Diagnosis dan skrining aneuploidi saat prenatal

POIN KUNCI
Semua wanita harus dianjurkan skrining aneuploidi, idealnya dimulai pada trimester
pertama. Skrining populasi harus memiliki layanan konseling genetik untuk
membahas modalitas yang berbeda mengenai kelebihan dan kekurangan, dan waktu
untuk setiap tes sebelum skrining dilakukan. Semua wanita harus mengikuti konseling
yang tersedia jika diinginkan atau jika hasil tes "abnormal". Perbedaan antara skrining
dan tes diagnostik harus dijelaskan sebelum diperiksa.
Issu sensitivitas, spesifisitas, dan nilai prediksi positif dan negatif merupakan
interpretasi tes skrining yang vital. Nilai prediksi positif pada tes skrining dipengaruhi
paling besar oleh nilai prevalensi pada populasi yang diperiksa.
Tes skrining yang dilakukan tergantung pada usia wanita yang diskrining ( yang
menentukan prevalensi trisomi), metode skrining yang dipilih wanita tersebut,
pemeriksaan invasif yang mereka pilih, sikap wanita tersebut mengenai terminasi
kehamilan. Tidak ada pemeriksan diagnostik prenatal noinvasif definitif. Tes
diagnostik invasif, yaitu chorionic villus sampling (CVS) dan amniocentesis.
Dibandingkan dengan skrining Down amniocentesis umur 35 tahun dan ultrasound
universal pada 18 minggu, skrining nuchal translucency (NT) lebih berhubungan
dengan jumlah neonatus Down yang lahir dan menurunnya pemeriksaan invasif.
Skrining trimester pertama (FTS) seperti NT, pregnancy associated plasma protein-A
(PAPP-A), dan beta human chorionic gonadotropin (B-HCG) dan dapat dilakukan saat
10 3/7 sampai 13 6/7 minggu, dengan tingkat deteksi yang paling baik saat 11
minggu. Tingkat deteksi keseluruhan (sensitivitas) yaitu 84% sampai 87% (tingkat
positif palsu (FPR)-5%]). FTS dilakukan hanya jika
o Pelatihan yang tepat dan menjalankan program monitoring kualitas di tempat
dilakukannya ultrasound (NT) dan pemeriksaan laboratorium
o Informasi yang cukup dan tersedianya sumber untuk konseling komprehensif
terhadap wanita yang memilih pemeriksaan yang berbeda dan menjelaskan
keterbatasan pemeriksaan ini; dan
o Akses untuk mendapatkan pemeriksaan diagnostik (CVS) jika hasil skrining
positif
Dibandingkan dengan manajemen yang digunakan pada skrining trimester kedua (STS),
manajemen menggunakan FTS juga lebih berhubungan dengan penurunan yang signifikan
pada induksi kehamilan postterm karena penentuan tanggal kelahiran lebih baik dengan
menggunakan ultrasound trimester pertama.
o Skrining analit (skrining penanda quadruple) dapat mendeteksi sekitar 70% sampai
81% yang mempengaruhi kehamilan (FPR 5%)
o Skrining integratif merupakan nilai deteksi yang paling baik untuk sindrom down
(95%), FPR rendah (1-4%), tetapi hasil yang didapatkan hanya pada trimester.
o Ultrasound genetik trimester kedua mempunyai pengaruh, yaitu mengenai
penentuan tanggal kelahiran, tingkat induksi, dan evaluasi anatomik fetus.
sebagai sebuah modalitas untuk skrining, data yang lebih terbatas
dibandingkan dengan pemeriksaan lain yang didapatkan. Anomali mayor
(seperti defek jantung kongenital dan atresia duodenal) dan beberapa
penanda (terutama penebalan nuchal, humerus atau femur yang pendek, dan
usus ekogenik) berhubungan dengan resiko yang lebih tinggi untuk
terjadinya sindrom Down.
o Amniosentesis terimester kedua lebih aman daripada transcervikal (TC) CVS atau
amniosentesis yang lebih awal (< 15 minggu). Amniosentesis awal tidak pernah
dilakukan. Dengan operator yang ahli (> 400 CVS), CVS melalui beberapa rute
dapat seaman amniosentesis trimester kedua.
o Jika diagnosis dibutuhkan segera, CVS transabdominal (TA) dipilih untuk
amniosentesis dini atau CVS TC. CVS TA merupakan teknik yang sulit, pilihan
lainnya yitu CVS TC pada trimester pertama dilakuakn oleh operator yang ahli, atau
amniosentesis trimester kedua, per pilihan pasien

DEFINISI
Diagnosis prenatal ; diagnosis prenatal merupakan sekumpulan skrining aneuploidi dan
anomali fetal, dengan modalitas yang berbeda-beda, seperti skrining populasi, penilaian
risiko individual, konseling genetik, dan tes diagnostik.

SKRINING VS TES DIAGNOSTIK
Issu prevalensi, sensitivitas, spesifisitas, dan nilai prediktif positif dan negatif merupakan
interpretasi vital tes skrining dan merupakan permasalahan bagi praktisi atau publik.
Sensitivitas tes skrining juga disebut dengan tingkat deteksi. Tabel 5.1 menunjukkan
karakteristik tes skrining perinatal yang ideal. Lebih disukai sensitivitas dan spesifisitas yang
tinggi; bagaimanapun, prevalensi dari kondisi (berdasarkan populasi yang diperiksa) akan
menentukan nilai hasil yang positif atau negatif (gambar 5).
Dengan prevalensi yang lebih rendah, kesempatan tes positif merupakan temuan yang
sedikit. Sebagai contoh, berdasarkan jumlah dari gambar 5.1, jika semua wanita dengan tes
positif dari kelompok A yang melakukan CVS, satu dari setiap 2.4 pemeriksaan akan
memberikan hasil yang positif.
Melakukan tes skrining tergantung pada usia wanita yang diskrining (yang menentukan
prevalensi trisomi)

Tabel 5.1 tes skrining prenatal yang ideal
Identifikasi paling sering atau gangguan leraf yang penting
Hemat biaya
Tingkat deteksi yang tinggi; tingkat positif palsu yang rendah
Reliabel dan dapat digandakan kembali
Ada tes diagnostik
Positif cepat pada kehamilan
Kemungkinan mengintervensi jika tes skrining positif

Metode skrining yang dipilih wanita tersebut, pemeriksaan invasif pilihan mereka, sikap
mereka terhadap terminasi kehamilan.

PRETEST KONSELING UMUM
Tidak ada penatalaksanaan untuk aneuploidi, jadi wanita harus mengetahui bahwa tujuan
utama dari skrining aneuploidi adalah kemungkinan untuk terminasi, dan mengetahui
diagnosis, dengan tidak adanya bukti yang jelas bahwa pengetahuan ini akan memperbaiki
hasil.
Sindrom Down merupakan gangguan kromosomal yang paling sering terjadi diantara bayi
lahir yang hidup, dengan prevalensi perkiraan yaitu 1/600 sampai 1/800 kelahiran hidup, dan
palin sering menyebabkan retardasi mental, dengan perkiraan hidup hampir 50 tahun (lihat
chap.6)
Perlu dilakukan diskusi sensitivitas (tingkat deteksi) pada FPR 5% tes skrining utama (disorot
pada tabel 5.2). Sumber spesifik (waktu, keahlian, ditambah dengan tersedianya konseling
genetik) merupakan hal yang paling penting. Diperlukan edukasi lanjutan mengenai
penyediaan perawatan kesehatan. Beberapa pasangan dapat memilih penerapan skrining
primer dengan deteksi dini yang lebih tinggi, sebagai contoh, FPR 5% (contohnya FTS).
Beberapa pasangan yang lain dapat memilih deteksi paling tinggi dengan FPR yang paling
rendah (contohnya skrining integratif). Kebanyakan wanita trimester pertama yang memilih
skrining aneuploidi memilih skrining yang paling bagus, seperti skrining bertahap atau
berkelompok.
Tidak ada masalah sensitivitas pada tes yang ada, untuk wanita yang menjalani skrining,
terutama kelompok resiko tinggi, diskusi detail akan dilakukan mengenai keuntungan dan
kerugian skrining vs tes diagnostik. Setelah konseling, masing-masing wanita mendapat
informasi penyakit paling sering dan membuat keputusan yang paling baik untuk situasinya
tersebut.

Disease
+ -
+
Test
+

-


Sensitivity = A/A+C
Specificity = D/B+D
Positive predictive value fPPV) = A/A+B
Negative predictive value (NPV) = D/C+D
Effect of prevalence
N= 100,000
Sensitivity 90%
False positive = 5%

A. Prevalence = 0.1%

90



5,000


True positive (A)


False positive (B)

False negative (C)


True negative (D)


10


94,900


PPV = 1.8%
NPV = 99.9%

B. Prevalence = 4%

3600


5,000

400


91,000


PPV = 41.9%
NPV =99.5%

Tabel 5.2 tes skrining untuk sindrom Down

Test FPR (%) Sensitivity (%)

Age 5 25-30
First trisemester (11-14 wk)
NT 5 65-80
PAPP-A and -HCG 5 60-80
Age, NT, PAPP-A, and -HCG (FTS) 5 85
Age, NT, PAPP-A, and HCG (FTS) 5 80-85
Second trimester (15-21 wk)
Age, MSAFP, HCG, and uE (TS) 5 60-70
Age, MSAFP, HCG, uE, and 5 70-81
Inhibin (QS)
Integrative (nondisclosure of FTS)
Integrated (NT, PAPP-A, and QS) 4 95
Serum integrated (PAPP-A and QS) 5 85-90
Sequential (disclosure of FTS)
Independent 11 95
Stepwise 5 95
Contingent 5 88-94
Genetic ultrasound 5 50-70
Extend ultrasound 5 80-85

Genetic ultrasoundand serum screening (QS)
Abbreviations: NT. nuchal translucency; PAPP-A, pregnancy-associated plasma protein-A; HCG.
human chorionic gonadotropin; MSAFP. maternal serum -fetoprotein; uE
3
, unconjugated estriol;
FTS, first-trimester screening; TS, triple screen; QS, quadruple screen.

Tes skrining tidak pernah mendeteksi penyakit 100%, pilihan tes diagnostik dapat dilakukan
pada populasi yang memiliki resiko lebih tinggi. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
paling banyak wanita hamil memilih skrining dini untuk sindrom Down
Banyak wanita masih percaya bahwa tujuan skrining aneuploidi adalah pasangan dapat
menterminasi kehamilan sebelum viabilitas. Jika kehamilannya aneuploidi dan dapat
diterminasi, maka tujuan dari skrining dan diagnostik prenatal adalah untuk memberikan
informasi. Jika pasangan memutuskan untuk mempertahankan kehamilan, antenatal,
intrapartum, dan postpartum dapat dilakukan dilingkungan yang lebih ideal.

SKRINING SINDROM DOWN ANTENATAL (TABEL 5.2)
Riwayat
Langdon Down, pada tahun 1866, melaporkan bahwa kulit dengan trisomi 21 membesar.
Pada tahun 1970, data menunjukkan bahwa usia ibu berhubungan dengan meningkatnya
resiko aneuploidi. Sehingga wanita 35 tahun dianjurkan untuk evaluasi diagnostik kariotip.
Serum maternal -fetoprotein (MSAFP) ditemukan meningkat pada wanita yang
mengandung fetal defek neural tube (NTDs); kemudian pada 1984 dengan MSAFP yang
rendah berhubungan dengan meningkatnya risiko sindrom Down. Skrining ultrasound NT
trimester pertama diperkenalkan pada tahun 1990. Wanita >35 tahun dan semakin
bertambahnya usia maka akan meningkatkan resiko, dan akan lebih baik dilakukan skrining
yang menyeluruh sehingga menurunkan jumlah neonatus sindrom Down.



Dasar
Semua wanita harus dianjurkan skrining aneuploidi, idealnya pada trimester pertama.
Konsensus umum di United states menganjurkan bahwa pemeriksaan invasif sindrom Down
dilakukan pada risiko trimester kedua pada 1:270 atau lebih tinggi (risiko lahir hidup 1:380).
Nilai cutoff dan kebijaksanaan publik ditentukan 30 tahun yang lalu dan berdasarkan usia
maternal risiko yaitu usia 35 tahun saat melahirkan.
Faktor yang berhubungan yang menentukan nilai ini yaitu prevalensi penyakit, melihat
peningkatan yang signifikan risiko trisomi 21, risiko pemeriksaan invasif, ketersediaan
sumber, dan analisis keuntungan-biaya.

Usia
Risiko fetal trisomi 21 meningkat dengan usia ibu tetapi menurun dengan usia kehamilan saat
menilai penentuan risiko, kedua, tingkat kematian dalam rahim (tabel 5.3)(2)
Wanita usia > 35 tahun merupakan individu risiko tinggi, tetapi kebanyakan kehamilan
dengan sindrom down lahir dari kelompok usia < 35 tahun. Program skrining dikembangkan
untuk mendeteksi dampak kehamilan pada kelompok risiko lebih tinggi dan lebih rendah

Skrining trimester pertama : Nuchal Translucency
NT meningkat pada fetus dengan sindrom Down pada 3/7 sampai 13 6/7 minggu [crown-
rump length (CRL) yaitu 36-86 mm]. Pengukuran NT dilakukan pada lempeng midsagital
dengan leher fetus pada posisi neural. Amnion harus dipisahkan dari leher. Gambar harus
diperbesar >75% layar. Penilaian dilakukan dari bagian dalam aspek NT, dan multiple
median (MoMs) digunaka untuk menghitung risiko sindrom down melalui software
komputer. Peningkatan NT > 70% sensitif untuk trisomi 21, trisomi 18, dan trisomi 13 (tabel
5.2) (1). Pelatihan yang keras, sertifikasi, dan kontrol kualitas yang terus menerus perlu
dilakukan untuk mendapatkan tingkat seleksi publikasi pada literatur.








Tabel 5.3 risiko sindrom Down berdasarkan usia maternal dan gestasional

Gestational age (wk)

Maternal age 12 16 20 Live-born

20 1/1068 1/1200 1/1295 1/1527
25 1/946 1/1062 1/1147 1/1352
30 1/626 1/703 1/759 1/895
31 1/543 1/610 1/658 1/776
32 1/461 1/518 1/559 1/659
33 1/383 1/430 1/464 1/547
34 1/312 1/350 1/378 1/446
35 1/249 1/280 1/302 1/356
36 1/196 1/220 1/238 1/280
37 1/152 1/171 1/185 1/218
38 1/117 1/131 1/142 1/167
39 1/89 1/100 1/108 1/128
40 1/68 1/ 76 1/82 1/97
42 1/38 1/43 1/46 1/55
44 1/21 1/24 1/26 1/30
45 1/16 1/18 1/19 1/23

(www.fetalmecine.com; www.ntqr.org).
Waktu optimal dilakukannya NT untuk skrining sindrom Down adalah 11 minggu.
Dibandingkan dengan skrining Down yaitu amniosentesis usia 35 tahun dan ultrasound pada
18 minggu, skrining NT lebih berhubungan dengan jumlah sindrom Down yang sama pada
neonatus (penurunan yang tidak signifikan 37,5%) dan penurunan yang signifikan 82% pada
tes invasif. Penjelasannya bahwa skrining NT mengidentifikasi fetus Down lebih baik, tetapi
umumnya identifikasi fetus Down ini tanpa intervensi.



Biokimia
Serum maternal yang diperiksa yaitu B-HCG dan PAPP-A yang normalnya menurun saat
hamil tetapi meningkat pada fetus dengan trisomi 21. Pemeriksaan B-HCG bebas lebih baik
dari HCG total sebagai penanda, tetapi ini tidak diterapkan secara klinis, kemudian
dikombinasikan dengan NT dan PAPP-A saat FTS. PAPP-A normalnya meningkat pada
kehamilan tetapi menurun pada fetus trisomi 21. B-HCG paling tinggi pada minggu 13, jika
PAPP-A paling tinggi pada minggu ke 10, minggu 11 merupakan waktu yang optimal untuk
skrining analit trimester pertama.

Skrining trimester pertama
FTS berisi pengukuran NT yang dikombinasikan dengan skrining serum maternal (PAPP-A
dan B-HCG). Lebih dari 20 penelitian pada lebih dari 200,00 wanita telah dilakukan
peneilaian sensitivitas tes skrining ini, yang menjadikan penelitian ini paling bagus (4-7).
Usia gestasional untuk FTS yaitu 10 3/7 sampai 13 6/7 minggu (yaitu 73-98 hari; CRL 36-86
mm). Risiko cutoff yaitu 1:270. Tingkat deteksi (sensitivitas) yaitu 84% sampai 87% (95%
CI 80-90%). Tingkat deteksi yang paling bagus didapatkan pada minggu 11.
FTS harus dianjurkan jika ditemukan kriteria dibawah ini :
1. Penyusunan yang tepat dan menjalani program monitoring konrol di tempat
dilakukannya ultrasound (NT) dan pemeriksaan laboratorium analit.
2. Informasi yang cukup dan sumber ada tersedia untuk konseling komprehensif pada
wanita mengenai pilihan berbeda dan keterbatasan pemeriksaan tersebut.
3. Akses untuk tes diagnostik yang tepat (seperti CVS) tersedia jika hasil skrining
positif.
The Maternal-Fetal Medicine Foundation (www.mfmf.org) dan the Fetal Medicine
Foundation (www.fetalmedicine.com) menyediakan edukasi nuchal translucency dan
program review kualitas. 85% wanita di United state melakukan perawatan dalam 12 minggu
dan dapat dianjurkan untuk FTS. FTS dapat menyediakan deteksi yang tinggi, asuransi dini,
lebih banyak waktu/pilihan diagnostik, dan penyelesaian skrining aneuploidi lebih awal.
Dibandingkan dengan penatalaksanaan menggunakan STS, penatalaksanaan menggunakan
FTS lebih berhubungan dengan penurunan induksi kehamilan postterm karena penentuan
tanggal lebih baik dengan ultrasound trimester pertama.


Tulang Nasal
12 penelitian pada 18,000 wanita menunjukkan bahwa tulang nasal ketika digambarkan pada
minggu 11 sampai 14 tidak ada pada 70% fetus sindrom Down. Dan hanya 1.5% fetus yang
tidak terpengaruh. Jika ditambahkan pada FTS (NT, PAPP-A, dan B-HCG), pemeriksaan
tersebut meningkatkan deteksi 95%, menurunkan FPR sampai 2%. Kemungkinan kesulitan
dari penelitian ini adalah data tidak dikonfirmasi pada semua penelitian. Duktus venosus
abnormal, aliran Doppler dan regurgitasi trikuspid juga sensitif ditemukan >7% untuk
trisomi 21, tetapi data prospektif tidak cukup untuk peningkatan akurasi FTS sendiri.

Skrining Trimester Kedua
Skrining analit maternal pertama dilaporkan berhubungan dengan sindrom Down dengan
MSAFP (MoM 0.75) yang rendah, diikuti oleh tingginya hCG (MoM 2.3) dan rendahnya
estriol unkonjugasi (MoM 0.7) yang membentuk triple screen. Tingkat deteksi pada wanita
< 35 tahun dengan triple screen berkisar antara 57% dan 74 %, dengan FPR tetap 5%. Untuk
wanita > 35tahun peningkatan sensitivitas sampai 87%, tetapi FPR juga meningkat sampai
25%.
Skrining analit tambahan yaitu inhibin [quadruple screen (QS)], tetapi nilainya agak
berhubungan dengan hCG, pemeriksaan ini tidak merupakan penentu bebas seperti penanda
yang lain, dan meningkat pada deteksi lebih terbatas (poin 7-11 poin). 71% sampai 81%
kasus ditemukan pada kebanyakan penelitian, dengan FPR 5%. Tes skrining ini dapat
dilakukan antara 15 dan 22 minggu, dengan hasil paling baik pada 16 sampai 18 minggu.
Nilai tambahan juga diperlukan seperti diabetes, obesitas, an faktor yang lain.
Kombinasi penanda yang lain juga dinilai; bagaimanapun dengan ditambah penanda lain,
keuntungan potensial dan biaya harus seimbang. Biaya relatif dan nilai sensitif meningkat
atau menurunkan FPR beberapa persen akan diperdebatkan.

Kombinasi Tes Trimester Pertama dan Kedua
Program skrining kombinasi pada trimester pertama (menggunakan penilaian ultrasound NT
dan analit maternal) dan trimester kedua (menggunakan analit maternal) telah dijelaskan.
Pola pemeriksaan seperti pemeriksaan berurutan (hasil diberikan setelah masing-masing
pemeriksaan) dan pemeriksaan terintegrasi (laporan ditunda sampai kedua tes lengkap).


Skrining integratif
Tes skrining ini dilakukan pada waktu yang berbeda selama kehamilan dengan hasil tunggal
yang diberikan kepada pasien setelah pemeriksaan lengkap. Sebuah protokol skrining
terintegrasi sindrom down berdasarkan pada pemeriksaan yang dilakukan selama trimester
pertama dan kedua (NT, PAPP-A, MSAFP, hCG, estriol, dan inhibin).
Model matematika menghitung bahwa >85% yang mempengaruhi kehamilan yang dideteksi
dengan FPR hanya 0.9%. evaluasi risiko trimester pertama dan kedua (FASTER) dilakukan
dengan skrining terintegrasi pada 33,557 wanita (84 dengan sindrom Down). Nilai cutoff
untuk pemeriksaan yang berbeda bervariasi (cuoff kombinasi tes trimester pertama 1:150;
terimester kedua quad screen 1:300). Penulis melaporkan sensitivitas dengan FTS adalah
86% (FPR 5%), 85% dengan STS (FPR tinggi pada 8.5%) dan ketika dikombinasi, deteksi
94% pada kasus sindrom Down.
Kerugian skrining integratif adalah kurangnya diagnosis dini, ramifikasi fisik dan psikologi
dibuat jika ditemukan abnormalitas dan pilihan wanita untuk terminasi (dibandingkan dengan
trimester pertama), meningkatkan biaya (dibandingkan FTS atau STS), persepsi
tersembunyi hasil yang abnormal, keterbatasan pada gestasional yang multiple jika
discordant kariotip ditemukan.

Skrining berurutan
Tes skrining dilakukan pada waktu yang berbeda selama kehamilan dengan hasil diberikan
setelah masing-masing pemeriksaan. Ada 3 penerapan pemeriksaan : independent, bertahap,
dan berkelompok.
Independent. Meliputi interpretasi FTS dan STS yang independen. Sensitivitas sama dengan
skrining integratif (94%-95%), kombinasi tes skrining dan hasil diberikan setelah masing-
masing peningkatan kemungkinan hasil positif palsu. Percobaan FASTER FPR 10.8%
dengan skrining berurutan independen, jauh lebih tinggi pada penggunaan berdasarkan
populasi. FPR yang tinggi berarti kehilangan nilai lebih tinggi untuk pemeriksaan invasif,
skrining berurutan independen kurang efisien untuk strategi penilaian risiko dan tidak dapat
digunakan.
Bertahap. Dilakukan FTS dan STS (biasanya QS), dengan hasil diberikan setelah FTS: jika
risiko FTS diatas cutoff, dianjurkan pemeriksaan invasif (seperti CVS); jika FTS dibawah
cutoff, direkomendasikan STS dengan risiko final dijelaskan pada saat tersebut. Pada
percobaan FASTER, seperti penerapan (cutoff rendah 1:150, cutoff tinggi 1:300) memiliki
nilai deteksi pada 95% dengan FPR 4.9%. keuntungan penerapan ini yaitu nilai deteksi yang
sangat tinggi (seperti pada skrining integratif), dengan pilihan hasil yang cepat pada trimester
pertama untuk wanita dengan risiko paling tinggi. Pemeriksaan ini merupakan skrining yang
paling sering dilakukan untuk aneuploidi pada wanita yang datang saat trimester pertama,
dengan keahlian dan fasilitas yang adekuat.
Berkelompok. Dilakukan FTS dan STS (biasanya QS), dengan hasil diberikan setelah FTS:
jika risiko FTS diatas cutoff (contohnya 1/150), dianjurkan pemeriksaan invasif (seperti
CVS); jika FTS dibawah cutoff (contohnya 1/300), tidak perlu dilakukan skrining
selanjutnya; dan jika FTS berada diantaranya, STS direkomendasikan dengan risiko akhir
dijelaskan pada saat tersebut. Perlu dilakukan penentuan cutoff risiko dengan hati-hati. tidak
ada penelitian prospektif mengenai strategi ini

Skrining Ultrasound Genetik untuk Sindrom Down
Ultrasound fetus dilakukan pada minggu ke 18 sampai 24 berhubungan dengan beberapa
keuntungan penting (lihat chap 4). Salah satu keuntungannya adalah deteksi anomali
antenatal. Identfikasi fetus dengan issu untuk mengikuti konseling langsung dan perawatan
optimal antepartum, intrapartum, dan postpartum. Penilaian anatomik rutin atau target
dilakukan, penilaian ini harus dilakukan oleh pusat yang berpengalaman dengan menjalankan
penilaian kualitas untuk meningkatkan deteksi anomali dan membatasi hasil positif palsu.
Diagnosis sindrom Down didalam uterus dapat dicurigai ketika adanya gambaran fisik yang
anomali yang terlihat saat pemeriksaan ultrasound. Anomali kongenital struktural paling
sering, seperti kanal atrioventrikular atau atresia duodenal, dengan kuat mendukung
kemungkinan sindrom Down, dan hanya 8% yang mempengaruhi fetus. Sekitar 50% fetus
sindrom Down memiliki defek jantung kongenital.
Karakteristik fisik yang bukan anomali struktural tetapi paling sering terjadi pada fetus
sindrom Down disebut sebagai penanda. Daftar penanda dan LR terlihat pada tabel 5.4 dan
5.5, masing-masing (10-12). Penanda yang paling sering menilai risiko sindrom Down seperti
dibawah ini :
Peningkatan lipatan nuchal : yaitu 35% fetus sindrom Down, tetapi hanya 0.7% fetus normal
yang memiliki penilaian lipatan kulit nuchal 6 mm (beberapa penelitian 5 mm). Jika
peningkatan lipatan nucahl ditemukan, LR menguat pada 10 sampai 17. Jika hanya ada
peninkatan lipatan nuchal saja, biasanya merupakan indikasi untuk anjuran pemeriksaan
invasif.
Peningkatan ekogenik usus fetal : jika lebih terang/brighter dari tulang sekitarnya, tanda ini
menunjukkan sindrom Down dengan LR 3.0 sampai 6.7. temuan ini juga bisa ditemukan pada
fetal fibrosis kistik, infeksi sitomegalovirus kongenital (CMV), cairan amnion swallowed
bloody, dan hambatan pertumbhan fetal berat (FGR).
Humerus dan femur pendek : penanda ini ditemukan pada trimester kedua yang berhubungan
dengan sindrom Down, panjang relatif humerus dan femur diperkirakan dari diameter
biparietal kedua tulang tersebut (BPD). Pemeriksaan ini dapat digunakan untuk identifikasi
risiko.

Tabel 5.4 temuan ultrasound selektif yang berhubungan dengan sindrom Down

Anomali mayor
Defek jantung kongenital
Atresia duodenal

Penanda mayor
Peningkatan tebal nuchal
Usus hiperekoik
Pemendekan humerus
Pemendekan femur
Fokus ekogenik intrakardiak
Pyelektasis ginjal

Penanda minor
Pemendekan atau tidak adanya tulang nasal
Kaki panjang
sandal gap kaki
Sudut ischial spine melebar
Hipoplasia mid phalang jari kelima
brachycephaly






Tabel 5.5 rasio likelihood dan batas kepercayaan 95% untuk penanda ultasound

Nyberg et al. (10) Smith-Bindman et al. (11) Nicolaides et al. (12)

Isolated sonographic marker LR (95% CI) LR (95% CI) LR

Nuchal fold/Thickening 11 (5.2-22) 17 (8-38) 9.8
Hyperechoic bowel 6.7 (2.7-16.8) 6.1 (3-12.6) 3.0
Short humerus 5.1 (1.6-16.5) 7.5 (4.7-12) 4.1
Short femur 1.5 (0.8-2.8) 2.7 (1.2-6) 1.6
EIF 1.8 (1.0-3) 2.8 (1.5-5.5) 1.1
Pyelectasis 1.5 (0.6-3.6) 1.9 (0.7-5.1) 1.0

Abbreviations: LR, likelihoodratio; CI, confidence interval; EIF, echogenic intracardiac focus.

pada kehamilan dihitung melalui rasio yang menilai panjang fenur/humerus (O/E)
berdasarkan pada BPD fetus. Rasio O/E untuk panjang femur <0.91 dengan laporan LR 1.5
sampai 2.7 maka dimasukkan menjadi temuan isolasi. Humerus yang pendek lebih kuat
berhubungan dengan sindrom Down, dengan laporan range LR dari 4.1 sampai 7.5
Pyelektasis : penanda ini didefinisikan sebagai diameter ginjal anteroposterior (AP) 4
sampai 5 mm dan memiliki rentang LR dari 1.1 sampai 1.9. pada beberapa temuan, hasil ini
tidak signifikan lebih sering ditemukan pada kehamilan sindrom down dibandingkan dengan
kehamilan normal (spesifisitas rendah)
Fokus ekogenik intrakardiak : penanda ini terjadi pada > 5% kehamilan normal dan kira-kira
13% sampai 18% pada kehamilan sindrom Down. LR pada sindrom Down jika fokus
ekogenik ada maka termasuk penanda isolat jika rentangnya dari 1.0 sampai 2.8. temuan ini
ditemukan oleh banyak investigator tidak signifikan lebih sering pada kehamilan sindrom
Down dari pada kehamilan normal (spesifisitas rendah).
Penanda yang lain yang dideskripsikan seperti hipoplastik phalang tengah kelima jari tangan,
telinga pendek, gap sandal diantara tumit pertama dan kedua, sudut sayap iliaka abnormal,
rasio kaki ke femur memanjang, tulang nasal pendek atau tidak ada, dan lain-lain. Penanda
ini tidak tetap karena membutuhkan waktu dan keahlian untuk memeriksanya.
Ventrikulomegali ringan (10-15 mm) dapat merupakan indikasi untuk diagnosis prenatal
invasif, dan hal tersebut berkaitan dengan risiko aneuploidi 1%-2% jika diisolasi. Jika
kariotip normal, ventrikulomegali ringan masih berhubungan dengan anomali struktural 8%,
kematian perinatal 3%, dan perkembangan saraf abnormal 10% sampai 20%.
Pengecualian untuk anomali mayor dan peningkatan tebal nuchal, isolat penanda ultrasound
genetik, umumnya tidak digunakan sebagai indikasi pemeriksaan invasif. Sebagaimana
modalitas skrining yang lain, ultrasound genetik dapat digunakan untuk alter risiko langsung.
LR positif dapat digunakan untuk meningkatakan perkiraan risiko. Magnitude meningkat
tergantung pada penanda atau tampakan anomali. Jika paling banyak jata prospektif ini
teridentifikasi dan datang dari kelompok usia yan berisiko, kan dilakukan skrining yang lain
(seperti FTS dan/atau QS).

SKRINING ULTRASOUND UNTUK ABNORMALITAS KROMOSOMAL YANG
LAIN
Fetal aneuploidi selain sindrom Down dapat dicurigai berdasarkan temuan ultrasound. Nilai
yang dilaporkan berdasarkan populasi risiko tinggi dan dapat overestimete berhubungan
dengan beberapa temuan yang dicatat pada pemeriksaan skrining.

Trisomi 18
FTS dan STS dengan MSAFP, hCG, dan estriol unkonjugasi serta inhibin (QS) merupakan
pendeteksi yang tinggi untuk trisomi 18. Ultasound trimester kedua juga merupakan
pendeteksi yang tinggi untuk trisomi 18.
Kista pleksus koroidalis (CPC) berhubungan sangat lemah dengan trisomi 18 dan tidak
merupakan indikasi untuk pemeriksaan invasif. Adanya CPC harus diindikasikan untuk
ultrasound trimester kedua untuk menemukan anomali mayor trisomi 18, seperti jantung,
sistem saraf pusat (CNS) dan defek tangan.

SKRINING POSITIF ANEUPLOIDI TETAPI KARIOTIP NT NORMAL
NT diatas persentil untuk usia kehamilan, dan terutama 3.5 mm pada minggu 3/7 sampai 13
6/7, berhubungan dengan meningkatnya risiko anomali dan sindrom yang lain, dengan risiko
proporsional langsug meningkat pada NT (tabel 5.6). daftar anomali sangat banyak, dan
ultrasound trimester kedua direkomendasikan. Insiden anomali kardiak yaitu 3.7 untuk NT
3.5 mm, jadi dianjurkan untuk ultrasound kardiak fetal oleh operator yang berpengalaman.

PAPP-A dan B-HCG Trimester Pertama
PAPP-A yang rendah saat FTS dan adanya kariotip yang normal berhubungan dengan
beberapa efek terhadap bayi, seperti abortus, lahir preterm (PTB), dan FGR. B-HCG bebas
yang rendah berhubungan dengan abortus. Tidak ada percobaan acak yang menilai beberapa
intervensi atau terapi untuk pasien dengan serum penanda yang abnormal.

Skrining Trimester Kedua
MSAFP yang tinggi berhubungan dengan NTDs, juga defek dinding abdominal dan beberapa
abnormalitas fetal yang lain. MSAFP yang tinggi, asetilkolinesterase negatif (AChE), dan
ultrasound yang normal berhubungan dengan nefrosis kongenital atau sindrom yang lain, atau
kehamilan tersebut normal. MSAFP tinggi yang tidak dapa dijelaskan berhubungan dengan
peningkatan ringan insiden preeklampsia, abrupsi, iskemia plasenta, PTB, demise fetal.

Tabel 5.6 risiko abnormalitas kromosom dan (jika kariotip normal) pada kematian fetal atau anomali
berdasarkan Nuchal Translucency
Normal Karyotype

Chromosomal Fetal death Major fetal Alive and Cardiac
NT defects (%) (%) anomalies (%) well (%) defects (%)
<95th centile 0.2 1.3 1.6 97 0.6
95th-99th centiles 3.7 1.3 2.5 93 0.6
3.5-4.4 21.1 2.7 10.0 70 3.7
4.5-5.4 33 3.4 18.5 50 6.7
5.5-6.4 50 10 24 30 13
6.5 65 19 46 15 20

Abbreviations: NT, nuchal translucency
Berat lahir rendah, dan sudden infant death syndrome (SIDS). Tidak ada percobaan yang
menilai penatalaksanaan spesifik untuk mencegah komplikasi ini.
Estriol unkonjugasi yang rendah berhubungan dengan defisiensi steroid sulfatase, Smith-
Lemli-Qptitz,atau kondisi lain jika kadarnya sangat rendah (biasanya < 0.3 MoM)

Skrining MSAFP untuk NTD
Peningkatan MSAFP (biasanya 2.5 MoM) antara 14 sampai 21 minggu berhubungan
dengan sensitivitas 90% sampai 95% untuk NTDs (tingkat negatif palsu 5%). Ultrasound
juga memiliki sensitivitas 95% untuk NTDs, skrining MSAFP rutin sangat penting untuk
kehamilan yang tidak dilakukan ultrasound lengkap pada trimester kedua.
SKRINING NON-INVASIF UNTUK ANEUPLOIDI PADA KEHAMILAN KEMBAR
NT akurat untuk memerkirakan risiko sindrom Down pada kembar di-zygot, menggunakan
mNT masing-masing fetus. Pada kembar monokhorionik, skrining NT merupakan paling
efektif. Tingkat deteksi jika dibandingkan dengan kehamilan tunggal. Tingkat deteksi pada
tes FTS atau STS biasanya lebih rendah dari pada kehamilan tunggal, dengan nilai positif
palsu dan negatif palsu lebih tinggi. Korionisitas tidak mempengaruhi analit serum pada FTS
atau STS (lihat chap 43 pada Maternal-Fetal Evidence Based Guidelines)

TES DIAGNOSTIK CVS DAN AMNIOSENTESIS
CVS dan amniosentesis sudah dilakukan beberapa tahun dan merupakan diagnosis kariotip
atau abnormalitas genetik yang fairly dan aman. Perbedaan tekniknya yaitu waktu
dilakukannya prosedur, tingkat pengaruh yang hilang.
Amniosentesis Trimester Kedua
Sebuah penelitian pada populasi risiko rendah (n=4606) dengan latar belakang abortus 2%
menemukan bahwa amniosentesis trimester kedua

Tabel 5.7 indikasi seleksi yang paling sering untuk diagnosis prenatal invasif

skrining aneuploidi trimester pertama atau kedua yang abnormal
ultasound abnormal
Concern parental/kecemasan

meningkatkan jumlah abortus 1% dibandingkan dengan tidak dilakukannya amniosentesis
(RR 1.41; 95% CI 0.99-2.00). jika dibandingkan dengan tidak dilakukan amniosentesis
berhubungan dngan meningkatnya miscarriage spontan (2.1% vs 1.3%; RR 1.60; 95% CI
1.02-2.52), tetapi insiden serupa pada kematian perinatal (0.4% vs 0.7%)
Data tidak cukup untuk menilai pengaruh pemeriksaan polymerase chain reaction (PCR)
[fluorescence in situ hybridization (FISH)]. Pada percobaan kecil, melaporkan kariotip 3 hari
dengan PCR tidak mempenagruhi tingkat kecemasan maternal dibandingkan dengan 3
minggu setelah wanita China dengan hasil skrining sindrom Down positif. Penelitian yang
lain mmbandingakan trait median dan skor satus ansietas, dan tidak ditemukan perbedaan
yang signifikan antara kedua kelompok tersebut.
Amniosentesis Dini
Amniosentesis dini (< 15 minggu) tidak aman sehingga alternatifnya yaitu amniosentesis
trimester kedua, karena berhubungan dengan meningkatnya abortus (7.6% vs 5.9%; RR 1.29;
95% CI 1.03-1.61) dan insiden talipe lebih tinggi (1.8% vs 0.2%) dibandingkan dengan CVS
(RR 4.61; 95% CI 1.82-11.66)

CVS
CVS sebelum 10 minggu berhubungan dengan tingginya insiden defisiensi tungkai dan tidak
boleh dilakukan. Waktu optimal untuk CVS adalah 10 sampai 12 minggu, dengan percobaan
keamanan tindakan tersebut dilakukan hanya pada usia kehamilan ini. CVS TA juga dapat
dilakukan setelah minggu 12 (biasa disebut biopsi plasenta) pada kasus dimana diperlukan
kariotip plasenta, tetapi tidak ada percobaan keamanan pada CVS lambat ini
Jika dibandingkan dengan amniosentesis trimeser kedua, CVS umumnya (kombinasi TA dan
TC) meningkatkan insiden abortus dan miscarriages spontan.
Jika dibandingkan dengan amniosentesis trimester kedua, CVS TC berhubungan dengan lebih
tingginya risiko abortus (14.5% vs 11%) dan lebih tingginya risiko miscarriage spontan
(12.9% vs 9.4%), meskipun demikian hasilnya beragam dan tergantung pada pengalaman
operator.
Jika dibandinkan dengan amniosentesis trimester kedua, CVS TA lebih berhubungan dengan
risiko abortus (6.3% vs 7.0%) dan miscarriage spontan (3.0% vs 3.9%) pada sebuah
penelitian.
Review sistematis mengenai prosedur yang berhubungan dengan kehilangan CVS dan
amniosentesis revealed pooled tingkat kehilangan CVS pada 14 hari, 30 hari, dan sebelum 24
minggu masin-masing 0.7%, 1.3%, dan 1.3 %. Tingkat kehilangan pooled amniosentesis
sama dengan periode waktu CVS yaitu 0.6%, 0.8% dan 0.9%. keuntungan diagnosis awal
dengan CVS dibandingkan dengan amniosentesis tidak adapt diperkirakan.
Kurva belajar untuk CVS TA dan TC diperkirakan mencapai 400 kasus, dengan tingkat
kehilangan posprosedur untuk operator yang melakukan kurang dari 100 kasus menjadi 2
sampai 3 kali lebih besar jika dibandingkan dengan dengan operator yang lebih
berpengalaman. Pentingnya pengalaman operator tidak be over emphasized, terutama CVS,
CVS TC memerlukan lebih banyak pengalaman.
CVS TC versus TA: dibandingkan CVS TA< CVS TC lebih berhubungan dengan tingkat
abortus (9.0% vs 7.4%) dan miscarriages spontan (7.9% vs 4.5%).
Instrumen teknik CVS TC: ada beberapa bukti yang lebih mendukung penggunaan forcep
kecil dibandingkan dengan kanula untuk CVS TC. Jika perbedaan tipe kanula dibandingkan,
kanula potex lebih menyebabkan sampel inadekuat dan sulit atau prosedurnya menimbulkan
nyeri jika dibandingkan dengan kanula silver atau aluminium. Bukti tidak kuat cukup
mendukung bahwa untuk dokter lebih familiar dengan kanula aspirasi dan tidak ada
penelitian terbaru yang dilakukan untuk menilainya.

CGH dan Pemeriksaan Genetik yang Lain : Sekarang dan Masa akan Datang
Untungannya, teknologi mendemonstrasikan avenues baru untuk pemeriksaan diagnostik
noninvasif pada uterus (seperti, sel fetal dari sirkulasi maternal atau sampling serviks DNA
fetal bebas dalam sirkulasi maternal, dll). Tetapi mengenai perbedaan teknik, praktek untuk
pemeriksaan pupulasi masih belum didapatkan.
Array comparative genomic hybridization (aCGH) merupakan tektik baru (berdasarkan
sampel prenatal invasif seperti CVS dan amniosentesis, yang ditemukan pada penggunaan
klinis. Pemeriksaan ini dapat memasukkan genom manusia untuk jumlah copy seperti
aneuploidi, delesi, duplikasi, dan translasi tidak seimbang. aCGH ini tidak seperti
pemeriksaan sitogenik tradisional yang lain yang memerlukan pembelahan sel, sedangkan
aCHG tidak. Kariotip konvensional memerlukan alat prinsipal sitogenik untuk diagnosis
prenatal, tetai indikasi untuk aCHG seperti dibawah ini :
Temuan ultrasound abnormal dengan kariotip normal
Demise fetal intauterin dengan anomali kongenital dan kegagalan kultur dengan
kariotip konvensional
Kami eargerly hasil yang dilakukan oleh penelitian National Institute of Child Health and
Human Development (NICHD) regarding the penggunaan klinis aCGH pada diagnosis
prenatal