dan emboli sistemik
20


III.3.2. Rivaroxaban
Percobaan double-blind ROCKET-AF3 menguji secara acak 14,264 pasien AF
dengan resiko tinggi dengan pengobatan rivaroxaban 20mg o.d (15mg/hari pada
pasien dengan klirens kreatinin 30-49mL/min) atau warfarin. Populasi pada
percobaan adalah pasien dengan resiko stroke yang lebih tinggi dibandingkan dengan
percobaan NOACs lainnya.
20

Rivaroxaban tidak lebih buruk dibandingkan warfarin untuk tujuan primer
pencegahan stroke dan emboli sistemik, dan analisis perprotokol saat penatalaksanaan
menunjukkan kelebihan secara statistik (Penurunan RR 21%, p-value 0,015), namun
dengan menggunakan analisa konvensional, rivaoxaban tidak lebih baik (p-value
0,12).
20

Tidak ada penurunan tingkat kematian akibat stroke iskemik, melainkan
penurunan signifikan stroke hemoragik dan perdarahan intrakranial. Faktor keamanan
adalah gabungan antara peradarahan mayor dan perdarahan klinis non-mayor, dimana
tidak ada perbedaan yang siginifikan antara penggunaan rivaroxaban dan warfarin,
31

namun rivaroxaban mampu menurunkan angka perdarahan yang fatal akibat
perdarahan saluran cerna dan perdarahan yang membutuhkan tranfusi.
20

Penghentian dini pengobatan lebih sering pada rivaroxaban (23,9%)
dibandingkan warfarin (22,4%). Rivaroxaban telah disetujui oleh FDA dan EMA
untuk pencegahan stroke pada AF non-valvular.
20

III.3.3. Apixaban
Percobaan AVERROES menguji secara acak 5599 pasien AF yang merupakan
kandidat yang tidak cocok atau menolak penggunaan terapi VKA. Percobaan
dilakukan secara doble-blind menggunakan apixaban [5mg b.i.d dengan penyesuaian
dosis hingga 2,5mg b.i.d untuk pasien 80 tahun, berat 60kg, atau dengan kreatinin
serum 1,5mg/dL (133mmol/L)] atau aspirin (81-324mg/hari, dengan 91%
mengkonsumsi 162mg/hari). Setelah followup selama 1,1 tahun, percobaan
dihentikan lebih awal karena penurunan signifikan (55%) pada pencegahan stroke dan
emboli sistemik dengan apixaban dibandingkan aspirin, dengan tidak ada perbedaan
yang signifikan pada kejadian perdarahan atau perdarahan intrakranial.
20

Apixaban sedikit lebih baik ditoleransi, dengan angka penghentian permanen
pada studi terapi sebanyak 20,5%/tahun pada grup aspirin , dan 17,9%/tahun pada
grup apixaban selama 2 tahun (p-value 0,03).
20

Percobaan ARISTOTLE dilakukan secara random, double-blind,fase III,
membandingkan apixaban [5mg b.i.d dengan penyesuaian dosis hingga 2,5mg b.i.d
untuk pasien 80 tahun, berat 60kg, atau dengan kreatinin serum 1,5mg/dL
(133mmol/L) dan warfarin dengan penyesuaian dosis untuk tujuan INR 2.0-3.0 pada
18.201 pasien AF non-valvular.
20

Terdapat penurunan signfikan pada kejadian stroke dan emboli sistemik, yaitu
21% dengan apixaban dibandingkan dengan warfarin, dengan penurunan perdarahan
mayor sebesar 31%dan penurunan signifikan 11% pada semua penyebab kematian
(namun bukan kematian akibat kardiovaskular). Tingkat stroke perdarahan dan
perdarahan intrakranial lebih rendah dengan penggunaan apixaban. Kejadian
perdarahan saluran cerna hampir sama pada kedua terapi. Apixaban memiliki
toleransi lebih baik dibandingkan warfarain dengan penghentian sedikit lebih awal
(25,3% vc 27,5%). Penggunaan apixaban belum mendapatkan persetujuan dari FDA
maupun EMA.
20

32



Diambil dari kepustakaan 20

33


Diambil dari kepustakaan 20

III.3.4. Penggunaan NOACs
Sejauh ini, uji coba NOACs menunjukkan efek yang tidak lebih buruk
dibandingkan VKAs, dengan keamanan yang lebih baik, dan secara konsisten
menurunkan angka kejadian perdarahan intrakranial.Berdasarkan hal ini, pedoman ini
kini menyarankan penggunaan NOACs dibandingkan VKAs untuk pasien AF non-
valvular. Karena pengalaman penggunaan obat-obat ini masih terbatas, kepatuhan yang
ketat terhadapa dosis yang dianjurkan dan pengawasan pasca penjualan obat ini sangat
dianjrukan.
20

Dengan tidak adanya percobaan dari orang ke orang, maka tidak pantas untuk
menentukan NOAcs mana yang paling baik, mengingat heterogenitas dari beberapa
macam percobaan.Analisis perbandingan tidak langsung tidak menunjukkan perbedaan
yang mendalam pada tingkat kemanjuran masing-masing NOACs, namun perdarahan
didapatkan lebih sedikit pada penggunaan dabigatran 110mg b.i.d dan
apixaban.Karakteristik pasien, toleransi obat, dan harga menjadi hal yang patut
dipertimbangkan.
20

Beberapa data mengenai harga obat telah dipublikasikan pada sarana kesehatan, dan
dabigatran memiliki harga yang paling sesuai pada hampir seluruh pasien, kecuali pada
mereka yang sangat terkontrol INRnya. Selain itu masih ada kekhawatiran untuk
penggunaan NOACs pada pasien usia lanjut dengan berbagai penyulit, polifarmasi,
masalah kepatuhan,dll.
20

34

Tidak ada NOACs yang memiliki antidote spesifik.Dabigatran dan apixaban digunakan
sehari 2 kali, dan beberapa interaksi obat telah dibuktikan.Pasien dengan gangguan ginjal
berat dieksklusi dari percobaan, dan secara spesifik, dabigatran memiliki klirens tinggi
melalui ginjal.
20

Pada CHA2DS2-vasc 1, apixaban dan kedua dosis dabigatran memiliki
keuntungan klinis,sementara pada pasien dengan CHA2DS2-vasc 2, ketiga NOACs
lebih baik dibandingkan warfarin, terlepas dari resiko perdarahan. Ketika beralih dari
VKA menjadi NOACs, INR harus dibiarkan pada angka 2.0 sebelum memulai NOAC,
yang semuanya memiliki efek antikoagulan yang cepat . Ketika beralih dari NOAC ke
VKA, VKA harus dimulai setelah periode sesuai dengan fungsi ginjal, sebagai contoh
pada penggunaan dabigatran, overlaping selama 2-3 hari diperlukan, karena VKA
membutuhkan beberapa hari untuk mencapai efek terapeutik.
20

Kepatuhan terhadap pengobatan sangatlah penting, terutama karena obat-obat ini
memiliki waktu paruh yang singkat, sehingga pasien akan berada pada keadaan tanpa
perlindungan antikoagulasi jika satu dosis obat terlewat.
20

Semua obat ini dikeksresikan melalui ginjal, terutama dabigatran.Dengan
demikian, penilaian terhadap fungsi ginjal adalah wajib bagi semua pasien yang
mengkonsumsi NOACs, terutama yang mengkonsumsi dabigatran.Normalnya, penilaian
fungsi ginjal harus dilakukan setiap tahun pada pasien dengan fungsi ginjal normal (CrCl
80 mL/min), atau gangguan ginjal ringan (CrCl 50-79 mL/min), dan mungkin 2-3 kali
pertahun pada pasien dengan gangguan ginjal moderate (i.e. creatinine clearance 3049
mL/min).Darbigatran juga dapat menyebabkan dyspepsia, yang mungkin dapat diatasi
dengan mengkonsumsi obat bersama makanan atau dengan penggunaan bersama poton
pump inhibitor.
20

Pasien yang mengkonsumsi NOACs tidak memerlukan penyesuaian dosis
berdasar uji koagulasi tertentu (berbeda dengan INR pada VKAs). Tidak terdapat test
koagulasi spesifik yang dapat digunakan untuk memeriksan adanya efek antikoagulan.
Untuk dabigatran, waktu pembekuan ecarin dan waktu pembekuan trombin merupakan
tes yang bermanfaat, dan secara langsung mencerminkan refleks inhibisi trombin.
Bagaimanapun juga, activated partial thromboplastin time (aPTT) dapat juga digunakan
meskipun korelasinya tidak linear, terutama pada konsentrasi tinggi, dan ini dapat
digunakan sebagai perkiraan kasar dari efek entikoagulan. Sebuah estimasi yang lebih
baik akan efek antikoagulan untuk penghambat faktor Xa oral adalah anti-Xa assay.
20

35

NOAC tidak memiliki antidote spesifik, sehingga penanganan perdarahan
diperlukan, mengingat waktu paruh obat yang singkat (5-7jam). Suatu studi menyarankan
normalisasi test koagulasi dengan konsentrat kompleks protrombin non-aktif yang
diberikan kepada individu sehat dan muda yang mengkonsumsi rivaroxaban, namun tidak
ada efek pada dabigatran. Studi lain menemukan bahwa dosis rendah FEIBA
membalikkan aktivitas antikoagulan dari rivaroxaban dan dabigatran. Bagaimanapun
juga, kurangnya normalisasi dari tes koagulasi tidak selalu berkorelasi dengan tidak
adanya efek anti hemoragik, yang tampak pada model percobaan hewan. Manajemen
perioperatif adalah pertimbangan lain yang penting. Mengingat onset dan offset yang
cepat dari dabigatran etexilate, tidak ada terapi antara dengan LMWH heparin yang
diperlukan pada sebagian besar tindakan, meskipun hal ini tergantung pada pertimbangan
resiko stroke/tromboembolisme vs perdarahan . Setelah operasi,NOAC dapat digunakan
sesaat setelah hemostasis efektif telah tercapai. Efek NOAC akan tampak pada beberapa
jam setelah dosis pertama.
20

Data yang ada menunjukkan bahwa kardioversi eletif dapat dilakukan dengan
aman pada dabigatran dengan persyaratan pengobatan antiokagulan prekardioversi selama
3 minggu, selama kardioversi, dan 4 minggu setelah kardioversi dilakukan. Kepatuhan
minum obat sangat penting pada penggunaan antikoagulan di sekitar waktu kardioversi,
tidak seperti INR pada VKA, tidak ada cara yang mudah untuk menilai efek terapeutik
antikoagulan. Pada pasien dengan resiko stroke atau resiko tinggi terjadi rekurensi, OAC
harus dilanjutkan, apakah dengan VKA atau NOAC.Belum ada data yang dipublikasikan
mengenai kardioversi dengan rivaroxaban atau apixaban.
20

Pasien yang mengkonsumsi NOAC dapat timbul dengan sindrom koroner akut
(ACS) dan atau menjalani intervensi koroner perkutan (PCI).Seiring penggunaan terapi
antiplatelet dengan NOAC meningkatkan resiko perdarahan, seperti pada kasus yang
mengkombinasikan OAC dengan antiplatelet.Pada pasien AF dengan resiko stroke, dan
terlepas dari skor HAS-BLED, OAC masih memberikan manfaat (menurunkan kematian
dan peristiwa kegagalan jantung) namun dengan perdarahan yang meningkat.Dengan
tidak adanya data yang kuat, pada pasien AF dengan ACS atau PCI, rekomendasi
berdasarkan konsensus pada pengelolaan pasien harus diikuti, seperti yang ditemukan
dalam pedoman ESC tahun 2010. Dengan demikian, dibutuhkan 3 periode terapi (OAC +
aspirin + klopidogrel), diikuti dengan kombinasi OAC ditambah dengan obat antiplatelet
tunggal, dan setelah 1 tahun, pengelolaan dapat menggunakan OAC tunggal pada pasien
36

stabil, dimana OAC dapat berupa VKA dengan dosis yang disesuaikan atau NOAC. Yang
perlu dicatat, bahwa satu-satunya percobaan dimana klopidogrel bukan merupakan
kontraindikasi adalah RE-LY, sehingga data tentang terapi triple dengan NOAC (ketika
diberikan pada dosis pencegahan stroke) sangat terbatas.
20

Pasien yang mengkonsumsi darbigatran dapat tampak dengan ACS, dan terdapat
sedikit peningkatan pada kejadian MI dengan penggunaan dabigatran dibandingkan
warfarin.Klinisi yan bersangkutan mempertimbangkan penggunaan VKA atau alternatif
NOAC.Terdapat suatu bukti yang mendukung hal ini, karena efek relatif dabigatran vs
walfarin pada MI konsisten pada pasien dengan atau tanpa riwayat MI atau
CAD.Meskipun penggunaan rivaroxaban dosis rendah (2,5mg atau 5mg b.i.d) telah
menunjukkan beberapa keuntungan pada ACS, tidak ada data tentang ACS yang
berkaitan dengan dosis rivaroxaban untuk antikoagulan pada pasien AF. Apixaban
digunakan dengan dosis pencegahan stroke (5mg b.id) pada kasus ACS , dikombinasikan
dengan aspirin plus klopidogrel, berkaitan dengan tidak adanya penurunan pada kejadian
kardiovaskular namun suatu perdarahan mayor. Pasien dengan AF dan keadaan vaskular
yang stabil (tidak ada revaskularisasu selama 12 bulan,baik arteri koroner maupun
perifer), dapat dikelola dengan OAC tunggal, baik berupa VKA dengan dosis yang
diseusiakn ataupun NOAC. Pada pasien stable, tidak dibutuhkan penggunaan aspirin
secara bersamaan, dimana dapat meningkatkan resiko perdarahan berat, termasuk ICH.
20

Pasien yang mengkonsumsi dapat pula merupakan pasien stroke iskemik akut.
Jika aPTT memanjang pad a pasien yang mengkonsumsi dabigatran (atau PT pada
rivaroxaban), maka dapat diasumsikan pasien tersebut memiliki daya antikoagulasi dan
trombolisis tidak dimulai. Mengingat bahwa darbigatran 150mg b.i.d memiliki efek
signifikan dalam menurunkan stroke iskemik maupun hemoragik, pasien stroke iskemik
akut yang seharusnya diberikan rivaroxaban atau apixaban (tidak ada data yang
melaporkan mana yang lebih menurunkan stroke iskemik,dibandingkan dengan warfarin),
klinisi dapat mempertimbangan pemberian dabigatran 150mg b.i.d sebagai gantinya.
Algoritme pemilihan terapi antotrombotik dan pengelolaan perdarahan pada pasien AF
yang mengkonsumsi NOAC tarlampir pada gambar.Meskipun NOAC lebih dipilih atas
dasar klinis, klinisi tetap menyadari bahwa pengalaman klinis dengan agen ini masih
sangat terbatas, dan informasi lebih lanjut mengenai keefektifan obat ini dalam aplikasi
klinis masih dibutuhkan.
20


37




Diambil dari kepustakaan 20

38


Diambil dari kepustakaan 20


39





Diambil dari kepustakaan 20















40

KESIMPULAN
1. Efikasi pencegahan stroke pada pasien AF dengan aspirin tidak efektif pencegahan
sekunder, dengan potensi merusak, karena risiko pendarahan besar (dan ICH) dengan
aspirin tidak berbeda secara signifikan dengan yang OAC, terutama pada orang tua.
2. Penggunaan terapi antiplatelet (sebagai terapi kombinasi aspirin-clopidogrel atau
monoterapi aspirin bagi mereka yang tidak dapat mentoleransi terapi kombinasi
aspirin-clopidogrel) untuk pencegahan stroke pada AF harus terbatas pada beberapa
pasien yang menolak OAC.
3. CHA2DS2-VASc skor lebih baik dalam mengidentifikasi truly low-risk' pasien
dengan AF dan mungkin lebih baik daripada skor seperti CHADS2 dalam
mengidentifikasi pasien yang mengalami stroke dan tromboemboli.
4. HAS-BLED skor berguna untuk membuat informasi penilaian risiko perdarahan dan
risiko untuk perdarahan diperbaiki. Pada pasien dengan HAS-BLED skor 3,
peringatan dan penilaian berkala harus dilakukan, serta upaya untuk memperbaiki
faktor risiko yang berpotensi untuk perdarahan reversibel. Skor tinggi HAS-BLED
tidak boleh digunakan untuk mengecualikan pasien dari terapi OAC.
5. NOACs menawarkan efektivitas yang lebih baik dan keamanan dibandingkan dengan
OAC dengan VKAs. Dengan demikian, jika OAC dianjurkan, salah satu NOACs baik
oral direct thrombin inhibitor (dabigatran) dan oral direct factor Xa inhibitors
(rivaroxaban, apixaban, dll) harus dipertimbangkan dibandingkan dengan
menyesuaikan dosis VKA untuk mencapai INR 2-3 untuk kebanyakan pasien dengan
AF.
6. Tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan satu NOAC atas yang lain,
meskipun beberapa karakteristik pasien, kepatuhan minum obat dan tolerabilitas, dan
biaya dapat menjadi pertimbangan penting dalam memilih obat.
















41

DAFTAR PUSTAKA

1. Davis RC, Hobbs FDR, Lip GYH. ABC of heart failure: History and epidemiology. BMJ
2000;320:39-42.
2. Clyde W. Yancy, Mariell Jessup, Biykem Bozkurt, Javed Butler, Donald E. Casey, Jr, Mark H.
Drazner, Gregg C. Fonarow, Stephen A. Geraci, Tamara Horwich, James L. Januzzi, Maryl R.
Johnson, Edward K. Kasper, Wayne C. Levy, Frederick A. Masoudi, Patrick E. McBride, John
J.V. McMurray, Judith E. Mitchell, Pamela N. Peterson, Barbara Riegel, Flora Sam, Lynne W.
Stevenson, W.H. Wilson Tang, Emily J. Tsai and Bruce L. Wilkoff. 2013 ACCF/AHA Guideline
for the Management of Heart Failure: Executive Summary: A Report of the American College
of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
[Circulation. 2013;128:1810-1852; originally published online June 5, 2013]. Available from :
http://my.americanheart.org/professional/ScienceNews/2013-ACCFAHA-Guideline-for-the-
Management-of-Heart-Failure_UCM_452902_Article.jsp
3. Santoso A, Erwinanto, Munawar M, Suryawan R, Rifqi S, Soerianata S. Diagnosis dan
tatalaksana praktis gagal jantung akut. 2007
4. Lip GYH, Gibbs CR, Beevers DG. ABC of heart failure: aetiology. BMJ 2000 ;320:140-7
5. Jackson G, Gibbs CR, Davies MK, Lip GYH. ABC of heart failure : pathophysiology. BMJ
2000 ; 320 : 167 70
6. Davies MK, Gibbs CR, Lip GYH. ABC of heart failure : investigatiom. BMJ 2000;320:297-
300
7. Killip T, Kimball JT: Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two-year
experience with 250 patients. The American Journal of Cardiology 20:457464, 1967 .
available from :
http://www.merckmanuals.com/professional/cardiovascular_disorders/coronary_artey_diseas
e/acute_coronary_syndromes_acs.html





42

8. Hedi R. Dewoto. Anti Koagulan, Antitrombotik, Trombolitik, dan Hemostatik. In:
Departemen Farmakologi dan Terapeutik, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
5
th
eds : 804 806.

9. Weitz JI. Blood Coagulation and AntiCoagulant, Fibrinolytic and AntiPlatelet Drugs.
In: Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilmans the Pharmacologicals
Basic of Therapeutic, 12
TH
eds. United States: The Mackgraw-Hill Company, 2011:
849-876.

10. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. ESC Guidelines
for the management of atrial fibrillation. European Heart Journal. [updated
2010;cited 2013 July 18]. Available from : http://www.escardio.org/guidelines-
surveys/esc-guidelines/guidelinesdocuments/guidelines-afib-ft.pdf

11. Shunichi Homma, M.D., et al. Warfarin and aspirin in patients with heart failure and sinus
rhythm [citated May 20, 2012]. N Engl J Med 2012; 366:1859-1869May 17, 2012. Available
from:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1202299#Background=&t=articleBackgroun
d
12. Algra A, van Gijn J. Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral
ischaemia of arterial origin. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999; 66: 255. From :
http://stroke.ahajournals.org/content/33/6/1723.full . Diakses : 29 Mei 2014
13. Fareed B. and Walenga JM. Why differentiate low molecular weight heparins for
venous thromboembolism?. Thrombosis Journal. 2007;5(8):1 3
14. Tsiara S, Pappas K, Boutsis D, dan Laffan M. New Oral Anticoagulants: Should They
Replace Heparins and Warfarin?. Hellenic J Cardiol. 2011;52 :52 67
15. Geerts WH. Prevention of Venous Thromboembolism in High-Risk Patients. American
Society of Hematologi. 2006;462466
43

16. Fareed J, Adiguzel C. and Thethi I. Differentiation of Parenteral Anticoagulans In The
Prevention and Treatment of Venous Throboemboli. Thrombosis
Journal.2007;5(8):1 3
17. McMillian WD and Rogers FB. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism. In:
Rabinovici R, Frankel HL, and Kirton O (eds). Trauma, Critical Care and Surgical
Emergencies. 1
st
. London: Informa Healthcare; 2010.p. 264 - 274
18. Datta I, Ball CG, Rudmik L, Hameed SM, and Kortbeek JB. Complications related to
deep venous thrombosis prophylaxis in trauma: a systematic review of the literature.
Journal of Trauma Management. 2010;4(1):111
19. McMurray JV, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Dickstein K, Falk V, et al.
ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure
2012. European Heart Journal. [updated 2012]. Available from:
http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-
guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-Acute%20and%20Chronic-HF-FT.pdf.
20. Camm AJ, Lip GYH, Caterina RD, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused
update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. European Heart
Journal. [updated 2012]. Available from : http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-
guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines_Focused_Update_Atrial_Fib_FT.pdf