Anda di halaman 1dari 7

78

Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007 Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007: 78 - 84
Pendekatan Mutakhir Kelasi Besi pada Thalassemia Pendekatan Mutakhir Kelasi Besi pada Thalassemia Pendekatan Mutakhir Kelasi Besi pada Thalassemia Pendekatan Mutakhir Kelasi Besi pada Thalassemia Pendekatan Mutakhir Kelasi Besi pada Thalassemia
Djajadiman Gatot, Pustika Amalia, Teny Tjitra Sari, Novie Amelia Chozie
Divisi Hematologi onkologi, Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI RS Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta
T
halassemia merupakan salah satu penyakit
genetik terbanyak di dunia. Pembawa sifat
thalassemia- dan thalassemia- mencapai
1,67% populasi dunia sedangkan pembawa sifat
Abstrak. Abstrak. Abstrak. Abstrak. Abstrak. Hemosiderosis atau hemokromatosis merupakan masalah utama yang dialami
oleh pasien thalassemia ( mayor/-Hb E) yang senantiasa memerlukan transfusi darah.
Penimbunan besi dalam berbagai organ tubuh secara umum akan menyebabkan gangguan
fungsi organ, sehingga mengakibatkan gangguan tumbuh kembang. Secara spesifik
penimbunan besi dalam organ tertentu seperti jantung, hati, kelenjar endokrin dan paru
memberikan dampak yang seolah berdiri sendiri-sendiri seperti gagal jantung, sirosis
hati, gangguan endokrin, dan restriksi fungsi paru. Untuk mengatasi hal tersebut perlu
upaya pencegahan penimbunan besi akibat transfusi berulang dengan cara meningkatkan
pengeluaran besi (kelasi). Obat kelasi besi yang paling lama dan banyak dipakai ialah
deferoksamin. Deferoksamin dengan segala efek sampingnya secara umum cukup aman
dipakai, namun tidak nyaman bagi pasien karena harus diberikan melalui infus subkutan
selama minimal 8 jam/hari terus menerus seumur hidupnya. Cara ini efektif menurunkan
kadar besi dalam darah dan jaringan secara bermakna, bila dilakukan teratur dengan
kepatuhan tinggi. Namun pada kenyataannya sulit terlaksana, maka dicari obat kelasi
besi yang dapat diberikan secara lebih nyaman. Saat ini telah ditemukan obat kelasi besi
yang dapat diberikan peroral, yaitu deferiprone(L1) dan deferasirox (ICL 670). Potensi
kedua obat ini sebagai kelator besi sangat baik, walaupun masing-masing tetap memiliki
efek samping yang membutuhkan monitor ketat. Kedua obat tersebut terbukti dapat
mengeluarkan timbunan besi intraselular. Dengan pemberian peroral diharapkan
kepatuhan pasien lebih baik, sehingga kerusakan organ akibat timbunan besi yang
berlebihan menjadi minimal. Disayangkan harga obat tersebut belum dapat dijangkau
oleh sebagian besar masyarakat di negara berkembang termasuk Indonesia.
Kata kunci: thalassemia, hemosiderosis, kelasi besi oral
Alamat korespondensi:
Dr. Djayadiman Gatot, SpA(K)
Divisi Hematologi Onkologi Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-
RSCM Jl. Salemba no. 6, Jakarta 10430.
Telepon: 021-3907744, 31901170 Fax.021-3913982.
hemoglobin E sekitar 0,95%.
1
Pembawa sifat
thalassemia- di Indonesia ditemukan lebih tingi
yaitu 3%-10%,
2
pembawa sifat thalassemia- 2,6%-
11% dan pembawa sifat hemoglobin E 1,5%-33%.
3
Di Pusat Thalassemia Jakarta pada akhir bulan
Maret 2007 tercatat 1264 pasien dengan 80-100
pasien baru setiap tahun. Kasus thalassemia-b
merupakan kasus yang terbanyak didapatkan yaitu
50,6%, thalassemia -HbE 46,7% dan thalassemia-
2,2%.
4
79
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007
Pasien thalassemia akan senantiasa mengalami
anemia akibat gangguan produksi hemoglobin.
1
Derajat anemia yang terjadi dapat bervariasi dari
ringan hingga berat. Anemia ini merupakan masalah
utama pada thal assemia mayor, baik pasien
thalassemia- mayor ataupun -Hb E. Transfusi
darah merupakan tata laksana suportif utama pada
pasien thalassemia dengan tujuan mempertahankan
kadar hemoglobin 9 - 10 g/dL untuk meningkatkan
tumbuh kembang anak serta mengurangi deformitas
tulang dan hepatosplenomegali akibat hematopoeisis
ekstramedular.
1
Anemia herediter pada thalassemia menyebabkan
pasien harus mendapatkan transfusi darah terus-
menerus yang dapat menimbulkan komplikasi
penimbunan zat besi dalam tubuh.
5
Pada pasien yang
tidak sering mendapatkan transfusi darah pun, tetap
terjadi absorpsi besi abnormal yang menyebabkan
penumpukan besi berkisar 2 5 gram per tahun.
Kelebihan besi ini menyebabkan kapasitas transferin
serum untuk mengikat besi bebas akan terlampaui
sehingga besi bebas ini akan menghasilkan radikal
bebas yang berbahaya bagi tubuh. Kelebihan besi (iron
overload) ini dideposit dalam berbagai organ terutama
di hati dan jantung hingga terjadi disfungsi organ
tersebut dan mengakibatkan gangguan tumbuh
kembang.
5
Kelebihan besi merupakan komplikasi yang fatal
pada thalassemia bila tidak diatasi dengan baik, karena
itu hal ini menjadi fokus utama dalam tata laksana
thalassemia.
6
Bila seorang pasien thalassemia tidak
mendapatkan kelasi besi, akan terjadi disfungsi pada hati,
jantung, dan kelenjar endokrin yang progresif berakibat
timbulnya fibrosis hati, sirosis hati, gagal jantung,
diabetes melitus, hipogonadism, hipotiroidism,
hipoparatiroidism hingga kematian.
1,5,7
Kematian pada
thalassemia dilaporkan terbanyak akibat kelainan
jantung yang didasari oleh hemokromatosis pada
jantung. Borgna-Pignatti
6
di Italia, mendapatkan
penyebab utama kematian pasien thalassemia adalah
gagal jantung (50,8%). Pusat Thalassemia Jakarta juga
mendapatkan penyebab kematian terbanyak pada
thalassemia adalah gagal jantung.
4
Angka kesintasan thalassemia dilaporkan semakin
membaik dengan mulai diberikannya terapi kelasi besi
(deferoksamin/DFO) sejak pertengahan 1970-an,
namun mortalitas akibat kelainan jantung terkait
kelebihan besi masih tetap tinggi.
6
Adanya obat kelasi
oral tahun 1990-an yang dapat digunakan secara
monoterapi maupun kombinasi dengan deferoksamin
dilaporkan menurunkan mortalitas thalassemia akibat
kelainan jantung.
8
Terapi kelasi besi
Tujuan utama terapi kelasi besi adalah mencapai
kadar besi tubuh yang aman. Pemberian terapi kelasi
besi yang adekuat dan kepatuhan pasien sangat
menentukan keberhasilan terapi ini.
9 ,10
Terapi kelasi
besi dimulai apabila kadar feritin serum mencapai
1000 ng/dL, yaitu kira-kira setelah 10-20 kali
transfusi untuk mencegah kerusakan jaringan. Terapi
kelasi besi yang ideal mempunyai syarat-syarat
sebagai berikut.
9
Afinitas tinggi dan spesifik terhadap Fe
3+
Stabilitas kompleks besi-kelator
Efisiensi kelasi tinggi
Laju metabolisme rendah
Berat molekul tidak terlalu besar
Penetrasi jaringan dan sel
Solubilitas dalam air dan lipid
Tidak ada redistribusi besi
Relatif non-toksik
Pencapaian keseimbangan besi negatif
Murah
Dapat diberikan secara oral
Penelitian untuk meningkatkan kualitas terapi
kelasi besi telah dilakukan dalam 30 tahun terakhir.
Deferoksamin merupakan kelasi besi yang paling lama
dipakai di dunia. Pemberian deferoksamin secara
subkutan ternyata memberikan perubahan yang besar
dalam meningkatkan usia harapan hidup dan
mengurangi komplikasi akibat kelebihan besi, sehingga
terapi ini dijadikan terapi standar untuk pasien
thalasemia di seluruh dunia. Tetapi pemberian dengan
cara subkutan menyebabkan ketidakpatuhan yang
cukup tinggi, sehingga para ahli dunia mencoba
mencari alternatif lain dengan menemukan formulasi
kelasi besi secara oral.
11
Deferoksamin
Deferoksamin (DFO) merupakan kelator besi yang
paling lama dan banyak dipakai yaitu sejak tahun 1976.
Deferoksamin adalah molekul berbentuk heksadentat
dengan berat molekul 560 kDa, dengan demikian
deferoksamin sulit diabsorpsi di saluran cerna. Satu
80
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007
molekul DFO dapat mengikat 1 atom besi dan
memiliki stabilitas yang tinggi terhadap Fe
3+
.
Deferoksamin merupakan suatu molekul hidrofilik
sehingga ambilan ke dalam sel dan kompartemen
subselular menjadi lambat, tetapi ambilan ke dalam
hepatosit cukup cepat. Kadar terapi dicapai dalam
waktu singkat yaitu 5-10 menit dan akan hilang segera
setelah penghentian terapi yaitu sekitar 20 menit.
Ekskresi obat terjadi melalui urin dan feses.
12
Dosis
yang biasa diberikan adalah 40 mg/kg secara infus
subkutan diberikan 8-12 jam, dalam 5-7 hari
perminggu. Pemberian vitamin C sebesar 2-3 mg/kg
peroral akan meningkatkan ekskresi besi di urin.
9,10,12
Pemakaian DFO cukup efektif dalam menurunkan
kadar besi dalam darah dan jaringan secara bermakna.
Hal tersebut mengakibatkan kesintasan pasien
thalassemia mayor meningkat.
8,10,13
Gabutti
14
mendapatkan jumlah pasien yang hidup pada usia 30
tahun lebih besar pada kelompok yang patuh
menggunakan DFO dibandingkan kelompok yang
tidak patuh (95% vs 12%). Modell dkk
15
juga
mendapatkan kematian yang masih terjadi akibat gagal
jantung, terutama disebabkan oleh ketidakpatuhan
dalam menggunakan kelasi besi.
Masalah yang timbul pada penggunaan DFO adalah
harga obat mahal, kepatuhan rendah dan komplikasi
yang timbul.
10
Beberapa komplikasi akibat penggunaan
DFO adalah gangguan pendengaran sensorineural
frekuensi tinggi (18%), gangguan penglihatan/retina
(6%), reaksi alergi (2%), gangguan pertumbuhan (2%),
infeksi akibat Yersinia (1%), dan nyeri pada tempat
pemasangan (9%). Cunningham
7
mendapatkan bahwa
nyeri pada tempat pemasangan DFO merupakan
penyebab tersering pasien thalassemia menghentikan
penggunaan DFO. Olivieri dkk
16
merekomendasikan
deteksi dini toksisitas DFO untuk mengembalikan
abnormalitas dengan cara modifikasi terapi (Tabel 1).
Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa
DFP berhasil menurunkan kadar feritin secara
bermakna.
17 ,18 ,19
Keuntungan lain menggunakan
DFP adalah efek proteksi terhadap jantung yang
merupakan penyebab kematian terbesar pada pasien
thalassemia. Efek kardioproteksi dilaporkan lebih
superior dibandingkan DFO.
8,20
Anderson dkk
21
menunjukkan bahwa pasien thalassemia yang
menggunakan deferipron mempunyai kandungan
besi di jantung yang lebih rendah dibandingkan
dengan menggunakan deferoksamin. Pennell dkk
22
menemukan bahwa DFO monoterapi selama 1 tahun
lebih efektif secara bermakna dibandingkan DFO
dalam memperbaiki siderosis miokardial asimpto-
matik pada thalassemia- mayor.
Efek samping yang mungkin terjadi akibat
penggunaan DFP adalah agranulositosis (0,5%),
neutropenia (8,0%), artropati (15,0%), keluhan
gastrointestinal (33,2%) dan peningkatan enzim
transaminase hati. Agranulositosis dan neutropenia
lebih sering timbul pada pasien yang mengalami
hipersplenisme dan merupakan efek samping serius.
20
Meskipun demikian, Pennel dkk
22
menemukan dalam
penelitian selama 1 tahun bahwa agranulositosis ini
bersifat sementara dan bahkan dapat membaik tanpa
penghentian pengobatan. Artropati awalnya diduga
terkait dengan kadar feritin serum pasien, namun
penelitian tidak dapat membuktikan adanya
keterkaitan tersebut.
20
Keluhan gastrointestinal dan
artropati akan makin menurun seiring dengan makin
lama penggunaan DFP.
19
Tabel 1. Pemantauan toksisitas pada penggunaan deferoksamin
16
Toksisitas Pemeriksaan Frekuensi Perubahan terapi
1. Gangguan pendengaran Audiogram Setiap tahun; Hentikan DFO segera; evaluasi beban besi
sensorineural frekuensi bila ada gejala: tubuh. Hentikan DFO 6 bulan bila
tinggi evaluasi segera konsentrasi besi di hati mencapai 3,2-7 mg/g
2. Abnormalitas retina Pemeriksaan retina berat kering
3. Abnormalitas metafisis dan X-ray pergelangan Setiap tahun Kurangi dosis DFO menjadi 25 mg/kg/hari x
spinal tangan, lutut, torako- 4/minggu. Evaluasi beban besi tubuh;
lumbar, usia tulang Hentikan DFO 6 bulan bila konsentrasi besi
di hati 3 mg/g berat kering
4. Penurunan percepatan Pengukuran tinggi Dua kali setahun
tumbuh &/ tinggi duduk duduk dan berdiri
81
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007
Pemberian DFP pada thalassemia pernah dikaitkan
dengan peningkatan enzim alanin transferase (ALT)
dan kejadian fibrosis hati.
19
Sejauh ini belum ada
penelitian yang dapat menunjukkan adanya kaitan
bermakna antara penggunaan DFP dan fibrosis hati.
Wanless dkk
23
membuktikan dengan melakukan
biopsi sebelum dan sesudah pemberian DFO pada
pasien thalasemia dan tidak ada satupun pasien yang
mengalami fibrosis hati. Fibrosis hati pada pemberian
DFP lebih sering terjadi pasien thalassemia yang
menderita hepatitis C sehingga diduga kuat bahwa
kejadian fibrosis tersebut lebih disebabkan oleh infeksi
hepatitis C.
20
Deferasirox
Deferasirox atau ICL 670 adalah molekul tridentat
yang molekulnya akan membentuk ikatan 2 kelator
dengan 1 atom besi (2:1). Afinitas deferasirox terhadap
besi sangat tinggi, mudah diabsorpsi,dan dapat
bersirkulasi selama beberapa jam. Hal ini terjadi karena
konsentrasi puncak plasma dicapai dalam waktu 2 jam,
dan masih dapat terdeteksi selama 24 jam; rerata waktu
paruh eliminasi antara 11-16 jam. Dengan demikian
deferasirox dapat diberikan hanya dosis tunggal untuk
mencapai kadar terapi. Ekskresi utama deferasirox
adalah melalui feses.
10,12
Deferasirox telah disetujui oleh United States
Food and Drug Administration untuk digunakan
pada pasien kelebihan besi akibat transfusi bagi pasien
berusia lebih dari 2 tahun.
24
Dosis deferasirox yang
dapat diberikan adalah 20-40 mg/kg/hari.
25
Dengan
dosis ini eksresi besi dalam feses paling sedikit 0,3
mg/kgBB/hari yang cukup baik untuk menjaga
keseimbangan besi pada pasien thalassemia. Dosis 20
mg/kgBB/hari dalm 18 bulan pengobatan dilaporkan
dapat mengurangi konsentrasi besi dalam hati
sebanyak 1,2 mg/g berat kering hati dan ini sebanding
dengan pengurangan besi hati oleh DFO yaitu 1,3
mg/g berat kering hati.
Efek samping utama adalah ruam kemerahan yang
timbul bila diberikan dosis melebihi 40 mg/kg/hari.
20
Ruam ini dapat hilang meskipun tanpa menghentikan
pengobatan. Efek samping lain adalah peningkatan
enzim transaminase, nausea, diare, nyeri kepala, dan
nyeri abdomen.
20,24
Efek nefrotoksik pernah dilaporkan
terjadi pada penelitian terhadap tikus yang sebelumnya
tidak mengalami kelebihan besi, sehingga diduga efek
ini terkait dengan deprivasi besi yang berat.
20
Proteinuria ringan sementara pernah terlihat pada
pasien thalassemia yang mendapat deferasirox namun
hal ini lebih disebabkan oleh adanya kelainan ginjal
sebelumnya.
24
(Tabel 2)
Terapi kombinasi
Terapi kombinasi adalah terapi kelasi besi yang
menggunakan 2 jenis kelator yaitu deferoksamin dan
deferipron. Kebutuhan akan terapi kombinasi
didasari oleh perlunya kepatuhan dalam terapi kelasi
besi dan kebutuhan kardioproteksi.
26
Kombinasi
tersebut memungkinkan pasien untuk menyuntikkan
DFO lebih sedikit sehingga meningkatkan kepatuhan
dan mengatasi keterbatasan DFP dalam menginduksi
ICL 670
Tridentat
373
1:2
1-16 jam
Puncak : 1 - 2,9 jam
Feses
20 40 mg/kg
Oral
1-2 tahun
Kemerahan pada kulit,
gangguan gastrointestinal,
transient transaminitis
Molekul
Berat molekul
Kompleks besi:kelator
Plasma clearance, T
1/2
Absorpsi oral
Ekskresi besi
Dosis terapetik/hari
Rute
Pengalaman klinis
Efek samping
Deferoksamin
Heksadentat
560
1:1
20 menit
Dapat diabaikan
Urin, feses
40 mg/kg
Parenteral
30 tahun
Ototoksisitas,
Toksisitas retina,
pertumbuhan tulang
rawan
Deferipron
Bidentat
139
1:3
53-166 menit
Puncak : 45 menit
Urin
75 mg/kg
Oral
16 tahun
Agranulositosis, artropati,
gangguan gastrointestinal,
transient transaminitis,
defisiensi zinc
Tabel 2. Perbandingan antara ketiga kelator besi
10
82
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007
keseimbangan besi negatif. Dasar terapi kombinasi
adalah adanya shuttle effect. Deferipron memasuki sel
dan mengikat besi yang kemudian membawa ke
dalam plasma. Besi selanjutnya ditransfer menjadi
deferoksamin untuk diekskresikan ke urin dan feses
(Gambar 1).
10
Terapi kombinasi tersebut menunjukkan hasil yang
cukup baik, terlihat dari penurunan kadar feritin yang
cukup bermakna untuk memperbaiki gangguan
intolerasni glukosa.
27
Kattamis dkk melakukan penelitian
terapi kombinasi menggunakan DFP 50 mg/kg/hari dan
DFO 2,5-3 g/hari 3 hari/minggu dan menemukan
peningkatan eksresi besi melalui urin dan penurunan
kadar feritin serum yang baik.
28
Origa dkk
29
melaporkan
pemberian DFP rutin dan DFO intermitten efektif dalam
menurunkan kelebihan besi dan meningkatkan fungsi
jantung pasien thalassemia. Pemakaian terapi kombinasi
tersebut juga dilaporkan meningkatkan kesintasan
thalassemia yang bermakna di Cyprus.
26
Terapi kombinasi dapat diberikan secara simultan
maupun sekuensial dalam waktu yang berbeda.
10,11
Cara dan dosis pemakaian tertera pada Tabel 3.
Gambar 1. Dasar terapi kombinasi
10
Keterangan: DFO, deferoksamin; DFP, deferipron; NTBI, non-transferrin-bound plasma
iron
Tabel 3. Kombinasi terapi deferoksamin(DFO) dan deferipron (DFP)
10
Jumlah Lama Dosis Dosis Jumlah Feritin
(bulan) DFP DFO DFO/ Kemaknaan
(mg/kg/h) (/hari) minggu Awal Akhir
Wonke dkk 5 6 75-110 2 g 2-6 6397 2439 ns
Balveer dkk 7 12 75-85 1 g 2 6619 2996 P<.01
Mourad dkk 11 12 75 2 g 2 4153 2805 P<.01
Farmaki dkk 40 6-12 75-100 40-60 mg/kg 2-6 1907 385 N g
Alymara dkk l 21 6 60 50 mg/kg 6 3146 1799 N g
Galanello dkk 34 3-10 75 20-50 mg/kg 2-5 5097 3963 N g
Kattamis et al 18 12 50 2,53-3 g 3 4543 3297 P<.007
Ng : tidak diketahui
Ns : tidak bermakna
83
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007
Sebagai kesimpulan, upaya pencegahan kelebihan besi
pada pasien thalassemia mayor yang banyak dipakai saat
ini adalah deferoksamin subkutan. Cara ini efektif dalam
menurunkan kadar besi bila dilakukan teratur dengan
kepatuhan yang tinggi. Untuk meningkatkan kepatuhan,
dapat digunakan obat kelasi besi peroral yaitu deferipron
(L1) atau deferasirox (ICL 670) yang dapat diberikan
secara monoterapi ataupun kombinasi. Terapi kelasi besi
peroral diharapkan meningkatkan kepatuhan pasien
sehingga kerusakan organ akibat hemokromatosis dapat
direduksi. Disayangkan harga obat-obat tersebut belum
dapat dijangkau oleh sebagian besar masyarakat di negara
berkembang termasuk Indonesia.
Daftar Pustaka
1. Rund D, Rachmilewitz E. b-Thalassemia. N Engl J Med
2005; 353:1135-46.
2. Sofro AS. Molecular pathology of the -thalassemia in
Indonesia. South east As J Trop Med and Pub Health
1995; 26:5-8.
3. Nainggolan IM, Harahap A, Liliani RV, Setianingsih I.
Alpha thalassemia in Indonesia: molecular defect and
hematologic features base on population and studies.
Presentasi poster pada Symposium Indonesia-Italy Meet-
ing: Future Trends in Molecular Medicine, 2003
4. Data Pusat Thalassemia Jakarta, Maret 2007
5. Olivieri NF. The -Thalassemias. N Engl J Med
1999;341:99-109.
6. Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, Zhao H,
Cappellini MD, Del Vecchio GC dkk. Survival and com-
plications in patients with thalassemia major treated with
transfusion and deferoxamine. Hematologica 2004;
89:1187-93.
7. Cunningham MJ, Macklin EA, Neufeld EJ, Cohen AR.
Complication of b-thalassemia major in North America.
Blood. 2004; 104:34-39.
8. Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P, Del
Vecchio GC, Forni GL, Gamberini MR dkk. Cardiac
morbidity and mortality in deferoxamine- or deferiprone-
treated patients with thalassemia major. Blood 2006;
107:3733-7.
9. Thalassemia International Federation. Guidelines for the
clinical management of thalassaemia. Athens: Thalas-
semia International Federation; 2000.
10. Beutler E, Hoffbrand AV, Cook JD. Iron chelation
therapy. Hematology Am Soc. Hematol Educ Program.
Review, 2003:2003;:40-61.
11. Piga A. New approaches to iron chelation. Abstrak.
Disampaikan pada 10th International Conference on
Thalassemia and Hemoglobinopathies. Dubai, Januari
2006.
12. Cohen AR, Galanello R, Pennel DJ, Cunningham MJ,
Vichinsky E. Thalassemia. Hematology 2004; 1:14-32.
13. Brittenham GM, Griffith PM, Nienhuis AW, McLaren CE,
Young NS, Tucker EE, dkk. Efficacy of deferoxamine in
preventing complications of iron overload in patients with
thalassemia major. N Engl J Med. 1994; 331:567-73.
14. Gabutti V, Piga A. Results of long-term iron-chelating
therapy. Acta Haematologica. 1996; 95:26-36.
15. Modell B, Khan M, Darlison M. Survival in beta
thalassaemia major in the United Kingdom: data from the
U.K. Thalassaemia Register. Lancet. 2000; 355:2051-52.
16. Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and
the treatment of thalassemia. Blood 1997; 89:739-61.
17. Olivieri NF, Brittenham GM, McLaren CE, Templeton
DM, Cameron RG, McClelland RA. Long-term safety
and effectiveness of iron-chelation therapy with
deferiprone for thalassemia major. N Engl J Med 1998;
339:417-23.
18. Mazza P, Amurri B, Lazzari G, Masi C, Palazzo G,
Spartera MA, dkk.. Oral iron chelating therapy. A single
center interim report on deferiprone (L1) in thalassemia.
Haemotologica 1998; 83:496-501.
19. Cohen AR, Galanello R, Piga A, De Sanctis, Tricta F.
Safety and effectiveness of long-term therapy with the
oral iron chelator deferiprone. Blood 2003; 102:1583-7.
20. Kwiatkowski JL, Cohen AR. Iron chelation therapy in
sickle-cell disease and other transfusion-dependent ane-
mias. Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18:1355-77.
21. Anderson LJ, Wonke B, Prescott E, Holden S, Walker
JM, Pennell DJ. Comparison of effects of oral
deferiprone and subcutaneous desferrioxamine on myo-
cardial iron concentrations and ventricular function in
beta-thalassemia. Lancet 2002; 360:516-20.
22. Pennell DJ, Berdoukas V, Karagiorga M, Ladis V, Piga A,
Aessopos A dkk. Randomized controlled trial of
deferiprone or deferoxamine in beta-thalassemia major
patients with asymptomatic myocardial siderosis. Blood
2006; 107:3738-44.
23. Wanless IR, Sweeney G, Dhillon AP, Guido M, Piga A,
Galanello R, dkk. Lack of progressive hepatic fibrosis
during long-term therapy with deferiprone in subjects
with transfusion dependent beta-thalassemia. Blood
2002; 100:1566-9.
24. Cappellini MD, Cohen A, Piga A, Bejaoui M, Perrotta
S, Agaoglu L.. Phase three study of deferasirox (ICL670),
84
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007
a once-daily oral iron chelator in patients with
thalassaemia. Blood 2006; 107:3455-62.
25. Porter JB. Deferasirox; an update on the new clinical
studies on the oral chelator. Abstrak. Disampaikan pada
10th International Conference on Thalassemia and
Hemoglobinopathies. Dubai, Januari 2006.
26. Telfer P, Coen PG, Cristou S, Hadjigavriel M, Kolnakou
A, Pangalou E, dkk. Survival of medically treated thalas-
semia patients in Cyprus. Trends and risk factors over the
periode 1980-2004. Haematologica 2006; 91:1187-92.
27. Farmaki K, Angelopoulos N, Anagnostopoulos G,
Gotsis E, Rombopoulos G, Tolis G. Effect of enhanced
iron chelation therapy on glucose metabolism in pa-
tients with -thalassemia major. Br J Haematol 2006;
134:438-44.
28. Kattamis A, Kassou C, Ladis V, Berdoussi H,
Papasotiriou I, Kattamis C. Safety and efficacy of com-
bining deferiprone and deferoxamine in iron chelation
therapy in patients with thalassemia. Blood 2002;
100:11.(abstrac)
29. Origa R, Bina P, Agus A, Crobu G, Defraia E, Dessi C,
dkk. Combined therapy with deferiprone and
desferoxamine in thalassemia major. Hematologiza
2005; 90:1309-14.