Anda di halaman 1dari 19

HEMOSTASIS

Hemostasis merupakan proses penghentian pendarahan secara spontan


pada pembuluh darah yang cedera. Dalam proses tersebut berperan faktor faktor
pembuluh darah, trombosit dan faktor pembekuan darah. Dalam proses ini
pembuluh darah akan mengalami vasokonstriksi, trombosit akan beragregasi
membentuk suatu sumbat trombosit. Selanjutnya sumbat trombosit oleh fibrin
yang dibentuk melalui proses pembekuan darah akan memperkuat sumbat
trombosit yang telah terbentuk sebelumnya.
5

PROSES PEMBEKUAN DARAH
Darah membeku karena fibrinogen yang larut berubah menjadi fibrin yang
tidak larut. Pada proses pembekuan darah, beberapa protein dalam sirkulasi
berinteraksi dalam rangkaian reaksi proteolitik yang berurutan. Pada tiap langkah,
satu faktor pembekuan zymogen mengalami proteolysis yang terbatas dan
menjadi suatu protease yang aktif. Protease ini mengakibatkan faktor pembekuan
berikutnya sampai akhirnya suatu bekuan fibrin yang padat terbentuk. Ada 15
faktor pembekuan darah, adalah sbb:
5

I. Fibrinogen : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diubah menjadi
fibrin.
II. Protrombin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diubah menjadi
trombin.
III. Tromboplastin : Lipoprotein yang dilepas jaringan rusak, mengaktivasi
faktor VII untuk pembentukan trombin.
IV. Ion kalsium : Ion anorganik dalam plasma, didapat dari makanan dan
tulang, diperlukan dalam seluruh tahap pembekuan darah.
V. Proakselerin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diperlukan untuk
mekanisme ekstrinsik-intrinsik.
VI. Nomor tidak dipakai lagi : Fungsinya dipercaya sama dengan fungsi faktor
V.
VII. Prokonvertin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diperlukan untuk
mekanisme intrinsik.
VIII. Faktor antihemofilik : Protein plasma (enzim) yang disintesis dalam hati
(memerlukan vitamin K) berfungsi dalam mekanisme ekstrinsik.
IX. Plasma tromboplastin : Protein plasma yang disintesis dalam hati
(memerlukan vitamin K)berfungsi dalam mekanisme intrinsik.
X. Faktor Stuart-Prower : Protein plasma yang disintesis dalam hati
(memerlukan vitamin K) berfungsi dalam mekanisme ekstrinsik dan
intrinsik.
XI. Antiseden tromboplastin plasma : Protein plasma yang disintesis dalam hati
(memerlukan vitamin K) berfungsi dalam mekanisme intrinsik.
XII. Faktor Hageman : Protein plasma yang disintesis dalam hati berfungsi dalam
mekanisme intrinsik.
XIII. Faktor penstabilan fibrin : Protein yang ditemukan dalam plasma dan
trombosit,hubungan silang filamen-filamen fibrin.



Hemostasis terdiri dari primer dan sekunder, hemostasis primer terjadi jika terdapat luka
pada endotel pembuluh darah terutama dengan serat kolagen di dalam dinding
pembuluh darah, dengan cepatnya platelet mengubah karateristik strukturalnya,
kemudian platelet mulai berkumpul membentuk secara tidak beraturan dan kemudian
melepaskan granul granul yang mengandung banyak faktor faktor aktif. Setelah itu
mereka kemudian berkumpul dan melekat pada jaringan kolagen dan pada sebuah
protein yang dinamakan von Willebrand factor yang masuk ke dalam jaringan yang
rusak dari plasma, faktor-faktor tersebut melepaskan ADP (adhenosin diphosphate)
dalam jumlah yang besar dan enzim yang dinamakan thromboxane A2. ADP dan
tromboxan ini berperan untuk mengaktifkan trombosit yang ada disekitarnya, dan
menyebabkan trombosit disekitar menjadi aktif. Setelah itu trombosit akan melekat satu
sama lain membentuk sumbat trombosit, tetapi masih dalam keadaan yang tidak stabil.
Setelah itu berlanjut ke hemostasis sekunder.
5


Secara Garis besar proses pembekuan darah berjalan melalui 3 tahap :
5

1. Aktivasi tromboplastin
2. Pembentukan thrombin dari protrombin
3. Pembentukan fibrin dan fibrinogen

Hemostasis sekunder

Pertama-tama dari aktivasi tromboplastin, yang akan mengubah
protrombin(faktor II) menjadi thrombin (Faktor IIa), terjadi melalui 2 mekanisme,
yaitu mekanisme ekstrinsik dan intrinsic.
Pada mekanisme ekstrinsik, tromboplastin jaringan(faktor III, berasal dari
jaringan yang rusak) akan bereaksi dengan faktor VIIa bersama Calsium(Faktor IV)
akan mengaktifkan faktor X. Faktor Xa bersama-sama faktor Va, ion kalsium dan
fosfolipid trombosit akan mengubah protrombin menjadi thrombin. Oleh pengaruh
thrombin, fibrinogen(Faktor I) akan diubah menjadi fibrin monomer(Faktor Ia)
yang tidak stabil. Fibrin monomer, atas pengaruh faktor XIIIa akan menjadi stabil
dan resisten terhadap enzim proteolitik misalnya plasmin.
5

Pada mekanisme intrinsic, semua faktor yang diperlukan untuk pembekuan darah
berada didalam darah. Pembekuan dimulai bila faktor Hageman(faktor XII) kontak
dengan suatu permukaan bermuatan negatif, misalnya kolagen subendotel
pembuluh darah yang rusak. Reaksi tersebut dipercepat dengan pembentukan
kompleks antara faktor XII, faktor Fitzgerald dan prekalikrein. Faktor XIIa
selanjutnya akan mengaktivasi faktor XI, dan faktor XIa bersama ion kalsium
mengaktifasi faktor IX. Faktor IX aktif, bersama-sama faktor VIII, ion kalsium dan
fosfolipid akan mengaktifkan faktor X. Setelah itu urutan mekanisme pembekuan
darah selanjutnya sama seperti yang terjadi pada mekanisme ekstrinsik.
5












Antikoagulan Pada Gagal Jantung

1. Heparin
Heparin umumnya diekstrak dari mukosa usus babi, yang banyak terdapat
dalam sel mast, dan mungkin berisi sedikit glikosaminoglikan lainnya. Meskipun
heterogenitas dalam komposisi antara preparat heparin berbeda, aktivitas
biologisnya tetaplah sama (150 USP unit/mg). A USP unit mencerminkan kuantitas
dari heparin yang dapat mencegah 1 mL bekuan dari plasma citrate yang diambil
dari domba selama 1 jam setelah penambahan 0,2 Ml dari 1%% CaCl2. Meskipun
di Amerika Utara secara tradisional potensi heparin telah diukur di unit USP.Di
Eropa potensi heparin diukur dengan menggunakan anti-factor Xa assay. Assay ini
memonitoring aktivitas dari faktor Xa yang ditambahkan ke plasma citrate
manusia dengan mensintetis faktor Xa-directed substrat yang berubah warna
ketika diurai oleh enzim. Semakin tinggi konsentrasi heparin dalam sampel,
semakin berkurang factor Xa residual yang dapat dideteksi.Untuk menentukan
potensi heparin, aktivitas faktor Xa residual dalam sampel dibandingkan dengan
yang terdeteksi di kontrol yang mengandung konsentrasi yang dikenal sebagai
standar heparin internasional. Ketika dinilai dengan cara ini, potensi heparin
dinyatakan dalam satuan internasional per mg.

Derivative heparin yang sekarang digunakan meliputi low-molecular-weight
heparins (LMWHs) dan fondaparinux.Gambaran yang membedakan derivatif ini
dari heparin diuraikan dalam tabel 30-1. Beberapa preparat LMWH telah ada
dipasaran (misalnya, daltaparin [FRAGMIN], enoxaparin [LOVENOX], tinzaparin
[INNOHEP]), tetapi semua berat molekul fragmen heparin berkisar antara 1-10
kDa (dengan rata-rata 5 kDa, 17 unit sakarida). Preparat LMWH berbeda dari
heparin dan, pada tingkat yang lebih rendah, satu sama lain berdasarkan sifat-sifat
pharmacokinetic mereka. Potensi LMWH dinilai dengan anti-factor Xa assays, yang
mana menggunakan standar LMWH internasional untuk tujuan referensi.
6


Berbeda dengan heparin dan LMWHs, yang mana derivate biologicalnya
berasal dari jaringan hewan, fondaparinux (ARIXTRA) adalah sintetik five-
saccharide analog dari pentasaccharide alami yang ditemukan dalam heparin dan
LMWHs dan memediase interaksi mereka dengan antithrombin. Fondaparinux
memiliki sifat pharmacokinetic yang unik yang membedakannya dari LMWH.
Potensi dari fondaparinux juga dinilai dengan anti-Xa assay.
6


Mekanisme
Heparin, LMWHs dan fondaparinux tidak memiliki aktivitas antikoagulan
intrinsik. Sebaliknya, agen ini mengikat antithrombin dan mempercepat laju yang
mana itu menghambat berbagai koagulasi protease. Antithrombin adalah
glikosilasi, satu rantai polipeptida terdiri dari 432 asam amino residual (Olson dan
Chuang, 2002). Disintesis di hati, sirkulasi antithrombin dalam plasma berkisar
antara 2,6 M. Antithrombin menghambat dari aktivasi faktor koagulasi yang
terlibat dalam jalur intrinsik dan jalur umum tetapi memiliki sedikit aktivitas
terhadap faktor VIIa. Antithrombin adalah suicide substrate untuk protease ini;
inhibisi terjadi ketika protease menyerang ikatan Arg-Ser peptide dalam lingkaran
pusat reaktif dari antithrombin dan menjadi stabil 1:1 kompleks.
6

Heparin berikatan dengan antithrombin melalui pentasaccharide spesifik
yang terdiri dari 3-O-sulfated glukosamin residual (gambar 30-4). Struktur ini
terjadi pada 30% molekul heparin dan berkurang di endogen heparan sulfate
molekul. Glikosaminoglikan lain (misalnya, dermatan sulfat, kondroitin-4-sulfate,
and kondroitin-6-sulfate) kurangnya ikatan sktruktur antithrombin ini tidak dapat
mengaktifkan antithrombin.
8







Pentasaccharide mengikat antithrombin sehingga menginduksi perubahan
konformasi pada antithrombin yang menjadikan situs reaktif lebih mudah diakses
oleh protease target (gambar 30-5).
6






Perubahan konformasi ini mempercepat laju dari inhibisi faktor Xa
setidaknya dua kali lipat tetapi tidak berpengaruh pada tingkat inhibisi
trombin.Untuk meningkatkan tingkat inhibisi trombin dengan antithrombin,
heparin berfungsi sebagai catalytic template dimana keduanya baik sebagai
inhibitor dan mengikat protease. Hanya molekul heparin terdiri dari 18 atau lebih
unit sakarida (berat molekul > 5400 Da) yang cukup panjang untuk menjembatani
antithrombin dan trombin secara bersamaan.Dengan berat molekul 15.000 Da,
sebagian besar rantai heparin cukup lama untuk menjalani peran ini. Akibatnya,
katalisis heparin pada tingkat faktor Xa dan trombin ke tingkat yang sama, seperti
yang diungkapkan oleh anti-factor Xa-anti-factor IIa (trombin) rasio 1:1.
Sebaliknya, setidaknya setengah dari molekul LMWH (berat molecular 5000 Da, 17
unit sakarida) terlalu pendek untuk menjembatani fungsi dan tidak mempunyai
efek pada tingkat inhibisi trombin oleh antithrombin. Karena molekul-molekul
yang pendek ini masih menginduksi perubahan konformasi pada antithrombin
yang mempercepat inhibisi dari faktor Xa, LMWHs memiliki aktivitas anti-factor Xa
yang lebih besar daripada aktivitas anti-IIa, dan tingkat rasio berkisar antara 3:1-
2:1 tergantung pada preparat. Fondaparinux, analog dari pentasaccharide pada
heparin atau LMWHs yang memediasi interaksi mereka dengan antithrombin,
hanya memiliki aktivitas anti-factor Xa karena terlalu pendek untuk menjembatani
antithrombin dengan trombin (gambar 30-5).
6

Heparin, LMWHs dan fondaparinux berperan dalam mode katalitik. Setelah
mengikat antithrombin dan melakukan pembentukan kompleks kovalen antara
antithrombin dan target protease, heparin, LMWH, atau fondaparinux berdisosiasi
dari kompleks dan kemudian dapat mengkatalisasi molekul-molekul antithrombin
lainnya.


Ketika konsentrasi heparin dalam plasma adalah 0.1-1 unit/mL, trombin,
faktor IXa, dan faktor Xa dapat terhambat dengan cepat (t1/2 < 0.1s) oleh
antithrombin. Efek ini memperpanjang masa APTT (telah dibahas sebelumnya)
dan thrombin time (yaitu, waktu yang dibutuhkan plasma untuk membeku ketika
eksogen trombin ditambahkan); PT dipengaruhi ke tingkat yang lebih
rendah.Faktor Xa berikatan dengan trombosit pada kompleks prothrombinase dan
trombin berikatan dengan fibrin yang keduanya dilindungi dari inhibisi oleh
antithrombin yang ada didalam heparin atau LMWH. Dengan demikian, heparin
dan LMWHs dapat menginduksi terjadinya inhibisi dari faktor Xa dan trombin
hanya setelah mereka telah berdifusi dari ikatan-ikatan ini.
6

Platelet faktor 4, protein kationik dilepaskan dari granular selama aktivasi
platelet, mengikat heparin dan mencegah berinteraksi dengan antithrombin.
Fenomena ini mungkin membatasi aktivitas dari heparin di sekitar platelet yang
kaya akan thrombin. Karena LMWH dan fondaparinux memiliki afinitas yang lebih
rendah terhadap platelet faktor 4, agen ini mungkin menyimpan aktivitas mereka
di sekitar thrombin untuk tingkat yang lebih besar daripada heparin.
6
LMWH
Struktur
LMWH merupakan glikosaminoglikan yang terdiri atas rantai-rantai residu selang-
seling dari D-glycosamine dan glycuronic atau iduronic acid. 9 Berbagai jenis
LMWH dapat dibentuk melalui proses degradasi yang berbeda-beda meliputi
enoxaparin (eliminasi chemical ), tinzaparin (eliminasi enzymatic ), dalteparin
(nitrous acid depolymerization), dan ardeparin (oxidative cleavage).
8

Mekanisme Kerja
Efek antikoagulan UFH dan LMWH melalui aktivasi AT. Susunan pentasakarida
terdistribusi secara acak sepanjang molekul UFH dan LMWH den berinteraksi
dengan AT endogen. LMWH mengandung susunan pentasakarida lebih sedikit
daripada UFH. Pentasakarida berikatan AT memicu perubahan konformasi di
dalam molekul AT dan mempercepat interaksinya dengan thrombin dan Factor-Xa.
Perbedaan utama antara UFH dan LMWH adalah pada mekanisme inhibisi
terhadap Factor-Xa dan thrombin. Kebanyakan rantai UFH mengandung paling
sedikit 18 sakarida dan membentuk kompleks ternary dengan AT dan thrombin.
Berbeda dengan UFH, kompleks LMWH dan AT mengikat Factor-Xa dan
mengkatalisis inaktivasinya. Jadi, LMWH memperlihatkan aktivitas lebih tinggi
terhadap Factor-Xa daripada Factor-IIa, dimana UFH menginaktivasi keduanya.
Selain itu, UFH dan LMWH memicu pelepasan penghambat Tissue Factor dari
endotelium yang cedera, meningkatkan efek inhibisinya pada Factor-Xa dan
Factor-VIIa dan juga berkontribusi terhadap aktivitas antikoagulan endogen.
9

LMWH diberikan secara subkutan satu atau dua kali sehari. LMWH menghasilkan
efek antikoagulan yang lebih dapat diprediksi daripada UFH dan memiliki waktu
paruh lebih panjang serta bioavailabilitas lebih baik, dihubungkan dengan
penurunan ikatannya pada protein plasma, endotelium, dan makrofag.
Eliminasinya bergantung pada dosis. Dalam hal ini tidak diperlukan pemeriksaan
laboratorium, kecuali pada pasien yang mengalami insufisiensi ginjal dan memiliki
berat badan terlalu tinggi atau rendah. Selain itu, LMWH berikatan pada trombosit
lebih sedikit dibandingkan UFH dan memiliki afinitas lebih lemah pada sel endotel
dan von Willebrand factor. Oleh karena itu, LMWH kurang berpengaruh pada
trombosit dan sel endotel sehingga pendarahan yang ditimbulkan lebih kecil
dibandingkan dengan UFH. Walaupun pasien yang diterapi dengan LMWH tidak
memerlukan pengawasan, aktivitas Antifactor-Xa plasma seharusnya diperiksa
pada pasien-pasien tertentu (usia tua, hamil, obesitas, dan dengan penyakit ginjal
berat). Aktivitas Antifactor-Xa biasanya diperiksa menggunakan chromogenic
assay yang tersedia secara komersial.
9

Indikasi dan Kontraindikasi
LMWH mulai diberikan pada saat hemostasis primer terjadi. Pada pasien trauma
LMWH diberikan dalam waktu 36 jam sesudah terjadi trauma. Kontraindikasi
langsung pemberian LMWH meliputi: (1) Perdarahan intrakranial, (2) Perdarahan
tidak terkontrol yang masih berlangsung, (3) Cedera medula spinalis inkomplit
yang dihubungkan dengan hematoma spinal. 10Berbagai jenis LMWH memiliki
perbedaan indikasi yang diterima oleh Food and Drug Administration (FDA)
sebagai profilaksis DVT berdasarkan berbagai bukti klinis yang mendukung. Tabel
3 memperlihatkan bahwa, enoxaparin diindikasikan paling luas sebagai profilaksis
dan terapi DVT. Tinzaparin diindikasikan sebagai terapi tetapi tidak sebagai
profilaksis DVT pada beberapa kelompok pasien. Dalteparin diindikasikan sebagai
profilaksis namun tidak sebagai terapi DVT.
11


Enoxaparin merupakan jenis LMWH yang menjadi pilihan terapi farmakologis
untuk profilaksis DVT pada pasien dengan trauma mayor. Keamanan dan efikasi
enoxaparin bergantung pada kondisi klinis pasien. Gagal ginjal, obesitas,
penggunaan vasopresor dan perubahan volume distribusi (perubahan berat badan
lebih dari 10 kg sesudah pemberian) merupakan faktor predisposisi pasien
mengalami perubahan farmakokinetik. Pada populasi ini disarankanmelakukan
evaluasi terhadap kadar Antifactor-Xa. Levine dan rekan-rekannya melaporkan
insiden trombosis 6,3% pada saat kadar Antifactor-Xa lebih dari 0,1 IU/mL dan
18,8% pada saat levelnya 0,05 IU/mL. Hasil penelitian ini dipergunakan sebagai
dasar pemberian profilaksis untuk mencegah DVT yaitu kadar Antifactor-Xaantara
0,1-0,3 IU/mL. Kadar Antifactor-Xa biasanya diperiksa 4 jam sesudah pemberian
enoxaparin dosis ketiga. Hass dan rekan- rekannya melakukan penelitian
mengenai farmakokinetikenoxaparin 30 mg secara subkutan dua kali sehari pada
pasien trauma multipel menemukan bahwa hanya 9,5% pasien mengalami
kenaikkan kadar Antifactor-Xa lebih dari 0,1 IU/mL sesudah 12 jam pemberian
terapi. Hasil ini mengindikasikan bahwa dosis enoxaparin terstandarisasi tidak
memperlihatkan efikasi yang baik untuk mencegah DVT pada semua pasien
trauma multipel.
12


Penggunaan dalteparinsebagai profilaksis DVT pada pasien trauma mengalami
peningkatan. Sebuah pusat penelitian mengevaluasi pemberian dalteparin 5.000
IU subkutan seharipada 743 pasien dengan risiko tinggi melaporkan bahwa rata-
rata DVT proksimal dan PE non-fatal berturut-turut 3,9% dan 0,8%. Data awal
pada cedera medula spinalis memperlihatkan bahwa pemberian dalteparin 5.000
IU subkutan sehari dan enoxaparin 30 mg subkutan dua kali sehari sama-sama
memberikan proteksi dari DVT dan risiko pendarahan.
12


Komplikasi
Komplikasi perdarahan dari pemberian LMWH sebagai profilaksis DVT bervariasi
dari penurunan kadar hemoglobin sementara sampai perdarahan yang
memerlukan intervensi (angiografi dan pembedahan). LMWH dikatakan
meningkatkan insiden perdarahan mayor pada saat digunakan sebagai profilaksis
DVT. Hal ini didukung oleh penelitian Geerts dan rekan-rekannya yang melakukan
observasi pada pasien yang mendapatkan UFH mengalami episode perdarahan
lebih sedikit dibandingkan LMWH (berturut-turut 0,6% vs 2,9%) namun tidak
signifikan. Perdarahan diperkirakan mayor pada saat hemoglobin turun 2 g/dL
atau lebih, atau transfusi lebih dari 2 unit packed red blood cell (PRC).
13


LMWH dan UFH secara langsung dibandingkan pada tiga publikasi. Green dan
rekan-rekannya menemukan insiden perdarahan non-fatal dari pemberian LMWH
dan UFH berturut-turut 0% dan 9,5%. Mereka juga melaporkan 2 pasien (9%)
meninggal karena PE masif pada kelompok UFH. Keseluruhan insiden (perdarahan
atau trombosis) adalah 0% pada kelompok LMWH dan 34% pada kelompok UFH.
Geerts dan rekan- rekannya menemukan rata-rata perdarahan dari LMWH dan
UFH berturut-turut 2,9% dan 0,6%. Mereka tidak menemukan adanya perdarahan
fatal. Pada penelitian Spinal Cord Injury Thromboprophylaxis Investigators, rata-
rata perdarahan untuk pemberian LMWH dan UFH berturut-turut 2,6% dan 5,3%.
Dengan menggunakan analisis regresi, mereka mengidentifikasi umur lebih dari
50 tahun, kadar hemoglobin rendah dan pemberian profilaksis antikoagulan
jangka pendek merupakan faktor prediksi mengalami perdarahan mayor.
13


Protamine sulphate secara efektif melawan efek antikoagulan dari UFH, namun
hanya memiliki efek parsial pada LMWH. Diperkirakan 60% (utamanya aktivitas
antifactor Xa) dari efek LMWH dinetralisis oleh protamine sulphate. Pemberian
infus protamine sulphate seharusnya tidak melebihi dosis maksimum yaitu 50 mg.
Pemberian dosis ulangan protamine sulphate seharusnya dipertimbangkan pada
saat perdarahan berlanjut dan tidak bergantung pada hasil antifactor Xa plasma
atau kadar aPTT yang memanjang. Fresh Frozen Plasma (FFP) dan/atau
rekombinan Factor VIIa efektif melawan efek antikoagulan LMWH dan seharusnya
diberikan pada pasien yang tidak stabil dengan perdarahan berat atau perdarahan
pasca operasi.
9


Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT) merupakan agregasi trombosit yang
dimediasi imun sampai terjadi trombositopenia yang memiliki asosiasi kuat
dengan terbentuknya trombosis arterial dan vena. HIT secara khas terjadi antara
hari 4 dan 14 dari terapi heparin. Berpotensi menimbulkan kejadian fatal, jika
tidak terdeteksi dini, meliputi tromboemboli, PE dan perdarahan. Diagnosis HIT
terdiri dari klinis (trombositopenia) dan deteksi serum (antibodi HIT).
13



2. Warfarin
Antikoagulan oral merupakan antagonis vitamin K. dimana Vitamin K merupakan
kofaktor yang berperan dalam aktivasi faktor pembekuan darah II, VII, IX, X yaitu
dalam mengubah residu asam glutamate menjadi residu asam gama-
karboksiglutamat.Untuk berfungsivitamin K mengalami siklus oksidasi dan
reduksi di hati.
6


Antikoagulan oral merupakann antagonis vitamin K. Faktor koagulasi II, VII,
IX,X dan Protein antikoagulan C dan S di sintesis utama di Hati dan secara biologi
tidak aktif sampai 9-13 residu asam glutamate berkarboksilasi untuk membentuk
the residu gama-karboksiglutamat. Reaksi dekarbosi precursor protein ini
membutuhkan CO2, O2 , penurunan vitamin K dan di katalisasi oleh glutanyl
carboxylase . Karboksilasi secara langsung bergabung dengan oksidasi epoxide
vitamin K.
6


Siklus Vitamin K dan mekanisme kerja warfarin

Warfarin terdiri dari R warfarin dan S warfarin, dimana S warfarin lebih
aktif. Dengan memblok reduktase epoxide vitamin K yang di lakukan oleh gen
VKORC1 (Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1), warfarin menghambat
konversi oksidasi epoxide vitamin K menjadi bentuk terreduksi, vitamin K
hydroquinone. Penghambatan vitamin K ini terjadi karena penurunan vitamin K
menjadi cofactor dari glutamyl carboxylase yang mengkatalisis proses
karboksilasi, dimana menconversi prozymogen menjadi zymogen sehingga dapat
mengikat Ca2+ dan dapat berinteraksi dengan permukaan anion phospolipid. S
Warfarin di metabolism oleh CYP2C9.Polimorphishm genetic umum pada enzim
ini dapat mempengaruhi metabolism warfarin. Polimorf di C1 subunit of vitamin
K reductase ( VKORC1) juga dapat mempengaruhi kepekaan inhibisi yang di
lakukan warfarin, sehingga memerlukan peningkatan dosis warfarin.
6

Farmakokinetik :
Mula kerja biasanya sudah terdeteksi di plasma dalam 1 jam setelah
pemberian.
Kadar puncak dalam plasma: 2-8 jam.
Waktu paruh : 20-60 jam; rata-rata 40 jam.
Bioavailabilitas: hampir sempurna baik secara oral, 1M atau IV.
Metabolisme: ditransformasi menjadi metabolit inaktif di hati dan ginjal.
Ekskresi: melalui urine clan feses.
Farmakodinamik :
99% terikat pada protein plasma terutama albumin.
Absorbsinya berkurang hila ada makanan di saluran cerna.
Indikasi :
Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang
dihubungkan dengan fibrilasi atrium dan penggantian katup jantung ; serta
sebagai profilaksis terjadinya emboli sistemik setelah infark miokard (FDA
approved). Profilaksis TIA atau stroke berulang yang tidak jelas berasal dari
problem jantung.
6


Kontraindikasi .
Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari
keuntungan yang diperoleh dari efek anti koagulannya, termasuk pada kehamilan,
kecenderungan perdarahan atau blood dyscrasias dll.
6

Interaksi obat :
Warfarin berinteraksi dengan sangat banyak obat lain seperti
asetaminofen, beta bloker, kortikosteroid, siklofosfamid, eritromisin, gemfibrozil,
hidantoin, glukagon, kuinolon, sulfonamid, kloramfenikol, simetidin,
metronidazol, omeprazol, aminoglikosida, tetrasiklin, sefalosporin, anti inflamasi
non steroid, penisilin, salisilat, asam askorbat, barbiturat, karbamazepin dll.
6

Efek samping
Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain,
alopesia, urtikaria, dermatitis, demam, mual, diare, kram perut, hipersensitivitas
dan priapismus.
6

Untuk usia di bawah 18 tahun belum terbukti keamanan dan efektifitasnya.
Hati- hati bila digunakan pada orang tua.Tidak boleh diberikan pada wanita hamil
karena dapat melewati plasenta sehingga bisa menyebabkan perdarahan yang
fatal pada janinnya.Dijumpai pada ASI dalam bentuk inaktif, sehingga bisa dipakai
pada wanita menyusui.
6



Dosis :
Dosis inisial dimulai ,dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10
mg/hari. Obat diminum pada waktu yang sama setiap hari. Dianjurkan diminum
sebelum tidur agar dapat dimonitor efek puncaknya di pagi hari esoknya.
Lamanya terapi sangat tergantung pada kasusnya.Secara umum, terapi anti
koagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya emboli dan trombosis sudah
tidak ada.Pemeriksaan waktu protrombin barns dilakukan setiap hari begitu
dimulai dosis inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil di batas
terapeutik.Setelah tercapai, interval pemeriksaan waktu protrombin tergantung
pada penilaian dokter dan respon penderita terhadap obat.Interval yang
dianjurkan adalah 1-4 minggu.
6


Heart Failure Long-Term Antithrombotic Study (HELAS),
- 197 pasien diberi warfarin, aspirin atau plasebo secara acak.
- Hasilnya tidak ada perbedaan signifikan pada kelompok tersebut dalam insiden
emboli
Pada Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure (WASH),
- 279 pasien diberikan warfarin, aspirin, atau plasebo secara acak.
- Hasilnya tidak terdapat perbedaan signifikan pada kelompok dalam hasil
akhir tingkat kematian, stroke atau infark miokardial.
- Namun, tingkat perawatan di rumah sakit lebih tinggi pada pasien yang
mendapatkan aspirin.
The Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure
trial (WATCH)
- Merupakan penelitian paling besar dan paling baru.
- Penelitian ini melibatkan 1587 pasien yang diberikan warfarin, aspirin, atau
clopidogrel secara acak, dengan periode tindak lanjut rata-rata 1,9 tahun.
- Hasil percobaan ini, yang telah diakhiri lebih awal karena kesulitan dalam
rekrutmen, memperlihatkan bahwa terdapat pengurangan angka stroke iskemik
dengan warfarin dibandingkan dengan aspirin tetapi diperoleh peningkatan angka
perawatan di rumah sakit untuk gagal jantung lebih tinggi pada kelompok aspirin
dibandingkan dengan kelompok warfarin

The Warfarin Aspirin Reccurrent Stroke Study (WARSS)

Aspirin meningkatkan efek anti koagulan. Efek samping antiplatelet aspirin dapat
meningkatkan kemungkinan pendarahan pada mukosa lambung. Efek
antikoagulan warfarin ditingkatkan aspirin jika penggunaan aspirin 3 gram/hari.
Berdasarkan penelitian penggunaan aspirin 500 mg/hari dan mengkonsumsi
antioagulan 3-5x sehari resiko pendarahan meningkat terutama di GI tetapi
dengan 100mg/hari dan mengkonsumsi warfarin 2-4x sehari resiko pendarahan
hanya kecil dan meningkatkan prothrombin times. Dosis rendah aspirin 75
mg/hari dan intensitas rendah warfarin (INR=1,5) kemungkinan pendarahan kecil
sampai menengah lebih besar daripada pemberian aspirin dosis rendah saja atau
warfarin intenstas rendah saja. Pada stroke iskemik tidak ada perbedaan dalam
tingkat pendarahan ketika penggunaan jangka pendek aspirin ditambah warfarin
atauheparin dibandingkan dengan penggunaan antikoagulan saja
.
Meta analisis dari empat penelitian yang melibatkan hampir 900 pasien
menyimpulkan bahwa penggunaan kombinasi antikoagulan oral dan aspirin (100-
500 mg sehari) secara signifikan mengurangi angka kematian dan komplikasi
emboli pada pasien dengan katup jantung prostetik, meskipun cara ini sebagian
diimbangi oleh peningkatan episode perdarahan. Namun secara keseluruhan
manfaat mungkin melebihi masalah.

Studi lain di 677 pasien dibandingkan natrium warfarin 1,25 mg sehari saja,
warfarin natrium 1,25 mg setiap hari dengan 300mg aspirin/hari, 300mg/hari
aspirin dan dosis warfarin disesuaikan untuk pencegahan stroke pada atrial
fibrilasi. Dampak buruk secara signifikan tidak ditemukan.

Mekanisme :
aspirin memiliki efek langsung pada lapisan perut dan dapat menyebabkan
perdarahan gastrointestinal juga menurunkan agregasi platelet dan
memperpanjang waktu perdarahan, yang semuanya tampaknya akan menjelaskan
beberapa episode perdarahan. Selain itu pada dosis besar (2-4x sehari) aspirin saja
diketahui memiliki efek hypoprothrombinnaemic langsung, yang reversibel oleh
vitamin K. Efek aspirin bisaaditif dengan efek anti koagulan.

Management :
pasien harus diberitahu bahwa aspirin mungkin ada dalam obat flu, demam,
analgetik antipiretik, dan demam. Ingatkan pula mungkin tertulis sebagai asam
asetilsalisilatsehingga dapat menghindari pemakaian bersamaan dengan
warfarin.Parasetamol dapat digunakan sebagai pengganti aspirin sebagain
analgetik















































Daftar Pustaka
8. Fareed B. and Walenga JM. Why differentiate low
molecular weight heparins for venous thromboembolism?.
Thrombosis Journal. 2007;5(8):1 3
9. Tsiara S, Pappas K, Boutsis D, dan Laffan M. New Oral
Anticoagulants: Should They Replace Heparins and
Warfarin?. Hellenic J Cardiol. 2011;52 :52 67
10. Geerts WH. Prevention of Venous Thromboembolism in
High-Risk Patients. American Society of Hematologi.
2006;462466
11. Fareed J, Adiguzel C. and Thethi I. Differentiation of
Parenteral Anticoagulans In The Prevention and Treatment
of Venous Throboemboli. Thrombosis Journal.2007;5(8):1
3
12. McMillian WD and Rogers FB. Deep vein thrombosis and
pulmonary embolism. In: Rabinovici R, Frankel HL, and
Kirton O (eds). Trauma, Critical Care and Surgical
Emergencies. 1
st
. London: Informa Healthcare; 2010.p. 264
- 274
13. Datta I, Ball CG, Rudmik L, Hameed SM, and Kortbeek JB.
Complications related to deep venous thrombosis
prophylaxis in trauma: a systematic review of the literature.
Journal of Trauma Management. 2010;4(1):111