Anda di halaman 1dari 4

ETIOLOGI

Pada dasarnya perlemakan hati dibagi menjadi 2 kelompok besar yaitu perlemakan
hati alkoholik (alcoholic fatty liver disease / AFLD) dan non-alkoholic (non-alcoholic fatty
liver disease / NAFLD). Istilah NAFLD sendiri dipakai pada individu-individu yang tidak
mengkonsumsi alkohol dalam jumlah berlebihan (menyingkirkan penggunaan alkohol dalam
sehari mengkonsumsi 20-40 gram untuk wanita dan 40-80 gram untuk pria), sedangkan
AFLD mengacu pada kerusakan hati yang disebabkan karena penyalahgunaan alkohol secara
berkepanjangan. Spektrum NAFLD meliputi perlemakan hati sederhana, steatohepatitis (non
alcoholic steatohepatitis = NASH), fibrosis dan sirosis hati, bahkan NASH yang mengalami
advanced fibrosis dapat menjadi hepatocellular carcinoma atau HCC (Nusi, 2008;Shariff et
al, 2011;Sears, 2011).

PATOGENESIS
Secara teoritis lemak dapat mengalami akumulasi di hati melalui paling tidak 4
mekanisme, yaitu:
1. Peningkatan pengiriman lemak atau asam lemak dari makanan ke hati. Makanan
berlemak dikirim melalui sirkulasi terutama dalam bentuk khilomikron. Lipolisis
pada jaringan adiposa melepaskan asam lemak kemudian bergabung dengan
trigliserida di dalam adipocyte, tetapi beberapa asam lemak dilepaskan ke dalam
sirkulasi dan diambil oleh hati. Sisa khilomikron juga dikirim ke hati.
2. Peningkatan sintesa asam lemak atau pengurangan oksidasi di mitokhondria,
keduanya akan meningkatkan produksi trigliserida
3. Gangguan pengeluaran trigliserida keluar dari sel hati. Pengeluaran trigliserida
dari sel hati tergantung ikatannya dengan apoprotein, fosfolipid dan kolesterol
untuk membentuk very low density protein (VLDL)
4. Kelebihan karbohidrat yang dikirim ke hati dapat dirubah menjadi asam lemak
(Sherlock et al, 2002).
Patogenesis NAFLD belum banyak diketahui, namun saat ini hipotesis yang banyak
diterima adalah the two hit theory. Telah banyak bukti NAFLD erat berhubungan dengan
resistensi insulin (RI). RI disertai dengan gangguan lipolisis perifer oleh insulin yang akan
meningkatkan jumlah asam lemak bebas (free fatty acid/ FFA) yang diangkut ke hati (first
hit). Selanjutnya hati akan beradaptasi dengan cara mithochondrial fatty acid -oxidation, re-
esterifikasi asam lemak bebas menjadi trigliserida dan dieksport sebagai VLDL. Steatosis hati
terjadi bila keseimbangan antara hantaran atau sintesa FFA melebihi kapasitas hati
mengoksidasinya atau mengekspornya sebagai VLDL. Percobaaan pada hewan didapatkan
stress oksidatif yang mampu memproduksi salah satu faktor yang berperan pada cedera hati
(liver injury) adalah stress oksidatif yang menyebabkan peroksidasi lipid dalam organel sel
(second hit). Meskipun teori two-hit sangat popular dan dapat diterima, namun
penyempurnaan terus dilakukan karena makin banyak yang berpendapat bahwa yang terjadi
sesungguhnya lebih dari two-hit (Angulo, 2002; Lesmana, 2007; Hasan, 2009).
Pathogenesis of End-Stage Liver Disease

(Dowman, 2009)
Jaringan adiposa kini disadari sebagai sumber metabolik yang penting dan mediator
inflamasi. Adipokin ini memiliki efek proinflamasi (leptin, tumour necrosis factor-alpha;
TNF-, dan interleukin-6; IL-6) dan anti-inflamasi (adiponectin). Adiponectin juga memiliki
efek antilipogenik. Adipokin mengatur glukosa perifer dan hepatik serta metabolisme lipid.
Meskipun sitokin dan hormon ini secara normal bekerja dalam keseimbangan, homeostasis
ini dapat mengalami kerusakan pada pasien NASH. Pada pasien NASH mengalami penurunan
kadar adiponektin dan peningkatan kadar TNF- (Dowman, 2009).
Aktivasi dari nuclear factor kappa B (NF-kB) dan nuclear factor interleukin-6 (NF-
IL-6) memediasi rangsangan interleukin-1 (IL-1) yang meningkat pada fase akut protein
transkripsi, dimana aktivasi dari NF-IL-6 dan janus kinase signal transducer dan aktivator
jalur transkripsi memediasi rangsangan IL-6 family dari fase akut protein transkripsi
(Khovidhunkit et al, 2004).
Nuclear hormone receptors adalah large family dari faktor transkripsi, yang ditandai
dengan central DNA binding yang mengarah pada reseptor spesifik DNA dan C-terminal
yang termasuk didalamnya ligand binding domain, yang dikenal sebagai spesifik hormon,
vitamin, obat dan senyawa liphophilic (Khovidhunkit et al, 2004).
Beberapa nuclear hormone receptor peroxisome proliferator-activated receptors
(PPARs), liver X receptors (LXRs), dan farnesoid X receptor (FXR) terikat dan diaktivasi
oleh lipid, selanjutnya, peningkatan aktivitas reseptor meregulasi transkripsi dalam jumlah
besar yang terlibat dalam segala aspek lipid & metabolisme lipoprotein, karena kemampuan
mereka untuk mengetahui tingkat intraseluler dan mengatur perubahan metabolisme lipid.
Nuclear hormone ini lebih dikenal sebagai liposensors yang pada akhirnya liposensors
(PPARs, LXRs, and FXR) dan retinoid X receptors (RXRs) meregulasi gen (Khovidhunkit
et al, 2004).
Inflamasi ditandai dengan peningkatan lipolisis dan penurunan oksidasi Fatty Acid
(FA) di jaringan adipose, memperberat trigliceridemia. PPAR- secara langsung meregulasi
gen yang mempromosikan penyimpanan lemak yang ada di adipose tissue (Khovidhunkit et
al, 2004).
Menurunnya kemampuan regulasi dari RXR-, - & - dan PPAR-, - & - pada hati
saat acute phase protein (APR) dapat menurunkan kemampuan hati untuk FA oxidation, pada
intinya PPAR-regulated protein dibutuhkan untuk penurunan FA oxidation (Khovidhunkit et
al, 2004).
Crespo et al telah menemukan bahwa pasien obesitas dengan NASH dibandingkan
dengan mereka yang tidak obesitas secara signifikan terjadi peningkatan ekspresi hati TNF-
dalam jaringan adiposa. Ekspresi yang meningkat ini berhubungan dengan derajat fibrosis
hati. Akumulasi FFA pada sel-sel hati menstimulasi ekspresi sitokin-sitokin inflamatori yang
sintesisnya tergantung pada NF-kB. Adiponektin juga memiliki efek langsung anti-
peradangan, menekan produksi TNF- pada hati. Studi terbaru menunjukkan penurunan
kadar serum adiponektin dan penurunan ekspresi hati terhadap reseptornya pada pasien
dengan NASH dibandingkan dengan mereka yang memiliki steatosis sederhana. Tampaknya
peningkatan produksi dari TNF- dan generasi reactive oxygen species (ROS) bertanggung
jawab atas pengurangan sekresi adiponektin. Hal ini sekali lagi membuktikan bahwa TNF-
dan supresi adiponektin melalui ROS memegang peranan penting dalam patogenesis NASH
(Dowman, 2009).
Leptin merupakan peptida lain yang diproduksi di jaringan adiposa yang memiliki
peran penting pada perkembangan resistensi insulin. Leptin menginaktivasi substrat reseptor
insulin (defosforilasi substrat reseptor insulin) sehingga menginduksi resistensi insulin perifer
dan hati (Dowman, 2009).
Hanya sedikit studi yang melaporkan frekuensi NAFLD atau NASH sebagai penyebab
gagal hati. Tidak adanya studi historis alami prospektif mempersulit kita untuk mengetahui
resiko perkembangan obesitas menjadi sirosis dari NASH. Adalah bukti yang bagus bila
pasien beresiko lebih besar mengalami sirosis kriptogenik dan memiliki NASH sebagai
etiologi primernya. Meningkatnya oksidasi asam lemak hepatik dalam sirosis menyebabkan
hilangnya steatosis, membuat diagnosis histologis NAFLD sulit pada tahap akhir penyakit
(Koehler et al, 2008).