Anda di halaman 1dari 17

DISUSUN OLEH:

L I LY
MARTINA HUTAHAEAN
NINGRUM WAHYUNI
S U K A I S I
YENI VERA
PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2011
1
DISCOVERY AND
DEVELOPMENT
OF DRUG
1. PENEMUAN OBAT
Obat merupakan semua zat baik kimiawi, hewani, maupun nabati yang dalam
dosis layak dapat menyembuhkan, meringankan atau mencegah penyakit berikut
gejalanya. Kebanyakan obat yang digunakan di masa lalu adalah obat yang berasal
dari tanaman. Dengan cara mencoba-coba, secara empiris, orang purba mendapatkan
pengalaman dengan berbagai macam daun atau akar tumbuhan untuk mengobati
penyakit. Pengetahuan ini secara turun-menurun disimpan dan dikembangkan,
sehingga muncul ilmu pengobatan rakyat, seperti pengobatan tradisional jamu di
Indonesia.
1
amun tidak semua obat memulai riwayatnya sebagai obat anti penyakit, ada
pula yang pada awalnya digunakan sebagai alat ilmu sihir, kosmetika, atau racun
untuk membunuh musuh. !isalnya strychnin dan kurare mulanya digunakan
sebagai racun panah penduduk pribumi "#rika dan "merika $elatan. %ontoh yang
lebih baru ialah obat kanker nitrogen-mustard yang semula digunakan sebagai gas-
racun &mustard gas' pada perang dunia pertama.
1

Obat nabati ini digunakan sebagai rebusan atau ekstrak dengan akti(itas dan
e#ek yang sering kali berbeda-beda tergantung dari a.l., asal tanaman dan cara
pembuatannya. Kondisi ini dianggap kurang memuaskan, sehingga lambat laun para
ahli kimia mulai mencoba mengisolasi zat-zat akti# yang terkandung didalamnya.
)asil percobaan mereka adalah serangkaian zat kimia* yang terkenal diantaranya
adalah efedrin dari tanaman Ma Huang &Ephedra vulgaris', kinin dari kulit pohon
kina, atropin dari Atropa belladona, morfin dari candu &Papaver somniferum' dan
digoksin dari Digitalis lanata. Dari hasil penelitian setelah tahun +,-. dapat
disebutkan reserpin dan resinamin dari pule pandak &Rauwolfia serpentina',
sedangkan obat kanker vinblaastin dan vinkristin berasal dari Vinca rosea, sejenis
kembang serdadu. Penemuan tahun +,/. adalah obat malaria artemisinin yang
berasal dari tanaman %hina, qinghaosu &Artemisia annua'. Penemuan terbaru adalah
onkolitika paclitaxel &taxol' dari jarum-jarum sejenis cemara &koni#er' a!us
brevifolia"baccata &+,,0' dan genistein dari kacang kedele.
1
Sejara !"a# $a% &ra'#e' &e%(!"a#a%
$ejak zaman dahulu, obat-obatan telah digunakan untuk mengobati penyakit
pada manusia dan hewan. 1anaman obat kuno menggambarkan kekuatan terapi
tanaman dan mineral tertentu. Kepercayaan terhadap kekuatan penyembuhan dari
2
tanaman dan sejumlah substansi tersimpan secara eksklusi# pada pengetahuan
tradisional, yang in#ormasi empirisnya tidak dikenakan dengan pemeriksaan kritis.
2
Praktek praktek pengobatan dicatat dimulai di daratan !esopotamia sekitar
23.. sebelum masehi. askah pengobatan ditulis di atas cetakan tanah liat, dalam
catatan tercantum simtom penyakit, resep dari campuran obat yang digunakan, dan
juga doa-doa yang digunakan dalam penyembuhan. Di daratan !esir, praktek
pengobatan telah dimulai sejak sekitar 2,.. tahun sebelum masehi &$!'. Dalam
mitologi mesir kuno dikenal dewa matahari &Iris45a4)oly 6ye' dipercara sebagai
dewa pengobatan. Dalam praktek pengembuhan dewa matahari disimbulkan dengan
54. $imbul ini saat ini digunakan oleh dokter sebagai simbul resep dalam menuliskan
resep obat yang ditujukan kepada apoteker.
0
Ilmu pengobatan %ina, menurut legenda berasal dari akar kata $hen ung
&sekitar 2... $!', seorang kaisar cina, yang mencari dan meneliti sekitar ribuan
tanaman yang berpotensial sebagai obat. Kaisar telah mencoba sendiri kasiat obat
dan pengalamannya tertuang dalam buku Pen 1-$ao, yang memuat sekitar 03-
tanaman sebagai obat. $hen ung telah mencoba setiap bagian dari tanaman, seperti
akar, kulit batang, daun, bunga untuk mengobatan, dan beberapa tanaman obat masih
digunakan sampai sekarang, seperti tanaman gingseng, huang ma &e#edra'.
0
askah pengobatan dikenal dengan 7Papyrus 6bers7 &+-.. $!.' didalamnya
tercatat sekitar /.. resep dan tertulis dalam 8.. jenis obat. Praktek pengobatan di
jaman ini dilakukan oleh dua atau lebih kelompok, yaitu sekelompok yang
mengiapkan obat-obatan dan pimpinan produsen obat atau ketua #armasis. Penyiapan
obat dilakukan dilingkungan rumah tangga, resep dibacakan oleh ketua ahli obat.
Pimpinan juga bertingak sebagai penentu senyawa akti# yang digunakan dalam
campuran resep.
0
)ippocrates &9-,-08. $!' yang dikenal dengan :bapak kedokteran7 dalam
praktek pengobatannya telah menggunakan lebih dari 2.. jenis tumbuhan.
9
Pengobatan moderen diawali di ;unani sekitar 2-.. tahun yang lalu oleh seorang
pria )ippocrates. 1erlahir di Pulau %os, ;unani sekitar tahun 93. $!, praktek
)ippocrates dalam lingkungan medis terselubung dalam ketidaktahuan, tahayul dan
mitologi. Pengobatan ;unani pada awalnya terpusat pada supranatural. )ippocrates
mengubah seni diagnosa kedokteran dengan mengganti persepsi supranatural dengan
metodologi berlandaskan-obser(asi.
3
1erpisah dari pengetahuan kedokteran, )ippocrates menekankan perawatan
pasien secara keseluruhan bertentangan dengan sekolah kedokteran pada zamannya
#nidian school yang hanya ber#okus pada penyakit saja.
-
%laudius <alen &+0+-2.+' pertama kali mencoba untuk mempertimbangkan
teori latar belakang #armakologi. 1eori dan pengalaman praktis, keduanya
memberikan kontribusi yang sama untuk penggunaan rasional obat-obatan melalui
interpretasi hasil pengamatan dan pengalaman. =Para empirisis mengatakan bahwa
semua telah ditemukan oleh pengalaman. Kami, bagaimanapun, berpendapat bahwa
hal itu ditemukan sebagian oleh pengalaman, sebagian lagi oleh teori. >ukanlah teori
maupun pengalaman masing-masing yang dapat menemukan semuanya=
2
$elanjutnya Ibnu $ina &,/.-+.08' telah menulis beberapa buku tentang
metode pengumpulan dan penyimpanan tumbuhan obat serta cara pembuatan sediaan
obat seperti pil, suppositoria, sirup dan menggabungkan pengetahuan pengobatan
dari berbagai negara yaitu ;unani, India, Persia, dan "rab untuk menghasilkan
pengobatan yang lebih baik.
9
Paracelsus &+9,0-+-9+' berpendapat bahwa untuk membuat sediaan obat
perlu pengetahuan kandungan zat akti#nya dan dia membuat obat dari bahan yang
sudah diketahui zat akti#nya.
9
Paracelsus lahir sebagai Philippus "ureolus
1heoprastus >ombastus (on )ohenheim, pada tahun +9,0 di 6insiedeln, sebuah
kota kecil dekat ?urich, $witzerland. Dia merupakan anak dari seorang ahli #isika.
>erdasarkan pada semua ajaran Paracelsus sangat diyakini bahwa pengetahuan
adalah hasil dari pengamatan seseorang terhadap alam dan pengalaman seseorang
dalam hidupnya. @ika terdapat sesuatu yang tidak jelas, maka manusia harus
merencanakan eksperimen untuk membuktikan atau menolak sebuah hipotesis. Dia
meyakini bahwa, :pengobatan hanya dapat dipelajari dari apa yang telah terlihat oleh
mata dan disentuh oleh jari... latihan tidak seharusnya berlandaskan pada teori
spekulati#A teori harus diperoleh dari latihan7. Paracelsus mendalami kimia dan
meyakini bahwa tubuh manusia laksana laboratorium kimia.
3
@ohann @akob Bep#er &+32.-+3,-' berhasil melakukan (eri#ikasi e#ek
#armakologi dan toksikologi obat pada hewan percobaan, ia mengatakan $%&
pondered at length' finall( & resolved to clarif( the matter b( e!periment7. Ia adalah
orang pertama yang melakukan penelitian #armakologi dan toksikologi pada hewan
percobaan.
9
4
Institut Carmakologi pertama didirikan pada tahun +/98 oleh 5udol#
>uchheim &+/2.-+/8,' di Dni(ersitas Dorpat &6stonia'.
9
Dengan demikian
mengantarkan #armakologi sebagai disiplin ilmu pengetahuan independen. $elain itu,
untuk keterangan e#ek, ia berusaha menjelaskan si#at kimia obat.
2
$elanjutnya Oswald $chiedeberg &+/0/- +,2+' bersama dengan pakar
disiplin ilmu lain menghasilkan konsep #undamental dalam kerja obat meliputi
reseptor obat, hubungan struktur dengan akti(itas dan toksisitas selekti#. Konsep
tersebut juga diperkuat oleh 1. Crazer &+/-2-+,2+' di $cotlandia, @. Eangley &+/-2-
+,2-' di Inggris dan P. 6hrlich &+/-9-+,+-' di @erman.
9
$umber obat sampai akhir abad +,, obat merupakan produk organik atau
anorganik dari tumbuhan yang dikeringkan atau segar, bahan hewan atau mineral
yang akti# dalam penyembuhan penyakit tetapi dapat juga menimbulkan e#ek toksik
bila dosisnya terlalu tinggi atau pada kondisi tertentu penderita. Dntuk menjamin
tersedianya obat agar tidak tergantung kepada musim maka tumbuhan obat
diawetkan dengan pengeringan. %ontoh tumbuhan yang dikeringkan pada saat itu
adalah getah Papaver somniferum &opium mentah' yang sering dikaitkan dengan
obat penyebab ketergantungan dan ketagihan. Dengan mengekstraksi getah tanaman
tersebut dihasilkan berbagai senyawa yaitu mor#in, kodein, narkotin &noskapin',
papa(erin dllA yang ternyata memiliki e#ek yang berbeda satu sama lain walaupun
dari sumber yang sama Dosis tumbuhan kering dalam pengobatan ternyata sangat
ber(ariasi tergantung pada tempat asal tumbuhan, waktu panen, kondisi dan lama
penyimpanan. !aka untuk menghindari (ariasi dosis, C.B.$ertuerner &+8/0- +/9+'
pada tahun +/.9 mempelopori isolasi zat akti# dan memurnikannya, dan secara
terpisah dilakukan sintesis secara kimia. $ejak itu berkembang obat sintetik untuk
berbagai jenis penyakit.
9
Pada permulaan abad ke-2., obat-obat kimia sintetis mulai tampak
kemajuannya, dengan ditemukannya obat-obat termasyhur, yaitu Salvarsan dan
Aspirin sebagai pelopor, yang kemudian disusul oleh sejumlah obat lain.
Pendobrakan sejati baru tercapai dengan penemuan dan penggunaan kemoterapeutik
sulfanilamid &+,0-' dan penisilin &+,9.'. $ebetulnya sudah lebih dari dua ribu
tahun diketahui bahwa borok bernanah dapat disembuhkan dengan menutupi luka
mengguanakan kapang-kapang tertentu, tetapi baru pada tahun +,2/ khasiat ini
diselidiki secara ilmiah oleh penemu penisilin Dr. "leFander Cleming.
+
5
$ejak tahun +,9- ilmu kimia, #isika dan kedokteran berkembang pesat &mis.
sintesa kimia, #ermentasi, teknologi rekombinan D"' dan hal ini menguntungkan
sekali bagi penelitian sistematis obat-obat baru. >eribu-ribu zat sintetik telah
ditemukan, rata-rata -.. zat setiap tahunnya, yang mengakibatkan perkembangan
re(olusioner di bidang #armakoterapi. Kebanyakan obat kuno ditinggalkan dan
diganti dengan obat-obat mutakhir. "kan tetapi, begitu banyak diantaranya tidak
lama Gmasa hidupnyaH, karena segera terdesak oleh obat yang lebih baru dan lebih
baik khasiatnya. amun menurut taksiran lebih kurang /.I dari semua obat yang
kini digunakan secara klinis merupakan penemuan dari tiga dasawarsa terakhir.
+
2. PENGEMBANGAN OBAT )DEVELOPMENT OF DRUG*
Pengembangan bahan obat diawali dengan sintesis atau isolasi dari berbagai
sumber yaitu dari tanaman &glikosida jantung untuk mengobati lemah jantung',
jaringan hewan &heparin untuk mencegah pembekuan darah', kultur mikroba
&penisilin < sebagai antibiotik pertama', urin manusia &choriogonadotropin' dan
dengan teknik bioteknologi dihasilkan human insulin untuk menangani penyakit
diabetes. Dengan mempelajari hubungan struktur obat dan akti(itasnya maka
pencarian zat baru lebih terarah dan memunculkan ilmu baru yaitu kimia medisinal
dan #armakologi molekular.
8

$ebagian besar obat baru atau produk obat ditemukan atau dikembangkan
melalui satu atau lebih dari enam pendekatan berikut*
7
1. Identi#ikasi atau elusidasi target obat baru
2. Desain obat baru yang rasional berdasarkan pemahaman akan mekanisme
biologik, struktur reseptor, dan struktur obat.
3. !odi#ikasi molekul terkait secara kimiawi.
4. $krining terhadap akti(itas biologik produk-produk alamiah, kumpulan
berbagai unsur kimiawi yang telah ditemukan sebelumnya, dan kumpulan
berbagai peptida, asam nukleat, dan molekul organik lainnya.
5. >ioteknologi dan kloning menggunakan gen untuk menghasilkan berbagai
peptida dan protein. Dpaya untuk menemukan target dan pendekatan dalam
pengembangan dan penemuan obat baru terus dilakukan melalui berbagai
penelitian dalam bidang genomik, proteomik, asam nukleat dan #armakologi
molekuler untuk terapi medikamentosa. Peningkatan jumlah target obat pada
6
penyakit secara signi#ikan hendaknya memoti(asi pembaruan dan
peningkatan obat.
6. Kombinasi berbagai obat yang telah dikenal untuk mendapatkan e#ek aditi#
atau sinergistik atau reposisi obat tersebut untuk keperluan pengobatan yang
baru.
Pe%+ar,%(a% O"a#
1anpa memandang sumber atau gagasan utama yang mengarah pada suatu
molekul kandidat obat, uji obat melibatkan serangkaian eksperimen dan penelitian
pada makhluk hidup yang dilaksanakan secara konsisten. Proses ini dinamakan
skrining obat. >eragam uji &assa(' biologik pada hewan percobaan baik pada tingkat
molekular, selular, organ, maupun holistik digunakan untuk menentukan akti(itas
dan selekti(itas obat. @enis dan jumlah uji skrining awal bergantung pada tujuan
#armakologi dan terapeutik. >erbagai obat anti-in#eksi akan diuji terhadap berbagai
organisme penyebab in#eksi, beberapa diantaranya menunjukkan resitensi terhadap
obat standar, dan berbagai obat hipoglikemik akan diuji kemampuannya untuk
menurunkan gula darah, dan sebagainya. $elain itu, kumpulan berbagai kerja lainnya
dari satu molekul juga akan diteliti untuk menentukan mekanisme kerja dan
selekti(itas obat. )al ini mempunyai keuntungan karena dapat memperlihatkan
berbagai e#ek toksik baik yang diduga maupun yang tidak diduga. 1erkadang,
seorang pengamat yang cukup teliti dapat menemukan suatu e#ek terapeutik yang
tidak diduga sebelumnya. Pemilihan molekul-molekul yang akan diteliti lebih lanjut
paling e#isien dilakukan melalui model penyakit manusia pada hewan percobaan.
Pada umumnya, manusia memiliki obat-obatan yang adekuat untuk berbagai
keadaan dengan model perkiraan pra klinis yang baik &contohnya obat antibakterial,
penyakit hipertensi atau trombotik'. Dntuk penyakit yang memiliki model pra klinis
yang buruk atau yang sama sekali belum memiliki model pra klinis, seperti pada
penyakit "lzheimer, obat-obatan yang adekuat umumnya belum tersedia dan jarang
terdapat terobosan baru dalam peningkatan terapi.
8
$elama skrining obat berlangsung, berbagai penelitian dilakukan untuk
mendapatkan pro#il #armakologis obat tersebut pada tingkat molekular, selular,
sistem, organ, dan orgnisme. $ebagai contoh, serangkaian uji akan dilakukan
terhadap suatu obat yang dirancang sebagai antagonis adrenoseptor-J pembuluh
darah untuk pengobatan hipertensi.
8
7
Pada tingkat molekuler, skrining akan dilakukan terhadap senyawa tersebut
untuk menentukan a#initas ikatan dengan reseptor pada membran sel yang
mengandung berbagai reseptor J &jika memungkinkan, pada reseptor yang terdapat
pada manusia', pada berbagai reseptor lainnya, dan pada tempat pengikatan enzim.
@ika struktur kristal obat beserta targetnya tersedia, analisis struktur biologi atau
skrining (irtual dengan menggunakan komputer &computer-assisted (irtual
screening' dapat dilakukan untuk lebih memahami interaksi obat dengan reseptor.
>erbagai penelitian awal dapat dilakukan untuk memperkirakan e#ek-e#ek yang
mungkin akan menyebabkan metabolisme obat yang tidak diinginkan atau
komplikasi toksikologik. $ebagai contoh, penelitian terhadap enzim sitokrom P9-.
hati dilakukan untuk menentukan apakah obat tersebut ber#ungsi sebagai substrat
atau inhibitor enzim tersebut atau akan mempengaruhi metabolisme obat lain.
Pengaruhnya terhadap kanal ion jantung seperti kanal kalium h65<, yang
diperkirakan dapat menyebabkan aritmia yang mengancam jiwa, dapat
dipertimbangkan.
8
Pengaruhnya terhadap #ungsi sel akan diteliti untuk menentukan apakah obat
tersebut bersi#at agonis, agonis parsial, atau antagonis reseptor J. $uatu jaringan
terpisah &isolated tissue', terutama jaringan otot polos pembuluh darah, digunakan
untuk melihat akti(itas #armakologis dan selekti(itas senyawa baru dibandingkan
dengan senyawa re#erensi. Pembandingan dengan obat-obatan lain juga dilakukan
pada preparat in (itro lain seperti otot polos saluran cerna dan bronkus. Pada tiap
tahapan proses ini, senyawa harus memenuhi persyaratan spesi#ik untuk dapat maju
ke tahapan selanjutnya.
8
Penelitian pada hewan secara holistik umumnya diperlukan untuk
menentukan e#ek obat pada sistem organ dan model penyakit. Penelitian pengaruh
semua obat baru terhadap kardio(askular dan ginjal umumnya pertama kali
dilakukan pada hewan normal. @ika memenuhi standar kelayakan, penelitian juga
dapat dilakukan pada model penyakit. $uatu kandidat obat antihipertensi akan
diujikan pada hewan percobaan dengan hipertensi untuk melihat apakah terjadi
penurunan tekanan darah sesuai dosis &dose-related manner' dan untuk mengetahui
e#ek lain senyawa tersebut. >erbagai bukti mengenai lama kerja dan e#ekti(itas
senyawa tersebut baik pada pemberian oral maupun parenteral kemudian akan
dikumpulkan. @ika terbukti berpotensi, zat ini akan diteliti lebih lanjut mengenai
8
kemungkinan adanya e#ek samping terhadap berbagai sistem organ utama, termasuk
pernapasan, gastrointestinal, endokrin, dan sistem sara# pusat &$$P'.
8
>erbagai penelitian ini dapat memberikan anjuran mengenai perlu tidaknya
dilakukan modi#ikasi kimiawi lebih lanjut untuk memperoleh si#at-si#at
#armakokinetik dan #armakodinamik yang lebih diinginkan. $ebagai contoh,
penelitian pada pemberian obat secara oral dapat memperlihatkan bahwa obat ini
sukar diabsorpsi atau cepat dimetabolisme dalam hatiA modi#ikasi untuk
meningkatkan bioa(ailabilitas mungkin diindikasikan. @ika obat direncanakan untuk
digunakan secara menahun, perlu dilakukan kajian mengenai perkembangan
toleransi. Dntuk berbagai obat yang berhubungan dengan atau memiliki mekanisme
kerja yang serupa dengan berbagai obat yang diketahui menyebabkan
ketergantungan #isik, potensi penyalahgunaannya juga perlu diteliti. !ekanisme
#armakologik untuk tiap kerja utama obat juga akan dicari.
8
)asil yang diinginkan dari prosedur skrining ini &yang mungkin perlu diulang
beberapa kali dengan analog atau kongener molekul aslinya' disebut sebagai
senyawa utama &lead compound', yaitu kandidat utama untuk obat baru yang
diperkirakan akan berhasil. $enyawa tersebut umumnya akan dida#tarkan dan
dipatenkan baik sebagai senyawa baru &paten mengenai komposisi suatu materi'
yang berman#aat maupun sebagai pengobatan yang baru dan berbeda dengan zat
kimiawi yang telah dikenal sebelumnya untuk suatu penyakit &paten mengenai
penggunaan'.
8
U-I KEAMANAN DAN TOKSISITAS PRAKLINIK
)emua obat bersifat toksik pada dosis tertentu. !enetapkan batas toksisitas
dan indeks terapeutik antara man#aat dan risiko &risk and bene#it' suatu obat secara
tepat mungkin merupakan bagian terpenting dari proses pengembangan suatu obat
baru. $ebagian besar kandidat obat gagal dipasarkan, tetapi seni pengembangan dan
penemuan obat terletak pada kajian dan manajemen resiko yang e#ekti#, bukan pada
penghindaran risiko secara total.
8
>erbagai obat kandidat yang telah melewati prosedur skrining dan penetapan
pro#il awal harus die(aluasi secara hati-hati akan adanya berbagai risiko potensial
sebelum dan selama dilakukannya uji klinis. >ergantung pada tujuan penggunaan
obat, uji toksisitas pra klinik mencakup sebagian besar atau seluruh prosedur yang
tercantum dalam tabel I. Balaupun tidak ada zat kimiawi yang dapat dikatakan
9
sepenuhnya GamanH &bebas dari risiko', tujuan uji ini adalah untuk memperkirakan
risiko yang berhubungan dengan keterpajanan terhadap kandidat obat dan untuk
mempertimbangkan hal ini dalam hubungannya dengan penggunaan terapeutik dan
lama penggunaan suatu obat.
8
>erbagai tujuan penelitian terhadap toksisitas pra klinik antara lain adalah
untuk mengidenti#ikasi potensi terjadinya toksisitas pada manusiaA merancang
berbagai uji untuk menetapkan mekanisme toksis lebih jauhA dan memperkirakan
toksisitas yang spesi#ik dan paling rele(an untuk dipantau dalam uji-uji klinis.
$ebagai tambahan berbagai penelitian yang tercantum dalam tabel I, diperlukan pula
beberapa perkiraan kuantitati# seperti Gno effectH dose K dosis maksimum tidak
terlihatnya suatu e#ek toksik tertentuA $!.,. /e#a/ 0,%,010 K dosis terkecil yang
dapat mematikan hewan percobaanA dan, bila perlu, $!.,. /e#a/ 0e$,a% )LD
20
* K
dosis yang mematikan sekitar -.I hewan. $aat ini nilai ED
-.
,diperkirakan dengan
menggunakan hewan percobaan dalam jumlah yang sekecil mungkin. >erbagai dosis
ini digunakan dalam perhitungan dosis awal yang akan diujikan pada manusia,
biasanya diambil seperseratus atau sepersepuluh dari nilai no*effect dose pada
hewan.
8
1erdapat berbagai keterbatasan dalam uji praklinis yang penting untuk
diketahui antara lain sebagai berikut*
+. Dji toksisitas merupakan uji yang menyita waktu dan mahal. Diperlukan
waktu sekitar 2 sampai 3 tahun untuk mengumpulkan dan menganalisa data
serta memperkirakan indeks terapeutik &suatu perbandingan antara jumlah
senyawa yang memberikan e#ek terapeutik dan yang menyebabkan e#ek
toksik' obat sebelum dianggap layak uji pada manusia.
2. Diperlukan sejumlah besar hewan percobaan untuk mendapatkan data
praklinis yang sahih &valid'. Para ilmuwan menaruh perhatian besar akan hal
ini, dan berbagai kemajuan telah dicapai untuk menurunkan jumlah hewan
yang digunakan dengan tetap mempertahankan kesahihan data. Kultur sel
dan jaringan dengan berbagai metode in (itro makin banyak digunakan,
namun nilai perkiraan yang dihasilkan masih sangat terbatas. Balaupun
demikian, beberapa golongan masyarakat berusaha untuk menghentikan
semua uji menggunakan hewan percobaan dengan alasan yang tidak berdasar
bahwa hal ini tidak diperlukan lagi.
10
0. 6kstrapolasi indeks terapeutik dan data toksisitas dari hewan ke manusia
dapat memberikan perkiraan untuk sebagian besar toksisitas tetapi tidak
seluruhnya. Dntuk menemukan suatu proses yang lebih maju, dibentuklah
Predictive )afet( esting #onsortium, yakni suatu badan yang merupakan
gabungan lima perusahaan #armasi terbesar di "merika $erikat dengan +ood
and Drug Administration &+DA' sebagai badan penasehat, untuk
memperkirakan keamanan suatu pengobatan sebelum diujikan pada manusia.
)al ini dicapai dengan cara menggabungkan berbagai metode laboratorium
yang dikembangkan secara internal dalam tiap perusahaan #armasi.
9. untuk kepentingan statistik, berbagai e#ek samping yang jarang ditemui tidak
mungkin dideteksi.
1abel I. >erbagai uji keamanan
1ipe Dji Pendekatan
1oksisitas akut Dosis akut yang mematikan sekitar -.I
hewan percobaan dan dosis maksimum yang
dapat ditoleransi. >iasanya dua spesies, dua
rute pemberian, dosis tunggal
1oksisitas subakut 1iga dosis, dua spesies. !ungkin diperlukan
sekitar 9 minggu sampai 0 bulan sebelum uji
klinis. !akin lama durasi perencanaan
penggunaan klinis, makin lama pula waktu uji
subakut
1oksisitas kronik $pesies hewan pengerat dan bukan pengerat. 3
bulan atau lebih. Diperlukan jika obat
dimaksudkan untuk digunakan pada manusia
dalam jangka waktu yang lama. >iasanya
berjalan bersamaan dengan uji klinis.
6#ek terhadap perilaku
reproduksi
6#ek terhadap perilaku kawin, reproduksi,
persalinan, keturunan, cacat saat lahir, dan
perkembangan pascanatal pada hewan.
Potensi karsinogenik Dua tahun, dua spesies. Diperlukan jika obat
dimaksudkan untuk digunakan pada manusia
dalam jangka waktu yang lama.
Potensi mutagenik 6#ek terhadap stabilitas dan mutasi genetik
11
bakteri &1es "mes' atau sel-sel mamalia
dalam kulturA tes letal dominan dan
klastogenisitas pada mencit.
Penelitian toksikologi
&In(estigati(e toFicology'
!enentukan rangkaian dan mekanisme e#ek-
e#ek toksik. !enemukan berbagai gen,
protein, dan jalur yang terlibat.
!engembangkan metode baru untuk
mengkaji toksisitas.
$etelah diperoleh bahan calon obat, maka selanjutnya calon obat tersebut
akan melalui serangkaian uji yang memakan waktu yang panjang dan biaya yang
tidak sedikit sebelum diresmikan sebagai obat oleh badan pemberi izin. >iaya yang
diperlukan dari mulai isolasi atau sintesis senyawa kimia sampai diperoleh obat baru
lebih kurang D$L -.. juta per obat. Dji yang harus ditempuh oleh calon obat adalah
uji praklinik dan uji klinik.
9
Uj, &ra'/,%,' merupakan persyaratan uji untuk calon obat, dari uji ini
diperoleh in#ormasi tentang e#ikasi &e#ek #armakologi', pro#il #armakokinetik dan
toksisitas calon obat. Pada mulanya yang dilakukan pada uji praklinik adalah
pengujian ikatan obat pada reseptor dengan kultur sel terisolasi atau organ terisolasi,
selanjutnya dipandang perlu menguji pada hewan utuh. )ewan yang baku digunakan
adalah galur tertentu dari mencit, tikus, kelinci, marmot, hamster, anjing atau
beberapa uji menggunakan primata, hewan-hewan ini sangat berjasa bagi
pengembangan obat. )anya dengan menggunakan hewan utuh dapat diketahui
apakah obat menimbulkan e#ek toksik pada dosis pengobatan atau aman.
9
Penelitian toksisitas merupakan cara potensial untuk menge(aluasi *
M 1oksisitas yang berhubungan dengan pemberian obat akut atau kronis
M Kerusakan genetik &genotoksisitas, mutagenisitas'
M Pertumbuhan tumor &onkogenisitas atau karsinogenisitas'
M Kejadian cacat waktu lahir &teratogenisitas'
$elain toksisitasnya, uji pada hewan dapat mempelajari si#at #armakokinetik obat
meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi obat. $emua hasil
pengamatan pada hewan menentukan apakah dapat diteruskan dengan uji pada
manusia. "hli #armakologi bekerja sama dengan ahli teknologi #armasi dalam
12
pembuatan #ormula obat, menghasilkan bentuk-bentuk sediaan obat yang akan diuji
pada manusia.
9
Di samping uji pada hewan, untuk mengurangi penggunaan hewan percobaan
telah dikembangkan pula berbagai uji in vitro untuk menentukan khasiat obat
contohnya uji akti(itas enzim, uji antikanker menggunakan cell line, uji anti mikroba
pada perbenihan mikroba, uji antioksidan, uji antiin#lamasi dan lain-lain untuk
menggantikan uji khasiat pada hewan tetapi belum semua uji dapat dilakukan secara
in vitro, Dji toksisitas sampai saat ini masih tetap dilakukan pada hewan percobaan,
belum ada metode lain yang menjamin hasil yang menggambarkan toksisitas pada
manusia, untuk masa yang akan datang perlu dikembangkan uji toksisitas secara in
vitro.
9
$etelah calon obat dinyatakan mempunyai keman#aatan dan aman pada hewan
percobaan maka selanjutnya diuji pada manusia &uji klinik'. Dji pada manusia harus
diteliti dulu kelayakannya oleh komite etik mengikuti Deklarasi )elsinki.
9
Uj, '/,%,' terdiri dari 9 #ase yaitu *
1. Fa.e I , calon obat diuji pada sukarelawan sehat &2---.' untuk mengetahui apakah
si#at yang diamati pada hewan percobaan juga terlihat pada manusia. Pada #ase ini
ditentukan hubungan dosis dengan e#ek yang ditimbulkannya dan pro#il
#armakokinetik obat pada manusia. !eskipun tujuan dari #ase I ini adalah untuk
mendapatkan dosis maksimum yang dapat ditoleransi, namun studi #ase I ini diatur
untuk mencegah keracunan berat. @ika obat yang hendak diuji memiliki toksisitas
yang signi#ikan, seperti pada kasus terapi kanker dan "ID$, pasien sukarelawan
dengan penyakit yang berkaitanlah yang digunakan pada #ase I dibanding
menggunakan sukarelawan normal. Percobaan #ase I dilakukan untuk menentukan
apakah manusia dan hewan memperlihatkan respon yang berbeda secara signi#ikan
terhadap obat dan untuk menentukan batas rentang dosis klinis aman yang
memungkinkan. Percobaan ini :terbuka7A dimana penguji dan subyek mengetahui
apa yang diberikan selama percobaan. >anyak dugaan keracunan terdeteksi pada
#ase ini. Pengukuran #armakokinetik penyerapan, waktu paruh, dan metabolisme
biasanya dilakukan pada #ase I. $tudi #ase I biasanya dilakukan pada pusat-pusat
penelitian dengan ahli #armakologi klinis yang telah dilatih khusus.
9,8
2. Fa.e II3 calon obat diuji pada pasien tertentu &+..-2..', diamati e#ikasi pada
penyakit yang diobati. ;ang diharapkan dari obat adalah mempunyai e#ek yang
13
potensial dengan e#ek samping rendah atau tidak toksik. Pada #ase ini mulai
dilakukan pengembangan dan uji stabilitas bentuk sediaan obat. 5entang toksisitas
yang lebih luas mungkin saja terdeteksi pada #ase ini, dimana uji #ase II biasanya
dilakukan pada pusat-pusat klinis khusus &misal rumah sakit uni(ersitas'.
9,8
4. Fa.e III melibatkan kelompok besar pasien &mencapai ribuan', di sini obat baru
dibandingkan e#ek dan keamanannya terhadap obat pembanding yang sudah
diketahui. $elama uji klinik banyak senyawa calon obat dinyatakan tidak dapat
digunakan. "khirnya obat baru hanya lolos + dari lebih kurang +..... senyawa yang
disintesis karena risikonya lebih besar dari man#aatnya atau keman#aatannya lebih
kecil dari obat yang sudah ada. $ejumlah e#ek toksik, khususnya yang disebabkan
oleh proses imunologis, pertama kali terlihat nyata pada #ase III.
9,8
Keputusan untuk mengakui obat baru dilakukan oleh badan pengatur nasional, di
Indonesia oleh >adan Pengawas Obat dan !akanan, di "merika $erikat oleh CD"
&Cood and Drug "dministration', di Kanada oleh )ealth %anada, di Inggris oleh
!)5" &!edicine and )ealthcare Product 5egulatory "gency', di negara 6ropa lain
oleh 6!6" & 6uropean "gency #or the 6(aluation o# !edicinal Product' dan di
"ustralia oleh 1<" &1herapeutics <ood "dministration'.
8
Dntuk dapat dinilai oleh badan tersebut, industri pengusul harus
menyerahkan data dokumen uji praklinik dan klinik yang sesuai dengan indikasi
yang diajukan, e#ikasi dan keamanannya harus sudah ditentukan dari bentuk
produknya &tablet, kapsul dll.' yang telah memenuhi persyaratan produk melalui
kontrol kualitas.
8
Pengembangan obat tidak terbatas pada pembuatan produk dengan zat baru,
tetapi dapat juga dengan memodi#ikasi bentuk sediaan obat yang sudah ada atau
meneliti indikasi baru sebagai tambahan dari indikasi yang sudah ada. >aik bentuk
sediaan baru maupun tambahan indikasi atau perubahan dosis dalam sediaan harus
dida#tarkan ke >adan PO! dan dinilai oleh Komisi asional Penilai Obat @adi.
Pengembangan ilmu teknologi #armasi dan bio#armasi melahirkan new drug deliver(
s(stem terutama bentuk sediaan seperti tablet lepas lambat, sediaan liposom, tablet
salut enterik, mikroenkapsulasi dll. Kemajuan dalam teknik rekombinasi D",
kultur sel dan kultur jaringan telah memicu kemajuan dalam produksi bahan baku
obat seperti produksi insulin dll.
8
$etelah calon obat dapat dibuktikan berkhasiat sekurang-kurangnya sama
dengan obat yang sudah ada dan menunjukkan keamanan bagi si pemakai maka obat
14
baru diizinkan untuk diproduksi oleh industri sebagai legal drug dan dipasarkan
dengan nama dagang tertentu serta dapat diresepkan oleh dokter.
8
5. Fa.e IV, setelah obat dipasarkan masih dilakukan studi pasca pemasaran &post
marketing surveillance- yang diamati pada pasien dengan berbagai kondisi, berbagai
usia dan ras, studi ini dilakukan dalam jangka waktu lama untuk melihat nilai
terapeutik dan pengalaman jangka panjang dalam menggunakan obat. $etelah hasil
studi #ase IN die(aluasi masih memungkinkan obat ditarik dari perdagangan jika
membahayakan, sebagai contoh %eri(astatin suatu obat antihiperkolesterolemia yang
dapat merusak ginjal, 6ntero-(io#orm &kliokuinol' suatu obat antidisentri amuba
yang pada orang @epang menyebabkan kelumpuhan pada otot mata &$!O disease',
#enilpropanolamin yang sering terdapat pada obat #lu harus diturunkan dosisnya dari
2- mg menjadi tidak lebih dari +- mg karena dapat meningkatkan tekanan darah dan
kontraksi jantung yang membahayakan pada pasien yang sebelumnya sudah
mengidap penyakit jantung atau tekanan darah tinggi, talidomid dinyatakan tidak
aman untuk wanita hamil karena dapat menyebabkan kecacatan pada janin,
troglitazon suatu obat antidiabetes di "merika $erikat ditarik karena merusak hati.
9,8
E6e' O"a# +a%( Mer1(,'a%
5eaksi merugikan dari sebuah obat adalah respon membahayakan dan tidak
diinginkan. $ejumlah reaksi merugikan seperti o(erdosis, e#ek berlebihan, dan
interaksi obat, bisa terjadi pada siapa saja. 5eaksi merugikan biasanya terjadi hanya
pada pasien yang rentan termasuk intoleransi, idiosinkrasi, dan alergi. $elama masa
uji pra klinis dan uji klinis, semua kejadian merugikan harus dilaporkan.
8
15
DAFTAR PUSTAKA
+. 1jay, 1.). dan 5ahardja, K. Obat-Obat Penting* khasiat, penggunaan dan
e#ek sampingnya. Carmakologi Dmum. P1 6leF !edia Komputindo. @akarta,
2..8. hal* 0 K 9
2. Eullman, ) et al. %olor "tlas o# Pharmacology 2
nd
edition. <eneral
Pharmacology. 1hieme, 2.... hal* 2 K 0
0. Birasuta, I.!.".<., 1ren Perkembangan Dunia Carmasi, +/ Desember 2..,,
"rtikel tersedia dari* http*44gelgel-wirasuta.blogspot.com42..,4+24tren-
perkembangan-dunia-#armasi-tempat.html. Diakses 2. @anuari 2.+2
9. $ukandar, 6. ;., 1ren Dan Paradigma Dunia Carmasi* Industri-Klinik-
1eknologi Kesehatan, Pidato ilmiah pada acara dies natalis I1> yang ke 9-,
Departemen Carmasi, C!IP", Institut 1eknologi >andung. "rtikel tersedia
dari* http*44www.itb.ac.id4#ocus4#ocusO#ile4orasi-ilmiah-dies-9-.pd#
-. 1an, $.;., !edicine in $tampsA )ippocrates* Cather o# !edicine, $ingapore
!ed @ournals, 2..2 Nol 90&+' * ..- K ..3, "(ailable #rom *
http*44www.sma.org.sg4smj490.+490.+ms+.pd#. diakses pada 2. @anuari 2.+2
3. 1an, $.;., ;eow, !.6., !edicine in $tampsA Paracelsus &+9,0-+-9+'* 1he
!an Bho Dared, $ingapore !ed @ournals, 2..0 Nol 99&+' * ..- K ..8,
"(ailable #rom* http*44www.sma.org.sg4smj499.+499.+ms+.pd#. diakses pada
2. @anuari 2.+2
8. Katzung, >.<., >asic and %linical Pharmacology +.
th
edition, De(elopment
and 5egulation o# Drugs, E"<6 !c<raw )ill, $eptember 2..3
16
17