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PSICOFARMACOLOGIA
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PSICODINAMICA IV
Estrategias teraputicas
y psiconeurobiolgicas
Julio Moizeszowicz
"
PSICOFARMACOLOGIA
"
PSICODINAMICA IV
Estrategias teraputicas
y psiconeurobiolgicas
EDITORIAL PAIDS
Buenos Aires Barcelona Mxico
Copyright by Julio Moizeszowicz
Diseo y diagramacin de cubierta: Roberto Garca BaLta y Marcela Gonzle7
Foto ele :\1cAben
1 1982
2" edicin actualizada, 1988
3 edicin a el ualizada y a u mentada, 1994
4 edicin, 1998
Impreso en la Argentina- Printed in Argentina
Queda hecho el depsito que previene la le}' 11.723
La reproduccin tOLa! o parcial de este libro, en cualquier forma que sea, idntica o modifica-
da, escrita a mquina, por el sistema "mulligraph", mimegrafo. impreso por fotocopias,
fotoduplicacin, etc., no auwriLada por los editores, viola derechos resen-ados. Cualquier uti-
lizacin debe ser previamente solicitada.
Editorial Paid SAICF
Defensa 599, Buenos Aires
Edicione Paicls Ib-ica .A.
Mariano Cub 92, Barcelona
Editorial Paids Mexicana S.A.
Rubn Daro 118, Mxico D.F.
ISBN 950-12-3180-1
Colaboradores
Roberto Bronstein
Mdico psiquiatra graduado en la UBA (1983). Es docente de la Fundacin
de Docencia e Investigacin Psicofarmacolgica (FundoPsi). Fue docente
de Salud Mental (UBA) y coordinador del equipo de urgencias del Serncio
de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es director del Centro Teraputi-
co de Ansiedad "Interclnicas". Es miembro de la American Psychiatric
Association, de la Obssesive-Compulsive Foundation y de la Asociacin de
Psiquiatras Argentinos (Apsa).
Guillermo Dorado
Mdico psiquiatra graduado en la UBA (1985). Es docente de FundoPsi y
director mdico del Centro Teraputico ''Gens". Fue docente de Salud
Mental (UBA) y coordinador del equipo de psicofarmacologa del Servicio
de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es miembro de la International
Society for Adolescent Pshychiatry y de Apsa.
Liliana Fernndez
Mdica psiquiatra graduada en la UBA (1983). Es docente de FundoPsi. Se
desempe1'a como jefa a cargo de la Seccin de Psiconeuroinmunoder-
matologa, en la Ctedra de Dermatologa (Prof. A. Woscoff) del Hospital
de Clnicas y como directora del Centro Teraputico de Ansiedad "In ter-
clnicas''. Fue docente de Biologa y de Salud Mental (UBA) y coordinadora
del equipo de urgencias del Servicio de Psicopatologa del Hospital
Israelita. Es miembro de la American Psychiatric Association, de la
Obssesive-Compulsive Foundation y de Apsa.
Patricia Diana Frieder
Mdica psiquiatra graduada en la UBA (1977). Es docente de FundoPsi .
Fue docente adscripta de Salud Mental (UBA) y mdica de los de
VIII PSICOFARMACOLOGA PSICODI MICA IV
Psicopatologa de los Hospitales Italiano e Israelita. Es miembro de APSA y
la Comisin Directiva de FundoPsi y de Apsa.
Pablo S. Gejman
Mdico psiquiatra graduado en la UBA (1978). Esjefe de la Unidad de In-
vestigacin Clnica en Gentica Molecular del National Institute of Mental
Health, Bethesda, Washington, EE.UU. Fue investigador de la Fundacin
Argentina de Endocrinologa, del CONICET y psiquiatra del Hospital
Haddassah de Jerusaln, Israel.
Osear S. Gershanik
Mdico neurlogo graduado en la UBA (1972). Es profesor adjunto de
Neurologa. Director de la carrera de Mdico Especialista en Neurologa
(UBA) y jefe de la Seccin de Enfermedades Extrapiramidales del Centro
Neurolgico del Hospital Francs de Buenos Aires.
Sergio Luis Guala
Graduado como Master, se especializ en Psicobiologa. Realiz estudios en
el "Instituto de Investigaciones Cooper" (Houston, 1982) y en el Departa-
mento de Ciencias Bsicas en Drogas y Alcoholismo de la "Clnica
Cleveland Foundation" (Ohio), en EE.UU. Desarrolla la tesis doctoral en
Psiconeurobiologa en la Universidad de San Luis. Fue vicepresidente de
la Fundacin "Lumen Familis". Es asesor cientfico en la Secretara del
Menor y la Familia, del Poder Judicial de la Nacin y en el Equipo de
Psiconeurobiologa "Alto Riesgo". Es miembro de la Asociacin Argentina
de Ciencias del Comportamiento, de la International Union of Psy-
chological Sciences y de Apsa. Es vicepresidente de FundoPsi.
Gabriel R. Handlarz
Mdico psiquiatra graduado en la UBA (1983). Es docente de FundoPsi.
Fue docente de Salud Mental (UBA) y mdico del Servicio de Psicopa-
tologa del Hospital Israelita. Es director mdico del Centro Teraputico
"Gens". Es miembro de la American Psychiatric Association, del comit
cientfico de Prosam y de Apsa.
Marcelo Marmer
Mdico psiquiatra graduado en la UBA (1981). Es docente de FundoPsi.
Fue docente de Salud Mental (UBA) y coordinador del equipo de
psicofarmacologa del Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es
docente de la Escuela de Psicoterapia para Graduados y miembro de Apsa.
COLABORADORES IX
Myriam Monczor
Mdica psiquiatra graduada en la UBA (1984). Es docente de FundoPsi y
supervisora en el rea de psicofarmacologa del Centro de Salud Mental
0
1 "Arturo Ameghino". Fue docente de Salud Mental (UBA) y coordina-
dora de los equipos de psicofarmacologa y de urgencias del Servicio de
Psicopatologa del Hospital Israelita. Es miembro de la American
Psychiatric Association y de Apsa.
Emilia Surez
Mdica psiquiatra graduada en la UBA (1970). Es docente de FundoPsi.
Fue docente de Salud Mental (UBA) y coordinadora del equipo de
psicofarmacologa del Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es
miembro de Apdeba y Apsa.
Rodolfo Zaratiegui
Mdico psiquiatra graduado en la UNLP (1974). Es docente de FundoPsi.
Fue docente adscripto de Psiquiatra (UNLP). Es perito psiquiatra del Po-
der Judicial y presidente de la Asociacin de Psiquiatras Argentinos de La
Plata.
In dice
Colaboradores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .. . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . .. . . . . . . . . . VII
Prlogo a la IV edicin, Julio Moizeszowicz ...... ..... ...... .......... ..... ........ ..... XXI
Prlogos a las ediciones anteriores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXV
SECCIN 1: PSICOFARMACOLOGA GENERAL
CAPTULO 1: Introduccin a la psicofarmacologa y psiconeurobiologa . 1
1-1. Conceptos del tratamiento psicofarmacolgico clnico.................. 1
1-2. Factores inespecficos del tratamiento psicofarmacolgico ............ 6
1-3. Factores especficos del tratamiento psicofarmacolgico:
conceptos de farmacologa y de neurobiologa molecular............. 12
1-4. Mecanismo de accin de los psicofrmacos..................................... 15
1-5. Citoesqueleto. Membrana plasmtica.............................................. 18
1-6. Receptores . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . 22
1-7. Receptores hetero-oligmeros o ionotrpicos: ................................ 23
1-8. Receptores monomricos o metabolotrpicos .................... ........ .... 24
1-9. Receptores citoplasmticos .... ... .. ....... ... .... ... ...... .. ......... ... .... ... .......... 25
1-10. Receptores enzimticos ..................................................................... 25
1-11. SignalPatway ................................................................................. 26
1-12. Resumen............................................................................................. 26
1-13. Mecanismos de accin de los psicofrmacos segn su sitio de
accin en la sinapsis..... .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .. . . . . .. . . . . 27
1-14. Neurotransmisores............................................................................. 30
1-15. Neuromoduladores............................................................................ 50
1-16. Inmunoneuropptidos ...................................................................... 52
1-17. Apoptosis y necrobiosis patolgica................................................... 55
1-18. Psiconeurobiologa de las acciones teraputicas y efectos
secundarios ................. .... .. ......... .......... ..... ..... . .. ....... ...... ...... ........ .... .. 55
XII PSICOFARMACOLOGA PSICODINMJCA rv
1-19. Eficacia psicofarmacolgica segn la regulacin de la expresin
gentica .. .. .... ...... ....................... ................ .... .. ................................... 57
1-20. Protoncogenes .... ....... ..... ... ... ....... .. .. .......... ..................... ............ ... .... 63
1-21. Resumen............................................................................................. 66
1-22. Tipos de respuesta psicofarmacolgica desde el punto de vista
gentico . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 70
1-23. Efectos secundarios, adversos o colaterales..................................... 71
1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de
evaluacin ..... .. .. ........... ...... .... ... .... .... ................... ................ ........... . :.. 75
l-25. Psiconeurobiologa clnica de los trastornos de la ansiedad .......... 95
1-26. Psiconeurobiologa clnica de las conductas violento-impulsivas y
su relacin con el colesterol............................................................. 100
1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa........... 104
Referencias bibliogrficas . . . . . . . . .. . . . . . . . ... . . . . . . . . . ... . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . .. ... . .. . ... . . . . . . ... 111
CAPTULO 2: Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa 117
2-1. Inmunoneuropptidos ...................................................................... 123
2-2. Eje lmbico-hipotlamo-hipofiso-suprarrenal .................................. 127
2-3. Hormona liberadora de adrenoconicotrofina (CRH) .................... 128
2-4. Eje hipotalrno-hipofiso-tiroideo .. ... ............. ... ................................. 150
2-5. Eje hipotlamo-hipofiso-somatotrfico ..... .. . ...... .. . .......... .. ... ...... .. .... 160
2-6. Eje hipotlamo-hipofiso-gonadal ............... .. .... ..... ... ......... ........... ..... 167
2-7. Efectos neuroendocrinos por la administracin de psicofrmacos 170
2-8. Psiconeuroinmunooncologa ............................................................ 175
2-9. El paciente oncolgico ...................................................................... 183
Referencias bibliogrficas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . 186
CAPTULO 3: Antipsicticos . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .. ... .. . . . . . . ... . . . . . . . . 193
3-1. Esquizofrenia..................................................................................... 193
3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos ....................... .. ............. 211
3-3. Farmacocintica y niveles plasmticos.............................................. 223
3-4. Mecanismo de accin ..................... ................................... ................ 225
3-5. Clasificacin de neurolpticos o antipsicticos ............................... 231
A) Clasificacin clnica, 232
3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales, 232; 3-7. 2) Neuro-
lpticos atpicos, 257; 3) Frmacos en desarrollo clnico, 279;
Frmacos coadyuvantes, 281
B) Clasificacin segn la estructura qumica, 285.
Derivados fenotiaznicos, butirofernonas y otros grupos, 287.
3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos .......................... 288
3-9. Depresin en la esquizofrenia .......................................................... 305
NDICE XIll
3-10. Esquizofrenia resistente..................................................................... 310
Referencias bibliogrficas .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .... .. . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .... .. . .. .. .. .. .. .... 314
CAPTULO 4: Ansiolticos ................. ..................................... .... ....... ...... . 321
4-l. Angustia y ansiedad .. ......... ........................... ..................... ................ 321
4-2. Modelos neuroanatmicos del miedo y la ansiedad ....................... 322
4-3. Modelo neuronal de ansiedad y miedo............................................ 326
4-4. El rol de la experiencia previa .......... ......... .. .......................... ........... 327
4-5. Miedo condicionante ... ..... .......... ...... .... . ............ ......... . ..... . . .... ... ..... .. 328
4-6. Extincin .. ......... ............ ... ... ... ............ .... ............ .... . .. . ......... ...... ......... 328
4-7. Sensibilizacin.................................................................................... 329
4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo.............. 330
4-9. Predisposicin gentica en el trastorno por ansiedad.................... 336
4-10. Clasificacin de los ansiolticos ......................................................... 336
4-11. 1)Benzodiazepinas....... ... .................................. ................................. 337
4-12. Farmacocintica de las benzodiazepinas, 347; 4-13. Efectos
adversos, 356; 4-14. Benzodiazepinas de alta potencia, 369;
Alprazolam, 369; Clonzepam, 371.
4-15. 2) No Benzodiazepnicos .................................................................. 372
a) lmidazopiridinas, 372; b) Azapironas, 373; e) Beta-carbolinas, 374.
4-16. Caractersticas del tratamiento con benzodiazepinas ..................... 375
Referencias bibliogrficas .. ...... .......... .... . ...... .... ..... . ..... ..... . . ... . . ...... ...... ...... 376
CAPTULO 5: Hipnticos ................... .... ....... .... .... ......... .... .... .................. 381
5-l. Sueo-Vigilia...................................................................................... 381
5-2. Neurofisiologa del sueo ................... .... .......................................... 383
5-3. Neurotransmisin y sueo ................................................................ 386
5-4. Alteraciones psiconeurobiolgicas. Sueo y trastornos psiquitricos.
La polisomnografia..... .... .. .. . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. . . . .. .. .. . .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 388
5-5. Tratamiento de los trastornos del sueo.......................................... 389
5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin.................... 394
5-7. Los trastgrnos del sueo ................................................................... 411
Referencias bibliogrficas ....................................................... ................... 418
CAPTULO 6: Antidepresivos ............................................................... 421
6-1. Introduccin ..................................................................................... . 421
6-2. Depresin .............. ................................ ........................................ ..... 423
6-3. Teoras biolgicas de la depresin.................................................... 425
6-4. Mecanismo de accin de los antidepresivos ........ ...... ............... ....... 434
6-5. Clasificacin de los antidepresivos .. ........... ...... ........... ..................... 449
6-6. A) Antidepresivos inhibidores de la monoarninooxidasa (IMAO) .. 454
6-7. Criterios de seleccin de pacientes depresivos para tratamien-
tos con IMAOs, 462.
XN PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA TV
6-8. B) Antidepresivos no IMAO ............................................................... 466
6-9. 1) Antidepresivos tricclicos, tpicos o convencionales, 479;
6-10. 2) Antidepresivos de "segunda generacin" sedativos no
anticolinrgicos, 484;
6-11. 3) An tidepresivos selectivos y especficos, 488;
A) IRSS, 488; 6-12. Diferencias entre IRSS, 510; 6-13. Ven-
tajas y desventajas de los IRSS, 510; 6-14. B) IRDS, 513;
6-15. C) IRNA, 513.
6-16. 4) Antidepresivos de acciones combinadas, 515;
A) No selectivos y especficos, 515; 6-17. B) Selectivos, no
especficos (SARI), 519; 6-18. C) No selectivos, no espec-
ficos (NASSA), 522.
6-19. 5) Antidepresivos de accin serotoninrgica no convencional, 525.
6-20. Acciones colaterales de los antidepresivos ....................................... 528
6-21. Manejo clnico de los efectos colaterales ms importantes ............ 532
6-22. Tratamientos farmacolgicos antidepresivos de alternativa ........... 541
6-23. Tratamientos somticos no farmacolgicos ..................................... 550
6-24. Caractersticas del tratamiento con antidepresivos ......................... 556
6-25. Conduccin del tratamiento............................................................. 560
6-26. Pacientes que no responden: la depresin "resistente" .................. 565
Referencias bibliogrficas .......................................................................... 571
CAPTULO 7: Antimanacos o anticiclantes ............................................ 581
7-1. Tratamiento del trastorno bipolar.................................................... 581
7-2. Carbonato de Litio. Historia............................................................. 583
7-3. Estructura qumica . . . .... . ......... ...... ...... .. ... .... ....... ...... . . .... .. . ..... ..... . . .... 583
7-4. Farmacocintica .... . ... ............. ......... ..... ......... ..... .. . ...... ....... ...... . ..... ... . 584
7-5. Mecanismo de accin .............. .................... .......... ............... ............. 586
7-6. Efectos adversos .................................................................. .............. . 591
7-7. Formas de tratamiento ...................................................................... 600
7-8. Tratamiento del episodio agudo....................................................... 601
7-9. Tratamiento de mantenimiento o de sostn.................................... 601
7-10. Tratamiento profilctico.................................................................... 602
7-11. Indicaciones........ ...... ................................ .... ..................................... 604
7-12. Interacciones...................................................................................... 606
Referencias bibliogrficas .......................................................................... 610
7-13. Anticonvulsivantes y otros anticiclantes. Historia ........................... 613
7-14. 1) Carbamazepina, 613; 7-15. Asociacin con otros anticclicos .... 619
7-16. 2) Clonazepam ................................................................................... 620
7-17. 3) cido valproico y valproatos. 7-18. Asociacin con otros
anticclicos ............ ... .. ... ...... ....... ............... ..... ......... .... .......... ..... .... 626
NDICE XV
7-19. 4) Oxcarbazepina .............................................................................. 628
7-20. 5) Lamotrigina ............................... ....... ..... ....... ...... ....... ........ ...... .. .... 628
7-21. 6) Gabapentin ........................................................................ ............ 630
7-22. 7) Difenilhidantona o fenitona ...................................................... 630
7-23. Otros frmacos anticiclantes ............................................................. 630
Referencias bibliogrficas . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 634
SECCIN Il: TRATAMIENI'OS PSICOFARMACOLGICOS
CAPTULO 8: Tratamiento de los trastornos de angustia (pnico) y de
la fobia social . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. .. 639
Tratamiento psicofarmacolgico del desorden de pnico ..................... 639
8-1. Introduccin ...................................................................................... 639
8-2. Psiconeurobiologa del pnico ......................................................... 644
8-3. Neuroimgenes del pnico ............................................................... 650
8-4. Tratamiento del pnico..................................................................... 651
8-5. El pnico como trastorno crnico ....................... ... .......................... 660
Referencias bibliogrficas ............................................................... ........... 661
Tratamiento psicofarmacolgico de la fobia social . . . . . . .. . . . . .. .. . . .. . . . . . . . . . . . . . 664
8-6. Caractersticas diagnstica . ........ ...... ...... ........... ........... .. ...... ...... ....... 664
8-7. Tratamiento de la fobia social........................................................... 667
Referencias bibliogrficas ...... ..... ... ... . ........... ...... ....... ............. ....... ...... ...... 670
CAPTULO 9: Tratamiento psicofarmacolgico del trastorno obsesivo-
compulsivo y su espectro ... . ............. .... ........ ...... ......... .. . ... . . ...... ................. 671
9-1. Introduccin ...................................................................................... 671
9-2. Perfil sintomtico............................................................................... 672
9-3. Psiconeurobiologa .. . ..... ..... ............. ..................... .. . ... ... ...... ... ... . ..... .. 676
9-4. Tratamiento del espectro obsesivo-compulsivo................................ 686
9-5. Tratamiento de los pacientes con TOC resistente........................ ... 690
9-6. Sndrome serotoninrgico ... .... ....... ...... ...... ...... ...... ......... ............. .... 693
9-7. Los trastornos por impulsividad en el espectro obsesivo-compulsivo 698
Referencias bibliogrficas ...... ..... ... .... ...... .. ...... ... . ..... ... ..... . . .... .. ...... ..... . .. ... 702
CAPTULO 10: Tratamiento psicofarmacolgico de la bulimia y anorexia
nerviosas ..................... ....... .. .. ..... .................. ........... .... ................... ........... . 709
10.1 Bulimia nerviosa........................................................................... 709
10-2. Aspectos neuroqumicos ................................................................... 713
10-3. Aspectos endocrinolgicos ................................................................ 715
10-4. Aspectos estructurale cerebrales ..................................................... 716
XVI PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
I 0-5. Tratamiento psicofarmacolgico ...................................................... 717
Referencias bibliogrficas .......................................................................... 718
10-6. Anorexia nerviosa. Aspectos generales ......... .................. ................. 719
10-7. Tratamiento psicofarmacolgico ...................................................... 721
Referencias bibliogrficas ........... .......... ......... .......... .......... ...... . .. ............ ... 725
CAPTULO 11: Tratamiento psicofarmacolgico del trastorno lmite,
fronterizo o borderline de la personalidad .. .. .. .. .. .... . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 727
11-1. Aspectos clnicos .. .. . .. .. .. .. ... .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. . 727
11-2. Psiconeurobiologa ............................................................................ 730
11-3. Tratamiento psicofarmacolgico ...................................................... 735
Referencias bibliogrficas ..... ... ...... .......... ........... ...... ... ..... ........... .......... .... 737
CAPTULO 12: Tratamiento psicofarmacolgico de la urgencia
psiquitrica.................... .... ................................................................. ......... 739
12-1. Introduccin .................................................... .................................. 739
12-2. Episodios psicticos agudos y agitacin psicomotriz ...................... . 740
12-3. Crisis o ataques de ansiedad.............................................................. 748
12-4. Trastornos somatomorfos. Trastornos de conversin ..................... 750
12-5. Conductas, riesgos e intentos suicidas.............................................. 752
Referencias bibliogrficas .. .................. .............. .. .... ... . .................. .... .. . .. ... 761
CAPTULO 13: Tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol . 763
13-1. Introduccin.......... .................. .... ...................................................... 763 .
I3-2. Hbitos de consumo.......................................................................... 764
13-3. Tipos de alcoholismo......................................................................... 764
13-4. Farmacocintica del alcohol ............................................................. 766
13-5. Gentica ligada al alcoholismo......................................................... 767
13-6. Psiconeurobiologa del alcohol .... .......... .......................... ................ 769
13-7. Tratamiento farmacolgico de la dependencia y abuso del alcohol 777
13-8. Manejo de intoxicacin aguda.......................................................... 787
13-9. Manejo de abstinencia....................................................................... 787
13-10. Trastornos clnicos y comorbilidad psiquitrica............................ 788
13-11. Sndrome de Wernicke-Korsakoff................................................... 788
13-12. Sndrome alcohlico fetal (SAF} ... ................................................. 790
Referencias bibliogrficas ................. ...... . ........................ ......... ................. 790
CAPTULO 14: Tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias
adictivas .. .. . . .. . . . .. . . .. . .. . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . ... . . . . . .. ... . . . . .. . . . . . . ... . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . ... . . . . . 793
14-1. Introduccin................................................................................ ...... 793
14-2. Criterios de dependencia de las sustancias psi coactivas ............ ..... 795
NDICE XVII
14-3. Trastornos relacionados con opiceos ...... .............. ...... .............. ..... 798
14-4. Trastornos relacionados con benzodiazepinas .. .. .. .... .. .. .. .. .. .. .... .. .. .. 809
14-5 Trastornos relacionados con estimulantes........................................ 814
Bebidas que contienen xantinas, 814; xtasis, 815; Cocana, 815;
Crack, 816; Anfetaminas, 836; Alucingenos, 836.
14-6. Trastornos relacionados con cannabinoides. Marihuana ............... 840
14-7. Trastornos relacionados con el uso de tabaco................................. 850
14-8. Trastornos relacionados con inhalantes. Sustancias voltiles ......... 854
14-9. Perfil psicodinmico del adicto........................................................ 855
14-10. Correlaciones psiquitricas, psicodinmicas y de laboratorio de las
adicciones.... .................................... ... ......................................................... 856
Apndice. Ordenador clnico.................................................................... 858
Referencias bibliogrficas . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . 864
SECCIN m. PSICOFARMACOLOGA ESPECIAL
CAPTULO 15: Psicofarmacologa en nios y adolescentes................... 871
15-1. Introduccin.......................................................................... ............ 871
15-2. Tratamiento psicofarmacolgico ...................................................... 873
1) Estimulantes, 883; 2) Antidepresivos, 893; 3) Antipsicticos, 900;
4) Carbonato de litio, 906; 5) Ansiolticos, 908; 6) Anticon-
vulsivantes, 912; 7) Otros medicamentos, 915.
15-3. Psicopatologa de la infancia y adolescencia ................................... 918
Trastornos generalizados del desarrollo, 919; Trastorno autista,
921; Trastorno de Rett, 923; Trastorno de Asperger, 924; Trastorno
por dficit de atencin, 931;Trastornos de ansiedad, 937; Trastorno
obsesivo-compulsivo, 943; Trastorno del estado de nimo, 947; Es-
quizofrenia y trastornos psicticos, 952; Trastornos por tics, 956;
Trastornos del sueo, 963; Trastornos de eliminacin, 969; Estadios
de agresividad y caractersticas de los trastornos de comportamien-
tos perturbadores, 972; Intoxicacin por plomo, 975.
Referencias bibliogrficas .... . ...... ...... ....... ..... ........ ...... . .............................. 976
CAPTULO 16: Psicofarmacologa geritrica .......................................... 991
16-1. Aspectos generales............................................................................. 991
16-2. Historia psicogeritrica ..... ......... ......... ......... .. ..... ....................... ....... 995
16-3. Tratamiento de los trastornos por ansiedad .................................... 997
16-4. Tratamiento de los trastornos del sueo .. . . . . . . .. . .. .. . . . .. . . . .. ... .. . .. .. . . . . .. . 1004
16-5. Tratamiento de la depresin .......... .. ...... .. .......... ...... ......................... 1006
16-6. Tratamiento de la pseudodemencia ................................................. 1018
16-7. Tratamiento de la enfermedad bipolar ............................................ 1020
XVIII PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA N
16-8. Tratamiento de las psicosis .............................. .. ................................ 1022
16-9. Tratamiento del sndrome demencial .............................................. 1032
Histopatologa de la enfermedad de Alzheimer, 1 033; E ti patogenia,
1034; Exmenes complementarios 1039; Tests neuropsicolgicos,
1039; Marcadores biolgicos, 1040; Marcadores extraneuronales,
1040; Neuroimgenes, 1040; Anomalas genticas, 1045; Subtipos
de la enfermedad de Alzheimer, 1045; Tratamiento psicofar-
macolgico, 1047; Tratamiento de la disfuncin de la neurotrans-
misin, 1047; Tratamiento del trastorno del metabolismo neuronal
(neuroprotectores), 1052.
16-1 O. Consideraciones generales del tratamiento................................... 1058
Referencias bibliogrficas . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1058
CAPTULO 17: Psicofarmacologa en los trastornos relacionados con el
ciclo sexual femenino. Sndrome premenstrual, embarazo y puerperio 1067
17-1. Introduccin ................................ ...................................................... 1067
17-2. Sndrome premenstrual .................................................................... 1068
17-3. Tratamiento del sndrome premenstrual ......................................... 1071
17-4. Trastornos psiquitricos del embarazo, parto y puerperio ......... .... 1074
17-5. Alteraciones biolgicas en el embarazo .. ......................................... 1075
17-6. Sndromes de baja gravedad puerperal ........................................... 1077
1) Maternity blues, 1077; 2) Depresin post-natal, 1078.
17-7. Sndromes de alta gravedad puerperal ............................................ 1078
1) Psicosis puerperal, 1078; 2) Depresin mayor post-parto, 1079;
3) Depresin psictica post-parto, 1079.
17-8. Trastorno bipolar durante el embarazo y puerperio ....................... 1080
17-9. Uso de psicofrmacos durante el embarazo y puerperio ................ 1083
TEC durante el embarazo .................................. ........................................ 1092
Referencias bibliogrficas ............................................................. ............. 1093
CAPTULO 18: Principios epidemiolgicos y moleculares de la gentica
de las enfermedades mentales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1097
18-1. Introduccin .......... ............. .. ...................... ....................................... 1097
18-2. Metodologa epidemiolgica ........................ .................................... 1097
18-3. Concepto de enfermedad multifactorial ............................ ............. 1000
18-4. Mtodos de investigacin de gentica molecular ....... ..................... 1101
18-5. Gentica de la esquizofrenia: Un paradigma de la gentica de las
enfermedades mentales ..................................................................... 1105
18-6. Gentica del trastorno bipolar................................. ......................... 111 O
18-7. tica de la aplicacin del conocimiento gentico ........................... 1110
18-8. Glosario de trminos y abreviaturas en psiquiatra gentica .......... 1111
Referencias bibliogrficas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . 1114
NDICE XIX
CAPTULO 19: Farmacologa y tratamiento de la enfermedad de
Parkinson . . . .. . . . . .. . . . . . . . .. . . . . .. . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . . . . .. . . . ... . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . 1117
19-1. Introduccin . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. 1117
19-2. Fisiopatologa ..................................................................................... 1119
19-3. Etiologa ............................................................................................. 1124
19-4. Bases neuroqumicas de la teraputica ............................................ 1128
19-5. Tratamiento psicofarmacolgico ...................................................... 1133
19-6. Inicio de tratamiento ......................................................................... 1135
19-7. Frmacos antiparkinsonianos ........................................................... 1137
l. Levodopa (L-dopa/IDCC), 1138; ll. Agonistas dopaminrgicos,
1156; III. Inhibidores la MAO-B, 1165; IV. Inhibidores la catecol-
ometil-transferasa (COMT), 1168; V. Anticolinrgicos, 1169; VI.
Amantadina, 1172; VII. Frmacos de empleo asociado, 1174; VIII.
Vacaciones de medicacin, 1174.
19-8. Trastornos psiquitricos en pacientes parkinsonianos .................... 1176
19-9. Trastornos psiquitricos primarios ................................................... 1177
19-10. Trastornos psiquitricos secundarios ............................................. 1179
19-11. Perspectivas futuras del tratamiento de la enfermedad de
Parkinson .......................................................................................... 1180
Referencias bibliogrficas .......................................................................... 1181
Neuroimgenes del trastorno bipolar....................................................... 1197
Lesiones por tricotilomana y automutilacin .......................................... 1198
N euro imgenes del trastorno por cocana . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . 1199
ndice analtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1201
Vademcum psicofarmacolgico........ .. . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . .. . . . . . . . .. ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1211
ndice alfabtico de especialidades psicofarmacolgicas ................................. 1241
Prlogo a la IV edicin
Hace ms de cuarenta aos (1955), en un simposio realizado en Pars, nu-
merosos psiquiatras demostraron la utilidad clnica de un psicofrmaco, la
clorpromazina, para controlar los sntomas psicticos agudos.
Desde entonces, en nuestro medio, se entenda la necesidad de medicar la
psicosis o los "momentos psicticos", pero no se le daba importancia al trata-
miento psicofarmacolgico en otras alteraciones de la salud mental.
En 1976, haca poco que haba regresado del extranjero, intentaba aplicar
lo aprendido utilizando los psicofrmacos en otras indicaciones. Con el fin de
aclarar la funcin del psicofrmaco dentro del campo de las terapias, organi-
c mi primer Curso de Psicofarmacologa Clnica de Posgrado, con otros do-
centes de la ctedra de Psiquiatra de la Facultad (Dres. Enrique Acbal, Se-
gundo Subir y Hans Spatz). Ese ao, los lunes a la noche, en un auditorio
cntrico cedido por un laboratorio farmacutico, intercambibamos opinio-
nes sobre e a dicotoma, algunos mdico , psiquiatras y psicoanali tas.
En aquella poca la medicacin psicofarmacolgica era considerada por
muchos profesionales y por algunas instituciones psiquitricas, psicolgicas y
psicoanalticas, una manera de "enchalecar o bloquear qumicamente" las
emociones y no un medio de brindar tratamiento mdico en forma similar a
como sucede en todas las especialidades clnicas.
En 1982, en la primera edicin de Psicofarmacologa psicodinmica, se insista
en superar la dicotoma entre la mente y la biologa, y se haca poca referencia
a la psiconeurobiologa clnica.
Nunca imagin que, en slo 16 aos, se podra desarrollar de manera tan
explosiva esta nueva era de la psicofarmacologa, marcada por los conocimien-
tos de la psiconeurobiologa molecular y gentica.
Hoy, en 1998, se puede comprobar cmo los cambios provocados por los
psicofrmacos regulan los neurotransmisores y stos a su vez inducen cambios
en la habilidad de "aprender" y "aprehender" nuevas conductas de las
XXII PSICOFARMACOLOGA PS!CODINMICA IV
neuronas, en forma crnica. Ello se lograra a travs de su accin sobre prote-
nas, que modulan la transcripcin gentica nuclear, permitiendo as cambios
neuronales estables en el tiempo. Estas modificaciones celulares, a largo pla-
zo, seran los objetivos de las nuevas sntesis de molculas psicoactivas.
Pensar en estas modificaciones a largo plazo o en la exploracin incruen-
ta del metabolismo cerebral, por medio de la tomografia positrnica, de la
emisin de fotones o por las resonancias magnticas espectroscpica o funcio-
nal, pareca entonces un cuento de ciencia-ficcin.
A pesar de todos los adelantos cientfico y tcnicos, el motivo de consulta
de la mayora de los pacientes an sigue iendo el sufrimiento psquico.
Qu lejos est hoy esa dicotoma! Con qu rapidez transcurrieron estos
ltimos 22 ai'ios que me separan de ese primer curso y los 16 ai'ios de esa pri-
mera edicin!
Todos esto adelantos sirvieron para demostrar, de manera irrefutable, que
la administracin de sustancias psicoactivas alivia a los pacientes que sufren
psquicamente (ya sea por depresiones o por excitaciones de su aparato ps-
quico), y para dejar de lado las controversias no demostrables.
Esta cuarta edicin trata de incorporar la experiencia acumulada en edicio-
nes anteriores de esa interdisciplina histrica, entre la psiconeurobiologa y la
psicoterapia [anticipada por Freud (1938), en su referencia a la parte cuantita-
tiva y cualitativa del aparato psquico]. Si bien estos conceptos interdisciplinarios
aparecen como teln de fondo a trav de todo el libro, el conocimiento cient-
fico exige tratar los diferentes temas en forma individual y especfica.
En la actualidad, sera imposible transmitir la importancia del tratamiento
psicofarmacolgico a largo plazo (algunas veces de por vida?), in detenerse
a explicar, por ejemplo, las protenas de membrana con sus enzimas oxidantes
P450, localizadas en el retculo endoplsmico, genticamente disei'iadas, pero
que pueden inhibirse o estimularse por los psicofrmacos y que dan cuenta de
las posibles interacciones farmacocinticas con otras drogas.
Desde ya, esta administracin crnica tambin repercutir en el estado
psico-inmunoendocrinolgico del paciente, ya que los frmacos, provenientes
del exterior (medicamentos) o lo de autoproduccin interna [por ejemplo,
la endorfinas ( endogenous morphine-lil<e Jactors)], provocarn sensaciones corpo-
rales y pensamientos que repercutirn, por ejemplo, sobre las va crtico-
hipotlamo-hipofisiarias. Es all donde variar la disponibilidad de los
neurotransmisores, lugar donde precisamente las sustancias p icoactivas trata-
rn de actuar.
Los 19 captulos del libro se han dividido en tres secciones para que la gran
cantidad de informacin y bibliografa pueda ser desarrollada en forma orde-
nada.
La p1irnera seccin sobre Psicofarmacologa General abarca la introduccin a la
psicofarmacoterapia, en su actual concepcin sobre la psiconeurobiologa molecu-
PRLOGO A LA IV EDICIN XXIII
lar y la psicoin munoendocrinologa. Aqu se incluyen los diferentes ti-
pos de psicofrmacos agrupados en: antipsicticos, ansiolticos, hipnticos,
antidepresivos y anticiclantes. Se ha actualizado la farmacologa clnica, la
farmacocintica, los mecanismos de accin, las acciones teraputicas, los efec-
tos adversos, las interacciones y las dosificaciones ms usadas en la clnica. El obje-
tivo de esta seccin es permitir que el lector pueda adecuar sus conocimientos bsi-
cos previos, para utilizar en forma conveniente las dems secciones.
La segunda seccin sobre Tratamientos Psicofarmacolgicos incluye las aplicacio-
ne teraputicas de cada uno de los grupos farmacolgicos, con relacin a la
fisiopatologa psiconeurobiolgica. Adems de haberse actualizado los captu-
los sobre pnico, trastorno obsesivo-compulsivo, la urgencia psiquitrica y el
consumo de sustancias adictivas, se incluyeron otros tres captulos de actuali-
dad. Ellos son los que se refieren a los trastornos de las conductas alimenta-
rias, los uastomos por consumo de alcohol y los de la patologa fronteriza o
borderline.
La tercera seccin sobre Psicofarmacologa Especial es una puesta al da de las
psicofarrnacoterapias en la niez, en la adolescencia, en la senescencia y en la
enfennedad de Parkinson (esta ltima actualizada por O. Gershanik, quien se-
ala la utilidad del conocimiento de la neurotransmisin de la dopamina a
travs de los receptores dopaminrgicos transgnicos). Se incluyeron dos ca-
ptulos nuevos. Uno dedicado al tratamiento psicofarmacolgico en el emba-
razo, en el post-parto y en la lactacin, y el otro a las aplicaciones de la genti-
ca a la psiquiatra (escrito por P. Gejman, quien investig "genes candidatos"
en familias con enfermedades mentales).
Fueron actualizados los ndices psicofarmacolgicos con los nombres ge-
nricos y las marcas comercializadas en la Argentina.
Esta cuarta edicin fue posible gracias a la inestimable y querida colabora-
cin de Roberto Bronstein, Guillermo Dorado, Liliana Fernndez, Patricia D.
Frieder, Sergio GuaJa, Gabriel R. Handlarz, Marcelo Marmer, Myriam
Monczor, Emilia Surez y Rodolfo Zaratiegui, con quienes comparto desde
hace aos la investigacin y la docencia de pre y posgrado.
Agradezco muy en especial la participacin de Osear S. Gershanik y Pablo
S. Gejman, por permitirme integrar en este libro la neurologa y la gentica
respectivamente, a travs de sus afirmaciones cientficas y ticas.
juuo MOIZE ZOWICZ
Prlogos a las ediciones anteriores
A la primera edicin (1982)
Profesor Dr. Ornar J. Ipar
(Profesw titular de Psiquiatra, Facultad de Medicina, UBA)
El gran desafio al que ha de hacer frente la medicina, en el curso de los prximos aos, con-
sistir en integrar sus conocimientos sobre bases ms cientficas y en presentar simultneamente
un rostro ms humano en el que predomine el inters por la psicologa de los enfermos. Si la
medicina del futuro se hace ms tcnica, requerir en mayor medida conocimientos de psicolo-
ga clnica y de psicopatologa.
En la actualidad ya puede apreciarse un desfasaje entre el progreso tcnico y la insuficiente,
por no decir msera, formacin psicolgica y psiquitrica de los mdicos argentinos.
Hace pocos aos la Organizacin Mundial de la Salud estimaba que casi un 30 por ciento
de los actos mdicos implicaban una incidencia directa o indirecta de la psicologa mdica o de
la psiquiatra. Ms recientemente, encuestas destinadas a analizar la actividad de los servicios
de urgencia de los grandes hospitales revelaron que en ms del 40 por ciento de las urgencias
mdicas se detectaban evidentes problemas psiquitricos. Es bien conocido el hecho de que los
enfermos psquicos conforman el 50 por ciento de los enfermos totales internados, pese a que
los terapeutas institucionales no configuran ms.que un cinco por ciento de la totalidad de la
dotacin mdica.
Al conocerse claramente e ta demanda pblica, las respuestas proporcionadas por la forma-
cin del mdico argentino son totalmente insuficientes. En el ciclo bsico se imparten desde no
hace muchos aos nociones generales sobre psicologa mdica; la semiologa y la psicopatologa
han quedado reducidas a 15 das en el currculum, y la psiquiatria solamente dura un mes en el
proceso de aprendizaje del mdico.
El mdico argentino comienza a darse cuenta claramente de la falta de preparacin y de co-
nocimientos slidos en este campo cuando, como profesional, debe asumir la relacin teraputi-
ca con sus pacientes.
Una formacin adecuada requerir ms de lOO horas en su formacin, exposiciones orales
seguidas de discusin y una documentacin escrita, clara, prctica y accesible en caso de necesi-
dad. Este manual de psicofarmacologa puede ser de gran utilidad en este contexto.
En definitiva, lo que da valor a un libro de teraputica es la eficacia de las prescripciones que
aconsejen las diferentes situaciones diagnsticas. Para alcanzarlo, no hay mejor medio que enco-
mendarse a los que disponen de una gran prctica y grandes conocimientos tericos. Tener el
XXVI PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
privilegio de conocer personalmente a su autor puede permitirme atestiguar que su praxis es efi-
caz y sus conocimientos enciclopdicos.
Las enfennedade mentales siguen siendo, dentro de la medicina, un tema tan apasionante
como inagotable. Siempre han acompaado al hombre, aunque el nivel de conocimientos sobre
ella ha sido muy dispar segn las pocas, pero adems no podemos perder de vista que han sufri-
do una serie de modificaciones en los ltimos decenios.
El mdico, como el navegante, debe ruar el rumbo hacia donde se camina, pero la fuente de
donde es necesario partir debe ser ahora y siempre la clnica. Ella es la que nos ofrece de modo
patente los cambios que han ido sucediendo en las pocas entidades nosolgicas que conocemos.
La enfermedad psquica, al igual que la somtica, es algo vivo, en movimiento, de ah que el
diagn tico no deba nunca ser entendido como un de tino defmitivo, como un lugar alcanzado e
inamovible. Por otra parte, no pode m o olvidar que el hombre es tambin una realidad cambian-
te y que el enfemo psquico participa de este p-incipio. La historia clnica funde en una apretada
sntesis su hi toria biolgica y su historia vital interna, en el sentido de Binswanger. Debemos pres-
tar mucha atencin al pasado histrico, y el mtodo de la anamnesis biogrfica descubre la histo-
ria natural y artificial de la enfermedad.
En la antesala de la investigacin est siempre la observacin, despus vendrn las hiptesis
de uabajo. El peligro del dogmatismo en la medicina e volatiliza cuando partimos de la realidad
clnica, eterna fuente primordial de la investigacin mdica.
Siempre han existido cambios transculturales en los modos de enfermedad, pero hoy abun-
dan ms; quis este hecho haya que analitarlo a la luz de los cambios que se han ido sucediendo
en nuesua cultura occidental, tan rpidos como importantes. Tambin los psicofrmacos han
contribuido a ello: esto hace que en algunas ocasiones se hallen enfermos cuyo sntomas apare-
cen incoloros, difusos, de perfiles mal definidos. Este cambio se ha convertido en algo habitual, lo
nuclear de la psiquiatria de hoy en lo accesorio y secundario de la psiquiatria de antao.
En cieno modo la mudanza que se ha operado en la psiquiatra contempornea ha desplaza-
do el acento de las unidades nosolgicas, de tal manera que ha convertido lo perifrico en
epicentro, lo epidrmico en medular, el adjetivo en sustantivo y lo accidental en sustancial.
La vida se encarna en la persona; la alegra y el dolor, la comunicacin y el euaimiento, el
afrontamiento de la realidad y su evasin resultan igualmente expresin biogrfica de la persona.
Una filosofa ingenua concibi a la naturaleza humana completa en su nacimiento, nada menos
que con una esencia eterna, en cuyo existir histrico sucedan acontecimientos accidentales de
felicidad y fatalidad.
Las nuevas teoras del conocimiento psiquitrico suponen una concepcin de la naturaleza
humana ms lejana en el tiempo y en el contenido que esas pasadas filosofas esenciales, y la
psicofarmacologa actual intenta reconstruir sntomas, signos, emociones, vivencias y sentimien-
tos, u otras veces sustituirlos o transformarlos para una nueva vida en salud, sin que ello signifique
un reduccionismo filosfico: el biologismo.
A la primera edici6n (1982)
Dr. Ricardo Avenburg
Uefe del Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita de Buenos Aires,
Didacta de la Asociacin Psicoanaltica de Buenos Aires)
La psicofarmacologa, vista a la lut del psicoanlisis, se aparece como un ms all, como la
otra vertiente del paciente que, cuando se hace presente como seala los lmites a la
labor del lmites que lo llevan a la reflexin sobre las posibilidades reales de cada
rea especfica. Dicha 'ertiente es, por supuesto, el can1po de la biologa, el cual, en el psicoanli-
sis, est representado por los in tintos. stos son definidos por Freud como el monto de exigencia
PRLOGOS A LAS EDICIONES ANTERIORES XXVII
de trabajo impuesto al aparato psquico en virtud de su dependencia del soma. Qu pasa cuando
esta exigencia de trabajo rebasa las posibilidades reales que tiene el aparato psquico para poder
organizarlas dndoles cualidad psquica? Son Jos casos en que falla la estructura psquica; sta ame-
naza con desorganizarse y requiere que toda la libido vuelva al yo para ligar dichas magnitudes de
excitacin: estamos, en trminos generales, en el campo de las neurosis narcisistas, las que, segn
Freud, se enfrentaban al psicoanalista como un muro impenetrable tras el cual slo poda atisbar
lo que quedaba oculto; pero el muro narcisista es todo lo que el Yo del paciente puede ofrecer
para no desintegrarse, y esta rigidez no es otra cosa que expresin de la fragilidad del Yo y un in-
tento desesperado de mantener un esbozo de organizacin ante exigencias provenientes tanto del
propio cuerpo como del mundo externo.
Las neurosis narcisistas (o sea las psicosis en trminos generales) deben ser abordadas desde
las tres reas descriptas por Pichon Riviere: debemos crear, en el mundo circundante del paciente
y ante todo en la familia, las condiciones necesadas para que el mismo no pierda su conexin con
el mundo; a travs de la psicoterapia, asumir ese papel de yo auxiliar que le pueda restituir la or-
ganizacin amenazada y desde el cuerpo, bajar el nivel de ansiedad, o sea disminuir el monto de
exigencia de trabajo impuesto por la accin instintiva perturbada de modo de permitir la accin
de las otras terapias.
El psicofrmaco acta, ante todo, sobre lo que en psicoanlisis se entiende como vertiente
econmica.
Qu es aquello que determina, en las neurosis narcisistas, esa labilidad del aparato psqui-
co (o, en trminos generales, del Yo) frente a las exigencias del mundo externo o del cuerpo?
Tenemos por un lado, todos aquellos trabajos que se vinculan a la accin de carencias tempra-
nas, de problemas ligados a la comunicacin intrafamiliar; por otro lado, aquellos que enfati-
zan las disposiciones instintivas. Qu pasa con el cuerpo? Creo que el muro que se nos impone
desde la perspectiva del psicoanlisis es el de la relacin cuerpo-mente, ese suelo biolgico ms
all del cual no podemos u-ascender. No me cabe duda de que a ese muro (aunque del otro
lado) se llega tambin investigando desde la vertiente del cuerpo. La relacin cuerpo-mente,
desarrollada en el plano especulativo por el psicoanlisis desde la teora de los instintos, es,
desde la clnica, una incgnita. Entiendo que las series complementarias deben seguir siendo,
en el estudio de las enfermedades mentales, la base sobre la que debemos movernos. Es gran
mrito del libro de Julio Moizeszowicz el desplegar el campo de la psicofarmacologa desde sus
fundamentos neuroqumicos, con clara conciencia de sus posibilidades y sus lmites, sin super-
poner niveles con el de los psicodinamismos, sin plantear falsas opciones y con la esperanza de
que algn da se logren construir los tneles que nos permitan traspasar el muro.
A la segunda edicin (1988)
Dr. Ricardo Avenburg
(Ex Jefe del Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita de Buenos Aires,
Didacta de la Asociacin Psicoanaltica de Buenos Aires)
Despus de cinco aos de haberse publicado la primera edicin de Psicofarmarologa
Psicodinmica se impone en este campo una puesta al da: hay cosas nuevas para decir. Qu pue-
do yo, como psicoanalista, agregar a lo ya dicho en el prlogo de la primera edicin? La evolucin
de los conceptos en las ciencias biolgicas no sigue el mismo ritmo que la que se da en las ciencias
humanas.
En psicoanlisis, Freud sigue siendo actual. Ms an, hay reas no desarrolladas por sus conti-
nuadores. No creo que pudiera decirse lo mismo de algn investigador de principios de siglo en
el mbito de la farmacologa (ya que en ese entonces ni siquiera se hubiera podido hablar de
psicofarmacologa). Pero como psicoanalista debo estar enterado de los avances de esta ciencia,
XXVIII PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
por lo cual le estoy agradecido a Julio Moizeszowicz (que adems es tambin psicoanalista) por
esta nueva edicin puesta al da de su libro.
El psicoterapeuta no debera perder contacto con los otros campos que participan en el trata-
miento, no slo en lo que se refiere a la teora sino en el seguimiento de cada paciente en particu-
lar. Lo que se observa habitualmente es que enva, cuando lo cree necesario, a su paciente para
que sea medicado, y a partir de ese momento se desentiende del tema. Esta fragmentacin de
perspectivas va en detrimento de la evolucin clnica del paciente. Es importante que estos diver-
os enfoques se integren en un dilogo continuado y fluido, para lo cual se requiere que los dis-
tintos integrantes del equipo clnico coincidan en un cdigo comn. Por ello, obras como sta
son un aporte importante no slo para los mdicos, sino tambin para todos los profesionales que
u-abajan en el campo de la salud mental.
A la tercera edicin y pimera reimpresin( 1994)
Profesor Dr. Jorge Garcia Badaracco
(Ex Jefe del Depto. de Salud Mental de la Facultad de Medicina, UBA; Didacta de la Asociacin Psicoanaltica
Argentina; OrDirector de la Maestra en Psiconeuroendocrinologia del l. Universitario de Ciencias Biomdi-
cas "FundacinFavaloro")
Prologar un libro como ste es para m una gran satisfaccin. Esta tercera edicin de
Psicofarmacologia Psicodinmica, rea del conocimiento mdico que est en permanente desarrollo
cienfico, es un texto nuevo en relacin con las ediciones anteriores. En l el autor actualiza la
informacin sobre el tema y pone al alcance de nue tros colegas un material sumamente valio o y
dificil de reunir.
La formacin cienfica del Dr. Julio Moizeszowicz, que abarca por una parte el campo de las
neurociencias y por otra el del psicoanlisis y la psiquiatra dinmica, le permite tener una ampli-
tud de pensamiento interdisciplinario cada vez ms necesaria en el campo de la salud y la enfer-
medad mental.
Desde el primer captulo sobre "Introduccin al tratamiento psicofarmacolgico", el autor,
partiendo de Freud, enfatiza que el pensamiento p icoanaltico, a travs de la nocin de trauma
equivalente a una invasin cuantitativa del aparato psquico, permite comprender aspectos de la
patologa mental que desbordan lo p icolgico propiamente dicho y obligan a recurrir a lo biol-
gico y a la psicofarmacologa. De una manera sencilla y matizada, presenta una forma de integrar
la psiquiatra descriptiva fenomenolgica, que segn el autor permite "unificar sntomas y esta-
blecer acuerdos en la terminologa de las enfermedades mentales, dando lugar a clasificaciones
sintomticas que beneficiaron el uso racional de los psicofrmacos", con la psiquiatra dinmica o
psicoanaltica que "nos adviene acerca del peligro de generalizaciones clasificatorias, apresura-
das y nos invita a considerar a cada ser humano como nico e irrepetible".
Al referirse a Lo factores inespecfico del tratamiento, toma en cuenta no slo los de ndole
psicolgica individual y familiar sino tambin las expectativas del mdico que administra el medi-
camento, que influyen de diferentes maneras en el efecto que el psicofrmaco producir en el
paciente. Esto hace que, en la prctica, adems de conocer el mecanismo de accin de cada
psicofrmaco y de sus interacciones con otros, tambin sea necesario conocer los factores que
pueden condicionar las variadas respuestas individuales de los pacientes. El autor, en este senti-
do, aporta su vasta experiencia clnica y la de su grupo de colaboradores.
Por mi parte, coincido con este enfoque y, desde mi larga experiencia clnica, puedo corrobo-
rar que la accin de los psicofrmacos debe ser estudiada en el contexto vincular en el que el pa-
ciente se encuentra incluido, tanto en relacin con su familia como con el equipo teraputico.
Este libro, compuesto por un grupo de captulos que trata de los distintos tipos de
psicofrmacos y otros que desarrollan temas de teraputica psicofarmacolgica con gran sentido
PRLOGOS A LAS EDICIONES ANTERIORES XXIX
prctico, brinda informacin cruzada que cubre diferentes aspectos complementarios de las pro-
blemticas que debe abordar el psiquiatra dinmico: el conocimiento de los psicofrmacos, la
psicofarmacologa de las distintas etapas vitales, los tipos de patologa que requieren tratamiento
psicofarmacolgico y el uso de psicofrmacos en los diferentes momentos del proceso teraputi-
co, tales como la urgencia psiquitrica y la modalidad asistencial constituida por las terapias que
se deben implementar en un contexto institucional ambulatorio.
Todo este conjunto temtico hace que ste sea un libro valioso para los profesionales de la
salud mental, quienes podrn encontrar en l una ayuda invaJorable en el ejercicio de su profe-
sin.
1
Introduccin a la
psicofarmacologa y psiconeurobiologa
Julio Mozeszowicz, Sergio Guala
1-1. CONCEPTOS DEL TRATAMIENTO
PSICOFARMACOLGICO CLNICO
Psicofarmacoterapia
La invasin cuantitativa (psicolgica y neuroqumica) desorganiza el aparato
psquico, siendo necesario la administracin de psicofrmacos para restablecer el
orden de la cualidad y las representaciones.
En un proceso psicoteraputico se indica una medicacin psicofarma-
colgica como ltimo recurso. El psicoterapeuta "se desentiende" del azar y
avatar de quien la administra y de quien la recibe, y trata de no involucrarse y
conservar una falsa asepsia psicoteraputica.
De la misma manera que la medicina "se desentendi" de la psiquiatra y
de la psicologa durante siglos, hoy se corre el peligro inverso: que ambas dis-
ciplinas hagan caso omiso de conceptos mdicos de investigacin y tratamien-
to, y recurran de forma tmilateral a la curacin por la palabra, sin evaluar que
muchas veces con ella no basta.
La Real Academia Espaola de la Lengua define a la psiquiatra como la
doctrina de las enfermedades mentales y su tratamiento, y a la psicologa como
la ciencia que se ocupa de los fenmenos psquicos, de la vida subjetiva, de su
medicin y de cuantas relaciones entre los aspectos psquicos y fsicos puedan
establecerse (sentimientos, ideas, emociones, reacciones, tendencias electivas,
instintos, etc.).
Pese a estas definiciones, la psiquiatra trat de ajustarse a un modelo m-
dico clsico, a la espera de que, con los nuevos descubrimientos (al igual que
la microbiologa o la patologa, por ejemplo) la considerasen como un par ms
dentro de la familia de las ciencias mdicas. Esta lucha infructuosa comenz
con la aceptacin de dos falsos postulados.
2 PSICOFARMACOLOGA PSICODI MICA IV
El primero fue no querer reconocer que, por definicin, la psiquiatra y la
psicologa investigan fenmenos que el ser humano genera a travs de su apa-
rato psquico. El segundo fue creer que el modelo mdico cumple rigurosa-
mente con lo cuauo postulados clsicos, por el cual se afirma la existencia de
una enfermedad:
l. Po ee etiologa especfica.
2. Existe una di continuidad con la normalidad.
3. Pre enta cambios fsicos demostrables.
4. Comenzada la noxa interna, sta no e modificable por influencias ambien-
tales externa .
Sin embargo, la realidad indica diferencias:
l. Aun el bacilo de Koch (etiologa especfica de la tuberculosis) necesita
de factores personales del husped (hiponutricin) y del medio ambiente ex-
terno para desencadenar la enfermedad (condiciones deficitarias del hbitat).
2. No es posible delimitar tan claramente la discontinuidad o corte entre
lo normal y lo anormal. Ni aun en la clnica mdica los valores altos moment-
neos de presin arterial o la acidez gstrica espordica pueden indicar la exis-
tencia de la enfermedad hipertensiva o ulcerosa.
En cambio, en la actualidad se reconoce que factores emocionales pue-
den provocar el aumento de la cantidad de neurotransmisores cerebrales
(de noradrenalina, en el caso de la hipertensin, o de acetilcolina, en el
caso de la acidez), sin poder afirmar que ello significa una clara patologa
orgnica.
3. En las epilepsias o en las arritmias no hay cambios fsicos demostrables.
4. Los traumas y las noxas internas pueden ser modificables por el medio
externo, ya que los sistemas defensivos inmunitarios tambin dependen de
factores emocionales (las enfermedades de autoagresin no reconocen sus
antgenos como propios y generan anticuerpos en su contra).
Desde la perspectiva del tratamiento, la psicoterapia tiene sus anteceden-
tes en el "tratamiento moral" de Pinel, quien liber a los enfermos mentales
de las prisiones y del encadenamiento a que estaban sometidos.
Pero es recin con Freud que e comienza a utilizar el "tratamiento del
alma" en forma cientfica.
Desde su "Proyecto para neurlogos", Freud enfatiza el concepto de una
magnitud de excitacin que se desplaza a lo largo de cadenas neuronales. Su
de cripcin econmica unida a la orientacin tpica y dinmica estructurarn,
ms tarde, la metapsicologa.
La hiptesis de un aparato (neuronal, en el "Proyecto"; psquico, en La in-
INTRODUCCI A lA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 3
np1etacin de los sueos) que tiende a mantener lo ms bajo posible su nivel de
energa, permite a Freud describir el "principio de constancia" (26).
En la medida en que el aparato recibe excitaciones de origen externo e
interno se halla sometido a una exigencia de trabajo, que implica el pasaje de
la cantidad a la cualidad, es decir, una tendencia permanente a liberarse de
excedentes de tensin. Se cumple aqu el "principio de constancia".
El paradigma de la invasin cuantitativa es el trauma. Dice Freud (comuni-
cacin preliminar a "Introduccin al psicoanlisis"),
[ ... ] "lo utilizamos para designar aquellos sucesos que, aportando a la vida psquica
en brevsimo instantes Lm enonne incremento de energa, hacen imposible la su-
presin o asimilacin de la misma por los medios normales y provocan, de este
modo, duraderas perturbaciones del aprovechamiento de la energa ...
Es necesario agregar a la invasin cuantitativa la incapacidad del sujeto de
responder a ella adecuadamente.
Esta adecuacin se halla vinculada a la capacidad de controlar y elaborar
psquicamente esa excitacin. No debemos olvidar que es en los primeros
momentos de la vida cuando esta incapacidad es ms evidente, dado que el
aparato psquico an no est estructurado.
En el trauma falla el "principio de constancia", ya que el aparato es incapaz
de descargar la excitacin a travs de ligaduras psquicas.
Obviamente, Freud nunca abandon su teora uaumtica. Se puede ver
que, en trabajos muy posteriores, se refiere a ella. Es all donde plantea que
un aflujo excesivo de excitacin anula inmediatamente el principio de placer,
obligando al aparato psquico a realizar una tarea ms urgente: ligar las exci-
taciones para posibilitar su descarga ulterior. Para poder actuar, el principio
de placer necesita que se cumplan ciertas condiciones, que son anuladas por
el traumatismo.
En Inhibicin, sntoma y angustia, el yo, al desencadenar la seal de angustia,
trata de no ver e desbordado por la angustia automtica, que caracteriza a la
situacin uaumtica.
En 1938, cuando se descubren las primeras hormonas, Freud se anticipa al
futuro de poder actuar qumicamente sobre el aparato psquico cuando afrr-
ma en "Esquema del Psicoanlisis" (25):
[ ... ] pero la terapia nos ocupa aqu nicamente en la medida en que ella trabaja
con medios psicolgicos. Quizs el futuro nos ensee a influir en forma directa,
por medio de sustancias qumicas especficas, sobre los volmenes de energa y
sus distribuciones dentro del aparato anmico. Puede ser que se abran para la te-
rapia otras insospechadas posibilidades: por ahora no poseemos nada mejor que
la tcnica psicoanaltica, razn por la cual no se debera despreciarla a pesar de
sus limitaciones.
4 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
A partir de 1950, con la aparicin de los primeros psicofrmacos, es cuan-
do la psicofarmacologa progresa de forma vertiginosa, aprovechando el avan-
ce de otras ciencias biolgicas, ya que puede si 11 te tizar frmacos de influencia
cada vez mayor sobre el aparato psquico.
La psiquiatra deja de ser una ciencia esttica al nutrirse del psicoanlisis
(mayor comprensin de los conflictos intrapsquicos) y de la psicofarma-
coterapia (aceptacin de la accin farmacolgica dentro del proceso
psicoteraputico) (54a)
Hoy se conoce que la sinapsis est gobernada por los neurotransmisores,
que permiten a las clulas nerviosas entrar en contacto unas con otras, conser-
var su individualidad y dejar ese espacio intersinptico como sistema de comu-
nicacin y de transmisin de la informacin (38).
En la actualidad existen mtodos para investigar la estructura nerviosa cen-
tral (resonancia magntica nuclear, tomografa por emisin de positrones), la
neuroqumica cerebral (dosaje de neurotransmisores) y la bioelectricidad
(mapeo cerebral computarizado).
Se conoce que la esquizofrenia y la enfermedad manaco-depresiva pueden
ser exacerbadas o atenuadas por sustancias qumicas endgenas (dimetiltrip-
tamina, sustancias similbenzodiazepnicas, metoxifenilglicol) o exgenas (sus-
tancias adictivas, medicamentos).
Tambin existen pruebas de la existencia de ciertas relaciones genticas en
la esquizofrenia, en la enfermedad manaco-depresiva y en los enfermos suici-
das, socipatas y alcohlicos.
Kraepelin dividi las psicosis funcionales (las que para aquella poca no
tenan alteraciones estructurales) en manaco-depresivas y esquizofrenias. Las
primeras, con un trastorno del nimo o humor con recuperacin completa
luego del episodio agudo, y las segundas, en las que luego de la remisin de
los sntomas apareca un deterioro emocional-social con prdida de inters e
iniciativa.
Hoy se puede demostrar que las esquizofrenias con sntomas "negativos"
(abulia, indiferencia afectivo-social, etc.) corresponden a un tipo -el llamado
por Crow esquizofrenia de tipo II u orgnica-, con alteraciones estructurales
en la resonancia magntica nuclear y en la tomografa positrnica ( 4, 11, 64,
66, 73).
Esto adelantos permiten integrar la psiquiatra descriptiva fenomnica y
la psiquiatra dinmica o psicoanaltica. La primera permiti unificar sntomas
y establecer acuerdos en la terminologa de las enfermedades mentales, dan-
do lugar a clasificaciones sintomticas que beneficiaron el uso racional de los
psicofrmacos (2, 9).
En cambio, la psiquiatra con apuntalamiento psicoanaltico nos advierte
acerca del peligro de las generalizaciones clasificatorias apresuradas y nos in-
vita a considerar a cada ser humano como nico e irrepetible. Es necesario
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA YPSICONEUROBIOLOGA 5
tener en cuenta ambas vertientes y reconsiderar las dificultades que puede
ocasionar el enrolarse exageradamente en una u otra postura.
La psiquiatra psicoanaltica reconoce la existencia de un sistema incons-
ciente y trabaja con los conflictos entre las diferentes instancias.
El psicofrmaco puede aqu considerarse como un objeto que suele actuar
cuando la palabra (orden de la cualidad y de las representaciones) desapare-
ce como consecuencia de la invasin cuantitativa del aparato. La psicosis com-
porta un ataque de esta naturaleza, cantidad que no pudo ser cualificada opor-
tunamente.
Si tomamos la experiencia de satisfaccin (modelo de constitucin del apa-
rato psquico, en La interpretacin de los sueos) como modelo de transforma-
cin de cantidad en cualidad, se puede ver que en la medida en que este cam-
bio no es posible, el aparato se conforma fallidamente.
Por lo tanto, siempre estara al acecho un ataque masivo cuantitativo que
el psictico tratar de cualificar a travs de sus mecanismos restitutivos. Esta
invasin de excitacin genera patologa en la medida en que desarticula y des-
organiza la lbil configuracin yoica. Es ah donde el trauma (enorme incre-
mento de energa) sigue teniendo vigencia.
En la neurosis, la idea de conflicto nos remite a la presencia cualitativa. La
represin primaria ha constituido un aparato psquico. Las representaciones
reprimidas buscarn un camino sustitutivo y se generarn formaciones de
compromiso (sntomas, sueos).
Si el yo se separa de uno de sus principales rganos constitutivos, como es
el juicio de realidad, y toma partido por el ello, se desencadenar la psicosis.
Si lo hace por el mundo exterior, la neurosis, y si se sobreadapta dar lugar a
las enfermedades psicosomticas ( 6).
La desestructuracin-desintegracin, debido a esa gran invasin de ener-
ga al aparato psquico, puede ser parcial (neurosis) o total (psicosis).
En el primer caso, un intenso acceso de ansiedad o una crisis de pnico
muestran la cada momentnea del nivel representacional; en el segundo, un
brote esquizofrnico indica la prdida total de la lbil construccin restitutiva,
que permita al paciente "vivir" hasta ese momento.
Al no ser posible contener desde el yo e integrar estas cargas para todo el
self, es cuando se agota la palabra y se hace necesario recurrir a los psicofr-
macos, ya sea para disminuir la excitacin (en caso de psicofrmacos
antipsicticos) o de aumentarla (en caso de depresiones con psicofrmacos
antidepresivos). En este ltimo caso, la no fusin pulsional y por lo tanto el
predominio de la pulsin de muerte provocan que la pura cantidad se aloje a
nivel de una instancia: el ideal del yo que tortura y somete al yo.
Tambin se deber tener en cuenta la utilidad de los psicofrmacos en las
fases profilcticas. Conflictos muy dolorosos o regresivos del orden vital (sepa-
raciones, duelos, prdidas laborales, etc.) pueden dar lugar a respuestas cuan-
6 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
titativas (que en general la familia y el terapeuta conocen) y que es recomen-
dable prevenir con la administracin profilctica de psicofrmacos, para no
provocar situaciones de "brotes", recadas o accesos de mayor gravedad.
La compliancees la relacin mdico-paciente farmacoteraputica, en la que
el paciente toma la medicacin segn la directiva mdica. sta puede ser con
la clsica actitud paternalista de la "autoridad mdica" o a travs de la "alianza
teraputica" (57).
Es conveniente buscar la forma de evitar las actitudes mgicas referentes a
los medicamentos, ya que las drogas o hierbas, cuya accin farmacolgica no
puede ser demostrada, cuentan, desde un comienzo, con una alianza pacien-
te-terapeuta del "principio mgico de la curacin".
Se tratar, as, de establecer una slida base, con alianza cientfica, que
permita evitar caer en relaciones transferenciales de idolatra o de hechicera
si se tiene xito, o denigratorias, si se fracasa.
Hablamos al principio de un "desentendimiento" por parte del psicote-
rapeuta referido a no involucrarse con el tema de la medicacin psicofarmaco-
lgica. Ms all de la asepsia psicoteraputica es necesario evaluar las
implicancias contratransferenciales de las invasiones cuantitativas. En la medi-
da en que estos aspectos se puedan tener en cuenta, los abordajes psicote-
raputico y psicofarmacolgico podran aunarse para el logro del objetivo co-
mn a ambos.
Se puede definir la psicofarmacologia como la rama de la farmacologa que
estudia los efectos de sustancias qumicas sobre el psiquismo normal o patol-
gico, sin restringirse al estudio de sustancia de efectos beneficiosos para los
enfermos, sino incluyendo todas aquellas que lo modifican en sentido favora-
ble o desfavorable.
El efecto obtenido podr variar no solamente por las caractersticas propias
del psicofrmaco (factores especficos) sino adems por las diferentes expec-
tativas que se depositan en el medicamento (factores in especficos).
1-2. FACTORES INESPECFICOS DEL
TRATAMIENTO PSICOFARMACOLGICO
Los psicofrmacos producen acciones sobre los receptores sinpticos,
que no dependen de la farmacologa clsica, ya que, a diferencia de otros
medicamentos, estn influidos por factores emocionales, afectivos y comporta-
mentales que originan seales que actan sobre el mismo receptor.
Se denomina de este modo a todos aquellos efectos que no dependen de
las propiedades farmacolgicas de la sustancia psicotrpica y pueden modifi-
car la respuesta teraputica. Estos efectos variables darn una resultante que,
juntamente con los factores especficos, producir determinados efectos sobre
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA YPSICONEUROBIOLOGA 7
la sintomatologa de forma positiva, negativa o indistinta. Entre estos factores
se cuentan las expectativas acerca del efecto del psicofrmaco administrado.
Las expectativas ante la medicacin provienen tanto del paciente como del
mdico que administra el psicofrmaco, el psicoterapeuta que lo indic, los
familiares y el mbito sociocultural en el cual se desenvuelve el enfermo.
El paciente espera de la medicacin que recibe la reduccin o supresin
de los sntomas, que son para l la causa de su sufrimiento psquico. Ser
posible obtener buena respuesta a la psicofarmacoterapia si el enfermo tie-
ne conciencia de lo que le ocurre, desea ser tratado, reacciona positivamen-
te al tratamiento psquico efectuado y tiene una buena opinin de los profe-
sionales intervinientes. Por el contrario, la respuesta al tratamiento ser
dudosa o mala si considera que sus trastornos estn ms relacionados con la
esfera somtica que con la psquica, si sus expectativas frente a la medicacin
administrada son desmedidas o ha tenido una mala experiencia con trata-
mientos anteriores.
El mdico que tiene a su cargo la administracin del psicofrmaco, por su parte,
espera controlar los sntomas que considera patolgicos (target symptoms)
(53, 54).
En este punto, las posibilidades de obtener xito sern mayores cuando el
profesional asuma una actitud comprensiva y sensible . Los lmites de
permisividad o prohibicin deben ser claros, para que no generen conflictos
con el enfermo y su familia. Esto ltimo se torna imprescindible con enfermos
psicticos, en cuyo caso la medicacin deber ser administrada por un fami-
liar.
Por el contrario, la respuesta ser dudosa o mala si el mdico es poco sensi-
ble, carece de la necesaria autoridad, cree ms en el tratamiento psicolgico o
tiene un mal pronstico del paciente.
Por otra parte, los efectos psicofarmacolgicos pueden ser negativos si el
enfermo no est controlado psicolgicamente y no existe un lugar donde su
"palabra" pueda ser tratada.
La necesidad de un mdico responsable del control psicofarmacolgico se
fue imponiendo debido al avance cientfico y tcnico.
La ventaja del terapeuta como mdico administrador reside en que detecta
con mayor precocidad los pequeos cambios al observar y escuchar de modo
ms frecuente al paciente, lo que le permite efectuar cambios de dosificacin
y medicamentos de forma rpida (57).
La desventaja para el paciente es que deja de tener un lugar mdico con-
vencional para autoevaluarse, y para el psicoterapeuta, es que deber aceptar
el estudio de una nueva disciplina que cambia continuamente y que requiere
una permanente actualizacin.
La ventaja del tratamiento al existir un mdico administrador es que el
paciente no podr utilizar los sntomas psicopatolgicos como mecanismos de
8 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMlCA IV
defensa, ya que la evaluacin de la mejora se basar en la mejora (o no) de
los sntomas despus del tratamiento psicofarmacolgico y en la aparicin de
efectos adversos. La desventaja es que aumenta la distancia transferencia!.
Las expectativas familiares, especialmente en el caso de pacientes psicticos
o con dficit mental, son quiz las ms difciles de satisfacer. Ms que de ex-
pectativas, la mayora de las veces se trata de exigencias, no solamente respec-
to de la medicacin sino tambin hacia los profesionales tratantes. Es necesa-
rio aclarar y definir los lmites de la actuacin que corresponde a cada uno de
los profesionales intervinientes, como tambin de la que corresponde a los
familiares que se hagan cargo de comprar, guardar y administrar los psicofr-
macos recetados (52, 58).
Las expectativas socioculturales varan en nuestro medio desde las de quienes
confan en que se lograr la resocializacin de los enfermos mediante
psicofrmacos, hasta las de quienes argumentan que el "chaleco psicofarma-
colgico" no difiere sustancialmente de los chalecos de fuerza usados en po-
cas pasadas en los hospicios.
Por otra parte, la presin que en una sociedad difcil y compleja se ejerce
sobre el individuo, de quien se espera que manifieste un equilibrio psquico
"adulto y responsable", resulta muchas veces un factor de desequilibrio que
desemboca en sntomas neurticos, psicosomticos y aun psicticos.
De esta forma, la automedicacin o la exigencia de medicacin psicofarma-
colgica al mdico de cabecera se constituyen en psicoterapias de urgencia.
El incremento del consumo de psicofrmacos se debe a la aspiracin de
encontrar la "pastilla salvadora", que pueda yugular rpidamente las angustias
y depresiones sin entrar a analizar de forma profunda los diferentes conflictos
psicopatolgicos de la estructura individual y, finalmente, de la sociedad.
Muchas veces, el papel salvador que se asigna al medicamento se origina
en una expectativa familiar que se transmite sucesivamente al enfermo, al
psicoterapeuta, al mdico y, finalmente, a quien administra la medicacin.
La falacia de este "poder mgico de curacin", idealizado por la familia, se
pone de manifiesto fcilmente cuando se intenta utilizar el psicofrmaco como
nico elemento para eliminar sntomas molestos o que desagradan en el am-
biente sociofamiliar del enfermo. De esta forma se pretende dar a la
psicofarmacologa un peso mayor que a los dems tratamientos dinmicos de
la psiquiatra actual (psicoterapia individual, familiar, grupal, laborterapia,
musicoterapia, expresin corporal, etc.).
De no tenerse en cuenta estos elementos, se cierra un crculo vicioso por
dems nocivo que resulta imposible contrarrestar.
Las diversas sensaciones que afluyen y desorganizan al enfermo psictico y
que lo van alejando de la realidad hacen imprescindible la inclusin del
psicofrmaco para tratar de disminuir esta invasin desorganizan te y volver a
la situacin anterior (medicamentos antipsicticos). Este proceso se produce
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 9
tambin en las neurosis, claro est que no con la misma magnitud. La ayuda
que brinda el psicofnnaco corre peligro de desaparecer cuando se pretende
asignarle la responsabilidad de un cambio de calidad, cambio que est, casi en
forma exclusiva, reservado a la psicoterapia.
Un factor inespecfico importante es el prospecto de envase que acompaa al
medicamento. Al igual que sus colegas de otras ramas de la medicina, los m-
dicos que atienden a esta clase de pacientes no suelen aclararles el contenido
del prospecto. Una razn es el "sentimiento de omnipotencia mdica", la
creencia de que lo dicho por el profesional ser aceptado y seguido sin repa-
ros por el enfermo. Tambin sucede que el mdico rara vez tiene entre sus
manos el envase original del medicamento que el paciente adquiere en la far-
macia. Desconoce as color, forma, tamao y tipo del envase que contiene el
medicamento por l recetado. Generalmente ignora lo que la empresa farma-
cutica ha impreso en el prospecto de envase, en cumplimiento de las normas
dictadas por el Ministerio de Salud Pblica. As, el enfermo se encuentra, por
un lado, con una receta que indica en qu momentos del da deber tomar su
medicamento, que segn lo que le dijo el mdico aliviar sus sntomas y, por
el otro, con un prospecto que no indica para qu sirve ese medicamento pero
s cules son sus contraindicaciones y los efectos adversos que puede llegar a
producir.
O sea que esta informacin, que debera ser complementaria, se transfor-
ma en antagnica para el paciente, quien la interpretar de acuerdo con su
personalidad.
Los efectos colaterales o adversos se presentan slo en un determinado porcen-
taje de casos, pero el paciente no lo ve as. Su expectativa es entonces que s-
tos aparecern inevitablemente cuando comience a tomar el psicofrmaco
recetado.
El mdico puede obviar este inconveniente aclarando al paciente que co-
noce del psicofrmaco no slo sus posibles beneficios sino tambin los trastor-
nos que puede provocar. Dar seguridad al paciente si le indica que de pre-
sentarse algn efecto no deseado no hesite en comunicrselo, ya que, por
ejemplo, la sequedad de boca molesta, provocada por la administracin de
antidepresivos, puede fcilmente superarse masticando chicles para aumentar
la secrecin salival, o si este sntoma es tolerable, esperando un par de das
hasta que desaparezca, al adaptarse a la nueva situacin los mecanismos
compensatorios del organismo.
Muchas veces la medicacin psicofarmacolgica es prescrita por el mdico
general que asiste al paciente por patologas de origen "somtico". Por lo co-
mn esto ocurre cuando la historia clnica revela sntomas fundamentalmen-
te ansiosos y/ o depresivos. Ya est lejana la discusin entre quienes considera-
ban incompatible la medicacin, que provoca alivio sintomtico, con el
tratamiento psicoanaltico, que al identificar las causas profundas de la enfer-
lO PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
medad produce alivio curativo. En Jos ltimos aos se han llegado a compren-
der mejor las interacciones entre psicoterapia y psicofarmacologa. Planteados
los mtodos psicoteraputicos como un dilogo verbal entre paciente y tera-
peuta, cuyo objetivo es obtener una modificacin con alivio de un ufrimiento
psquico, es conveniente que quien administra la medicacin est fuera de ese
mbito "verbal". De esa manera se consigue un efecto positivo de la medica-
cin sobre la psicoterapia al tener el paciente otro lugar con un encuadre de
consulta mdica habitual, donde puede hablar de sntomas psquicos o
somticos como ansiedad, insomnio, prdida de memoria, constipacin, etc.,
sin sentirse molesto ("perseguido") por la interpretacin psicopatolgica de
esos sntomas (32, 33).
La prescripcin de un psicofrmaco no se aparta de la norma general m-
dica de recetar medicamentos como corolario de un examen clnico y un
diagnstico presuntivo. No es de inters puntualizar en este libro la metodo-
loga de la entrevista psiquitrica. Pero se deben, dado lo especfico de este
tipo de consultas, sealar algunos antecedentes y motivos actuales de enfer-
medad. Por lo general, el paciente manifiesta en la consulta que "le recomen-
daron tomar algo para los nervios" (indicacin hecha por otro profesional,
por la familia, por los amigos, etc.). Se podran distinguir cinco grandes reas
(l):
a) el cuerpo,
b) la afectividad,
e) el pen amiento,
d) la memoria, y
e) los hbitos orales infantiles.
Cada una de estas reas deber ser investigada cuidadosamente, en rela-
cin con el presente y el pasado; aun cuando ello requiera ms de una entre-
vista, el tiempo as empleado redundar en beneficio de un plan de tratamien-
to efectivo.
En los trastornos en el rea del cuerpo (dolores, taquicardia, etc.) se deber
prestar especial atencin a ansiedades y depresiones y a sus factores desenca-
denantes.
En el trastorno afectivo melanclico e deber interrogar a fondo al pacien-
te, ya que la historia de sus antecedentes nos mostrar si hubo algn episodio
o episodios con intentos de suicidio o fantasa, ideas suicidas o equivalentes
(accidentes, descuidos, etc.); duelos que han sido reprimidos y han quedado
enquistados y se reactivan ante situaciones similares (depresin neurtica),
etctera.
Las alteraciones del pensamiento orientarn hacia una ruptura con la realidad
y el mundo exterior y a diferentes tipos de ideacin patolgica que pueden
TRODUCCI
1
A I.A PSICOFARMACOLOCA Y PSICONE ROBIOLOGA 11
determinar un diagnstico de condicin fronteriza, ncleos psicticos graves
o psicosis.
Las alteraciones de la memoria por s solas, o juntamente con otros sntomas,
requieren que se investigue una posible "organicidad" (arteriosclerosis, epilep-
sia, demencia, etc.).
Los hbitos orales infantiles (cafeinismo, tabaquismo, etc.) sealan, en una
primera apreciacin, la necesidad oral como sustituto de carencias afectivas
muy primarias.
En el perodo agudo el objetivo e :
a) disminuir el nivel de excitacin, cuando ste impide al paciente pensar y
reflexionar sobre estos conflictos (antipsicticos y tranquilizantes);
b) aumentar el nivel de excitacin para reactivar sus posibilidades de control
sobre su estado inhibido o depresivo (antidepresivos).
En la fase crnica o profilctica el objetivo es:
e) tratar de impedir respuestas cuantitativas que el psicoterapeuta, por suco-
nocimiento del enfermo, puede anticipar y desea prevenir. O, por el con-
trario, en el caso de conflictos muy dolorosos y regresivos que puedan dar
lugar a respuestas difciles de prever (antipsicticos, tranquilizantes,
antidepresivos y 1 o psicoestimulantes);
d) impedir una invasin desorganizan te, que provoque la prdida del juicio
de realidad (psicosis) (antipsicticos).
Aun en enfermo crnicos, deteriorado y confusos, que han sido tratados
con los psicofrmacos ms eficaces, no deben obviarse los pasos descritos. De
no poderse dialogar con el enfermo, la reunin familiar con la mayor canti-
dad de integrantes que tuvieron o tienen vinculacin con el enfermo aporta
dato muchas veces sorprendente . As, por ejemplo, en el caso de un
geronte confu o y que no controlaba los esfnteres, se comprob que ello
ocurra porque el personal de servicio de la casa, cumpliendo una indicacin
dada por un mdico aos antes, le administraba un neurolptico que en esas
dosis actuaba como hipntico. En estos casos basta con hacer un plan cohe-
rente y global de tratamiento junto con el psicoterapeuta y el mdico general
para conseguir una resocializacin adecuada. Aun en esquizofrenias crni-
cas residuales, las medidas complementarias de recreacin,junto con un tra-
tamiento con neurolpticos, pueden tener efectos teraputicos insospecha-
dos.
Antes de instrumentar la medicacin es, pues, imprescindible realizar una
correcta historia clnica psicofarmacolgica que abarque:
Motivo de consulta y derivacin.
Medicacin actual.
Motivo de prescripciones anteriores.
12 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Afecciones somticas.
Hbitos orales y necesidad de psicoestimulacin (caf, colas, tabaco, alco-
hol).
Sociabilidad y comentarios acerca de la medicacin que suele tomar.
Motivo, esquema y seguimiento de la prescripcin actual.
Es importante recabar datos de medicaciones anteriores. As, por ejemplo,
en un paciente depresivo actual, el haber usado anfetaminas o cocana en po-
cas estudiantiles para psicoestimularse orientar la teraputica al uso de
antidepresivos desinhibidores. La sensibilidad extrapiramidal a frmacos
neurolpticos indicar el uso de antiparkinsonianos profilcticos.
El seguimiento del enfermo debe hacerse con una determinada frecuen-
cia, ya sea de forma personal o telefnica; en casos graves o difciles de eva-
luar, se debern recabar los datos evolutivos de la medicacin al familiar o
garante de la administracin medicamentosa. La valoracin semiolgica ade-
cuada del paciente debe diferenciarse de "equivalentes transferenciales" (fe-
nmeno placebo: respuesta positiva o negativa antes que la respuesta
farmacocintica esperada tenga lugar) y de "equivalentes contratransfe-
renciales" ("los cambios negativos o positivos que hace el paciente son intole-
rables para el equipo psicoteraputico" o "los impulsos del paciente son peli-
grosos si no estn controlados por los p icofrmacos").
Finalmente, la mejora no indica un alta absoluta ya que la medicacin, al
no ser curativa, origina, tanto en el paciente como en el terapeuta, fantasas
de recidivas o recadas en la enfermedad.
1-3. FACTORES ESPECFICOS DEL TRATAMIENTO
PSICOFARMACOLGICO: CONCEPTOS
DE FARMACOLOGA Y DE NEUROBIOLOGA MOLECUlAR
Los psicofrmacos actan por mecanismos farmacolgicos y moleculares
de corto y largo plazo, a travs de la modificacin de neurotransmisores
y de mensajeros citoplasmticos y nucleares celulares, respectivamente.
Los factores especficos ms importantes en la administracin de psicofr-
macos son los que corresponden a la Jarmacodinamia, la Jarmacocintica y la
biodisponibilidad, desde el punto de vista de la farmacologa clsica y aquellos
nuevos conceptos desarrollados desde la biologa molecular como son el
citoesqueleto, la transduccin neuroqumica, las biomembranas, la transcripcin genti-
ca y la neuroplasticidad.
La accin de los psicofrmacos sobre los neurotransmisores ha dejado de
ser la nica responsable de los cambios, que a nivel cerebral, originarn los
cambios conductales esperados. Se puede afirmar en la actualidad, que las
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA YPSICONEUROBIOLOGA 13
acciones lentas y a largo plazo, sern las mediadoras de dichos cambios, ya que
una vez suspendida la medicacin, los mismos podrn conservarse, si quedan
almacenados en la "memoria neuronal". En realidad los cambios producidos
en los cuartos mensajeros (ADN-ANRm intranucleares) sern los encargados
de los cambios genticos.
La informacin transmitida a travs de los cambios en la postsinapsis,
como son la activacin intracelular de la regulacin gentica neuronal, media-
da por la transcripcin a travs del ADN-ARN, sern los que provocarn los
cambios deseados. Es decir que los psicofrmacos, sea por su accin sobre los
neurotransmisores o sobre las protenas, sern los que inducirn los cambios
en la neuroplasticidad neuronal (habilidad de la neurona para aprender y
adaptarse).
La Jarmacodinamia es el estudio fisiolgico y bioqumico de los efectos que
produce el frmaco en los sitios donde acta.
La Jarmacocintica es el estudio de los procesos de absorcin, distribucin,
metabolismo y excrecin del frmaco. La concentracin del psicofrmaco a
nivel del receptor y su unin reversible o irreversible con ste determinarn la
accin de la droga. Es decir, se trata de establecer la relacin existente entre
las dosis y el tiempo durante el cual se ejerce la accin del frmaco.
La biodisponibilidad es la cantidad de droga que puede er absorbida y llega
a la circulacin general.
Ms que la absorcin genrica, lo que tiene importancia es la fraccin absor-
bida durante los intervalo que separan la admini tracin de las dosis. Para un
esquema fijo de dosificacin, la acumulacin ir en aumento si estos interva-
los son cortos.
La mayora de los psicofrmacos se absorben pasivamente por difusin.
Para difundirse a travs de las membranas celulares, los psicofrmacos, que a
excepcin del litio son macromoleculares, deben ser liposolubles. La
liposolubilidad depende del pH del psicofrmaco y del medio. As, por ejem-
plo, los barbitricos se absorben en el medio cido del estmago, y los
antidepresivos, en el medio alcalino del duodeno.
Procesos gstricos (gastritis), duodenales (lcera duodenal) o que in terfie-
ran con el pH y las caractersticas morfolgicas de las mucosas impedirn la
normal absorcin del psicofrmaco. En los gerontes la disminucin de la cir-
culacin intestinal y los procesos celulares involutivos provocan una menor
absorcin pero tambin una menor metabolizacin, dando origen a fenme-
nos txicos si no se reduce la dosis.
Tambin existen psicofrmacos como el clordiazepxido o el diazepam que
se absorben mejor por va gastrointestinal que por va intramuscular.
La clorpromazina para absorberse debe primero saturar los depsitos
enzimticos a nivel del tubo gastrointestinal. Por lo tanto, ser ms convenien-
te al comienzo del tratamiento administrar dosis mayores con intervalos lar-
14 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA N
gos, a fin de que una proporcin mayor del frmaco alcance la circulacin
general.
Las expectativas respecto de la distribucin del psicofrmaco dependen del
modelo compartimenta! terico que se adopte, debiendo tenerse siempre en
cuenta que las drogas no se distribuyen homogneamente en los 41 litros de
agua que en total posee el organismo.
El modelo de dos compartimientos contempla el espacio intravascular (3-4
litros) y el lquido extracelular (12 litros). Sin embargo, los psicofrmacos se
disttibuyen fundamentalmente en los rganos de perfusin lenta (cerebro,
tejido graso); esta distribucin es variable de individuo a individuo, ya que en
realidad habra mltiples compartimientos.
La unin de los psicofrmacos con protenas plasmticas disminuye con la
edad; cuanto mayor es la edad, por lo tanto, existe mayor circulacin de droga
libre a igualdad de dosis administradas, dato que interesa especialmente en el
caso de los gerontes.
El metabolismo del psicofrmaco conduce a su conversin en metabolitos
activos (que siguen ejerciendo accin teraputica o colateral) o inactivos (sin
accin teraputica pero solubles para extraerse) . La biotransformacin produ-
ce en general metabolitos hidrosolubles por oxidacin, reduccin, deaceti-
lacin, etc. (fase I), o por glucuronizacin (fase II). Este proceso tiene lugar
en los microsomas hepticos y est poco desarrollado en el recin nacido y
reducido en la vejez.
As, por ejemplo, el diazepam puede glucuronizarse y excretarse o conver-
tir-se en desmetildiazepam y seguir ejerciendo su accin, como metabolito ac-
tivo. Este pasaje a metabolitos activos es a veces necesario para disminuir la
liposolubilidad del compuesto y poder, a travs de pasos metablicos,
excretarse en forma hidrosoluble por la orina.
La excrecin depende del pasaje de la liposolubilidad a la hidrosolubilidad y
de la buena funcin renal. La circulacin renal disminuye hasta un 40 por
ciento despus de los 60 aos y los betab1oqueantes, comnmente usados
como antianginosos o antihipertensivos, deprimen la filtracin glomerular.
La utilidad de la medicin de la concentracin plasmtica del psico-
frmaco deber evaluarse de acuerdo con los conceptos sel'alados. Esta va-
loracin da una idea de la concentracin til a nivel del receptor, que no
deber ser muy baja, ya que as no estimular los receptores, pero tampoco
muy alta, porque producir efectos txicos. Para obtener concentraciones
plasmticas similares, las dosificaciones variarn de paciente a paciente. La
correlacin entre concentracin sangunea y efecto teraputico debe an ser
estudiada.
El nivel plasmtico puede servir de gua para establecer la dosificacin,
pero debe realizarse un estudio para cada poblacin.
As, por ejemplo, la dosis promedio de clorpromazina es de 800 mg en los
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA YPSICONEUROBIOLOGA 15
Estados Unidos, 500 mg en Suiza y 300 mg en Inglaterra; en nuestro pas, si
bien no hay datos estad ticos, es an mucho ms baja. Si este fenmeno e
debe o no a factores culturales, est an por dilucidarse. Sin embargo, apare-
ce de forma clara que en aquellos estudios que brindan a los enfermos
psicticos una contencin psicoteraputica global, el psicofrmaco puede ser
dosificado de manera notoriamente menor. El beneficio que se logra con este
criterio es indiscutible, ya que permite reducir la toxicidad y los efectos secun-
darios indeseables.
La mayora de los psicofrmacos siguen una cintica de primer orden, lo
que significa que la cantidad que se elimina es proporcional a la cantidad de
droga que circula en el plasma. Esto permite calcular la vida media (tiempo
requerido para que la concentracin de una droga disminuya a la mitad). El
estado estacionario, es el equilibrio entre la cantidad de droga ingerida y la eli-
minada, y la concentracin plasmtica se mantiene constante. El estado es-
tacionario suele alcanzarse luego de seis vidas medias, y a la inversa, cuando
se interrumpe un frmaco, se necesitan seis vidas medias para su completa elimina-
cin.
Las interacciones Jarmacoquinticas se refieren a la habilidad de una droga en
afectar la absorcin, la distribucin, el metabolismo y la eliminacin de otra.
Existen ms de 200 tipos de citocromos P450 que se localizan en el retculo
endoplsmico del hgado, en intestino delgado y duodeno, permitiendo la eli-
minacin de los psicofrmacos.
Los citocromos P450 se clasifican en familias y en subfamilias, que se de-
nominan con la sigla CYP o P450. En primer lugar se coloca un nmero que
representa una familia de aminocidos con una secuencia similar al 36 %,
en segundo lugar de una letra de la subfamilia, que representa una secuen-
cia de aminocidos similar el 70 % y por ltimo un nmero que indivi-
dualiza al gen. As existen la P450 o CYP 1A2; la 2C9/10/19; la 2D6, la 3A3/
4, etc.
1-4. MECANISMO DE ACCIN DE LOS PSICOFRMACOS
Los psicofnnacos actan a travs de los neurotransmisores
en la sinapsis, provocan la hlperpolarizacin
o despolarizacin celular (inhibicin o excitacin neuronal).
En el cerebro la transmisin de la informacin se hace a travs de la con-
duccin del impulso nervioso (excitatorio o inhibitorio) por medio de cade-
nas de neuronas ntimamente relacionadas unas con otras. La "informacin"
o impulso es "captada" por numero as prolongaciones del cuerpo celular de
la neurona llamadas dendritas, que de esta forma aumentan notoriamente la
superficie receptiva. La neurona emite o "dispara" el impulso nervio o a tra-
16 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
vs de una prolongacin generalmente nica llamada axn, que termina en
una pequea expansin en forma de bulbo, denominada botn terminal.
Los frmacos deben actuar sobre los elementos citoplasmticos y nuclea-
res de las clulas elegidas ("clu_las target o blanco"), para, a travs de sistemas
enzimticos (o "mensajeros") intracelulares, puedan llegar al ncleo y modifi-
car la actividad gnica. Esta forma en que un estmulo externo induce una
respuesta de las neuronas "blanco" se la llama transduccin celular (51).
Se calcula que existen cien billones de clulas nerviosas. Cada clula se
contacta a travs de ms de 5000 sinapsis, recibiendo cada neurona informa-
cin aproximadamente de otras 1000 neuronas. De acuerdo a este clculo,
existiran 100 trillones de sinapsis cerebrales.
Los neurotransmisores estn alojados dentro de vesculas para impedir
que sus molculas ms elementales sean degradadas por las enzimas existen-
tes en el botn terminal del axn. La vescula sinptica con sus neuro-
transmisores qumicos debe unirse a la membrana presinptica para poder
liberar dichas sustancias en el espacio intersinptico. Se calcula que en un
botn terminal axnico existen varios miles de vesculas, en cada una de las
cuales se almacenan alrededor de cien mil molculas de neurotransmisores.
Del espacio intersinptico el neurotransmisor pasa a la membrana postsinp-
tica, unindose a determinados sitios proteicos especficos llamados recep-
tores.
El lugar donde un axn de una neurona se pone en contacto con otra c-
lula o con dendritas de otras neuronas se denomina sinapsis. En este espacio
intersinptico la transmisin del impulso se hace por medio de transmisores
qumicos, ya que ambas neuronas no se fusionan.
La neurona tiene un potencial de reposo de alrededor de -70 m V, la trans-
misin qumica (o elctrica a veces) genera potencial sinptico inhibitorio (se
hiperpolariza y se toma menos excitable) o uno inhibitorio (se depolariza y se hace ms
excitable).
Estas clulas y sus sinapsis son sumamente sensibles a la falta de glucosa y
de oxgeno, as como a cualquier sustancia txica. Por esta razn el cerebro se
halla separado de la circulacin sangunea general por la denominada "barre-
ra hematoenceflica". Esta barrera consiste en un tejido compuesto por clu-
las (de la glia), fibras y una sustancia intercelular. Estas clulas neurales o
astrocitos poseen expansiones terminales ("pies perivasculares o chupadores")
adheridos a la pared externa de los vasos sanguneos cerebrales por un lado, y
por el otro envuelven en forma de telaraa a las neuronas propiamente dichas
(cuadro 1).
INTRODUCCIN A lA PSICOFARMACOLOGA Y PSJCONEUROBIOLOGA 17
Cuadro l. Modelo de transduccin inica y enzimtica
(Modificado de Hyman y Nestler )
PRIMEROS
MENSAJEROS
TRANSDUCCIN
SEGUNDOS
MENSAJEROS
TERCEROS
MENSAJEROS
NEUROTRANSMISOR
1
e:: RECEPTOR :J
UNIDAD CATALTICt
L_____.
ATP -. AMPc GTP -. GDP
Adenilato
Ciclasa
l GTPasa
NCLEO NEURONAL
(\'tr cuadro 17, pg. 67)
18 PSICOFARMACOLOGA PSICODI MICA IV
1-5. CITOESQUELETO. MEMBRANA PLASMTICA
Los neurotransmisores deben ligarse al receptor para poder atravesar la
membrana cito plasmtica bilipdica, para ejercer su accin intracelular.
La mayora de las actividades metablicas celulares se realizan en la matriz
citoplasmtica o citosol. Esta matriz est compuesta de protenas, tubulina y
actina, cuyas funcin es darle forma y motilidad a la neurona (20).
Cada neurona tendr un "microambiente fabricado" (citoesqueleto), especial-
mente para recibir un determinado neurotransmisor. As existe, por ejemplo,
un ARN mensajero nuclear, que se transfiere directamente a las dendritas
postsinpticas, para efectuar la traduccin (sntesis) de una protena citoes-
queltica (MAP 2, microtubule associated protein) en la dendrita neuronal.
Aparte de esta matriz citoplasmtica, existen en h neurona un sistema de
endomembranas, que e t compuesto por:
el aparato de Golgi: rgano de procesamiento de productos del retculo
endoplsmico,
- los endosomas: encargados de recibir o expulsar los materiales extra o
endocelulares,
- los lisosomas: que contienen enzimas hidrolticas,
- el retculo endoplsrnico: donde estn los ribosomas y
- la envoltura nuclear: que posee un pasaje porsico entre el ncleo y el
citoplasma, donde existe una pared interna en contacto con los cromo-
somas y otra externa en contacto con los tibosomas).
La membrana plasmtica est compuesta por fosfolpidos, colesterol y
glucolpidos, de tal manera que las capas hidroflicas se ditigen hacia la parte
acuosa (medio extracelular) y las hidrofbicas, se ponen perpendicularmente
a la solucin acuosa (cuadro 2) (20).
Los lpidos se disponen en forma de una doble capa, mientras que las pro-
tenas lo hacen en una capa fluida hacia ambas superficies. La superficie de la
membrana es asimtrica, sobresaliendo protenas y oligo acridos hacia afue-
ra o hacia adentro de la clula. De esta forma la membrana acta como barre-
ra al pasaje de sustancias extraas y permite mantener la homeostasis
intracelular (cuadro 3).
Los glicerfosfolpidos son un tipo especial de fosfolpidos, formados a par-
tir del fosfato y del glicerol. Los ms conocidos son:
- fosfatidilcolina (lecitina),
- fosfatidiletanolamida,
- fosfatidilsetina, y
fosfati di lino si tol
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSJCONEUROBIOLOGA 19
Cuadro 2. Modelo de membrana citoplasmtica
(Mosaico fluido, Singer y Nicholson, 1972)
Glcidos
Lpidos
Verruadro 3
Protena
Ver cuadro 4
Las protenas
1
'semejan
iceberg:s "flotando o rotando
en la dobk rapa lipdica, con
las
11
colas glcidas" que
sobresalen.
Polo hidrofilico
Polo /lidrofb!co
Polo ltidrofbiro
Polo hidrofilico
Cuadro 3. Estructura qumica de la capa bilipdica
(josfolpidos de membrana*)
Polo hidroftlico
(alcohlico)
Polo
hidrofbito
(graso)
H
2
- N CH
2
[/J
CH2
______ _, i J! l

o

o
to;
H H
8
H -C-C C-H

o o
o
to;
*Fluidez de membrana: fosfolpidos la aumentan, colesterol y glucoprotenas la disminuyen
20 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Para que los psicofrmacos ejerzan su accin deben atravesar esta capa
bilipdica de forma activa (con consumo de energa), ya sea actuando sobre
los neurotransmisores, o de manera directa sobre los receptores, para conse-
guir la migracin informativa transmembrnica y llegar al citosol (intraplas-
mtico).
De estos grupos de fosfoglicridos y de carbohidratos dependen las carac-
tersticas hidrofilicas o hidrofbicas de las diferentes caras o regiones de la
biomembrana. Segn el estado y las condiciones biolgicas de estos compo-
nentes de membrana ser posible o no el pasaje de las sustancias, pudindose
conseguir o no los efectos psicofarmacolgicos deseados.
Las alteraciones en la viscosidad y en la fluidez de membrana afectan di-
rectamente el proceso de acoplamiento del ligando endgeno: por ms que la
molcula del psicofrmaco sea la adecuada no se obtendr el efecto teraputi-
co, porque para que el psicofrmaco ejerza su accin debe ~ r s e y acoplarse,
de manera muy cuidadosa y prolija, sobre la superficie de la membrana (62).
Las dobles uniones de los cidos grasos no saturados permiten que la mem-
brana sea ms flexible, en cambio el colesterol y las protenas transmem-
branosas tienden a aumentar la rigidez, lo mismo que la disminucin de la
temperatura ambiente.
Cuando por malnutricin, envejecimiento o enfermedad orgnica, la
membrana no se encuentre en buenas condiciones, no se obtendr el efecto
farmacolgico deseado, porque no ser suficiente la "adherencia", ni el proceso
de fosforilacin.
El proceso de Josforilacin es necesario para poder modular los efectos de los
neurotransmisores que actan sobre las sinapsis de la "neuronas targets o blan-
co" a corto plazo y es el mecanismo ms importante de la neuroplasticidad
neuronal. El otro mecanismo de transformacin, a largo plazo, se logra me-
diante los cambios de le expresin gentica.
Lafosforilacin permite que la protena cambie su tamao y/ o conforma-
cin por alteracin de su carga debido a que los grupos fosfatos, que ceden el
fsforo, estn cargados de manera negativa. La protena puede entonces, por
ejemplo:
1) cambiar la permeabilidad de un canal inico,
2) cambiar su afinidad por otras protenas: la fosforilacin de la tiroxina-
hidroxilasa incrementa la afinidad por su cofactor produciendo una acele-
racin en el ritmo de conversin de tirosina en dopa. La fosforilacin de
ciertas nucleoprotenas impiden la transcripcin del ADN-ARN.
Los glucolpidos (ganglisidos y cerebrsidos) se constituyen a partir de la
ceramida con galactosa o glucosa para los ganglisidos y con oligosacridos en
el caso de los cerebrsidos. La ceramida, constituyente fundamental de la
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 21
esfingomielina, se forma a partir de un alcohol (esfingosina) con un cido
graso.
Precisamente, las investigaciones en la enfermedad de Alzheimer se desa-
rrollan especficamente en relacin a esta patologa degenerativa de los
glucolpidos (mielina, glucsidos monosacridos, galactocerebrsidos,
ganglisidos, etc.). Casi todos los nuevos desarrollos psicofarmacolgicos en
este campo se disean con el objetivo de proteger estos componentes de mem-
brana ( neuroprotectores, ver captulo Psicofarmacologa geritrica).
El ganglisido GM2 por accin de la hexosaminidasa A, se transforma en
ganglisido GM3. Esta enzima est en bajas concentraciones en la enferme-
dad de Tay-Sachs, que cursa con una acumulacin de GM2 en el sistema ner-
vioso central, con graves consecuencias neurocognitivas. Esta enfermedad
junto con la de Gaucher (acumulacin lipdica en hgado, bazo y mdula
sea) y la de Nieman Pick se las conoce como enfermedades lisosomales, ya que
la alteracinel reside en la degradacin de estos componentes de la endo-
membrana (62).
La regulacin del glutamato y del cido canico [a atravs del receptor Al
(NMDA, N-Metil-D-Aspartato) y del A3 ( cainato)] con el calcio, son factores
que se estudian para proteger los componentes de membrana. Un injluxexce-
sivo de estos compuestos perjudica sensiblemente a la membrana (ver ms
adelante 1-14.)
El colesterol, que tambin forma parte de la biomembrana, ha concentrado
en los ltimos aos un enorme inters. Parece ser que de l depende, en for-
ma destacada la fluidez de la membrana y la riqueza de los receptores. La dis-
tribucin de colesterol en la clula no es homognea y diferentes sistemas ce-
lulares funcionan merced a la participacin del colesterol, como son por
ejemplo la mielina, el plasma de membrana glial, el plasma de membrana, el
axn, el ncleo, la sinapsis, los lisosomas, el retculo endoplsmico, el aparato
de Golgi, entre otros.
El colesterol participa de procesos celulares directamente asociados a la
respuesta psicofarmacolgica. Dietas bajas o muy bajas en colesterol podran
afectar la respuesta a los psicofrmacos. Asimismo el descenso brusco de la tasa
de colesterol podra afectar al comportamiento humano, elevando las tasas de
suicidio e incrementando los niveles de violencia o muertes por accidentes
(lO).
Si bien el oxgeno y las sustancias qumicas de molcula muy pequeii.a pue-
den difundirse libremente a travs de la membrana celular de los vasos san-
guneos, de las clulas de la glia y de las neuronas, sustancias algo ms comple-
jas, como la glucosa o los psicofrmacos, necesitan de un transporte activo
enzimtico o ser altamente liposolubles para poder atravesar las membranas y
llegar a la neurona donde ejercen su accin. Normalmente, la clula nerviosa
posee un potencial elctrico negativo de 70 milivoltios respecto del exterior.
22 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Ello es debido a que permite la entrada de iones de potasio y elimina activa-
mente los iones de sodio (bomba de sodio).
Esta "bomba" la constituyen protenas que cambian su estructura para per-
mitir la entrada o salida de los iones. Este trabajo se realiza con un gasto de
energa que queda almacenada en el cido adenosintrifosfrico (ATP). Cuan-
do la clula "dispara" el impulso -como respuesta a la informacin recibida
del exterior a travs de sus dendritas- permite que el sodio entre en el axn,
cambiando su potencial elctrico de negativo a positivo (potencial de accin) ,
propagndose as el impulso (cuadro 5).
Cuando el impulso llega a la parte dilatada final del axn (botn terminal
axnico) libera sustancias qumicas que estn almacenadas dentro de vescu-
las protectoras, y logra cumplir as el objetivo de transmitir la informacin a la
clula nerviosa vecina. Dado que la amplitud del impulso es la misma, a mayor
cantidad de impulsos habr mayor liberacin de molculas de las sustancias,
llamadas neurotransmisores.
La afinidad se puede medir por la concentracin del ligando que ocupa la
mitad del total de receptores disponibles (constante de disociacin, Kd). Los Ki moles
(nmoles) es la concentracin a la que la droga produce el 50 % de inhibicin
(ver ms adelante en caps. 3 y 6 la potencia clnica del psicofrmaco, en rela-
cin a los efectos teraputicos/ adversos, producto de este bloqueo).
Los psicofrmacos con mayor afinidad se unirn al receptor con menores
concentraciones y viceversa, constituyendo ello la base del reconocimiento
molecular.
1-6. RECEPTORES
El neurotransmisor (primer mensajero) se liga al receptor proteico
y atraviesa la membrana citoplasmtica a travs de los canales inicos
o por intermedio de las protenas G transmembranosas.
Los receptores son protenas hidrofbicas en contacto con los capa bilipdica
de la membrana celular, que reconocen, f ~ n al neurotransmisor y tienen la
funcin de informar a otros sistemas, a travs del pasaje de la informacin. Se
encuentran a ambos lados de la sinapsis (pre y postsinpticos) (cuadro 4).
En sus extremidades se encuentran campos hidroflicos. La cara interna
del receptor est en contacto con el complejo de primera membrana, donde
se desarrollan procesos de fosforilacin que transducirn informacin des-
de la cara externa del receptor hacia la regin citoslica (parte del
citoplasma donde se encuentran las endomembranas). La cara externa del
receptor presenta reas de glicocilacin. Esta cara externa se unir a ligandos
endgenos o exgenos.
Los subtipos de receptores estan determinados por las subunidades de las
l TRODUCCIN A lA PSICOFARMACOLOGA YPSICONEUROBIOLOGA 23
protenas que los forman. Estas protenas pueden ser monomricas o
polimricas.
El concepto de bimodalidad del receptor est determinado porque el mis-
mo tiene funciones de recepcin del ligando exgeno o endgeno: sensibili-
dad, afinidad, velocidad, concentracin y distribucin (Bmax, Kd, Vmax). De
esta forma las drogas de diseo, se sintetizan de acuerdo a la estructura
molecular del receptor.
Se han descubierto dos subtipos de protenas en la parte terminal del axn,
sinapsina lA y 1 B asociadas a las vesculas sinpticas. Ambas son el sustrato para
los segundos mensajeros de proteinoquinasas AMP cclico dependientes y para
el complejo calcio-calmodulina, interviniendo, por su rapidez de fosforilacin,
en la liberacin de la ve cula sinptica.
1-7. RECEPTORES HETERO-OUGMEROS O IONOTRPICOS:
Las bombas de los receptores inicos (Ca, K, Na, ATPasa) permiten mantener un
potencial negativo intracelular, con respecto al medio extracelular.
Son receptores que a travs del canal inico desplazan en forma autnoma
y veloz la informacin, sin depender de la protena G. Algunos receptores
pueden estar heteroligados funcionalmente, es decir, pueden depender del
canal inico por un lado y de la protena G por el otro (cuadro 4).
Los receptores ionotrpicos estn formados por diferentes uniones
proteicas, con una homologa que vara entre el 70 y 80 %. El conjunto de
subunidades funciona con un concepto de bimodalidad. Por un lado las
subunidades representan sitios de accin y de fijacin para los ligandos, y por
otro lado, el conjunto coronal de subunidades formalizan anatmicamente la
estuctura anatomofuncional del canal inico.
Al ser polimrico, los ligandos que ejerzan accin sobre este receptor, no
necesitarn lo que se conoce como tiempo de latencia, como lo necesita el re-
ceptor monomrico dependiente de la protena G. Un ejemplo de este tipo
de receptores, es el receptor benzodiacepnico.
La membrana es impermeable a los iones, siendo necesario el consmno de
energa para mantener el gradiente negativo intracelular. La entrada de iones car-
gados positivamente (cationes) hacen que la membrana disminuya su potencial
negativo (receptor nicotnico de acetilcoliona), es decir que al despolarizarse,
permite aumentar la excitabilidad neuronal (neurotransmisores excitatorios).
Por el contrario los iones cargados negativamente (aniones) producen una
hiperpolarizacin, el interior celular es ms negativo (receptores gaba-cloro)
y disminuye su excitabilidad (neurotransmisores inhibitorios) (cuadro 5).
24 PSICOFARMACOLOGA PSlCODINMlCA IV
1-8. RECEPTORES MONOMRICOS O METABOLOTRPICOS
El receptor, activado por el neurotransmisor (primer mensajero), modifica la
conformacin de la protena G y produce la formacin de numerosas molculas de
AMP cclico, diacilglicerol, e inositoltrifosfato (segundos mensajeros), cuya conse-
cuencia es una ntensa amplificacin de la seal orignada en el receptor.
Tambin conocidos como receptores de accin indirecta o acoplados a la
protena G (GTP-binding protein) . Estos receptores estn localizados del lado
citoslico de la membrana celular (cuadro 4).
Para difundir a travs de las membranas bilipdicas, las molculas hidro-
filicas, debern unirse a un receptor tipo relacionado con la tipo protena G.
Esta protena est compuesta de tres subunidades: la alfa que est ligada al
GDP o GTP, a travs de la GTPasa y la beta y gama que queda unida a la mem-
brana.
Existen protenas G estimuladoras (Gs y Gq) e inhibidoras (Gi). El ligando
exgeno al tomar contacto con la subunidad alfa debilita su unin con el GDP
y es reemplazado por la GTP.
La activacin de la protena G divide la subunidad beta-gama de la alfa que
se desplaza por la membrana plasmtica y puede activar a los 2dos. mensaje-
ros AMPo GTP segn active la adenito ciclas a o la fosfolipasa C, respectivamente.
El segundo mensajero, nucletido AMP cclico se genera a partir del ATP,
al combinarse con la ribosa y tiene por objetivo activar a la proteionoquinasa
..---




flll..

...
u
Cuadro 4. Estructura qumica de la protena transmembranosa
(Protena G, inhibida y activada)
_Q
Receptor
Transporte pasivo Transporte activo
:
02, \' 2 CQ Li/10
Liposolubii'J &miJaJ \'t!UrolrtHISifliJQIJ'S
...... ..
lrmiif()f'()s
(EJtmU$J (laTPasa Sn, K l) Psimfrirmii(()S

"Cnnurt"
Sl11mrg(l
Glttroprotri1uu
(Agun, L'rmJ
GTP--> GDP
AllttlllatidnJO.
1
l
Fosfolijmsa
t '
:
EB
@@"""
,.,;.,
Inactiva
t GDP 1 GIJP
l P'.
'--
Protena transmembranosa
Ciuroprotnnru [""'""'"indru

,\ mmondo
/WJJflfflftJ
l'.jector
,\ mml?lu'ldo
TRODUCCIN A lA PSICOFAIUvlACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 25
A que provoca una estimulacin celular por fosforilaciones sucesivas. Es
inhibido por la protena Gi.
El GTP es hidrolizada a GDP y fosfato por la GTP asa que al terminar de
estimular permite que la subnidad alfa vuelva a unirse con la beta-gama nue-
vamente.
La fosfolipasa C genera los segundos mensajeros diacilglicerol (DAG) y e
inositoll, 4,5 trifosfato (IP3) a partir del fosfatidilinositol4,5 difosfato (PIP2). (cuadro l)
La liberacin de IP3 en el citoplasma de membrana provoca la liberacin
de calcio del retculo endoplasmtico, que al actuar conjuntamente con la
calmodulina, es capaz de combinarse con diferentes protenas, en tanto que
el DAG activa las proleinoquinasas (PK).
Los segundos mensajeros producen la estimulacin directa o indirecta de
las PK, fosforilando las protenas e induciendo cambios en el proceso
excitatorio neuronal (22).
La protena G amplifica seales debido a que una sola molcula de prote-
na G es capaz de activar a numerosas molculas de adenilatociclasa y producir
gran cantidad de AMP cclico.
De esta forma la protena G produce a travs del AMP cclico, diferentes
efectos celulares en numerosos rganos: el estimulo de la LH sobre el ovario
aumenta la produccin de estrgeno y progesterona; el estmulo de la
adrenalina sobre el receptor alfa 2-adrenrgico activa la protena Gi, inhibe la
adenilatociclasa, hiperpolariza la membrana (cierra los canales de K), produ-
ce menos AMP cclico y termina con el efecto relajante del msculo liso intes-
tinal y bronquial.
1-9. RECEPTORES CITOPLASMTICOS
Los esteroides tienen receptores citoplasmticos y pasan directamente al ncleo
para su transcripcin en el ARN.
Existen molculas hidrofbicas (hormonas esteroidea -estrgenos, andr-
genos, cortisol-, tiroideas) que pueden activar los receptores citoslicos de
manera directa. Una vez ligado al receptor pasa al ncleo donde al unirse a
un gen especfico forma un ARN mensajero, que luego se traducir en la sn-
tesis de una determinada protena.
1-10. RECEPTORES ENZIMTICOS
El xido ntrico es un neurotransmisor gaseoso de alta velocidad, se une a la
enzima guanilato ciclasa en el citoplasma y produce GMP cclico.
El xido ntrico es un neurotransmisor gaseoso de tipo paracrino (de corta
26 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA rv
distancia), producido por las neuronas, los macrfagos y el endoterlio capilar.
Se genera a partir de la arginina, del oxgeno y de la NADPH, a travs de la
xido-ntrico-sintetasa (NOS). Difunde libremente en el citoplasma celular y
acta sobre la guanilato ciclasa que produce GMP cclico que se convierte en
el segundo mensajero. Tambin acta sobre la dilatacin de los vasos sangu-
neos peneanos durante la ereccin al producir la relajacin del msculo liso
velozmente (cuadro 5).
1-11. SIGNALPATWAY
Existen caminos moleculares, del citosol al ncleo, que pueden ocasionar un
cambio en la transcripcin gentica.
Bajo este nombre se conoce el camino de la neuromodulacin que rige
desde el acople del ligando exgeno o endgeno al sitio de recepcin y desde
ste a la red informativa de carcter centrpeto que viaja desde el citosol al n-
cleo. En el caso del litio, el signal patway es citoslica prenuclear: inhibe la re-
lacin IP3-diacilglicerol; en el de la herona es intranuclear, ya que va produ-
ciendo modificaciones intracitoslicas, cuya repeticin producir a travs de
mecanismos de recodificacin gentica, alteraciones del ADN que influirn en
el anteproyecto o blue print celular.
1-12. RESUMEN
Los receptores presinpticos se denominan autorreceptores y regulan la libe-
racin del neurotransmisor. En la postsinapsis existen varios tipos de recepto-
re para un mismo transmisor; por consiguiente, la respuesta depender so-
bre cul tipo de receptor acta un mismo neurotransmi or.
La lransduccin es el proceso de unin del neurotransmisor (primer mensajero) con
el Tiene como objetivo la transmisin de la infmrnacin al Alv!Pc, GMPc, Ca,
DAG, IP3 (segundos mensajeros) -que luego deben Josforilar a proleinoquinasas ms
complejas (terceros mensajeros)-, para poder continuar con el mensaje, hasta
almacenarlo en el ncleo (factores de transcripcinARNm, cuartos mensajeros) y produ-
cir alguna seiial, corno respuesta celular.
Esta transduccin se puede realizar:
a. Por canales inicos, que permitan la entrada y salida de diferentes iones
(sodio, potasio, calcio, etc.).
b. Por sistemas enzirnticos, que al activarse o inhibir a otras enzimas (unidades
catalticas), forman lo segundos men ajeros que actan a trav de:
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICO EUROBIOLOGA 27
- la conversin de ATP en AMP cclico
- la conversin de GTP en GMP cclico
Esta unidad cataltica estara entonces formada por el receptor, la unidad
cataltica ATP-AMPc y una unidad reguladora de guanosina trifosfato-
guanosina monofosfato (GTP-GMP).
La protena G podra ser estimuladora o inhibidora segn a qu tipo de re-
ceptores se acople.
El GMP cclico es intetizado por la enzima guanilatociclasa. El calcio (segun-
do mensajero) est directamente asociado a la transmisin intracelular rpida
y de corta duracin; su aumento intracitoplasmtico puede ser txico.
Todo ello es necesario para lograr atravesar la membrana citoplasmtica y
llegar al ncleo celular: Camino que e posible luego de pasar por el citosol o
matriz citoplasmtica y/ o por el sistema de endomembranas.
1-13. MECANISMOS DE ACCIN DE LOS PSICOFRMACOS
SEGN SU SITIO DE ACCIN EN lA SINAPSIS
Los psicofrmacos actan a nivel de las vesculas presinpticas, inhiben o
estimulan los receptores pre o post-sinpticos y/ o bloquean y/ o estimulan la
recaptacin de neurotransmisores.
El itio de accin de lo psicofrmaco es la inapsi . Cada uno de los dife-
rentes neurotransmisores puede ser alterado por los psicofrmaco , consiguin-
dose as inhibir o excitar las neuronas de acuerdo con el frmaco utilizado. Se
puede esquematizar la accin de los psicofrmacos como una interferencia
que abarca desde la formacin hasta la degradacin de los neurotransmisores
(cuadro 5):
1) Inhibicin de la sntesis. Si se inhibe la enzima dopa-decarboxilasa, la dopa
no se transformar en dopamina, impidindose as la sntesis de noradre-
nalina. De esta forma, acta el antihipertensivo alfa-metildopa que provoca
una inhibicin de la sntesis catecolamnica y una reduccin de lo efecto
presores perifricos. Se obtiene adems un efecto sedante.
2) Produccin de neurotransmisores falsos e inefectivos. Siguiendo el ejemplo
anterior, la alfa-metildopa se convierte, por accin de la dopa-decarboxilasa,
en alfa-metildopamina y alfa-metilnoradrenalina. Estas dos ustancias, al reem-
plazar de forma equimolecular a la dopamina y a la noradrenalina, y ocupar
los lugares de los receptores postsinpticos correspondientes a estos dos
neurotransmisores, impiden su accin.
28 PSICOFARMACOLOGA P ICODINMTCA IV
Cuadro 5. Mecanismos de accin de los psicofrmacos en la sinapsis
xido ntrico
( l.TP: /J()Inmacr6n
a largo plau!}
Aminocidos
Grnulos dR
neurotransmisores
citoplasmticos
.o
o
o
J
o
J
8)
Pool gramllar
de depsito .... .. ....
Liberacin del
neurotransmisor
Estimulacin
presinptica
por activacin
dR Teceptores
NMDA
postsinpticos
pm xido ntrico
(hipocampo)
A utorreceptor
presinptico
a2
D2
5-IfT/ a
(2,o.stg)
Potencial de accin
Potencial de reposo
(-70m\J
8)
6
/ MAO
Ofi ...
Mitocondria (ATP)
7 COMT (Catecolaminas)
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICO EUROBIOLOGA 29
3) DeplRcin de los neurotransmisores intracelulares. Se pueden deplecionar los
depsitos de noradrenalina existentes en las vesculas del botn axnico ter-
minal, e impedir de esta manera la liberacin de catecolaminas. Un ejemplo
de esta accin lo constituye la reserpina. Hasta hace algunos aos era usada
para conseguir efectos antimanacos y sedativos en los procesos esquizo-
frnicos. Esta accin deplecionante era til por su efecto antihipertensivo
(efecto reserpnico).
4) Inhibicin de la liberacin del neumtransmisor. El agente antihipertensivo
guanetidina interfiere en la liberacin de la noradrenalina en el espacio
intersinptico.
5) Incremento de la liberacin del neurotransmisor. La anfetamina y sus deriva-
dos incrementan la liberacin de catecolaminas y otros agentes simpatico-
mimticos en el espacio intersinptico. De esta forma provocan acciones exci-
tantes centrales.
6) Inhibicin de la monoaminooxidasa intracelular. En la actualidad se han des-
cubierto dos diferentes monoaminooxidasas (MAO). La MAO "A", que
deamina la serotonina, la dopamina, la tiramina y la octopamina, y la MAO
"B", que deamina la feniletilamina, la ti ramina y la dopamina. La MAO "B" se
encuentra predominantemente en el sistema nervioso central.
Los inhibido res de la MAO "A" y la MAO "B" provocan una mayor disponi-
bilidad de sustancias catecolamnicas, para ser liberadas en el espacio
intersinptico.
7) Inhibicin de la recaptacin. La recaptacin de catecolaminas y de otras
sustancias qumicas en el botn sinptico representa una va econmica para
la neurona, que almacena nuevamente el neurotransmisor no utilizado.
Un gran nmero de psicofrmacos, principalmente los antidepresivos
tricclicos, bloquean este mecanismo. Se consigue as una mayor disponibili-
dad de neurotransmisor a nivel de la sinapsis, logrndose la produccin de un
efecto excitatorio catecolamnico (efecto cocanico).
8) Estimulacin del receptor. No es una accin habitual. La apomorfina esti-
mula los receptores dopaminrgicos, provocando una accin vomitiva espec-
fica, que encuentra aplicacin teraputica en las intoxicaciones agudas.
9) Bloqueo del receptor. Es el mecanismo habitual de los neurolpticos. Blo-
quean los receptores dopamnicos postsinpticos, provocando una disminu-
cin de los impulsos excitatorios a nivel del sistema nervioso central.
30 PSICOFARMACOLOGA PSIGODINMICA IV
1-14. NEUROTRANSMISORES
Los neurotransmisores (ligandos) actan slo en las sinapsis: las clulas
inductoras que los secretan se hallan en contacto directo con
las clulas inducidas o blanco que los reciben.
Se clasifican de acuerdo a su origen y tipo de accin.
En los ltimos aos se ha podido demostrar que los transmisores sinpticos
pueden diferenciarse no solamente por sus acciones, sino tambin por las ca-
ractersticas de las respuestas que provocan (rpidas o lentas), por las distintas
estructuras qumicas (simples o complejas), por el peso molecular (alto o
bajo), por la preponderancia de las respuestas qumicas o elctricas, etc.
Las respuestas qumicas que actan sobre receptores qumicos especficos
(tienen especificidad) e inducen un determinado tipo de accin (tienen efica-
cia). La clula que secreta el ligando (clula inductora) est en contacto con la
que recibe el ligando (clula inducida o blanco). Cuando la secrecin del ligan-
do se encuentra cerca de las clulas blanco se denomina secrecin pamcrina, si
es secretado y recibido por la misma clula se llama secrecin autocrina.
De acuerdo con estas diferentes particularidades se los ha denominado
neurotransmisores (respuestas rpidas, la clula inducida est en ntimo contac-
to con la clula blanco), neuromoduladores (respuestas lentas), neurome-
diadores (respuestas de tipo postsinptico), neuropptidos (transmisores de
alto peso molecular), neurohormonas (moduladores de la secrecin de otras
hormonas: la clula inducida est distante de la clula blanco). Sin embargo,
muchas veces las acciones se superponen, por lo que lo lmites de cada una
de estas categoras resultan imprecisos.
Los neurotransmisores se caracterizan por estar presentes en el sistema ner-
vioso central y por tener mecanismos propios de sntesis, almacenamiento,
degradacin, recaptacin e inactivacin. Adems, deben poseer receptores
especficos a los cuales puedan bloquear los frmacos. Este tipo de neurotrans-
misores provoca respuestas qumicas y elctricas.
Las respuestas elctricas pueden ser excitatorias o inhibitorias.
Las excitatorias producen un potencial postsinptico excitatorio, que ori-
gina una despolarizacin neuronal con ingreso de sodio y egreso de potasio
intracelular hasta que e logra un nuevo equilibrio, merced a la bomba de la
Na-K-ATPasa, que finalmente limita la propagacin del impulso.
Si la respuesta es de tipo inhibitorio, se produce un potencial postsinptico
inhibitorio que provoca la entrada de cloruro a la neurona y ocasiona la
hiperpolarizacin, hasta lograr un nuevo equilibrio.
La respuesta depender de la sumatoria de ambos procesos (excitatorios e
inhibitorios), que la neurona recibe simultnea y constantemente. Muy pocos
neurotransmisores satisfacen todos estos criterios. Se los clasifica en:
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PS!CONEUROBIOLOGA 31
Neumtransrnisores ve1dadervs.
Neurotransmisores putativos. Son los que no satisfacen todos los criterios que
permitiran considerarlos neurotransmisores verdaderos.
Autorreceptores o receptores presinpticos. Se caracterizan por ser sensibles a las
concentraciones del neurotransmisor en la biofa e de la sinapsis, regulan-
do as, por un mecanismo de feedback o retroalimentacin, la liberacin o
el bloqueo del neurotransmisor en juego.
Los neuromediadores on transmisores qumicos que aumentan las respues-
tas postsinpticas sin originar respuestas elctricas. Se los ha denominado se-
gundos mensajeros (adenosina, adenosinmonofosfato cclico, guanosina-
monofosfato cclico).
Los neuromoduladores son sustancias complejas cuya accin desencadena
cambios lentos a mediano y largo plazo. Ejercen influencia sobre los
neurotransmisores. Se originan en sitios neuronale o extraneuronales
(prostaglandinas, factor de crecimiento neuronal).
Los inmunoneuropptidos son polipptidos que se originan en las neuronas
del hipotlamo y reas vecinas.
Los polipptidos se caracterizan por ser condensaciones de varios
aminocidos, cuyas uniones se realizan entre los grupos amino y cido de sus
extremos. Los dipptidos o tripptidos se asemejan en sus propiedade a los
aminocidos, en tanto que los polipptidos presentan mayor emejanza con
las protenas. Arbitrariamente se llama polipptidos a los que presentan un
peso molecular inferior a 6000, y protenas, a los de peso molecular mayor.
A estos pptidos se los llama neurohormonascuando producen liberacin de
hormonas "trficas o trpicas", es decir, de hormonas que actan sobre las
glndulas perifricas donde se elaboran hormonas e pecficas, lasque a su vez,
por un mecanismo de feedback, estimulan o frenan la produccin de las uofinas
correspondientes.
Estas hormona "trpicas" hipofisarias estn bajo la influencia de un factor
neurohormonalliberador ( releasing) y por otro inhibidor ( inhibiting), cuyas ac-
ciones sumadas algebraicamente, con el agregado de componentes psicolgi-
cos (mediados por neurotransmisores, neuromediadores, etc.) y por compo-
nentes hormonales propiamente dichos (mediados por la hormona perifrica
especfica con su feedback positivo o negativo), originan una determinada res-
puesta (ver cap. 2) .
Los neurotransmisores ms importantes son:
32 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA lV
Catecolaminas
Se denomina as a la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina, porque
las tres derivan del ncleo catecol, cuyo origen son los aminocidos fenilala-
n i na y tirosi na (cuadro 6) .
Estas aminas son de fundamental importancia en las reacciones de alarma,
adaptacin e inhibicin. La alteracin de su sntesis o de su degradacin ha
sido vinculada a los desrdenes afectivos y la enfermedad esquizofrnica. Se
puede registrar actividad catecolamnica con aumento del flujo sanguneo en
los msculos antes que stos muestren actividad elctrica. La vasoconstriccin
que las catecolaminas provocan sirve para enviar flujos sanguneos a reas ms
necesitadas. Estn distribuidas de forma amplia dentro y fuera del sistema ner-
vioso central. En el sistema nervioso central la noradrenalina se concentra en
el hipotlamo y las estructuras subtalmicas (3).
La dopamina se halla de forma preponderante en los ncleos de la base.
A nivel perifrico, la noradrenalina se localiza principalmente en las fibras
simpticas posganglionares. La adrenalina se halla en la mdula adrenal, en
las clulas cromfilas que forman el conjunto celular APUD (amine precursor
uptake and decarboxilation). La dopamina a nivel perif1ico se encuentra en el
aparato sanguneo renal.
La conversin de L-dopa en dopamina por la enzima dopa-decarboxilasa
es necesaria para poder atravesar la barrera hematoenceflica y ejercer as su
accin en el sistema nervioso central. La dopamina, a nivel de los ganglios de
la base, posee una accin contraria a la de la acetilcolina. La falta de dopamina
provoca efectos nerviosos centrales caracterizados por movimientos muscula-
res involuntarios, depresin, confusin, alucinaciones, etctera (65).
Alrededor del 40 % de las catecolaminas se encuentra en forma libre den-
tro del citoplasma celular. El 60 % restante se halla almacenado en fonna de
grnulos en las vesculas situadas en los botones axnicos terminales. De esta
forma no son degradadas por la monoaminooxidasa (MAO) intracelular.
El efecto alfa de las catecolaminas fue definido como vasoconstrictor y esti-
mulante de la contraccin del msculo liso, con excepcin del msculo
gastrointestinal (receptor vascular alfa-1 postsinptico).
El efecto beta se caracteliza por la relajacin que provoca en el msculo liso
y por el aumento de la contractilidad miocrdica.
Actualmente se diferencian adems un receptor beta-1, que sera el respon-
sable de las acciones cardacas y lipolticas, y un receptor beta-2, que favorece-
ra la broncodilatacin y la vasodilatacin.
La clonidina y la guanafacina son agonistas alfa-2 (presinpticos); la
yohimbina y el piperoxn son antagonistas (14, 15).
Los agonistas de los receptores beta-1 son la noradrenalina, el prenanterol
y la dobutamina; en cambio el metroprolol y el propranolol son antagonistas.
INTRODUCCI A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICO EUROBIOLOCA 33
Cuadro 6. Vas metablicas de las catecolaminas
Vil. 8
6
Dopa-decaboxilasa-+
Vit.C
Dopamina-beta-hidroxilasa-+
N-metiltransferasa-+
OHO
HO- '-'
Fenilalanina
Tirosina
- CH
2
- CH- NH
2
Dopa
1
COOH
3,4-dimetoxifeniletilamina
(DMPEA)
CHp
OCH
2
CH
2
NH
2

"I CH o

3
'1o cido homovanlico
- CHOH- CH
2
- NH
2
1
cido vainillilmandlico
/_ (VAMA)
Noradrenalina
3-metoxi-4-hidroxifenilglicol
(MOPEG)
- CHOH- CH
2
- NH- CH
3
Adrenalina
-fj-. = Bloqueo de la monoaminooxidasa N-M= N,N-metiltransferasa de Axelrod
34 PSICOFARMACOLOGA PSICODfNMICA IV
La adrenalina, el salbutamol y el clembutorol son agonistas de Jos recepto-
res beta-2, cuyo antagonista es la butoxamina.
Los receptores beta han sido localizados tambin en la neuroglia. Se desa-
rrollan de forma independiente los receptores beta-1, que son presinpticos y
activados por la noradrenalina, de los beta-2, que son activados por la
adrenalina.
La clonidina es estimulante de los receptores alfa-2 presinpticos y dismi-
nuye la liberacin de noradrenalina por una regulacin descendente.
Los receptores beta-adrenrgicos estimulan la adenilciclasa a travs de la
protena Gs, produciendo un aumento en la concentracin del AMPc y la
fosforilacin de diversas protenas.
En cambio, los receptores alfa-adrenrgicos inhiben la adenilciclasa e
interactan con la protena Gi, por lo que reducen las concentraciones de
AMPc.
La estimulacin de los receptores alfa aumenta las concentraciones de cal-
cio por activacin de la fosfolipasa C, por medio de la protena G, y se generan
dos segundos mensajeros: el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG).
La estimulacin de las vas dopaminrgicas corticales esta1ia relacionada
con la aptitud, la agitacin y el aprendizaje. El bloqueo de estas vas produci-
ra in motivacin, decremento de la tensin y adinamia.
La hiperquinesia se desarrolla por estimulacin del rea nigroestriada, y su
bloqueo produce disquinesia tarda, hipoquinesia y rigidez.
Los receptores presinpticos estn relacionados con la modulacin de la
regulacin de dopamina a travs de un feedback negativo, y estaran localizados
en la regin prefrontal y, con menor densidad, en las regiones corticales y
mesolmbicas.
El receptor de dopamina 1 (DAl) est asociado y ligado al sistema
adenilciclasa, se une a la apomorfina y es regulado por la guanosina trifosfato
(GTP) (68, 69).
Al receptor dopamina 2 (DA2) se lo encuentra en la regin corticoestriada,
no depende de la adenilciclasa, e liga a las butirofenonas y bloquea la libera-
cin de la prolactina (ver cap. 2).
Los neurolpticos bloquean ambos receptores, algunos de forma ms es-
pecfica que otros. As, por ejemplo, en concentraciones bajas la sulpirida o la
pimozida actuaran ms sobre los receptores postsinpticos que sobre los
presinpticos.
En bajas concentraciones, la apomorfina y la bromocriptina estimulan los
receptores presinpticos, y producen un decremento dopaminrgico, aunque
sean agonistas dopaminrgico .
En la esquizofrenia de tipo 1 se ha encontrado una hiper ensibilidad del
receptor DA2, y en la de tipo 11, una hiposensibilidad de los DAl y DA2 ( 4, 73).
Las hiperdopaminergias estaran ligadas a esquizofrenias productivas y de
INTRODUCCIN A lA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 35
mejor pronstico, mientras que las hipodopaminergias, a esquizofrenias con
embotamiento afectivo y retardo psicomotor de peor pronstico.
Se pueden obtener resultados de acciones antipsicticas slo cuando se
bloquea el 80-90 % de los receptores DA2, al igual que en la enfermedad de
Parkinson, en la que se necesitan amplias destrucciones de la va nigroestriada
para que aparezca sintomatologa clnica.
Los receptores DA2, DA3 y DA4 son presinpticos postsinpticos, y estn
unidos de forma negativa a la protena Gi y a la inhibicin de la actividad de la
adenilciclasa, en tanto que los receptores DA! y DA2 tienen alta y baja afini-
dad, respectivamente (22, 49).
La accin antipsictica estara ms ligada a los receptores de DA2, de all la
investigacin de nuevas drogas con mayor potencia anti-DA2 especfica
(amilsuprida, remoxiprida, pimozida). La ventaja de estos compuestos sera su
relativa especificidad para bloquear receptores DA2 del sistema lmbico, en
lugar de los del cuerpo estriado.
Los auton-eceptores de las neuronas dopaminrgicas que se encuentran en la
parte somatodendrtica regularan los potenciales de accin y la sntesis
proteica, en tanto que los de la parte preterminal del axn controlaran el flu-
jo de la dopamina en la sinapsis.
La apomorfina, en dosis bajas, estimula al autorreceptor (inhibe la sntesis
de dopamina y provoca la disminucin de la actividad motora de las ratas) y
en dosis altas estimula al receptor de dopamina postsinptico.
Se encuentran en la corteza prefrontal y el cngulo. Las regiones meso-
lmbica y mesocortical carecen de este tipo de neuronas reguladoras.
Los agonistas del autorreceptor DA, con alta afinidad por los receptores
postsinpticos, producen pocos efectos extrapiramidales; provocan una dismi-
nucin de la actividad dopaminrgica en regiones mesolmbicas.
La estimulacin de los receptores somatodendrticos tambin podra pro-
ducir un decremento en la liberacin de dopamina. Esto es una respuesta
interesante para la investigacin, ya que se presume una hiperfuncin
dopaminrgica mesolmbica o mesocortical en la esquizofrenia, que podra
antagonizarse con agonistas DA2 y DA3 (talipexole y roxindole).
La noradrenalina tiene efectos predominantes alfa, la adrenalina efectos
alfa y beta, y en la dopamina predominan los efectos beta.
Como todos los neurotransmisores, las catecolaminas liberadas en el espa-
cio intersinptico pueden tomar diferentes caminos, una vez que algunas
molculas se han unido al receptor:
a) Pueden ser recaptadas (reuptake), para ser nuevamente almacenadas den-
tro de las vesculas en forma granular (mecanismo ms importante).
b) Pueden ser metiladas por la enzima cometiltransferasa (COMT), presente
en el citoplasma celular, y de esta forma ser inactivadas.
36 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMlCA IV
e) Pueden pasar a la circulacin general para ser deaminadas por la mono-
aminooxidasa (MAO) heptica y, de esta manera, excretadas en forma de
metabolitos inactivos.
d) Pueden ser recaptadas y destruidas por la MAO mitocondrial.
Los metabolitos inactivos de la noradrenalina son el cido vainillil-
mandlico, la normetanefrina y la metanefrina, que representaran a la
noradrenalina de origen perifrico. El3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG)
es el metabolito principal de la noradrenalina de origen central (55, 59, 60).
El cido homovalnico constituye el metabolito inactivo de la dopamina.
Todos estos metabolitos pueden ser dosados cuantitativamente en la orina y
en el LCR, y sirven como parmetros en el estudio del metabolismo catecola-
mnico. La fosfodiesterasa, que degrada al AMP cclico, puede ser bloqueada
por sustancias como la teofilina o los mal llamados vasodilatadores cerebrales
como la cinarizina o la pentoxifilina. Por consiguiente, estas drogas pueden
considerarse potenciadoras de la accin de las catecolaminas.
En un estudio que realizamos en 18 pacientes con esquizofrenia, para de-
terminar marcadores biolgicos en la esquizofrenia 1 y 11 se pudo comprobar
que, cuando se analiz el cido fenilactico total (AFAT) se lo encontr disminui-
do en 8 pacientes, 5 pertenecan al tipo 11, 2 al tipo 111 y 1 al tipo l. Es significa-
tivo que siendo el AFAT un marcador de rasgo de los trastornos depresivos,
aparezca con valores bajos en esquizofrnicos de tipo 11, que presentan un
hipodopaminergia marcada, aunque comparten algunos sntomas de los tras-
tornos afectivos (aplanamiento afectivo, retraccin social, embotamiento y
enlentecimiento psicomotor) (9) .
Desde el punto de vista bioqumico, el AFAT pertenece al grupo derivado
de la fenilalanina, del cual se desprenden los derivados de sustitucin como
son la noradrenalina, dopamina, tiramina y metabolitos intermedios de la for-
macin de catecolaminas. Por accin de la decarboxilasa sobre la fenilalanina,
se forma la feniletilamina y por accin de la MAO sobre esta ltima, el cido
fenilactico (71, 72).
Los pacientes que presentaron valores bajos de AFATy sintomatologa tipo
11, seran candidatos al abordaje psicofarmacolgico combinado de neurolp-
ticos con antidepresivos, si bien se seala que esta combinacin, debe ser rea-
lizada con cuidado, ya que los antidepresivos pueden exacerbar los sntomas
psicticos latentes.
La disfuncin de las reas cortico-subcorticales y la sintomatologa de tipo
1, se originaran en la alteracin de la trasmisin dopaminrgica subcortical,
debido a un input dopaminrgico aberrante de las neuronas de las estructuras
mediales y temporales, que se consideran ligadas a diferentes factores genti-
cos (virales, noxas teratognicas, etc.).
Un exceso del input dopaminrgico proveniente de las reas lmbico-tem-
INTRODUCCIN A LA P ICOFARMACOLOGA Y PSICO EURO BIOLOGA 37
porales, podra producir una destruccin de la transmisin dopaminrgica
subcortical. Es evidente entonces, que en la esquizofrenia de tipo 1 existan al-
teraciones por un hiperdopaminergia, que podra a su vez corresponderse o
no con un exceso de cido fenilactico (1, 14, 19, 37, 61).
Entre los resultados que hemos encontrado en los 26 pacientes con
esquizofrenia, respecto a la medicin de la MAO, se destaca la aparicin de
valores globales bajos tanto de la MAO plaquetaria, como de la plasmtica) (9,
70).
Una disminucin de la MAO permite una menor degradacin de dopa-
mina y serotonina, que se correspondera con una excesiva estimulacin de las
estructuras ganglionares.
Dado que la nicotina aumenta la liberacin de doparrUna, desde el estriado
y el ncleo accumbens, es conveniente restringir el uso del tabaco en pacien-
tes esquizofrnicos que presentan valores disminuidos de MAO, ya que altos
niveles de nicotina y bajos niveles de la actividad de la MAO, podrn potenciar
la sintomatologa del tipo l.
Los antidepresivos de tipo IMAO estaran contraindicados en esquizo-
frnicos que presenten valores bajos de MAO, ya que los mismos podran po-
tenciar, por incrementar la va dopaminrgica, la aparicin de sntomas
psicticos.
Diversos estudios por radioimgenes (PET, SPECT), demostraron una po-
bre activacin de la perfusin dorso lateral del cortex prefrontal en los pacien-
tes esquizofrnicos, que se correlaciona con niveles bajos de cido homova-
nllico (HVA) y cido 5-hidroxiindolactico en LCR: a menores niveles de
cido homovanlico, mayor severidad de sntomas negativos; una hiperfuncin
dopaminrgica estara asociada con sntomas positivos y una hipofuncin
dopaminrgica con sntomas negativos. En pacientes con sntomatologa posi-
tiva existe un hiperflujo metablico en el rea subcortical y un hipoflujo en el
rea frontal, en tanto que en los que presentan sntomas negativos existe un
hipermetabolismo cerebral global con un descenso marcado del cido
homovanllico en LCR (41, 42).
Serotonina o 5-hidroxitriptamina
La importancia de este neurotransmisor comenz a ser reconocida cuan-
do se investig la fisiologa del sueo. Sera un modulador del sueo, de la
actividad sexual y de la conducta agresiva. El cido lisrgico (LSD) es un anta-
gonista de la serotonina; provoca alucinaciones, as como un proceso de
desincronizacin del electroencefalograma realizado durante el sueo en
adictos al LSD.
La serotonina, a diferencia de las catecolaminas, tiene su origen en un
38 PSICOFA.RMACOLOGA PSICODINMICA IV
ncleo indlico, y su precursor es el uiptfano; su principal metabolito inacti-
vo es el cido 5-hidroxiindolactico. Aumenta la liberacin de ACTH, hormo-
na de crecimiento y prolactina e inhibe la FSH, LH y TRH. Puede inhibir o
liberar la MSH y es un precursor de la hormona de la glndula pineal
( melatoni na) (cuadro 7).
El triptfano participa activamente en la formacin de cido nicotnico,
compuestos indlicos y serotonina. Es convertido, por hidroxilacin, a 5-
hidroxitriptfano y luego, a travs de la decarboxilasa, se convierte en 5-
hidroxitriptamina (5-HT, serotonina). La MAO la degrada a 5-hidroxiindo-
lactico ( 5-HIA).
Su principal localizacin es en el ncleo del rafe. Existen numerosos
subtipo de 5-HT en estudio, de lo cuales los ms conocidos son 5-HTl (A, B,
C y D), 5-HT2 y 5-HT3 (cuadro 8).
La disminucin de la serotonina en el LCR ha sido ampliamente relacio-
nada con los trastornos obsesivo-compulsivos y las conductas suicidas.
La concentracin baja de 5-HIAA en el LCR de pacientes que realizaron
intentos suicidas es un marcador de prximos intentos.
Adems, la 5-HT poseera un efecto inhibidor gonadotrfico, con la conse-
cuente prdida de la libido o estmulo sexual, efecto que est apareciendo de
forma ms notable con el uso masivo de los antidepresivos inhibidores de la
recaptacin de se ro tonina (IRSS).
El efecto negativo de la serotonina consistira en bloquear la conversin del
triptfano en vitamina B3 (cido nicotnico), con la consiguiente disminucin
de las coenzimas I y II (nicotinamida-dinucletico [ AD] y nicotinamida-
fosfato-dinucletico [NADP]). Ello provocara tambin trastornos en el
metabolismo hidrocarbonado y graso, con deterioro de la actividad mito-
condrial y disminucin de la produccin de MAO. Algunos autores sealan
que esta va de uansmetilacin se encuentra en individuos normales; por ello
se pueden detectar en la orina concentraciones muy bajas de estas sustancias.
En episodios esquizofrnicos agudos, el aumento de la cantidad de e tos com-
puestos es considerable, pero decrece rpidamente. La ingesta de triptfano y
metionina podra estar relacionada con la produccin de estas sustancias
psicotomimticas, pero los estudios realizados con dieta carentes de estos
aminocidos en pacientes esquizofrnicos no han dado resultado teraputi-
cos valederos (cuadros 9 y 10).
Ouo hecho que corrobora esta hiptesis es la escasa diferencia entre las
psicosis txicas por estimulantes del tipo anfetamnico (anfetaminas,
metilfenidato, cocana) y el episodio paranoide agudo de una esquizofrenia.
Si bien algunos autores tratan de diferenciarlos clnicamente por la presencia
de alucinaciones visuales, tctiles y olfatorias (ms comunes en la psicosis
anfetamnica que en la psicosi esquizofrnica), desde el punto de vista clni-
co ambas son similares.
INTRODUCCIN A LA P ICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 39
Cuadro 7. Va metablica de la serotonina (5-HT)
Vit. B
3
(cido nicotnico)
Quinurenina
(metabolito
urinario)
Melatonina
Sntesis de
protenas
(DPN, TPN)
L-TRIPTFANO
Proot.
aminoc.
Endgeno
Exgeno
H. de carbono
Insulina
Triptfano TRIPTFANO < 10-20% libre
Pirrolasa CIRCULANTE 80-90% ligado a la albmina
Allopurinol
Vit. B
3
Serotonina
Vit. B
6
(Piridoxina)
L-aminocido
- - - - - i ~ Serotonina
Decarboxilasa
Carbidopa
Benserazida
TRIPTFANO EN EL SNC
Barrera
hematoceflica
Vit.C ___ ...,.
Triptfano- .-_JL__
-hidroxilasa - . . . - - - ~ Litio
(cido ascrbico)
5-HIDROXITRIPTFANO
1 1-aminocido-
t -decarboxilasa
5-HIDROXITRIPTAMINA
(SEROTONINA)
Bufotenina ~
Aldehdo
dehidrogenasa
l
MAO
5-metoxidimetil triptamina
Dimetiltriptamina
CIDO
5-HIDROXIINDOLACTICO
(metabolito urinario)
-lf+= Bloqueo
N M= N,N-metiltransferasa
Cuadro 8. Funcin y ubicacin de los receptores serotoninrgicos (5-HT) ms importantes
5-HTJA 5-HTIB 5-HTIC 5-HTID 5-HT2 5-HT3
Ansioltico Hipofagia Hipofagia Autorreceptor Ansiognesis Ansioltico
Accin smil- Algunas Hipoactividad Ganglios Algunas Analgesia
antidepresiva conductas Produccin de basaJes conductas Emesis
Conductas inducidas LCR Sustancia nigra inducidas Algunas
inducidas: Autorreceptor Plexo coroide Corteza Convulsiones conductas
-Locomocin Sustancia nigra Corteza por triptamina inducidas
-Escarbar (rata) Desrdenes
-Huida Globus depresivos
-Temblor pall idus Sntomas
Eyaculacin (rata) negativos
seminaJ Corteza (rata) esquizofrnicos
Hipotensin Regulacin de
Apeti to pro lactina
Autorreceptor
cleo
Rafe accumbens,
Hipocampo estriado
Corteza, Rafe
sepmm
cleo del
nervio facial
Corteza
INTRODUCCIN A lA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBfOLOGA 41
Cuadro 9. Va metablica normal de los compuestos indlicos
1 . NAO
OJ
COOH
CH2 CH NH2 --+ . Aci?O <
N --+ niCO!iniCO NADP
Triptfano

NH2 HO 0---1

Triptamina
MAO
5-hidroxitriptamina
(serotonina)
MAO
5-metoxitriptamina
MAO

N
HOW, COOH
CH,O OJ' COOH
' N
cido
cido
cido
indolactico
5-hidroxiindolactico
5-metoxiindolactico
C adro 10. Va metablica alterada de los compuestos indlicos
N
DMT
N, N-dimetiltriptamina
--lh = Bloqueo de la monoaminooxidasa
N fV1 = N,N-metiltransferasa de Axeirod
Trptfano
cido
nicotnico
HO
5-hidroxitriptamina
(serotonina) -----.
MAO
NM
w
1 BUFOTENINA
5-hidroxi-N, N-dimetiltriptamina
NAO
NADP
5-metoxitriptamina
MAO
NM
CHpOJt 1
CHp'
N
3,5-MeO-DMT
3,5-Metoxi-N, N-dimetiltriptamina
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 43
En individuos "normales", bajas dosis de estos estimulantes slo provocan
hiperactividad, en tanto que altas dosis remedan la esquizofrenia paranoide.
Las anfetaminas o sus derivados pueden ser transmetilados por la enzima
N-metiltransferasa. Adems, las anfetaminas provocan la liberacin de
catecolaminas e inhiben la MAO, existiendo as una mayor probabilidad de
formacin de compuestos psicotomimticos, que explicaran las psicosis
paranoides anfetamnicas.
Las sustancias psicotomimticas que se formaran como consecuencia del
errado camino metablico son, entre otras, las siguientes:
- DMPEA (3,4-dimetoxifeniletilamina).
- DMT (N, N-dimetiltriptamina).
- Bufotenina (5-hidroxi-N, N-dimetiltriptamina).
-3,5 MEO-DMT (5-metoxi-N, N-dimetiltriptamina).
La DMPEA es un derivado dimetilado de la dopamina, cuyos precursores
catecolamnicos son los aminocidos fenilalanina y tirosina. Normalmente, la
dopamina se transforma por la accin de la MAO en su metabolito inactivo, el
cido homovanlico. Al disminuir la accin de la MAO, la dimetilacin produ-
cida por la N-metiltransferasa da origen a este compuesto.
Esta situacin puede agravarse por el hecho de que en muchos enfermos
esquizofrnicos se halla disminuida la accin de la enzima dopamina-beta-
hidroxilasa, que transforma la dopamina en noradrenalina, aumentando as
el nivel de dopamina circulante y, en consecuencia, el de DMPEA.
Los tres restantes compuestos se originan por un error metablico al dis-
minuir la deaminacin oxidativa por falta de actividad de la MAO.
Normalmente, los metabolitos del uiptfano (triptamina, serotonina y 5-
metoxitriptamina) son degradados por la MAO a distintos derivados del cido
indolactico, excretndose de esta manera en forma inactiva.
Si disminuye la actividad de la MAO, esta degradacin indlica es suplan-
tada por la transmetilacin y se origina as la N, N-dimetiltriptamina (DMT),
la bufotenina y la 3,5-metoxidimetiltriptamina (3,5-MEO-DMT) (30).
La DMT es un derivado dimetilado de la triptamina, que se encuentra en
la orina de pacientes esquizofrnicos agudos de forma muy fugaz.
La bufotenina es un derivado dimetilado de la serotonina. Fischer y Spatz
encontraron valores de serotonina aumentados en enfermos esquizofrnicos,
que disminuan luego del tratamiento con neurolpticos; de ello infirieron
que los neurolpticos no slo bloquean receptores dopaminrgicos sino que
impiden tambin los procesos de transmetilacin, disminuyendo as la concen-
tracin de sustancias psicotxicas.
La 3,5-MEO-DMTes un derivado dimetilado deJa 5-metoxitriptamina.
Dado que la clozapina regulara el incremento anormal de serotonina, a
44 PSICOFARMACOLOCA PSICODINMICA 1V
travs del receptor 5-HT2, se estudia la posibilidad de utilizar la determinacin
de la MAO baja como predictor de buena respuesta a la clozapina en pacientes que
presenten altos niveles de compuestos demetilados de la serotonina (como son
la dimetiltriptamina y la bufotenina) ( 49, 64).
La actividad metilante en sangre total (actividad N-metiltransferasa, ANMT) es un
procedimiento de utilidad, para certificar el incremento de transmetilacin,
que presentan este tipo de pacientes. Un aumento de este ndice, puede indi-
car un alta vulnerabilidad clnica en comparacin a otros pacientes que no la
poseen. Hemos observado en pacientes esquizofrnicos y borderlinesque dicho
aumento se asocia, ante situaciones estresantes, al recrudecimiento de la pato-
loga psictica (inclusive la aparicin de actividad alucinoltica y delirante de
comienzo abrupto). De los 18 st!_jeto que hemos estudiado, 11 presentaron
valores altos, encontrndose hasta un incremento 7 veces mayor de la activi-
dad N-metilante, con respecto a la poblacin normal.
Se hall una correlacin significativamente negativa, entre los valores de la
MAO plasmtica y la actividad N-metilante (r= 0.6986; p= 0.001), los pacientes
con disminucin de la MAO presentan altos valores de la actividad N-
metilante. A mayor cantidad de sustrato (serotonina), mayor sera el incre-
mento de actividad metilante, ya que se encuentra directamente asociada al
volumen total del sustrato. Se concluye que a mayor serotonina, mayor incre-
mento de la actividad N-metilante.
Es una determinacin que se deber tener en cuenta, dado que un porcen-
taje de incremento mayor al lO% de la actividad -metilante se la puede con-
siderar como un indicador de riesgo para este tipo de pacientes (43, 63).
Siempre que se presuma la posibilidad de un proceso psictico enmascara-
do por un cuadro depresivo, la va de abordaje psicofarmacolgica ser en
primer lugar la administracin de neurolpticos, a modo de pantalla protec-
tora, para recin despus indicar el antidepresivo (51).
Existen antecedentes infantiles y de la adolescencia, respecto del deterioro
de la funcin social e intelectual de la esquizofrenia de tipo li del adulto, reve-
lado por diferentes estudios. Este deterioro premrbido sera un indicador de
vulnerabilidad. La misma podra estar determinada, por un proceso de
mielinizacin tarda en la adolescencia y un error de la reestructuracin o
poda (pruning) sinptica, producida en los ltimos aos de la niez y en los
primeros de la adolescencia. En estos pacientes adole centes estara indicado
la determinacin de la actividad N-metilante, an con mayor razn, si existe
consumo de matihuana, ya que la misma aumenta 6 veces el riesgo de contraer
esquizofrenia y adems algunos metabolitos son alucingenos. La presencia de
altos niveles de dimetiltriptamina, bufotenina o un incremento ms alto que
ellO% de la ANMT sera un marcador de riesgo de contraer la enfermedad
(4, 40, 47).
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 45
Acetilcolina
A este neurotransmisor se lo considera un mediador en los procesos de la
memoria y del aprendizaje en el sistema nervioso central.
A nivel perifrico presenta dos acciones: a) accin nicotnica, estimulante
de los ganglios autnomos y el msculo estriado, y b) accin muscarnica, esti-
mulante de las secreciones glandulares y el msculo liso. Estas acciones no tie-
nen un total correlato a nivel del sistema nervioso central.
El segundo mensajero en este caso sera la guanosina-monofosfato cclico,
similar al AMP cclico.
La acetilcolina es rpidamente degradada por la enzima colinesterasa pre-
sente en la circulacin y en los tejidos perifricos.
La nicotina se comporta como estimulante en dosis bajas, mientras que en
dosis altas produce bloqueo del receptor con aumento de la sedacin (21).
Los receptores muscarnicos pueden ser de dos tipos, Ml o M2. El primero est
relacionado con la secrecin gstrica y la estimulacin de los ganglios simpticos,
y el segundo con los efectos de regulacin sobre el sistema nervioso autnomo.
Histamina
Se crey que tena importancia desde el punto de vista psiquitrico cuan-
do se descubri que pacientes esquizofrnicos presentaban altos niveles de
histamina circulante. Sin embargo, lo nico que pudo comprobarse es la
hiperreactividad a la histamina que presentan estos pacientes. Su metabolito
perifrico, el cido imidazolactico, est tambin elevado en la enfermedad
esquizofrnica.
Puede activar la adenilciclasa y aumentar el AMP cclico. La histamina y la
se ro tonina se denominan autacoids para sealar su carcter de hormonas loca-
les, ya que el trmino hormona da a entender acciones a distancia.
Existen dos receptores diferentes para la histamina: Hl y H2. El Hl se ca-
racteriza por producir vasodilatacin, broncoconstriccin y espasmos
gastrointestinales, y es bloqueado por los antihistamnicos clsicos. La
prometazina es un neurolptico y potente bloqueador del receptor Hl. El re-
ceptor H2 produce aumento de la secrecin gstrica y es bloqueado por la
accin de la cimetidina y similares.
cido gammaaminobutrico (GABA)
Se pudo comprobar que este neurotransmisor aumenta cuando se admi-
nistran benzodiazepinas. Se caracteriza por estimular los proce-
46 .PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
sos de inhibicin neuronal en todas las reas del sistema nervioso central. La
accin anticonvulsivante y miorrelajante se debe a un aumento de la inhibi-
cin que provoca este neurotransmisor sobre otras clulas neuronales. Impi-
de el incremento de la excitacin neuronal por aumento de la permeabilidad
a los iones de clomro cargados negativamente (cuadro 1 O).
Las neuronas gabargicas se encuentran en la glia, en la hipfisis anterior,
en el hipotlamo y en las clulas beta de los islotes pancreticos.
Si bien es un neurotransmisor inhibitorio, muchas clulas gabargicas se
encuentran inhibidas por otras similares; frmacos como las benzodiazepinas
o el cido valproico, al estimular el GABA, pueden aumentar la inhibicin
("feedback negativo") y disminuir la inhibicin de otras interneuronas con la
consiguiente activacin paradjica.
Existen dos tipos de receptores gabargicos: uno que se caracteriza por
actuar sobre los canales de cloro (ionforo de cloro, GABA-A) y otro que lo
hace sobre los de calcio ( GABA-B). Las benzodiazepinas actan sobre el
GABA-A. Las beta-carbolinas pueden bloquear estos efectos, produciendo con-
vulsiones y ansiedad.
Se fonua a partir de la glucosa que origina cido glutmico. La enzima
glutmico-decarboxilasa (GAD) lo transforma en GABA. que es destruido por
la gaba-aminotransferasa (GABA-T) en cido succnico. La CAD est en
interneuronas, riii.n, hgado, pncreas, ganglios autnomos , epfisis e
hipfisis posterior. La GABA-T tiene una distribucin similar a la de la MAO:
mitocondrias, mdula espinal, nervios craneales, cerebelo, clulas de la glia y
clulas ependimarias productoras de lquido cefalorraqudeo.
Aumenta el lurn-over de acetilcolina, disminuye la pro lactina y el factor
liberador de corticotrofina, y aumenta la hormona de crecimiento.
En la corea de Huntington existe una degeneracin de las neuronas
gabaminrgicas de los ncleos de la base, lo que ocasiona la produccin de
agitados movimientos irregulares, que slo al comienzo de la enfermedad
pueden reprimirse voluntariamente.
Su administracin por va oral o parenteral es ineficaz, ya que no se une a
las protenas ni puede pasar la barrera hematoenceflica.
Aminocidos excitatorios: glutamato y aspartato
El glutamato es la forma aninica del cido glutmico y con el aspartato
constituyen los denominados aminocidos excita torios (EAA).
Tienen tres tipos de vas:
a) las que parten de la corteza y se dirigen al estriado y al hipocampo (en es-
pecial receptores no-NMDA),
Jl\'TRODUCCIN A lA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 47
b) las del bulbo olfatorio que se dirigen a la corteza piriforme, tubrculos
olfatorios y amgdala, y
e) lo circuitos neuronales situados en el tubrculo cuadrigmino uperior y
en el cerebelo.
Estn involucrados en la memoria, la isquemia y las crisis de epilepsia.
Se sintetiza a partir de la glutamina alimenticia a travs de la glutamina-
sintetasa y puede convertirese en GABA (neurotransmisor inhibitorio) por la
glutmicodecarboxilasas (cuadro 11).
El ingreso del calcio a la neurona postsinptica y la liberacin retrgrada
del xido ntrico realimenta la sntesis del glutamato y es la base de la
coactivacin de dos neuronas, base para el almacenamiento de la memoria de
largo plazo (ver tambin cap. 13).
El fenmeno "del restaurante chino", producido por la ingesta copiosa de
glutamatos, produce sensacin de opresin en la nuca y el tra.x, cefaleas, nu-
seas y dolores abdominales; puede llegar a crisis epilpticas.
El glutamato una vez liberado a la sinapsis puede unirse a los receptores N-
Metil-D-Aspartato (NMDA) o a los no- MDA; puede e recaptado por la glia
para se almacenado en las mitocondrias donde integrar el ciclo de Krebs como
base energtica o puede recaptarse de forma presinptica ligado a los canales
inicos por las neuronas (en especial del hipocampo) y por los astrocitos de la
glia.
Existen diferentes tipos de receptores:
a) ligados a canales inicos, intervienen en los procesos de memoria a travs
de la potenciacin de largo plazo (long term potentiation, LTP), en las neuronas
del hipocampo:
- N-Metil-D-Aspartalo, NMDA (5 subtipos): poseen una alta permeabilidad a
la entrada de sodio y calcio, puede ser bloqueado por el magnesio;
- no NMDA: quiscalalo, kainato y AMPA (alfa amino 3- hidmxi, 5-metil, 4-isoxasol
propinico). El AMPA presenta dos subtipos uno rpido (que potencia la
estimulacin) y otro lento, ambos regulan la entrada del sodio y la salida del
potasio. El animcetam, retarda el cieiTe del canal inico, del receptor AMPA
(ver cap. 16).
b) melabolotrpicos:
-se activa por el glutanmato y depende de las oscilaciones del cloro. Acta
por el sistema de segundos mensajeros: formacin de inositol tri fosfato (IP3),
e inhibe la adenilcicalsa y el AMP cclico.
El almacenamiento el glutamato en las vesculas sinplicas depende de una
bomba ATPasa.
Los bloqueadores no competitivos ms conocidos son los anestsicos
48
CLULAS DE
LA GUA
~ alanina?
A - Glutmico
ADA-A 1 GAD 11 (?)
CL--.
GABA
SSA
11 ~
: AS
.
.
.
.
~
.
.
.
.
VALPROATO
PSICOFARMACOLOGA PSICODI MICA IV
Cuadro 11. Modelo de sinapsis gabargica
Glucosa
SINAPSIS GABARGICA
~ ~
BENZODIAZEPINAS
BARBITRICOS
H?
CIDO
GLUTMICO
GMP
CL-
HIDAAZIDAS GLUTMICO CIDO
PIAIDOXOL -/--1+ DECARBOXILASA
HIDRAZINAS
HEACAPTO
PROPINICO
GADI
~ G. BUITROLACTONA
S?.!!i H
0
<>; A. HIDAOXIBUTfAICO
q; +
~ ~ A . SUCCINICO (AS)
OXIDOAMINOACIDOS GABA + SSA-DH
HIDRAZINAS SucC1n11sem1
CICLOCERINA ------ +- ALDEH[DA 9SSA)
ETANOLAMINA NH -CH -CH COOH GABAMINO
VALPROATO ' ' rr' TAANSFERASA
__ ,, ...
.
GABAT-T
picrotoxine
-- // estricnina
metrazol
FLUSPIRILENO
PIMOZIDA
Ca+ -//-. OUABAINA
DABA
INTRODUCCIN A lA PSICOFARMACOLOGA Y PSICO EURO BIOLOGA 49
ketamina y fenilciclidina (PCP) y actualmente la memantina (ver cap. 16), se la
tttiliza como neuroptotector. La PCP es una droga adictiva que puede
provoccar la aparicin de sntomas psicticos y exacerbar los de la esquizofre-
nia.
Se lo considera asociado a la memoria y a la hipoxia. La estimulacin del
receptor NMDA provoca el ingreso de iones clcicos en la neurona con el pe-
ligro de muerte celular. El magnesio y el MK-801 pueden bloquear esta accin.
No se debe olvidar que el cido canico se utiliza en farmacologa experimen-
tal como destructor del soma neuronaL
El cido canico y el glutamato en dosis altas pueden provocar la muerte
neuronal en regiones circunscriptas. Por ejemplo, la esclerosis lateral
amitrofica se la trata con antagonistas glutamatrgicos.
Taurina
Es un cido sulfnico producido por la hidrlisi del cido tauroclico de
la bilis; es un aminocido inhibidor. Se la relaciona con propiedades
antiepilpticas.
Adenosina
La adenosina es un nuclessido formado por un azcar (la ribosa) en com-
binacin con una base purnica (la adenina). Puede ligarse a una, dos o tres
uniones fosfricas (AMP, ADP, ATP). La degradacin del ADN y ARN produ-
cen este nuclesido cuya catabolismo forma las xantina, que se excreta como
cido rico (cuadro 16) (20).
Se caracteriza por ser un modulador de la entrada citotxica del calcio a la
neurona. Dado que es un metabolito del ATP que puede ser liberada por cual-
quier neurona y ser captada por las neuronas y la glia por su receptores espe-
cficos.
Al activar los canales de potasio y cloro, impide la despolarizacin excesiva
que realiza el calcio, a travs de los aminocidos excita torios (NMDA). Ello se
nota, en especial, en los traumatismos craneanos e insuficiencias vasculares
que producen alteraciones degenerativas. se es el motivo por lo que se lo con-
sidera un neuroprotector.
Los astrocitos que mantienen una reacaptacin permanente de potasio y
de amincidos excitatorio (glutamato) impiden una despolarizacin neuro-
nal excesiva con el peligro, por ejemplo, de generar convulsiones.
50 PSICOFARMACOLOCA PS!CODlNMICA IV
Se conocen diferentes tipos de receptores:
Al: se localiza pre y postsinpticamente, es mediado por la protena G de
manera inhibitoria ya que bloquea a la adenilciclasa, que es la enzima ge-
neradora de AMP cclico. Posee efectos centrales analgsicos, sedativos,
anticonvulsivantes y ansiolticos.
A2a: localizado en zona donde existe la dopamina (estriado y putamen).
A2b: de menor afinidad por la adenosina, se lo compara con el A3. Partici-
pa de la regulacin de la interleuquina-6 en el astrocitoma.
A3: necesita de altas concentraciones de adenosina para ser estimulado.
Todos los bloqueantes de adenosina Al empeoran los procesos isqumicos
en tanto que los agonistas los mejoran (neuroprotectores) (ver cap. 16).
Las bloqueantes de adenosina ms conocidos son las formaciones que
constituyen las aminopurinas y las metilpminas. Las ms conocidas son cafena,
teobromina y teofilina, que son antagonistas de los receptores adenosnicos, y
que poseen propiedades estimulantes a nivel central. Existen estudios con
agonistas de la adenosina como la propentoxifilina (que acta como antifosfo-
diesterasa), que estimula al ARN mensajero a la produccin de factores
neurotrficos.
Las benzodizazepinas poseen efectos sinrgicos con la adenosina ( 5) .
1-15. NEUROMODULADORES
Los neuromoduladores se caracterizan por atenuar
o amplificar las seales sobre grupos neuronales.
Las prostaglandinas son cidos grasos, que existen normalmente unidos a las
membranas celulares, de casi todas las clulas del organismo. Para su libera-
cin, es necesaria la accin de una fosfolipasa que se activa por influencias
humorales, hormonales y nerviosas.
Se conocen numerosos tipos de prostaglandinas (A, B, C, etc.) que actan
sobre diferentes rganos efectores (tero, pulmn, etc.).
La prostaglandina E, aislada de las terminaciones nenriosas, inhibe la libe-
racin de noradrenalina y facilita la aferencia de estmulos dolorosos. Dado
que no puede ser inactivada rpidamente por el sistema nervioso, su rol sera
el de modulador. Su accin es antagonizada por la aspirina y otros analgsicos.
Su liberacin es favorecida por la morfina y sustancias de tipo tiramnico o
feniletilamnico (queso, alcohol, chocolate, etc.) (13, 16).
Los fosfolpidos, a travs de la fosfolipasa (PLA-A 2), forman el cido
araquidinico, que genera las prostaglandinas. stas actuaran como receptores
de membranas, en la transmisin intermembrana y como segundos mensajeros.
JNTRODUCCIN AL\ PSfCOFARl\1ACOLOGA Y PSICO:-JEL'ROBIOLOGA 51
Recrptor
Adrenrgicos
alfa- !
.
alfa-2
.
beta!
.
beta-2
Dopaminrgicos
dopamina- 1
.
dopamina-2
Col nrgico;
muscarnico
.
nicotnico
Cuadro 12. Caractersticas de diferentes receptores
(receptor= protena que reconoce al neurotransmisor)
Atdn Lugar en lo Sinapsis
Contrae el msculo liso Post
Regula la NA
Contrae el miocardio
Pre) post
Po't
Relaja el msculo liso Prc y post
Antipsictica? l're' post?
Antip;ictica, Post
-extrapiramidal.
galactorr<ica
Comrae el msculo liso Pre 1 post
Dosis dependiente Piara motriL

Post
.
5-I!TJA Ansioltira.
apetito.
contnlccin \'<l\Cular
.
5-IITIB Hipolagia !'re y post
.
5-IITIC 1 lipofagia, Post?
5-I !TI O
ant.ipsictira
Pre v post
.
Anudcprcsiva
.
5-HT! l!: ? Post
.
5-l 11'2 Ansiogncsis, Post
componamiemo
{depresin,
negatims)
.
5-IIT3 Sueo. Po;t
comportamiento
(depresin, sntomas
5-J JT4

Post
.
E>umula h1pot<lamo-
hipofiso-supran cnal)
J listaminrgicos
.
Hl Comrae el nH-'culo liso Pre y post
.
!!2 Estimula la secrecin
gfiu-ica y corazn Pre y post
Gabargcm
.
GABAA Ansioluco, hipntico Post
(segn las ;ubunidades
fom1a el receptor omega)
.
(.,-\BA-B Regula lbcrJcn Prc 1 post
ele ncurotransmisore'i
Adenosina
.
Al 1A2 Regula Hbcracin
de ncurou-an..,misore"'
Opiceos
.
11111(u) Euforia, analgesia
.
delta Rigidez muscular.
kappa
catalepsia
.
Scdaun. analgesia
N-Melil
0 -AsRartaLO
IDA 1,2,3 Memoria,
regula calcio intracelular
52 PSICOFARMACOLOGA PSICODI M!CA IV
1-16. INMUNONEUROPPTIDOS
Comunicacin bidireccional:
Las inmunoneuropptidos y hormonas son transmisores (ligandos) que actan
a distancia: las clulas inductoras que las secretan no se hallan en contacto
directo con las clulas inducidas o blanco que las reciben.
Se clasifican de acuerdo a su origen, tipo de accin y peso molecular.
Se conoce que vatios tipos de neuropptidos son producidos por las clu-
las del sistema inmune. Se han reportado sustancia P, calcitonina, colecis-
toquinina, neurotensina, prolactina, melatonina, directamente relacionadas
con linfocitos y fundamentalmente con la accin de las clulas natural killers
(NK), los linfocitos B y T, macrfagos y neutrfilos. Actualmente, el trmino
neuropptido ha cado en desuso y se lo ha reemplazado por el de inmuno-
neuropptidos.
Las clulas inductoras pueden producir ligandos que acten sobre clulas
blanco o "target'':
-a distancia: inmunoneuropptidos y hormonas (secrecin hormonal),
- en las cercanas: inmunoneuropptidos y hormonas ( ecrecin paracrina)
-sobre la misma clula: inmunoneuropptidos (secrecin autocrina).
Existen pptidos y hormonas que se sintetizan en diferentes regiones del
hipotlamo (lmbico, endocrino y posterior), para lograr la estimulacin de la
hipfisis anterior o posterior cuya secrecin liberar las hormonas de los rga-
nos efectores perifricos (ver cap. 2).
El cuadro 12 incluye las caractersticas de los receptores ms conocidos.
Proceso de proliferacin
Pueden existir migraciones neuronales inadecuadas de origen virsico:
es una de las hiptesis a la que se atribuye la etiologa de la esquizofrenia.
El proceso de proliferacin normal ocurre cuando las clulas matrices
(matrix cells) se distribuyen selectivamente, permitiendo alcanzar a las clulas
posteriores, el destino biolgico apropiado de acuerdo a los factores estructu-
ral, codificacional y funcional (cuadro 13).
De esta forma, las clulas matrices contienen el mapa gentico, por donde
debern desplazarse las clulas venideras de acuerdo a su tipo celular. Las c-
lulas mattice son altamente sensibles a diferentes noxas teratognicas, como
por ejemplo son la hipotermia, los metales, los frmacos, la hipoxia, la desnu-
tricin y las radiaciones.
Cuadro 13. Proceso de Citoarquitectura
PROLTFERACJN
~ C L U L S MATRICESl
j (Matrix u/0)
MEDIO
AMBIENTE
1
Respuesta inmune
1
Macrfagos
Citoquimias
Interleuquinas
(llJI, JL-6, CRF. HPA, etc.) f------>
Neuroglia
Neurona
Neumrreceptor
Reversible
_j
NOXAS TERATGENAS
ifntwcos, virales, hipoxia,
distrs, hifJotennia, etr.)
Irreversible
Alteracin del tipo celular
estructural
codificacional
funcional
54 PSlCOFARMACOLOGA PSJCODTN.'vllCA rv
Existen inductores de proliferacin celular paracrinos (se secretan en c-
lulas vecinas) y endocrinos (se secretan en clulas a distancia), que actan por
intermedio de receptores citoplasmticos:
Las somatomedina secreta en el hepatocito como respuesta a la hormona
de crecimiento. Estimula la proliferacin cartilaginosa.
El factor de crecimiento nervioso (NFG) se secreta de forma paracrina.
Tener en cuenta este proceso de vulnerabilidad de las clulas matrices es
de fundamental importancia para la psicofarmacologa clnica, ya que las ac-
ciones de un frmaco, o la asociacin de diferentes molculas, podran pro-
ducir alteraciones reversibles o irreversibles.
Si se altera el mapa, se producir una alteracin de la migracin celular; es
decir, clulas con una tipologa de unidad A arribarn a una zona prevista para
clulas de unidad B. Este atipismo citoarquitectnico, podra producir daos
inmediatos o detectables recin en la pubertad, precisamente, cuando los
mecanismos de autonoma del yo, requieran de la ms absoluta disponibilidad
cerebral, para hacer frente a las crecientes exigencias del medio.
Por ejemplo una de las teor-as de la etiologa de la esquizofrenia, es la que
atribuye la enfermedad a una migracin anormal de clulas especializadas
hacia la corteza entorrinal, producindose un disbalance celular entre corte-
za entorrinal y rea crtico-subcortical.
Los psicofrmacos podran alterar la vida intrauterina, como lo demuestran
los cambios en la conductibilidad nerviosa, en la alteracin de la afinidad y
especificidad de los receptores (de cerebro y placenta) y en la disminucin de
la concentracin de mielina (con la alteracin del proceso de mielinizacin,
que afectara la velocidad de conduccin nerviosa).
La exposicin materna al virus de la influenza en el ao 1955 aument el
porcentaje de esquizofrenia. El 80 % de las madres de hijos esquiwfrnicos
estuvieron expuestas al virus de la influenza. En la actualidad se identific a
los virus que dependen del sistema de comunicacin bidireccional (inmuno-
neurobiolgico), y que pueden afectar la migracin celular, debido a un cam-
bio del mapa gentico de las clulas matrices (67).
Tambin otras noxas pueden aumentar el porcentaje de la esquizofrenia:
infecciones dermatolgicas simples, tratadas inadecuadamente puede inducir
en la progenie, un aumento del porcentaje de esquizofrenia y una aberracin
dermatolgica en manos y en pies; el uso perinatal de aspirina aumenta el ries-
go de esqLzofrenia presumiblemente por modificaciones del flujo en diferen-
tes regiones cerebrales; la infeccin virsica del trigmino asciende por va
trigeminal al temporal medio y de alll al cerebro lmbico, produciendo snto-
mas psicticos a veces de carcter irreversible (la distancia entre la mucosa
nasal al crtex temporal es de slo 15 mm) (11).
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 55
1-17. APOPTOSIS Y NECROBIOSIS PATOLGICA
La muerte celular programada (apoptosis) se produce por activacin gentica,
al cesar la produccin de factores trficos de clulas vecinas y la apoptosis
aberrante por una falla gentica en algunas clulas.
Normalmente, existe una muerte celular programada genticamente
( apoptosis), que se produce al faltar factores proteicos trficos de origen
paracrino. Se activa la fosfolipasa C, que a travs del IP3 produce aumento de
calcio y de endonucleasas, que fragmentan al ADN, desarma el citoesqueleto,
compacta la cromatina, produce vesculas apoptsicas, que finalmente son di-
geridas por macrfagos (cuadro 14).
La alteracin del cdigo proteico en macrfagos se puede producir por
una alteracin, por ejemplo viral: si se altera la protena GP-120-macrfago,
e produce una aberracin en el programa de poda celular de sinapsis o neu-
ronas redundantes o aberrantes debido al cambio del "blue prinl"de la infor-
macin del macrfago y su accin (esta necrobiosis es una apoptosis patol-
gica). El resultado final de esta apoptosis y necrobiosis es que los macrfagos
no discriminan entre clulas vivas (clulas con adecuacin neuroespecfica)
de clulas redundantes o muertas. Sin embargo, factores exgenos o
endgenos pueden inducir una falla gentica en los macrfagos produciendo
una fagocitacin aberrante. Un ejemplo de ello podra ser la alteracin gen-
tica de los macrfagos, que produce una modificacin en la lmina medular
superior del girus hipocampal que ocasionara la produccin de sntomas
esquizofrnicos ( 20).
Otra manera de alterar el cdigo gentico son los cambios que puede su-
frir la regin del ADN, llamada el complejo ma)'Or de hislocompalibilidad, que son
protenas que marcan a las clulas de tal manera como para poder reconocer-
las de las extrat'ias. Al no poder diferenciarlas (ya sea por alteraciones genticas
o por otro tipo de noxas) se genera la autodestruccin celular como, por ejem-
plo, son las enfermedades autoinmunes (lupus, tiroiditis, etc.).
1-18. PSICONEUROBIOLOGA DE LAS ACCIONES
TERAPUTICAS Y EFECTOS SECUNDARIOS
La eficacia y la mayor amplitud en el rango de respuesta de un psicofrmaco,
no teniendo en cuenta aqu los factores inespecficos, dependen de las siguientes
acciones biomoleculares:
1) Eleccin adecuada de la molcula. 2) Dosis suficiente. 3) Tiempo sufi-
ciente. 4) Asociacin adecuada. 5) Previsin de la interaccin molecular con
otras drogas. 6) Previsin de efectos secundarios. 7) Estratificacin del grupo
etario al que se le administra el psicofrmaco (edad, estado clnico, tipo de
Cuadro 14. Proceso de Apoptosis
Proceso de autodestruccin molecular/ celular por injuria
APOPTOSIS NORMAL APOPTOSIS PATOLGICA
Protenas
(ej.: linfocitos)
Noxas /roes por
irradiacin, qumica, distrs (?)
j
Alteracin del ADN
j
Cambios celulares inmunitarios
Modifirari" revmibk
("de limpitza")
j
Incremento del
1
efecto nmunolgico
(p"iesgo neoplfico?)
-
Destruccin celular por discriminacin
adecuada entre clulas vivas de las redundantes o muertas
Protenas
(ej.: G-120 macrfagos)
j
Alteraciones genticas,
distrs m
Alteracin del ADN
j
Alteracin del anteproyecto celular
o "Blueprint"
j
Modijicari11 i r r r o n ~ i k
("pmliferarin de las atpicas")
Destruccin celular aberrante, no hay discriminacin
entre clulas vivas de las redundantes o muertas
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 57
respuesta a tratamientos anteriores). 8) Exotoxicosis (evaluacin de consumo
de su tancias: alcohol, cocana, marihuana, cidos, opioides, etc.; como as
tambin: t, caf, bebidas de tipo colas, cigarrillos). 9) Dosificacin diaria
(cuanta menos dosis mejor), y lO) Estrategia de potenciacin.
1-19. EFICACIA PSICOFARMACOLGICA SEGN
lA REGULACIN DE lA EXPRESIN GENTICA
La duracin de los efectos psicofarmacolgicos de largo plazo, dependen
del neuroaprendizaje, de la neuroplasticidad y de la transcripcin gentica
celular, que haya logrado realizar la neurona.
Para que no cese la accin teraputica de un psicofrmaco, un vez que se
suspende su administracin, tiene que haber logrado interdigitar una
estimulacin persistente, llamada "jull blond", de manera tal de haber genera-
do sucesivamente
a) un "efecto de memoria" o neuroaprendizaje,
b) una "transcripcin gentica", y
e) una "neuroplasticidad".
De esta forma, la clula "aprendi" un nuevo mensaje, que fue introduci-
do por un ligando exgeno.
Neuroaprendizaje
Los cambios en la conducta se atribuyen a las modificaciones de largo plazo
mediados por la potenciacin a largo plazo y la transcripcin gentica.
Un esmulo externo o interno, ya sea provocado por factores ambientales
(estrs) o por un psicofrmaco, produce sobre la neurona un quanlumde ener-
ga que se transforma en informacin. La misma puede, segn su persistencia
y su codificacin qumica, alterar en forma transitoria o permanente el fun-
cionamiento celular.
La memoria celular es una caracterstica por la cual la clula no puede
convertirse en otro tipo celular. Las neuronas como no se dividen permane-
cen as hasta su muerte biolgica. Pero, a travs de los cambios en la sntesis
de protenas pueden acumular memoria y nuevos aprendizajes en el cerebro
(62).
Los esmulos agudos, pero de corto plazo, tienden a producir modificacio-
nes de carcter cuantitativo. Es decir, podrn aumentar o disminuir la densi-
58 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA fV
dad de los sitios de receptores, y por medio de fosforilaciones proteicas actuar
sobre la memoria a corto plazo.
En cambio lo estmulos de largo plazo, tienden a producir cambio es-
tructurales ya que modificarn el cdigo de transcripcin gentica y permitirn
mantener la memoria a largo plazo a travs de la modificacin proteica per-
manente.
Uno de los mecanismos conocidos de neuroaprendizaje, a travs de la in-
vestigacin de invertebrados, es la potenciacin de largo plazo (LTP, long term
potentiation).
La LTP consiste en un aumento de las respuestas postsinpticas, luego de
estimulaciones presinpticas continuas. Es necesaria una estimulacin soste-
nida: debe ser breve (menor a un segundo), pero de frecuencia elevada (su-
perior lOO Hz). Para representar este nivel de intensidad se la podra equipa-
rar al funcionamiento de un motor a 6.000 revoluciones por minuto, pero en
el trmino de un segundo.
Este mecanismo es importante para la fijacin de los engramas mnsicos a
largo plazo. Los engramas son los cambios neuronales que se producen duran-
te el proceso de fijacin de la memoria (considerada como tal al registro, fa-
cin y consolidacin de una conducta aprendida).
El LTP es un mecanismo de potenciacin de la memoria para su almacena-
miento y dep ita. Este refuerzo de la accin entre neuronas pre y postsi-
npticas es el soporte necesario para la funcin mnsica. La coactivacin de
dos neuronas en la sinapsis (de manera que la actividad de una se transfiera a
otra) constituye la base de la eftcacia sinptica para el recuerdo y la neuroplas-
ticidad neuronal.
Es necesario, a nivel postsinptico, la activacin de los receptores N-Metil-
D-Aspartato ( MDA) -que por va glutamatrgica activan los canales inicos y
permiten la entrada del calcio- y, a nivel presinptico el aumento del
glutamato. Luego continuar la cadena de facin, a travs la activacin de las
proteinoquina as y calmodulina-Ca dependientes.
Se demostr que el LTP, existe en el hipocampo y se caracteriza por la
facilitacin sinptica. La destruccin del hipocampo produce amnesia, con
prdida de la memoria de lo ocurrido en las ltimas semanas y la imposibili-
dad para incorporar las nuevas adquisiciones de memoria a largo plazo. ece-
sita de la integridad de los circuitos emotivos (lmbicos), ya que se recuerda lo
que se fija con bases emocionales.
Por lo tanto deber existir un sistema de seales retrgrado neuronal de
estimulacin presinptica, que difunda desde la postsinapsis. Se atribuye esta
accin al xido ntrico (NO), que se genera a partir de la xido-ntrico-sintetasa
y es recaptada por la terminal presinptica. El xido ntrico estimula la
guanilato-ciclasa que convierte el GTP en GMP cclico. Tambin estara impli-
cado es este mismo proceso el cido araquidnico (cuadro 5).
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOCA Y P ICONE RO BIOLOGA 59
Esta potenciacin requiere la sntesis de nuevas protenas, de manera con-
tinua que dependen, a su vez, de la transcripcin gentica.
Un dato muy importante para la psicofarmacologa e que el ADN, que
contiene el blueprint celular, no slo permite la transmisin de la informacin
de una a otra generacin, sino que tambin es funcin del ADN, reponer la
informacin dentro de la clula requerida, manteniendo entonces, un estado
de neuroaprendizaje y neuroplasticidad.
Transcripcin gentica
El proceso de transcripcin consiste en la sntesis de ARN, a partir de los
moldes del ADN y el proceso de traduccin en la sntesis proteica a partir
del ARN transcripto mensajero.
El material hereditario se encuentra en los cromosomas, donde existe el
cido desoxirribonucleico (ADN), que contiene toda la informacin gentica. Se
encuentra en el ncleo y las mitocondrias. El AD est formado por una
largusima cadena de nucletidos constituidos a partir de un azcar (pentosa),
una de las cuatro bases (pirimdicas o purnicas), unidas por fosfatos de alta
energa (cuadro 15).
Se considera al cromosama un texto escrito con un alfabeto de cuatro le-
tras y los nucletidos seran como los nmeros del O al 9, utilizados para los
registros telefnicos. La mltiple variacin de los dgitos, encierra las diferen-
cias de los mensajes a transcribir, un segmento e crito para esta forma de trans-
misin se lo llama gen. La funcin de esta transmisin en la fabricacin (snte-
sis) de protenas, que a su vez estn formados por la combinacin de alrededor
de 20 filamentos diferentes llamados aminocidos.
El orden de los nucletidos del ADN en un gen determina la secuencia de
los aminocidos en la protena, codificada por ese gen en particular. Cambios,
prdidas, errores o aadiduras en la transcripcin de los nucletidos, en un
segmento del AD , pueden cambiar la funcin del gen y transmitir esta falsa
informacin a la descendencia: esto se llama mutacin.
La energa que utilizan todas la clulas para realizar su trabajo especfico
es tomada del nucletido adenosn trifosfato (ATP), que almacena la energa "car-
gada", que al liberar energa (el fosfato) se "descarga" y se convierte en
adenosindifosfato (ADP). El ATP es producido en las mitocondrias, consiguiendo
de esta forma almacenar gran cantidad de energa en un espacio sumamente
reducido (cuadro 16).
Los alimentos, degradados por enzimas son oxidados en las mitocondrias
para obtener esa energa. Las mitocondrias, que se originaron de bacterias,
funcionan simbiticamente con las clulas humanas. Estn controladas por un
gen propio de 16.000 nuclolidos que se transmite por va materna. La
ARN
e
J hf/L'C 1

8
GEN
Cuadro 15. Esquema de transcripcin gentica
J' r- ___ NUCLETIDO.::.s.__ _ __,
o
o


0..
- 500 -25 i ADN 1 AON 2
Apertur:. 1 r j
.---===--_J Lactoes de lranscripcin
Polime rasas Fsforo
V l::=::::::=:r=== .. == ... ... =i:::J .. .. .
\'frcuadm 16
Cori11 tiP Codn
3'
C4rtl'

JI
Nucletido ATP L ARN - Codificado J
romrrozo Codificacin til ln7Tiinal
l l
NH.z -- COOH
L Aminocido t Aminocido __j
Polipplido
Protena
Excrecin proteica celular
z
e,
n

t!'J
o
z
e
n

t!J,
o

o
n


o


'JJ

O'l
o
"'
(/}

o

()
o
r'
o
()
;;:
"'
(/}

o
o
z

.._

<
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSJCONEUROBIOLOGA 61
Cuadro 16. Estructura qumica del nucletido ATP
Nuclesido
Adenosina
NUCLETIDOS
ARN ADN
2
~ Dr.so.'(t
Ribcso
~
nbosa
5
:
Acimlna Cito,lna
E
Guamrw Ptmmdma
re
0:
.,
E
: Timma Umnlo
Citonna
CIIOSUIO
0:
,;.g
e e
s; Si
-
:; ~
e Unin de alta energa
~ 1
Ade?una (Base)
o o
---+o -
p -
o - P-0 - p
OH OH
e
Nucletido AMP
e
Nucletido ADP
Nucletido ATP
e*
Cambio de energa: -7 kilocalora/ mol.
o
-OH
OH
e*
P: Fsforo
decarboxilacin oxidativa, el ciclo de Krebs y la fosforilacin oxidativa que se
lleva a cabo en esta fbrica de energa mitocondrial, libera anhdrido carbni-
co y agua slo en presencia del oxgeno, que le llega por va aerbica.
La Josfori.lacin oxidativa, como se ver ms adelante, es la va ms importan-
te para la accin psicofarmacolgica a largo plazo mediado por este tipo de trans-
cripcin gentica.
La informacin codificada en el ADN tiene los siguientes elementos: dos
cadenas polinucletidas; una azcar, desoxirribosa; bases nitrogenadas
pirimdicas, la citosina y la timina; bases purnicas, adenina y guanina; unio-
nes fosfricas; y una enzima hidroltica, la desoxirribonucleasa.
En cambio, la informacin que codifica el ARN se diferencia del ADN en
que tiene una sla cadena polinuclotida; otro azcar, la ribo a; bases
pirimdicas diferente , citosina y uracilo en lugar de citosina y timina; y enzi-
mas polimerasas, en lugar de las desoxirribonucleasas (cuadro 16).
A travs de estos nucletidos, el ADN tiene la secuencia de la informacin
gentica. Esta informacin es "migrada o transcri.pta" al ARN, dentro de un pro-
62 PSICOFARMACOLOCA PSICODINMICA IV
ceso conocido como transcripcin nuclear (ARN mensajero, ARNm). Ello tiene
como objetivo, a travs de la codificacin de los nucletidos, la sntesis de de-
terminados aminocidos y finalmente la sntesis proteica (traduccin).
El proceso de traduccin se realiza en una parte del citoplasma ( ci toso!).
Por ejemplo, una secuencia de nucletidos, que podra ser G-A-T-C-T-C,
puede quedar convertida en una secuencia C-T-A-G-T-C, y si bien se estn usan-
do la misma cantidad de celdas y el mismo tipo de nucletidos, al cambiar la
combinacin, se modificar el cdigo gentico que luego el ARN a travs de
su brazo mensaJero y su brazo transcriptor, enviar a la protena.
Existen tres clases de ARN:
a) mensajero (ARNrn): lleva la secuencia proteica, tomada del ADN nuclear;
b) ribosmico (ARNr): une los aminocidos en secuencias determinadas para
formar las protenas;
e) de transferencia (ARNt): transporta y adapta la secuencia del ARN en el
ribosoma.
El gen tiene diferentes unidades: el "promotor", que indica a partir de que
nuclotido se debe iniciar la transcripcin y las "secuencias reguladoras y de
terminacin", que sealan a partir de dnde se deben hacer los cortes de co-
pia. El ADN ha resuelto codificar la secuencia de aminocidos lo en tres
tripletes de su base llamado codones.
Existen secuencias de nucletidos totalmente utilizables para el ARNm
(exones), y nucletidos de secuencias superfluas (intrones), que sern elimina-
das del ARN, al salir de ncleo celular. De esta manera la secuencia del ARN,
ser totalmente utilizable. Este proceso produce una migracin informativa
hacia las protenas y cambio de la expresin gentica de la clula (proceso de
traduccin).
Para este proceso es necesaria la participacin de lo llamados factores de
transcripcin (Fr). stos son protenas complejas capaces de activar al "promo-
tor" y su secuencia nuclotida.
El promotor tiene 2 secuencias de nucletidos: "TATA (timina-adenina-
limina-adenina) y CAAT ( citosina-adenina-adenina-timina). Estas secuencias de
nucletidos se encuentran a 25 bases, corriente abajo, del sitio de transcrip-
cin y juntamente con los factores de transcripcin y las polimerasas 1 y TI son
las responsables de la transcripcin gentica (cuadro 15).
El proceso se inicia cuando el Factor de Transcrij;cin !ID, por medio de ta
Tata Binding ProtPin (TBP), altera la cromatina en el promotor, que de la forma
rectilnea pasa a tener un ngulo de 100, lo que provoca la atraccin de las
ARN-polimerasa 11. Esta polimerasa se fosforita, por la donacin que recibe de
fosfatos desde el ATP, y provoca la apertura de la doble hlice del AD , seal
de comienzo de la sntesis del ARNm.
INTRODUCCI A lA PSICOFARi\1ACOLOGA Y PSICONE RO BIOLOGA 63
1-20. PROTONCOGENES
Son considerados genes que pueden ser modificados por los neurotransmisores.
Sin embargo, dentro del proceso de transcripcin existen factore de re-
presin o de rechazo de la nueva informacin llamadas protenas represoras. La
secuencia de transcripcin puede interrumpirse por la accin de estas prote-
nas represoras que pueden ser de diferente tipos:
- tipo A: gene inmediatos (lmnediate Early Genes, ICEs), y
-tipo B: protenas transcriptoras "cis".
Se los llama genes inmediatos, porque su transcripcin puede ser activada
inmediatamente y de manera u-an itoria sin necesidad de la sntesis de nuevas
protenas. Incluye las familiasfos,jun y zif268. Dado que estas familias de genes
se la encontr en virus se las diferenci de ellos adicionando la letra e en lu-
gar de la v: cfos y e- jun en lugar del tipo virsico denominado vfos y v-jun. En
el cerebro, se encuentran el cfosy el r-jun, que induciran cambios en la regu-
lacin sinptica ( 48).
Se lo llam cfos como siguiente en la lista de lo sarcomas osteognicos FBJ
y FBR. Codifica fosfoprotenas nucleares que modulan a otros genes. Respon-
de a estmulos como son los neurotransmisores y a diversos factores ele creci-
miento. Es considerado un tercer mensajero en el sistema de transduccin
celular.
El c-jun, llamado as por un inve tigador japons, que lo descubri y abre-
vi el n 17 en japons Uu-nana), que correspondi al orden numrico, sobre
otros 30 oncogenes inductores de sarcomas en pollos. El cjun se liga al factor
de transcripcin proteico AP-1, encargado de transmitir informacin celular
a travs de las proteinoquinasas y al c-fos lo que les pemite a ambos incremen-
tar el control sobre otros genes actuando ambos como "terceros men ajeros".
A estas formas se las denomina habitualmente protooncogenes, ya que la
mutacin de los mismos en seres humanos produce un aumento de prolifera-
cin de clulas cancerosas (oncogenes). Slo en especies avcolas se demostr el
desarrollo de cncer a partir de la inyeccin de protoncogenes virsicos
(sarcoma de pollos).
Por ejemplo, un protooncogen fos combinado con la accin del ARN men-
sajero e trastocado y transformado intracitoplasmticamente, donde el pro-
ducto de su forma proteica (Fos) inicia una serie ele operaciones tendientes a
la modificacin de la expresin gentica. En este proceso, el Fos (derivado
proteico del oncogn fo ) , una vez dentro del ncleo celular y con la partici-
pacin de Jun (factor de transcripcin) , se ligara a sitios ele regiones
genticas, en determinadas partes de la secuencia del "promotor" iniciando
de esta forma la regulacin, relacionada con la modificacin de procesos que
64 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
incluyen a segundos y terceros mensajeros. Por ejemplo los genes de las
proencefalinas y los de la tirosina-hidroxilasa (cuadro 17).
Los protooncogens codifican numerosas protenas: factores de crecimien-
to, el receptor citoslico de la hormona tiroidea, protenas nucleares, etc. La
protenas formadas por los protooncogenes se las designa con la primera letra
en mayscula: Fos y Jun.
El fos ARN mensajero es translocado en el citoplama para la produccin
de la protena Fos, para pasar luego nuevamente al ncleo y ligarse junto con
el jun.
La despolarizacin neuronal (glutamatos, TEC por ejemplo) o la actividad
de ciertos psicofrmacos induce la formacin de Fos, en ciertas regiones cere-
brales (tlamo, reas sensitivo-corticales).
El c-fos y el cjun son generalmente activadores de la transcripcin, pero
dentro de los miembros de la familia Fos, se encuentran los C-Fos/ Jun-B, que
contienen Fos tipo By que pueden reprimir la transcripcin.
Algunos genes contienen elementos Gis-reguladores, que se ligan a la prote-
nas represoras de la transcripcin. A diferencia de los elementos trans (factores
de transcripcin), que pueden estar en cualquier lugar del genoma, la presencia
de elementos cis, en una determinada clula, bloquea la expresin gentica
de todos esos genes para ese grupo celular.
Los cis son protenas especializadas, que forman parte de los sitios de liga-
duras, dentro de los genes, para que se genere la transcripcin. La afinidad de
la unin no siempre ser positiva, pudiendo esta protena reprimir el mensa-
je, y rechazar el intento de transcripcin.
Su calidad de represin podr ser benigna o maligna, ya que si el estmulo
es la transcripcin de un atipismo celular -generador de una enfermedad
o neolgica o de carcter viral-, la represin er de carcter benigno, pues es-
tar al servicio de la resistencia y de la defen a del anteproyecto celular o blue
print.
Una vez que las polimerasas tipo II activan los factores de transcripcin (TF),
pueden ocasionar los siguientes cambios de seales, que actan a nivel celular:
a) correccin de Jo que la clula hace mal (efecto de las drogas teraputicas);
b) funcionamiento de manera equivocada o aberrante (efecto por alteracin
viral, depresiones, estados de sobreexcitacin, por abuso de sustancias,
etc.);
e) modificacin del blue print, alterando el genotipo y el fenotipo, producin-
dose un atipismo (clulas tumorales).
Es muy importante conservar lo ms intacta posible la seal celular, para
evitar enfermedades psiquitricas, para no promover alteraciones gnicas que
puedan producir: variaciones inmunolgicas, afectando a los linfocitos By a
fNTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOCA 65
las clulas T y NK; para evitar variaciones celulares o metablicas, que tiendan
a la proliferacin y al desarrollo del factor de proliferacin tu moral (TGF), en
el paciente oncolgico (1).
Neuroplasticidad
Los neurotransmisores pueden inducir cambios en la habilidad
de aprender y adaptarse del cerebro, fundamentalmente, a travs de las
fosforilaciones proteicas y transcripciones genticas.
La plasticidad es la capacidad de las clulas embrionarias primitivas para
adecuarse al ambiente inmediato. En relacin con la vida adulta, sera la capa-
cidad de reconstruccin de tejidos o de la restauracin de su parte perdida.
Sin embargo, slo las neuronas adquieren un nivel tan desarrollado de
bioaprendizaje, diferenciacin y complejizacin de funciones.
La neurorregeneracin, el neuroaprendizaje y el neurodesarrollo se con-
ceban, hace muy poco tiempo, hasta la finalizacin del perodo evolutivo, lue-
go del cual la neurona se comporta con variaciones cuantitativas, sensible a los
cambios de estmulo, pero siempre dentro de un marco de estabilidad, sin que
se produzcan cambios de lo aprendido en lo que respecta a la memoria
neuroqumica (cuadro 17) (38).
La neuroplasticidad sera la rapacidad de la neurona de inducir cambios i n t r ~
nos, que la llevaran a un pToceso de neuroadap!acin y neuromodulacin, a tmvs
del cual podra cambiar o reaprender el tipo de respuestas que brindara al medio. Este
proceso podra ser rpido o de largo plazo, determinado por dos mecanis-
mos:
a. la fosforilacin de protenas, y
b. la regulacin transinptica gentica.
El bloqueo a largo plazo producido por psicofrmacos, que antagonizan a
ciertos receptores (por ejemplo, el bloqueo de la dopamina por los antipsic-
ticos), inducira a la neuroplasticidad.
Esta persistencia de la accin sobre el receptor llevara, en el largo plazo, a
una modificacin en la expresin gentica.
Estas modificaciones en los cambios de la sensibilidad del receptor, media-
das por el efecto de drogas, podran servir para explicar sus efectos teraputi-
cos y colaterales.
Tambin son posibles cambios neurofisiolgicos a travs de la modificacin
de la experiencia (estrs, psicoterapias, socioterapias).
En realidad los cambios proteicos producidos por la fosforilacin no impli-
can cambios en la sntesis proteica, de all que se pueden expresar los cambios
66 PSICOFAR;\1.\COLOGA PS!CODlNMICA TV
celulares de manera rpida. Existen receptores de membrana que producen
seales intracelulare luego de fosforilarse, ellos son:
l) la tirosinaquinasa: fosforila la tirosina citoslica y aumenta la conversin de
tirosina en dopa,
2) la serina treonina: fosforila a serinas y treoninas, y
3) la guanilatociclasa: convierte GTP en GMP cclico.
La jJrolenas fosforiladas alteran rpidamente su carga elcuica porque los
grupos fosfatos e tn cargados muy negativamente, lo que altera la conforma-
cin de la protena y permite que interacte con otras molculas y canales
inicos. As por ejemplo el receptor beta-adrenrgico disminuye su afinidad
por la noradrenalina (39).
La reg;ulacin tmnsinptica gmtica se hace a travs de las protenas CREB
(Cyrlic REsponse Elemenl Binding), consideradas terceros mensajeros, que se li-
gan a una parte determinada del ADN (llamada elemento AMP, que contiene
una determinada secuencia de nucletidos), y fosforiladas por proteinoqui-
nasas intranucleares, actan sobre protenas del tipo FOSo cuartos mensaje-
ros (cuadro 17).
1-21. RESUMEN
Cuando la ARN-polimerasa se une al "promotor", se fosforila por el factor de
transcripcin; luego se libera de ellos y permite abrir la doble hlice del "ADN
marcado" por el promotor, para iniciar la sntesis del ARN mensajero (cuadro 15,
arriba). La accin de los psicofrmacos debe ser de largo plazo para permitir
mantener las respuestas conductuales modificadas en el tiempo (cuadro 17).
Las acciones psicofarmacolgicas debern relacionarse en el futuro con los
siguientes nuevo conceptos:
1) Ingeniera de la expresin gentica.
2) Comunicacin bidireccional.
3) Comunicacin cruzada y de retroalimentacin ("cross talk y feedback").
4) Corriente del flujo informativo ("informationjlows").
5) Anteproyecto celular del ADN ("blue print").
Lo segundos mensajeros (AMPc, GMPc, Ca, IP3, DAG) tienen importan-
tes interacciones entre s ("cross ta/k"), ya que ellos son capaces de modificar
las protenas a travs de actuar sobre diferentes enzimas intracelulares.
Las funcione m importantes del ADN son las de conservar, retener, pro-
teger y preservar el anteproyecto celular o "blue prinl". La estructura del ADN
l'\'lRODlJCCIN A LA PSICOFARI\L-\COLOGA Y PSICONECROBIOLOGA 67
Cuadro 17. Respuesta neuronal de largo plazo
(Transcripcin gentica)
NCLEO NEURONAL
TERCEROS
MENSAJEROS
CUARTOS
MENSAJEROS
CITOPLASMA
NEURONAL
CREB
((:,dir L\IP RPSf>oTI.<e Bwtling Elemml}
Frrrtores de transnipcin
Protena Fos
Fartores de transcriprin
MEMBRANA
CITOPLASM TICA
Respuesta
III'UrQ1la/
MEDIO
EXTERIOR
Protenas
Fos -)un
R'splte.:.ta
nfuronal

est compuesta por un hlix y do hebras ("strands "). Cada hebra est compuesta
por estructuras nucletidas, en donde se carga la informacin gentica.
La informacin contenida en el ADN puede ser expresada por el ARN o
por protenas especializadas. La e tructura del ADN es rgida, mientras que la
68 PSICOFAR1\1ACOLOGA PSTCODlNMICA IV
estructura del ARN no lo es; por tal motivo, este ltimo es el encargado de la
transferencia informativa, ya sea a travs de su forma mensajem(m), ribosomal(r)
o transferencia[ (1).
En el proceso normal, el flujo informativo est determinado por la transcrip-
cin del ADN hacia el ARN (proceso nuclear), mientras que la traduccin est
producida por el ARN hacia protenas especializadas (proceso ci toslico). Para
que una clula conserve su tipificacin, debe conservar su estructura rgida y
especializada.
Se pudo demostrar que el estrs, puede producir modiflcaciones en los
protooncogenes y especialmente en el c-fos. Cambios permanentes que induz-
can modificaciones en los :Sistemas noradrenrgicos, dopaminrgicos, acetil-
colinrgicos, glutamatrgicos, as como tambin en la hormona de crecimien-
to, el calcio, los inmunoneuropptidos y los glucocorticoides, podran
degenerar el proceso normal de una clula y afectar su tipificacin y/ o fun-
cin.
El estrs puede producir alteracin del e-fas o del cjung que tendran di-
recta repercusin en el flto informativo, ya sea en el proceso nuclear ele la
transcripcin (ADN aARJ"Jm) o citoslico ele la traduccin (sntesis proteica).
Los procesos depresivos graves o las estimulaciones ambientales fuertemen-
te estresoras (procesos de ansiedad generalizada derivados o no de un PTSD),
pueden modificar los agentes nucleticlos del strand del ADN o alterar las hlix
de azcares fosfato, modificando y alterando su funcin del bl'ue print celular:
Para que las modificaciones del proceso de transcripcin del ADN lleguen
al ARN es necesario una serie de pasos:
-A travs del elemento exon ( transcriptor de codificacin gentica), se in-
duce un cambio de programa en el mensaje del ARN, que transmitir a travs
del intron.
- Cuando el intron quede atrapado por una enzima, que le devolver al
ARN su ligadura con el exon, se transcribir (traducir) la informacin a
organelas ribosmicas extranucleares, para efectuar la sntesis de la secuencia
de amiocidos, que al unirse a travs de sus uniones peptdicas, modificarn
finalmente las protenas especializadas, originndose el peligrossimo cambio
de expresin celular.
Este cambio puede ser:
1) Funcional: no determinar que la clula altere el blue print (o sea su
anteproyecto otiginal), pero puede, aun conservando su genotipo, comenzar
con cambios funcionales.
Si se trata de una clula neuronal, sus efectos clnicos podran ser: depre-
sin recurrente, ataques de pnico, estados de irritabilidad permanente,
induccin a modificaciones inmunolgicas.
1:--JTRODL' CC!:'\ \ L \ PS!COFARl\IACOLOGA Y PS!CONEUROB!OLOGI\ 69
Si se trata de una clula comn, cualquiera de estas modificaciones pue-
den repercutir tanto en la gnesis del cncer [ Ya modificacin de las clulas
natural ki/lers (NK) o linfocitos T], como en el paciente oncolgico [ Ya acti-
vacin indirecta producida por un aumento de los glucocorticoides, altera-
cin en la sntesis de prolactina y melatonina, disminucin ele la respuesta
inmunoantitumoral, afectando directamente el factor de crecimiento
tumoral (TGF) ].
2) Definitiva: la alteracin en el blue print modifica el fenotipo) genotipo
celular. Se puede generar el conocido proceso de atipizacin celular, asociado
a la enfermedad oncolgica.
Los estmulos estresantes, los facLOres txicos ambientales, los efectos
farmacolgicos de algunas drogas, pueden modificar patolgicamente a las
seiiales intramembranas protooncognicas y alterar la funcionalidad o el tipo
de las siguientes maneras:
ln jJaso: Las acciones farmacolgicas y las de los Yirus; los efectos
estresantes y los ambientales alteran los receptores de la post-membrana (mo-
difican su estructura, sensibilidad y mensajes) y al fosfatidilinositol 4,5 fosfato
(PIP2), a las fosfolipasas, al cliacilglicerol (DAG), a las proteinoquinasas, al
calcio intracelular, a la relacin calcio-calmodulina y al AMP cclico.
2do. paso: Afectacin de los genes inmediatos (ICE), modiftcando la cade-
na de protenas (la familia c-fos y cjun), ya modificados por las acciones del
primer paso. A partir de aqu se produce la traslocacin informativa hacia el
ncleo.
3er. )(lso: Ya dentro del ncleo existen sitios receptores ele los factores de
transcripcin llamados cis. Estos sitios de recepcin son activados por los pro-
motor-e:; o activadores, que actuaran como mediadores entre los factores de trans-
cripcin ( oncogenes Jos) y los receptores especializados del ADN ( recepLOres
cis).
A partir ele aqu, la TitT.t\ box, determinada por secuencias de nucletidos
A y T, recibir el material transcripto ), ya sea a travs de protenas represoras
o protenas activadoras permitir que ese mensaje ingrese o no a los sitios de
ligadura especficos (111TA box binding protein, TBP), que actan como prote-
nas receptoras de nueYos mensajes. Si el mensaje es aceptado, se ponen en
marcha polimerasas espectlcas que finalmente ordenan los cambios en el
ARN.
70 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
1-22. TIPOS DE RESPUESTA PSICOFARMACOLGICA
DESDE EL PUNTO DE VISTA GENTICO
El neuroaprendizaje celular en un grupo de pacientes permite que,
suspendido el psicofrmaco que haya resultado beneficioso, se conserven
los cambios positivos de manera def"mitiva.
Para comprender por qu un psicofrmaco produce o no su efecto terapu-
tico, o para alcanzar una comprensin de por qu existen grupos de sujetos
que recaen cuando abandonan el frmaco y otros que no lo hacen (aun cuan-
do luego del tiempo indicado dejen la medicacin), es necesario explicar los
fenmeno de transcripcin y de transformacin intracelular.
El tiempo de latencia para que un psicofrmaco acte significa un apren-
biolgico con un tiempo de espera. Ese tiempo se insume para que la
informacin recibida por el receptor migre a la unidad cataltica, a la prote-
na G, a los segundos y terceros a los protooncogenes y de all a los
procesos intranucleares. En cambio, si no se logran que estos pasos sean
exitosos)' existe una "resistencia biolgica", no se producir el efecto del
neuroaprendizaje y neuroplasticidad y consecuentemente la accin no se man-
tendr en el tiempo.
Se pueden entonces diferenciar cuatro tipos de respuestas Jannacolgicas:
TijJo 1: Responde-Responde (RR)
E el grupo que tiene resistencia psicofarmacolgica absoluta. Desde el
punto de vista neurobiolgico estos sujetos ni responden ni aprenden.
Tipo JI: Responde (R)
Es el grupo que presenta resistencia parcial, es decir, la resistencia puede
vencerse aumentando la do is o con estrategias de potenciacin o con latera-
pia electroconvulsivante. Es decir, que la combinacin con frmacos o estrate-
gias de potenciacin, pueden sobrepasar la resistencia biolgica inicial. ste
sera el clsico ejemplo clnico, en que el paciente sobrelleva un tiempo pro-
longado sin responder a un psicofrmaco y comienza a tener una respuesta
"cua i milagrosa" cuando se corrige la dosis, se lo asocia con otro frmaco o se
utilizan estrategias de potenciacin (ejemplo: se asocia litio a los antidepre-
sivos).
Tij;o !JI: ResjJonde-no aprende (RNA)
En este grupo de pacientes el efecto teraputico se mantiene mientras que
el reciba la medicacin, ya que si se la suspende, el enfermo recae. En
este caso la clula responde al estmulo enviado por el ligando exgeno
(psicofrmaco), pero no aprende la nueva informacin porque la transcrip-
cin es "reprimida" en alguna fase del proceso.
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 71
De esta forma, la neurona necesita recibir permanentemente el estmulo,
\a que tiene una incapacidad para el neuroaprendizaje. Una vez que cesa el
estmulo, se extingue el efecto teraputico. Este es el grupo de pacientes, a
quienes es necesario explicarles por qu lo ms sensato es administrarles la
medicacin de por vida: Responde pero no Aprende.
Tipo IV: Respondf-aprende (RA)
Es el grupo de pacientes con el tipo de respuesta psicofarmacolgica ms
exitosa. No slo responde, sino que una vez que pasa un tiempo suficiente
asintomtico y luego se suspende la medicacin, no recaen.
Es el ejemplo de algunos pacientes con ataques de pnico, que luego de
un tratamiento psicofarmacolgico y psicoteraputico se consigue producir la
remodulacin neurobiolgica de la hormona liberadora de corticotrofina
(CRH), del calcio y de la interleuquina-6, que consigue transcribir la nueva
condicin intranuclearmente y produce un reaprendizaje neuroqumico y
neurobiolgico. En este tipo de pacientes el retiro de la medicacin no provo-
car una recada.
1-23. EFECTOS SECUNDARIOS, ADVERSOS O COlATERALES
Los efectos secundarios deben evaluarse: con el tratanento
(ecuacin riesgo-beneficio psicofarmacolgico), con la sensibilidad del paciente
(miedos e hipocondria) y con la responsabilidad mdica
(a travs del consentimiento informado, si es necesario).
El reconocimiento de los probables efectos colaterales es tan importante
como el conocimiento de la accin teraputica del medicamento. Habitual-
mente se trata de efectos nocivos, producidos por dosis teraputicas, que de-
penden de la interaccin entre el psicofrmaco, el enfermo y los mecanismos
psicopatolgicos que lo aquejan (34).
Estos efectos adversos son raros y la tasa de morbimortalidad que produ-
cen es baja. Los porcentajes de aparicin varan de poblacin a poblacin. As,
por ejemplo, en los pases anglosajones los analgsicos de tipo pirazolnico
presentan un alto porcentaje de agranulocitosis reversible con la supresin del
medicamento. Este porcentaje no coincide con el encontrado en poblaciones
de origen latino.
Los efectos colaterales, generalmente molestos, pueden incrementar la
dependencia del paciente respecto del mdico, el psicoterapeuta o la institu-
cin que lo trata. Este beneficio secundario de la enfermedad puede ser til o
contraproducente. Lo primero, cuando refuerza el Ynculo con el tratamiento
hasta la desaparicin de los sntomas indeseables. Lo segundo, cuando obliga
a los profesionales a realizar un control ms intenso del enfermo, a cambiar
72 PSJCOFARMACOLOGA PSICODINMJCA IV
de psicofrmacos de forma constante y a presoibir otros medicamentos que
atenen o impidan Jos efectos colaterales. Se cae as en un crculo vicioso,
muchas veces difcil de romper, hasta que sobreviene el abandono de la medi-
cacin, considerada por el paciente como ineficaz y por el mdico como per-
judicial a causa de sus efectos secundarios.
El mdico administrador tendra que evaluar de qu manera comunica al
paciente los beneficios y riesgos de la medicacin que le ser administrada.
El enfermo no est en condiciones anmicas, en numerosas ocasiones, de
evaluar Jo que significa el hecho de que para aliviar su padecimiento psquico
tenga que aceptar de forma simultnea la probabilidad de que el medicamen-
to pueda provocarle molestias intrascendentes (como, por ejemplo, sequedad
bucal en el tratamiento con antidepresivos) y hasta trastornos graves (como
son las clisquinesias tardas, luego de la administracin de neurolpticos). La
responsabilidad mdica no finaliza al comunicarle o transfelirle "todo" lo que
el profesional sabe al enfermo. Esa transmisin de la informacin al paciente
oscila desde explicarle el prospecto de envase hasta hacerle firmar un escrito
donde manifieste conocer los riesgos de la medicacin administrada, tal como
se hace en algunos pases.
Los efectos adversos se traducen fundamentalmente en el sistema nervio-
so autnomo, que no se encuentra bajo control voluntario ni consciente (ver
cap. 2).
Estos efectos adversos aparecern ele forma ms manifiesta y rpida en
aquellos pacientes que, en el desarrollo evolutivo de sus emociones y comuni-
caciones, presentaron fijaciones muy infantiles. Este nivel "visceral infantil" se
expresar por una hipersensibilidad de cualquier zona somtica donde la
medicacin ejerza sus efectos farmacolgicos. En cambio, aquellos enfermos
en quienes la accin, la idea y la expresin se combinen ms adecuadamente,
mostrarn su hipersensibilidad en esas reas, con la aparicin de una mayor
repercusin psicolgica de los efectos secundarios.
El miedo del paciente de conectarse con los sntomas que le transmite su
cuerpo se intensifica durante la psicofarmacoterapia al no poder disociar
("asumir") la mejolia en el rea psquica, ele los posibles displaceres momen-
tneos en reas somtico-viscerales de poco control consciente. Frente al mie-
do a la muerte repite los sntomas de la enfermedad.
Estos efectos pueden deberse a:
1) Intensidad excesiva de un efecto teraputico. Obtencin ele una sedacin excesi-
va por administracin ele ansiolticos, cuando el efecto buscado era nica-
mente controlar la ansiedad.
2) Efecto farmacolgico inherente al psicofrrnaco recetado. Los efectos anticoli-
nrgicos que producen losan ticlepresivos tlicclicos dependen de las carac-
tersticas individuales del paciente. Puede presentarse desde una leve se-
INTRODUCCI:-.1 A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSJCONEUROBIOLOGA 73
quedad bucal en algunos hasta una retencin urinaria aguda y trastornos
cardiolgicos en otros.
3) Reaccin alrgica por hipersensibilidad. Este tipo de reacciones es mediado por
mecanismos de tipo antgeno-anticuerpo. Por ejemplo, reacciones
urticarianas luego de la administracin de neurolpticos de tipo fenotia-
znico.
4) Reacciones idiosincrsicas. Se deben a mecanismos inmunolgicos de origen
gentico o constitucional. Por ejemplo, porfiria provocada por la adminis-
tracin de barbitricos.
5) Interaccin con otros medicamentos.
a) Por interferencia entre dos sustancias psicotrpicas: por ejemplo, los barbit-
ricos aceleran el metabolismo de los tricclicos. Los antiparkinsonianos
disminuyen la concentracin sangunea de la clorpromazina.
b) Potenciacin de efectos adversos entre dos psicofrmacos: por ejemplo, los efe e-
tos colaterales anticolinrgicos de los neurolpticos pueden potenciar
los de los antidepresivos.
e) Interferencia de un psicofrmaco con otro medicamento: por ejemplo, la admi-
nistracin de antidepresivos tricclicos antagoniza los efectos antihiper-
tensivos de la guanetidina, y es necesario en estos casos aumentar la
dosis del medicamento antihipenensivo. Al suspender la administra-
cin del anticlepresivo puede producirse una hipotensin, ya que la
guanetidina estar con una dosificacin alta relativa.
d) Un frmaco no jJsicotrjJico puede interferir en la accin especifica de un
psicofrmaco: por ejemplo, el analgsico butazolidina acelera la meta-
bolizacin de los antidepresivos tricclicos. Los diurticos suelen aumen-
tar la toxicidad del carbonato de litio.
Actualmente la Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y
Tecnologa Mdica (ANMAT), posee un sistema de farmacovigilancia para el
registro de efectos adversos, que puede comunicar cualquier profesional a tra-
vs de un formulario a dicha central. De esta manera sera posible la evalua-
cin estadstica, a nivel nacional y con certeza de los efectos secundarios para
todo tipo de frmaco.
El profesional es quien deber evaluar y comunicar los beneficios, ries-
gos y medidas precautorias de control clnico, de laboratorio y la posibilidad
de establecer un consentimiento informado al paciente y/ o familiares. De-
ber tener en cuenta los sntomas psicopatolgicos, los estilos y grado de
entendimiento del paciente y su relacin con el mdico-administrador de
psicofrmacos y 1 o clnico.
Este consentimiento, de realizarse por escrito, ya sea en la historia clnica que
lleva el mdico o en la del establecimiento en caso de internacin, deber es-
pecificar, con lenguaje adecuado para el nivel del paciente y familiares, las ven-
74 PSJCOFARMACOLOCr\ PSICODIN:'>IICA !V
tajas y desventajas de los medicamentos a utilizarse, como asimismo los proba-
bles y/o posibles efectos secundarios.
En este momento el mdico administrador debeT dPcidir, si f'S necesario que el
paciente y/o familiares firmen el consentimiento, o es suficiente dejar consignado
que dicha informacin fue dada en la presencia de quienes estuvieron en la
consulta, aclarando fecha y momento en el que fue realizado, ya que en caso
de peritaje caligrfico se puede establecer -con muy buena precisin-la anti-
gedad del prrafo correspondiente a travs del estudio de la tinta y antige-
dad del papel de la ficha o historia clnica (cuadro 18).
La pequea fraccin de droga libre unida al receptor es, en definitiva, Ja
responsable de la accin teraputica. Esta fraccin se encuentra en un equili-
brio dinmico con lo procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y
excrecin. Cualquier droga que altere alguna de estas fase alterar la fraccin
libre unida al receptor y, en consecuencia, u accin biolgica.
La eliminacin de un frmaco que es de naturaleza exponencial se ve alte-
rada cuando existen otras drogas en circulacin que actan sobre los procesos
de metabolitacin y excrecin.
Puede ocurrir que algunos medicamentos aumenten y activen el retculo
endoplsmico (microsomas) del hgado y provoquen as el incremento en la
eliminacin de otras drogas. Los barbitl"rrico , la difenilhidantona, el alcohol
y los hidrocarburos del tabaco producen esta accin con la consiguiente nece-
sidad ele aumentar las dosis de los frmacos para lograr los efectos teraputi-
co buscados.
Por el contrario, la inhibicin de este tipo de metabolismo que produce la
clorpromazina, el cido valproico, la cimetidina y el cloranfenicol, entre otros,
provocarn efectos txicos cuando se indiquen en dosis convencionales otros
Cuadro 18. Caractersticas legales del consentimiento informado
Definicin:
"Es una declaracin de voluntad de w1 pacimte, qup va a ser sometido a w1
lratamimto que se le jJrojJoue -como mdiramenle aconsejable- luego de haber
sido adecuadamente informado arr>rca del mismo y decide jmstar su conformidad".
Se debe informar sobt-e:
1) Naturaleza de la dolencia 3) Beneficios
2) Caractersticas 4) Riesgos
del procedimiento 5) Alternativas
INTRODUCCIN A LA PSICOFARt\lACOLOGA Y PSICO!\EUROB!OLOGA 75
medicamentos. Los inhibidores de la MAO tienen esta accin que es usada
para obtener efectos teraputicos tiles.
La lista de las interacciones medicamentosas puede llegar a ser extremada-
mente larga. El mdico deber tener en cuenta los sntomas de los efectos
colaterales e interacciones en una poblacin adulta normal, as como la suges-
tin a la que estn sometidos los pacientes a causa de la informacin
paramdica y ele la lectura que hacen ellos mismos del prospecto de envase.
No hay que olvidar que a muchas de las aplicaciones teraputicas actuales
se lleg como consecuencia de la observacin de los efectos colaterales que
producan cienos medicamentos. A raz del uso de los inhibiclores de la MAO
como d r o g ~ antituberculosas, se comprobaron efectos colaterales como eu-
foria y excitacin, lo que sirvi para catalogarlos como anlidepresivos.
Las propiedades del disuHiram, que lo hacen apto para su empleo en la
teraputica de deshabituacin del alcoholismo, fueron descubiertas acciden-
talmente cuando, usado como antihelmntico, prodtuo sntomas de abstinen-
cia alcohlica en un paciente que haba ingerido alcohol.
1-24. VALORACIN DE lA EFICACIA DE LOS
PSICOFRMACOS POR ESCAlAS DE EVALUACIN
Las escalas de evaluacin permiten seguir la evolucin
del tratamiento psicofarmacolgico de manera objetiva.
En la actualidad los estudios que se realizan con psicofrmacos incluyen
diferentes escalas, y la literatura que confeccionan Jos laboratorios de especia-
lidades medicinales traen esquemas que se basan en los trabajos realizados
directamente por el investigador, donde se resalta o recalca la importancia de
la accin de la nueva molcula estudiada sobre el placebo u otra ya existente
en el mercado,
Es cOJweniente conocer las escalas, sus ventajas, sus desventajas con sus res-
pectivas puntuaciones a fin de poder aceptar su credibilidad. Su uso, en casi
todos los estudios psicofarmacolgicos por los investigadores para destacar la
eficacia, la ineficacia o los efectos secundarios hace ho) imprescindible el co-
nocimiento ele las mismas.
Sera convenimte que el mdico administrador intentase punlua r con alguna de ellas
sus fJrojJios pacienlfs, con el objflivo df poder tener un cri.lr-'"1-io de validacin individual
_)' df evolucin delfJaciente, romo mtodo pam jJoder "crpn- " de manera cimtjiw )' no
"formal" la flrof)(lganda que Sf hare de los dife-rentes estudios.
Los factores especficos e inespecficos hacen difcil la evaluacin de los
efectos teraputicos o eficacia clnica ele las sustancias psicotrpicas en los se-
res humanos.
En muchas reas de la fannacologa es posible establecer una relacin di-
76 PSICOFAR'\1ACOLOG-\ IV
recta entre los resultados de la experimentacin en el campo animal y la pre-
diccin de los efectos farmacolgicos de las drogas en seres humanos. Este
resultado es difcil de lograr en psicofarmacologa, ya que no hay en el reino
animal equivalentes satisfactorios para producir enfermedades mentales,
como la esquizofrenia o la depresin. Slo es posible determinar la eficacia ele
un psicofrmaco si se lo administra a quien padece la enfermedad.
Lamentablemente, se debe reconocer que para la evaluacin clnica masi-
va de psicofrmacos no se posee otro recurso que las escalas de clasificacin
mdica (ratingsrales) estandarizadas (realizadas por el mdico durante la en-
trevista) y las escalas de autoinforme o autoevaluacin (realizadas por el mis-
mo paciente en el transcurso de la consulta) (50).
&cala de impresin clnica global pam la evaluacin de los resultados
(Clinical Global Impression, CGI) (cuadro 19)
Es una escala muy difundida para la evaluacin general de cualquier estu-
dio clnico. Sus ventajas son la rpida visualizacin en cuatro ejes, con una
puntuacin especifica, de fcil interpretacin, relacionando la eficacia con el
efecto adverso. Los ejes son los siguientes:
1: Severidad de la enfermedad;
2: Mejora global;
3: Efectos teraputicos;
4: Efectos adverso.
Es una escala muy usada para la investigacin y prueba de nuevas drogas
en la fase 3 y 4, cuando es necesario una rpida examinacin objetiva del re-
sult.'ldo clnico del frmaco en investigacin (cuadro 19).
&cala jJam la evaluacin de la ansiedad de Hamilton (cuadro 20)
Consta de 14 temes y permite un rastreo rpido de la ansiedad psquica y
somtica. Es de fcil administracin y sus puntajes se evalan como leve (14
puntos), moderado (14-28 puntos), grave (28-42 puntos), 42-66 (incapacidad
total).
Cuestionario de cogniciones agorofbicas
(Agarofobic cognitions questionnaire, ACQ)
Consta de 14 temes, punta smomas de inquietud y temor en relacin con
la ansiedad agarofbica. La pregunta acerca del detalle sintomtico es alta-
ll\'TRODUCCTN A LA PS[COJ:<J\RMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 77
Cuadro 19. Impresin clnica global
(Clinical Global Impression, CGI)
Enjuicie la gravedad de la enfennedad y los cambios sucedidos en el cuadro clnico. Tilde en
cada caso la casilla cotTespondiente. Establezca a continuacin el ndice de efectividad de la
medicacin, marcando con sendos ti ldes el par de casillas correspondiemes. En cada aparta-
do se debe elegir una y slo una respuesta. Lo puntos 2 y 3 pueden omitirse en la evaluacin
inicial, marcando "no evaluado", para ambos puntos.
J. Gravedad del ciUldro clinico
Partiendo de su experiencia en esta clase de
trastornos psquicos, indique el grado acntal
de gravedad del caso en cuestin
0: No evaluable; l : Normal, sin enfermedad
2. Mqoramiento global
Emita su juicio, tras comparar el cuadro cl-
nico aCLual con el q tte constat al comienzo
del estudio. La comparacin debe basarse en
el cuadro clnico global y no solamente en los
resultados del tratamiento medicamentoso.
Esta pregunta se debe omitir al comienzo del
e mdio, en tal caso se marca la primera casi-
lla (no evaluable)
0: No evaluable; J: Gran mejora; 2: Notable
mejora
2: Caso li mtrofe (bonlerline); 3: leve; 4: mode- 3: Ligera mejora; 4: Invariable
rado;
5: grave; 6: severo; 7: exuemadamerue grave 5: Ligero; 6: Notable; 7: Gran empeoramiento
3. ndice de efectividad. (Enjuicie la relaci6n entre efectos teraputicos y efectos secundarios.)
3.1 Efecto teraputico 3. 2 Efectos seru.ndarios
0: No evaluable 0: No eval uable
1: Muy bueno, amplia mejora. Remisin l: Ninguno
completa o casi completa de Jos sntomas
2: Moderado, clara mejora. Remisin parcial 2: No representan Lma al.teracin importante
de los sntomas
3: Mnimo, leve mejora, sin embargo es pre- 3: Representan una alteracin importante
ciso continuar con el tratamiento
4: Sin cambio o peor 4: Predominan sobre el efecto teraputico
78 PSICOFARMACOLOGA PSICODIN!\1ICA IV
Cuadro 20. Escala de Hamilton (ansiedad)
0: Ausente; 1: Leve; 2: Moderado; 3: Grave; 4: Totalmente incapacitado
1) Estado ctnsioso: Preocu paciones, temor de que suceda lo peor, temor anticipa-
do, irri tabilidacl .
2) Tensin: Sensacin de tensin, fatigabil idad, sobresalto al responder, llanto f-
cil, tembl or, sensacin de inquietud, imposibilidad de relajarse.
3) Temons: De la oscu ridad, de extraos, de se,- dejado solo, de animales, del trfi-
co, de las mul titudes.
4) I nsomnio: Dificul tad para conciliar el sue.o. Sueo interrumpido. sueo insatis-
factorio y ensacin de fatiga al despertar, sueos, pesadillas, terrores nocturnos.
5) Intelectual: Dificul tad de concentracin. memoria pobre.
6) Estado depresivo: Prdida del inters. Falta de placer en los pasatiempos, depre-
sin, despertar temprano, trasposicin de suei'lo y vigilia.
7) Sistema somtico: Dolores y mialgias, espasmos musculares o calambres, rigidez,
tics mioclnicos, rechi nar de clientes, voz vacilante, tono muscular aumentado.
8) Sistema somtico (sensorial): Tinitus, visin borrosa, oleadas de rro y a l 1 ~ sensa-
cin de debilidad, sensacin de prurito.
9) Sntomas tardiouasculares:Taquicarclia, palpitaciones, dolor precordial, pulsacio-
nes vascul ares pronunciadas, sensacin de desmayo, arritmia.
JO) Opresin o constriccin torcica, sensacin de ahogo, suspiros, disnea.
11) Sntomas gastrointestinales: Dificultad al deglutir, Datulencia, dolor abdominal,
sensacin de ardor, pesadez abdominal, nuseas, vmitos, borbo1ismos, heces
blandas, prdida de peso, esu-eii.imienlo.
12) Sntomas gnito-urinarios: Polaquiuria, miccin urgente, amenorrea, mcno-
nagia, frigidet, eyaculacin precoz, prdida ele libido, impotencia.
13) Sntomas del sistema nervioso vegetativo: Sequedad bucaL rubor, palidez, tenden-
cia a la sudoracin, vrtigo, cefaleas por tensin, erectismo piloso.
14) Comportamiento duranLP la entrroista: Inquietud, impaciencia o inu-anquilidacl,
temblor de manos, fruncimiento del entrecejo, rostro preocupado, suspiros o
respi racin rpida, palide;: facial, deglucin de saliva, eructos, tics.
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSlCONEUROBJOLOGA 79
mente descriptiva y de una muy buena definicin de rastreo signolgico. Es
muy fcil su uso y es indicada para la evaluacin del proceso de ansiedad res-
pecto de una psicoterapia y/o de un agente farmacolgico.
La tabla de puntajes es: ra1a vez (14-28), a veces (28-42), frecuentemente
( 42-56), siempre (56).
Escala para la evaluacin de la depresin de Hamilton (cuadro 21)
Esta escala posee las siguientes ventajas:
a) su buena validez y confiabilidad,
b) es de uso internacional,
e) mide la variacin diurna,
el) punta mejor que la escala HARD el tem del aumento o prdida de peso.
Sin embargo existen crticas como que: la puntuacin no est repartida en
el mismo nmero de escalas nominales; el subtem 15 (hipocondra, no tiene
buenas preguntas de consigna); es algo extensa; el subtem 19 (despersona-
lizacin y fuera de la realidad), es de pobre evaluacin y no posee diseo y bue-
na silueta diagnstica para medir gravedad excepto su puntaje total.
La ms conocida es la versin con 19 temes: leve (13.5-27 puntos); mode-
rado (13.5-27 puntos); grave (30.5-54 puntos); incapacitado (54 puntos).
Escala para la evaluacin de la depresin HARD
(Diagrama de Depresin H ~ de R-ujin y Ferreri) (cuadro 22)
Consta de cuatro subescalas que son: 1: Humor; 2: Angustia; 3: Enlenteci-
miento y 4: Peligro.
Luego de haberla utilizado durante varios aos, hemos podido constatar
las siguientes ventajas, respecto de otras escalas:
l) Posee un buen dise!i.o estructural global, que pennite seglr la evolucin
sindrmica del paciente evaluando constantemente la mejora/ gravedad a
travs de un diagrama de cuatro polos: Humor-Angustia-Enlentecirniento-Peli-
gro (HAEP) (cuadro 23) .
2) La subescala de Peligm es til para medir sntomas de depresin psictica e
ideacin suicida.
3) Presenta la posibilidad de efectuar sumatorias totales de cada tem H, A,
~ p
4) Al proponer un cliset'1o o grfico diagnstico, adems de objetivar el tipo de
80 PSICOFAR.'vlACOLOGA PSICODINAMICA IV
Cuadro 21. Escala de Hamilton (depresin)
l. ESTADO DEPRESIVO
0: Ausente; 1: Presente solamente si se le pregunta; 2: Expresado espontneamente
por el paciente; 3: Se manifiesta a travs del comportamiento del paciente (expre-
sin facial, postura, voz, tendencia al llanto); 4: El paciente expresa este estado en
su espontnea comunicacin, verbal y no verbal.
2. CULPA
0: Ausente; 1: Auto-reproche, siente que defrauda a la gente; 2: Ideas de culpa pasadas
o presentes; 3: La presente enfermedad es un castigo; 4: Escucha voces acusatorias o
denunciantes o expet-iinenta alucinaciones visuales.
3. SUICIDIO
0: Ausente; 2: Cree que no vale la pena vivir; 3: Deseara estar muerto; 4: Intento de
suicidio (cada intento real= 4).
4. INSOMNIO INICIAL
0: Ausente; 1: Ocasionalmente dificultad en conciliar el sueo (ms de 1/2 hora.);
2: Dificultad en conciliar el sueii.o habitualmente.
5. INSOMNIO MEDIO
0: Ausente; 1: Paciente inquieto y molesto durante la noche; 2: Despertndose com-
pletamente durante la noche. Se levanta (no solamente para orinar).
6. INSOMNIO TARDO
0: Ausente; 1: Inquieto y molesto en horas tempranas pero se vuelve a dormir;
2: Despertndose completamente por la madrugada e incapaz de reanudar el sueo.
7. TRABAJO E INTERS
0: No hay dificultad; 1: Sentimiento de incapacidad: distraccin, indecisin y vacila-
cin en el t r b ~ o o hobbies; 2: Prdida de inters en el trabajo o hobbies, debe obli-
garse a realizarlas. Lo dice l mismo o se reconoce durante la entrevista; 3: Disminu-
cin en la productividad; incapaz de trabajar eficientemente. En internados menos
de 3 horas de trabajo con propia iniciativa; dej de uabajar debido a la enfermedad
aClual. En internados no desarrolla ninguna actividad.
8. RETRASO
0: Pensamiento y conversacin normal; 1: Leve atraso en la entrevista; 2: Entrevista
difcil; 3: Estupor completo.
9. AGITACIN
0: Ausente; 1: Inquietud con las manos o similar; 2: Retorcerse las manos, morderse
los labios, etc.
INTRODUCCIN A LA PSICOFAR.VIACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 81
10. ANSIEDAD PSQUICA
0: Ausente; 1: Tensin e irritabilidad subjetiva; 2: No se preocupa por asuntos sin
importancia; 3: Angustia aparente en facies y conversacin; 4: La ansiedad se mani-
fiesta espontneamente.
11. ANSIEDAD SOMTICA
0: Ausente; 1: Leve; 2: Moderada; 3: Seve1a; 4: Lo incapacita.
12. SNTOMAS SOI\tlTICOS GASTROINTESTINALES
0: Ausente; 1: Disminucin del apetito, pero come sin que se lo presione; 2: Debe
exigirse que coma. Exige o requiere hxantes o medicacin gasuointestinal.
13. SNTOMAS SOI\tlTICOS GENERALES
0: A usen te; l: Pesadez en los miembros, espalda o cabeza. Dolor de la espalda o prdi-
da de energa y fat igabilidad; 2: Sntomas ante1iores muy intensos.
14. SNTOMAS GENITALES
0: Ausente; 1: Leves; 2: Severos.
15. HIPOCONDRA
0: Ausente; l. Autoabsorcin (corporalmente); 2: Preocupacin por la salud fsica;
3: Actitud quejosa por su salud fsica. Reclama ayuda, etc.
16. PRDIDA DE PESO (complete A o B)
A:
Antes del tratamiento
0: No hay prdida de peso
1: Prdida de peso asociado a la presente enfermedad
2: Segura prdida de peso segn el pacieme
l7.INTROSPECCIN
B: Control ele peso semanal,
cuando existe prdida de peso
0: ~ l n o s de 0,5 kg./semana
1: Mfls ele 0,5 kg. / semana
2: M.> de l kg./semana
0: Reconoce estar deprimido y enfermo; l: Reconoce estar enfermo, pero lo atribu-
ye a la mala comida, clima, trabajo, virus, necesidad de descanso, etc.; 2: No cree
estar enfermo
18. VARIACIN DIURNA
Ma.i1ana
Ausente o
Leve 1
Severa 2
19. DESPERSONALIZACIN Y FUERA DE LA REALIDAD
0: Ausente; 1: Leve; 2: Moderada; 3: Severa; 4: Incapacitante.
Tarde y noche
o
I
2
82 PSICOFARJ\tACOLOGA PSICODU\MICA IV
depresin, permite el seguimiento del antidepresivo por su perfil clnico
(sedativos, activantes, etc.).
5) Brinda el sub test de 'figura sumergida": una vez que se transportan los
puntajes de cada subescala a la diagonal numrica que corresponda, se
unen los cuatro puntos obtenidos en el grfico, se logra as una figura
geomtrica. Se traza luego una lnea que cruce horizontalmente el eje del
diagrama (cuadrado negro), de forma tal que esta lnea di\'ide la figura
geomtrica en dos. De acuerdo con el porcentaje del total de la superficie
de la figura geomtrica que est por debajo de la lnea tratada, correspon-
der la asignacin de un valor de vigilancia sobre el enfermo, dado que
mide los temes de Peligro)' Ansiedad: entre un 40 y un 50 % de "figura su-
mergida", requiere una Yigilancia moderada del paciente, por arriba del 50
% la misma debe ser permanente debido al riesgo suicida (cuadro 24).
Tiene las desventajas de que su uso se encuentra poco difundido en nues-
tro medio, el tem referido al aumento o prdida de peso slo evala la prdi-
da de peso y es ms compleja que evaluar que la escala de Hamilton.
La puntuacin es leve (20-34), moderada (35-49) y grave (50-72).
.. Escala para la de la depresin de Montgomery y
Asbe1g ( Montgomery Asbng Depression Rating S cale) (cuadro 25)
Ms conocida y desarrollada en los pases europeos. Se diferencia de la de
Ilamilton por ser ms corta (tiene lO temes), las consignas son rpidas y cla-
ras y permite diferenciar con mayor rapidei" las depresiones leves de las gra-
ves. Clasifica el nimo de tristeza en 2 temes y en otros 2 los pensamientos pe-
simistas y suicidas, lo que significa que el 40 % ele la entrevista es para estos 4
temes. De esta forma es fcil incorporar o desechar los pacientes graves, a un
nuevo estudio con antidepresivos. Toda la escala puede clasificarse con cate-
goras definidas (2-4-6) o intermedias ( 1-3-5).
l!__scrda de evaluacin jJsiquilrica breve
(Brief Psychiatric Raling Scale, BPRS)
La mayora de las investigaciones de origen norteamericano con psicofr-
macos antipsicticos la incluyen. Sus beneficios incluyen uua entrevista en tres
fases y dieciocho temes de evaluacin de sntomas, los cuales dan lugar a cin-
co factores de medicin.
La escase7 de detalles en la gua de la entrevista y la ausencia ele definicin
para los siete puntos anclados a lo largo de la escala hace que se diferencie
\ L\ Y PSTCONEUROBIOLOGA 83
Cuadro 22
Escala de depresin H.A.E.P. (Puntajes H+A+E+P)
1) HUMOR ( Puntaje total H)
Tristeza
0: Ausente; 1-2: Parece desalentado, pide que se le ayude: 3-l-: Pesimismo expresado
espontneamente o al preguntarle. Tristeza aparente (por los gestos, la actitud, la
voz, la tendencia a llorar) ; 5-6: Sentimiento profundo de desesperan/a expresado
verbalmente v/o con la actitud.
Desinters
0: Inters habitual p01- el mundo} por los dems; 1-2: Disfruta menos con las cosas
que antes le eran placemems; 3-4: Menor inters por lo dcm , el mundo que lo
rodea carece de inters; 5-6: Replegado sobre s mismo, y su preocupacin pesimis-
ta; inercia dolorosa de las emociones (nada me afecta).
Apetito
0: 1 onnal; l-2: Algo disminuido; 3-4: Encuentra la comida inspida; se esfuer;a para
comer; 5-6: Slo come si se lo obliga.
2) ANGUSTIA (Puntaje total A)
Ansiedad Psquica
0: Tranquilo: 1-2: Inquieto. Tensin inhabitual pero pasajera; 3-1 Sentimicmo per-
manente de tensin interior. Espera dolorosa. Crisis de ansiedad intem1itente; 5-6:
Ansiedad mayor, duradera. Confusin (perplejidad).
Ansiedad Somtica
0: Ausente; 1-2: Discreta: preocupaciones corporales frecuemes, dispepsia, algias
diversas; 3--1: Mediana: trastornos \'asomotores, extremidades fras, sofocos, sensa-
cin de ahogo, cefaleas, n;useas, trastornos del trnsilO intestinal, palpitaciones,
crisis de bulimia; 5-6: Angu.,tia importante: estos u-as tornos se' uehen pem1anemes
e incapacitantes.
Insomnio
0: Sueo normal; 1-2: Insomnio al inicio de la noche: 3-4: Despertar frecuente. Sue-
i'lo reducido (Interrumpido al menos durante 2 horas), agitado, con pesadillas, poco
reparador; 5-6: ele 3 horas de suerio en 2-l homs. Insomnio habitual de ma-
drugada (sin poder Yoher a dormirse).
84 PSlCOF'ARNIACOLOGA PSICODINMlCA IV
3) ENLENTECIMIENTO (Puntaje total E)
Cansancio
0: Auseme; 1-2: Dificullad para iniciar actividades (profesionales, escolares, doms-
ticas). Predominio matutino de la astenia; 3-4: Sentimiento penoso de necesitar un
esfuerzo para la realizacin ele las acliviclacles cotidianas. Sensacin intermitente de
estar "vaco", "bloqueado"; 5-6: Cansancio extremo. Agotamiento permanente. In-
capacidad ele actuar sin ayuda.
Concentracin
0: Sin dificultad; l-2: Necesidad de un esfuerzo; 3-4: Sentimiento de disminucin
de las capacidades intelectuales (atencin, concentracin, memoria), comproba-
do con la lectura, la conversacin, el clculo, la televisin; 5-6: Trastornos que difi-
cultan la consulta. Dificultad ele comprensin y de memorizacin para cosas habi-
tuales.
Actitud
0: o hay aparentemente enlentecimiento; 1-2: Gestos, lenguaje o movimientos algo
ms lentos; 3-4: Gestos, l n g u ~ o movimientos claramente lentos; 5-6: Enlenteci-
miento que dificulta la consulta.
4) PEUGRO (Puntaje total P)
Desvalorizacin
0: Ninguna; 1-2: Sentimiento ele inferioridad; prdida ele la auwestima si se le pre-
gunta directamente; 3-4: Expresin espontnea de sentimientos inquietantes ele eles-
valorizacin "no valgo nada, soy un ser inferior"; 5-6: Ideas delirantes ele autodes-
precio "soy una basura".
Ideas de suicidio
0: Ninguna; 1-2: Se hace preguntas sobre la necesidad de vivir; 3-4: "Malas ideas ne-
gras". El suicidio se considera una solucin si el uatamiento no aporta una mejora;
5-6: Intenciones suicidas manifiestas. Intento de suicidio reciente.
Ideas delirantes (de culpabilidad, y/o de ser incurable, y/o de persecucin)
0: Ninguna; 1-2: Deformacin de la realidad: "lo ve todo negro"; 3-4: Visin
alterada del mundo, dominada por las sospechas, el drama, la ausencia ele so-
luciones; 5-6: Autoacusacin clara. Ideas deliran tes ele indign iclad, de incu-
rabilidad, de hipocondra, de ruina, de persecucin. Alucinaciones amena-
zadoras.
Cuadro 23. Escala de depresin HAEP. Formas de depresin, segn la "figura sumergida"
H E H E H E
"
1 10
" "
18
16 1 16 16
14
,.
"
14 ,.
14
12 12
10
10
12 12 12 12
10 10 10



2
o
p
A p
A p
A
DEPRESIN MELANCOLIFORME FORMA ANSIOSA-ENLENTECIDA FORMA ASTNICA
H E H E H E
"
" "
18
"
"
16 1 16
"
14 14 14 14
12 12 12 12 12 12
10 10 10 10
8 8

'

2
o
p
A
p
A p
A
FORMA ANSIOSA-DEPRESIVA FORMA DEPRESIN INHIBIDA FORMA ANSIOSA-SOMTICA
86 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Cuadro 24. Escala de Depresin HAEP
"Figura sumergida" de peligrosidad suicida
H E
18 18

1
14
12 12
10 10
--
Tipo 1
6

'
o

Tipo 11
-
Tipo 111
p
A
Los aumentos de los puntajes de las subescalas de Peligro (P) y Angustia (A) aumentan la
superficie de la parte inferior de la figura cuando abarca ms del 50 %(Tipo 1). La vigilancia
del paciente deber ser permanente (peligrosidad suicida); cuando es menor del 50% (Tipo
11 y 111), podr ser moderada o normal.
Cuadro 25. Escala de depresin Montgomery-sberg (Madrs)
La evaluacin se basa en una entrevista clnica partiendo de pregunta formuladas
de manera vaga acerca de los sntoma , hasta llegar a preguntar ms detalladas que
permitan una precisa evaluacin de la gravedad. El entrevistador debe decidir si la
evaluacin se amolda a los niveles definidos en la escala (0-2-4-6) o a los niveles in-
termedios (l-3-5).
Debe sealarse que slo raras veces un paciente deprimido no puede evaluarse con
los temes de esta escala.
En caso de que no puedan obtenerse respuestas adecuadas y definidas del paciente,
deben utilizarse todos los datos relevantes as como ou-as fuentes de informacin,
de acuerdo con la prctica clnica habitual.
1) TRISTEZA MANIFIESTA
Se refiere a abatimiento, desnimo, desesperacin, que se refleja en el habla, en la
expresin facial y en la actitud.
0: No hay tristeza, 1-2: Parece desanimado, pero se anima o alegra con dificultad,
3-4: Parece triste y poco feliz la mayor parte del tiempo, 5-6: Parece muy triste y de-
dichado todo el tiempo, extremadamente abatido.
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOCA Y PSICONEUROBIOLOGA 87
2) TRISTEZA EXPRESADA
Se refiere a las quejas del paciente respecto de su estado de nimo deprimido.
Independientemente de que ste se refleje en su apariencia o no. Incluye estar
bajo de nimo, de. moralit.:ado, desesperant.:ado, con la creencia de que no se
lo puede ayudar. Evaluar de acuerdo con la intensidad y duracin, teniendo en
cuenta hasta qu punto el humor depresivo esta in-fluido por acontecimientos
externos.
0: Tristeza ocasional, de acuerdo con las circunstancias, 1-2: Triste o bajo de nimo,
pero se alegra o anima con diucuJtad, 34: Sentimiento generalizado de uisteza o
abatimiento. El nimo est influenciado por las circunstancias externa , 5-6: Triste-
za, desmoralizacin o abatimiento continuos e invariables.
3) TENSIN INTERNA
Se refiere a sentimientos de malestar poco definidos, irritacin, agitacin interna,
tensin mental Uegando al pnico, terror o angustia exuema. Evaluar de acuerdo
con la intensidad, frecuencia, duracin y la ayuda reguei;da.
0: Sereno y tranquilo, tensin interior pasajera, 1-2: Sentimientos ocasionales de
malestar mal definido e irritabilidad, 3-4: Sentimientos conlinuos de tensin inter-
na o pnico intermitente, slo con dificultad el paciente puede controlar; 5-6: Te-
rror o angustia extrema. Pnico insoportable.
4)INSOMNIO
Se refiere a la experiencia subjetiva de disminucin en la duracin o profundidad
del suer'io, comparado con el patrn normal del paciente.
0: Duerme poco; l-2: Ligera dificultad para conciliar el sueJio o ligera reduccin,
sueo superficial o enuccortado; 3-4: Sueo reducido o entrecortado por lo menos
durante dos horas; 5-6: Duerme menos de 2-3 horas.
5) DISMINUCIN DEL APETITO
Se refiere al senlimiento de prdida de apetito en comparacin con su patrn habi-
tual estando bien. Puntuar de acuerdo con la prdida del deseo de comer o la nece-
sidad ele auto forzarse para comer.
0: Apetito normal o aumentado; l-2: Apetito ligeramente disminuido; 3-4: Sin apeti-
to. Los alimentos no le saben a nada; 5-6: Necesita ser persuadido.
6) DIFICULTADES DE CONCENTRACIN
Se refiere a dificultades para concentrarse en sus pen amientos, llegando a una to-
tal incapacidad para ello. Puntuar de acuerdo con la intensidad, frecuencia y el gra-
do de incapacidad.
0: No hay dificultades para concentrarse; 1-2: Dificultades ocasionales para con-
centrarse en sus pensamientos; 3-4: Dificultades para concentrarse y mantener esa
concenuacin; 5-6: Incapacidad para leer o conversar sin grandes dificultades.
88 PSICOFARi\1ACOLOGA PSICOD!Nr.MICA N
7) INHIBICIN PSICOMOTRIZ
Se refiere a dificultades para "arrancar" o a la lentitud para iniciar las actividades
cotidianas.
0: Casi ninguna dificultad para "arrancar". No hay pereza; l-2: Dificultades para ini-
ciar las actividades;
3-4: Diftcultacles para iniciar acti,iclades rutinarias simples, que se prosiguen con
esfuerzo;
5-6: Lasitud completa. Incapacidad ele hacer lo que sea sin ayuda.
8) INCAPACIDAD DE SENTIR AFECTOS
Se refiere a la experiencia subjetiva ele disminucin del inters por el entorno o por
actividades placenteras.
0: Inters normal por su entorno y otras personas; 1-2: Inters reducido para dis-
frutar de las habituales; 3-4: Prdida ele inters por el entorno, prdi-
da de sentimientos hacia parientes y amigos ntimos; 5-6: Experiencia ele estar pa-
ralizado emocionalmente . Incapacidad de sentir rabia, pena o placer y una
completa e incluso dolorosa incapacidad para tener sentimientos hacia parientes
y amigos ntimos.
9) PENSAMIENTOS PESIMISTAS
Se refiere a pensamientos de culpa, inferioridad, autorreproche, pecado, remordi-
miento y desolacin.
0: No hay pensamientos pesimistas; 1-2: Ideas iluctuantes de fracaso, autorreproche
y autodepreciacin; 3-4: Autoacusaciones persistentes, claras pero todava ideas ra-
cionales de culpa o pecado. Pesimismo ct-eciente en relacin con el futuro; 5-6: Ideas
obsesivas de empobrecimiento, remordimiento o pecado imperdonable. Autoacusa-
ciones absurdas e inquebramables.
10) PENSAMIENTOS SUICIDAS
Se refiere al sentimiento de que no vale la pena vivir, de que una muerte natural sera
bienvenida. Pensamientos o preparativos de suicidio. Los intentos de suicidio no
"pcr se" influencian los puntajes.
0: Disfruta de la vida o la toma como viene; 1-2: Cansado de la vida. Pensamientos
pasajeros de suicidio; 3-4: Se sentira mejor muerto. Considera al suicidio como una
posible solucin pero no hay todava planes o intenciones precisas; 5-6: Planes pre-
ciso de suicidio en cuanto se le presente una oportunidad. Preparativos para suici.-
darse.
INTRODUCCIN A lA PSICOFARMACOLOGA Y PSJCONEUROBIOLOGA 89
segn el entrevistador. No fue diseada para puntuar los sntomas negativos
de la esquizofrenia (slo incluye tres temes negativos: afectos embotados, re-
tiro de la emocin y retardo motor). Se ha encontrado que esos sntomas son
valiosos para la correlacin con estados depresivos y catatnicos y para las con-
fusiones con sntomas extrapiramidales. Estos tres sntomas negativos respon-
den diferencialmente a los neurolpticos, lo que sugiere que conceptualmente
pueden ser distinguidos pero no combinados.
La BPRS negativa o la subescala de la retirada del retardo, como fue llama-
da, considera solamente dos esferas funcionales: la emocional y la motora. El
factor anergia de la BPRS, que algunos investigadores han utilizado como es-
cala negativa, incluye los ftemes mencionados ms la desorientacin, los cua-
les son sntomas multideterminantes que podran ser asociados con confusin,
abstinencia (retiro de drogas) o neuropatologas.
Escala para la evaluacin de los sntomas negativos de la esquizofrenia
(Scale for the Assessrnent of Negative Symptoms, SANS) y Escala para la
evaluacin de los sntomas positivos de la esquizofrenia (Scale Jor the
Assessment of Positive Symptoms, SAPS)
La SANSapareci como la ptimer escala para evaluar de manera especfica
los fenmenos negativos en la esquizofrenia, con gran ascendencia en los
EE.UU. La principal ventaja fue la detallada y confiable inspeccin de cinco
sntomas negativos: alogia (falta de espontaneidad y fluidez en el pensamiento
y la conversacin), anhedonia (prdida del placer y escaso contacto social),
embotamiento afectivo (falta de fluidez para expresar emociones), prdida volitiva
(prdida de la habilidad para empezar y terminar las tareas; apata; anergia) y
dficit atencional.
Cuando es usada acompaada con los cuatro temes de la de la escala para
la evaluacin de los sntomas positivos (SPAS): alucinaciones, delirios severos, altera-
cin marcada del pensamiento abstracto y conductas bizarras JI desorganizadas, re-
sulta algo extensa por el clisbalance entre el nmero de temes de la SANS y
de la SAPS.
Una severa crtica que se les realiza a este tipo ele escalas globales es que
determinan lo que se llama "un score o resultado final", siendo pobres en la
calidad objeuva y descriptiva. En suma, la construccin de la escaJa que in-
cluye seis puntos resulta escasa para un adecuado anclaje de las definiciones
y un autointerrogatorio bien estructurado o formalizado. En consecuencia,
muchas investigaciones ban reportado gran disconformidad con la SAl'\IS,
teniendo dificultades en establecer una buena confiabilidad y validez. Por
ejemplo, no fue utilizada comparativamente en estudios con pacientes de-
presivos.
90 PSICOFARMACOLOGA PSICODINAMICA IV
La escala para la evaluacin de los sndromes positivo y negativo
(Positive and Negative Syndrome Scale Jor Schizophrenia, PANSS) (cuadro 26)
La PANSS fue desarrollada y estandarizada para la evaluacin tipolgica y
dimensional del fenmeno esquizofrnico. Inicialmente fue formulada como una
adaptacin especial de la BPRS y de la Psychopatology Rating Schedule (PRS).
Este instrumento de evaluacin de treinta temes (en 7 categoras desde
ausencia hasta presencia extrema) consta de tres subescalas: positiva, negativa y
de psicopatologa general. Se basa en una entrevista clnica formal, de caracters-
ticas semiestructurada.
De los treinta temes, siete estn agrupados para formar la escala positiva.
Otros siete constituyen la escala negativa, que mide los rasgos ausentes, de lo
que sera un estado mental normal. Basado en la diferencia entre ambas
subescalas se encuentra la de psicopatologa general bipolar, de 16 temes, que
especifica el grado de predominio de un sndrome sobre otro.
Su uso est validado, es de rpida administracin y rene en s misma to-
dos los elementos necesarios para la obtencin de una adecuada informacin
del tipo y nivel de sntomas esquizofrnicos del sujeto entrevistado.
Diferencia las esquizofrenias I y II y permite una adecuada implementacin
del abordaje psicofarmacolgico. Es, por ejemplo, posible definir la esquizo-
frenia de tipo II, y utilizar los neurolpticos atpicos desde el comienzo.
Es de utilidad para una interpretacin adecuada con otros estudios com-
plementarios realizados por mtodos neuroqumicos y de imgenes (SPECT),
que demuestren alteraciones manifiestas segn se trate de esquizofrenia I o II.
(8, 18, 23, 46, 73).
En una encuesta oral, que realizamos a un grupo de 140 profesionales acer-
ca del uso de escalas objetivas para realizar el diagnstico del tipo de
esquizofrenia, slo 8 profesionales (6 %) utilizaban algn tipo de escala y cin-
co de ellos (4 %) realizan el diagnstico del tipo Ili de esquizofrenia. El resto
lo haca segn la impresin clnica o subjetiva. (Encuesta sobre uso de escalas
en esquizofrenia, 1995).
Si bien no se conoce una investigacin sistemtica respecto de la frecuen-
cia de utilizacin del tipo III, observamos que el diagnstico del mismo prcti-
camente no se realiza, ya que no aparece en las historias clnicas.
Escala de calidad de Vida (cuadro 27)
La escala de calidad de vida consta de 1 O tem es, los cuales condensan tres fac-
tores que se reflejan en tres reas funcionales (salud, conducta laboral, interac-
cin social). Por contraste con otras escalas, pone ms nfasis en lo social, lo ocu-
pacional y en los datos comportamentales ms que en el juicio psicopatolgico.
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 91
Cuadro 26. Escala de los sndromes positivo y negativo (PANSS)*
(de Fiszbein, Kay y Opler, versin castellana)
U) U)
U)
.g .g
U)
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o

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.
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q: .....
:::;
:::;11:1
Escala positiva
P1. Delirios 1 2 3 4 5 6
P2. Desorganizacin conceptual 1 2 3 4 5 6
P3. Conducta alucinatoria 1 2 3 4 5 6
P4. Excitacin 1 2 3 4 5 6
P5. Ideas de grandeza 1 2 3 4 5 6
P6. Desconfianza 1 2 3 4 5 6
P?. Hostilidad 1 2 3 4 5 6
Escala negativa
N1. Embotamiento afectivo 1 2 3 4 5 6
N2. Retraimiento afectivo 1 2 3 4 5 6
N3. Rapport pobre 1 2 3 4 5 6
N4. Retraimiento social-pasividad/
apatia 1 2 3 4 5 6
N5. Dificultad en el pensamiento
abstracto 1 2 3 4 5 6
N6. Falta de espontaneidad y
fluidez en la conversacin 1 2 3 4 5 6
N?. Pensamiento estereotipado
Escala de psicopatologa general
G1. Preocupacin somtica 1 2 3 4 5 6
G2. Ansiedad 1 2 3 4 5 6
G3. Sentimientos de culpa 1 2 3 4 5 6
G4. Tensin motora 1 2 3 4 5 6
G5. Amaneramientos y posturas
extravagantes 1 2 3 4 5 6
G6. Depresin 1 2 3 4 5 6
G?. Retardo motor 1 2 3 4 5 6
GB. Falta de cooperacin 1 2 3 4 5 6
G9. Contenidos inslitos del
pensamiento 1 2 3 4 5 6
G10. Desorientacin 1 2 3 4 5 6
G11. Distractibilidad 1 2 3 4 5 6
G12. Dficit del juicio e insight 1 2 3 4 5 6
G13. Alteracin de la volicin 1 2 3 4 5 6
G14. Pobreza en el control de los
impulsos 1 2 3 4 5 6
G15. Introversin 1 2 3 4 5 6
G16. Evitacin activa del ambiente
social 1 2 3 4 5 6
* Positive and negative syndrome scale for schizophrenia.
U)
o
E

.n
7
7
7
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7
7
92 PSICOFAR.\IACOLOGA PSICOD!N,UCA !\'
Cuadro 27. Escala de calidad de vida
l. En general, Ud. podra decir que su salud es:
Excelente (1), Muy Buena (2), Buena (3), Regular (4), Pobre (5)
2. Por favor elija la respuesta que mEjor describe cun verdadero o falso es cada
uno de los siguientes temes pam Ud:.
Definitivamente verdadero ( l ), Casi siempre verdadero (2), o estoy segu-
ro (3), Casi siempre falso (4), Definitivamente falso (5):
a) Comienzo a sentirme enfermo un poco antes que otras personas.
b) Soy ms saludable que cualquier persona que conozco.
e) Estoy a la expectativa de que empeore mi salud.
el) Mi salud es excelente.
3. Durante las ltimas dos semanas, cuntos das se qued en cama por su salud
ms de medio da?
Nmero de das:
4. Cmo se sinti las ltimas dos semanas:
Todo el tiempo (1), La mayor parte del tiempo (2), Buena parte del tiempo
(3), Algo del tiempo (4), Una pequeii.a parte del tiempo (5),
a) Se sinti rendido o agot.1.do?
b) Tuvo un montn de energa?
e) Se sinti lleno de energa?
el) Tuvo suficiente energa para hacer las cosas que quiso?
e) Se sinti cansado?
5. Para cada una de las siguientes preguntas, por favor marque con un crculo el
nmero de la respuesta que se acerca a la forma que se sinti durante las ltimas
dos semanas.
Todo el tiempo (1). La mayor parte del tiempo (2). Una gran parte del tiem-
po (3). Algunas veces (4). Pocas veces (5). Nunca (6):
a) Cunto tiempo tuYo dificultad en razonar, resolver problemas, como por
ejemplo: hacer programas, tomar decisiones, aprender cosas nuevas?
b) Cunto tiempo se olvid por ejemplo de cosas que pasaron reciente-
mente, dnde puso cosas, compromisos?
e) Cunto tiempo tuvo problemas en mantener su atencin en cualquier
actividad por un tiempo prolongado?
d) Cunto tiempo tuvo dificultad en hacer que in\'olucren con-
centracin y pensamiento?
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 93
6. Estos temes describen la conducta de aletta y el pensamiento. Por favor marque
slo aquellos t ~ n s que lo describen a Ud. hoy y que estn relacionados con su es-
tado de salud.
a) Estoy confundido y comienzo a hacer ms de una cosa a la vez.
b) Tengo ms accidentes menores, por ejemplo, me tropiezo y me caigo,
tiro cosas, me choco con las cosas.
e) Respondo lentamente a cosas que estn hechas o dichas.
el) No termino las cosas que empiezo.
e) Tengo dificultades razonando y solucionando problemas, por ejemplo,
haciendo planes, tomando decisiones, aprendiendo cosas nuevas.
f) A veces me siento confundido, por ejemplo, no s dnde estoy, quin
est a mi alrededor, o qu da es.
g) Olvido mucho, por ejemplo, hechos que pasaron recientemente, dnde
puse cosas, o asistir a citas.
h) No pongo atencin en ninguna actividad.
i) Cometo ms errores de lo usual.
j) Tengo dificultades haciendo cosas que involucren pensamiento y con-
centracin.
Conducta laboral
El prximo grupo de temes tiene que ver con cualquier trabajo que Ud.
haya realizado en las ltimas dos semanas (pregunta 7), incluyendo cual-
quier tarea del hogar (pregunta 8). Trabajo significa cualquier cosa que Ud.
considere que hace regularmente.
Estoy trabajando actualmente:
7. "S"
Si es "S", responda las preguntas 7 y 8.
Si es "NO", slo responda la pregunta 8.
Durante las ltimas dos semanas: Totalmente de acuerdo (1), Muy de acuer-
do (2), Generalmente de acuerdo (3), Generalmente en desacuerdo (4),
Muy en desacuerdo (5), Totalmente en desacuerdo (6).
a) Me sent entusiasmado acerca ele mi trabajo.
b) No hice mi trab<o cuidadosamente ni con la precisin habitual.
e) Me sent cansado o somnoliento en el trabajo.
el) No me sent talentoso o hbil en el trabajo como siempre.
e) No he tenido problemas en concentrarme en el trabajo.
f) He estado capacitado para mantenerme a la altura ele mi trabajo.
94 PSJCOFARt\LACOLOGA PSICODI MIC..A rv
8. "NO"
Durante las ltimas dos semanas
a) He en derredor de la casa slo por perodos cortos de tiempo
y he tenido que descansar a menudo.
b) He tenido clificullad en hacer tareas que involucren pensamiento y con-
centracin.
e) No logro realizar las tareas hogareas.
d) Yo estaba capacitado para mantenerme a la altura (lidiar) con las tareas
hogareas.
e) No me molesta hacer las tareas hogareas.
9. Interaccin social
Los siguientes temes describen cmo Ud. ha actuado las ltimas dos sema-
nas. Por favor lea cada tem, y luego marque con un crculo uno de los n-
meros en cada lnea para indicar el grado de acuerdo con la desctipcin del
tem. Algunos tems pueden parecer iguales a otros, pero cada uno es dife-
rente y puede ser calificado por s solo:
a. He mostrado menos inters en los problemas de otras personas, por
ejemplo, no he escuchado cuando me contaban sus problemas, no ofre-
c ayuda.
b. Actu de manera irritable hacia lo que me rodean, por ejemplo, respon-
d de manera violenta, me burl de la gente, critiqu frecuentemente a
los dem.
c. He demosuado menos afecto.
d. He reclamado constantemente, por ejemplo, insistiendo a otros en ha-
cerco as por m, dicindoles cmo hacer las cosas.
e. He actuado de manera desagradable con miembros de mi familia, por
ejemplo, actu con maldad, he sido obstinado.
f He puesto menos atencin en mi familia y/ o amigos.
g. No he actuado como sola hacer cuidando a mi familia y/ o amigos.
h. o me he divertido con mi familia y/ o amigos como sola divertirme.
10. Qu tan satisfecho est Ud. con su vida en su totalidad (marque un
Completamente satisfecho (1), Muy satisfecho (2), Satisfecho (3), Neutro
(4), Insatisfecho (5), Muy insatisfecho (6) , Completamente insatisfecho (7).
INTRODL
1
CCIN A LA PSICOFAR.\1ACOLOGA Y PSICO"'ElJROBIOLOCA 95
1-25. PSICONEUROBIOLOGA CLNICA
DE LOS TRASTORNOS DE LA ANSIEDAD
La Regin de Trauma Cerebral formada por la amgdala, ellocus coeruleus y el
eje HPA, activada de forma crnica por el estrs, procesa las seales de manera tan
veloz, que sus acciones se independizan del control que ejerca la corteza frontal.
Recientemente se han descubierto centros y circuitos especializados en la
psiconeurobiologa de la ansiedad que han cambiado el concepto de procesa-
miento. Este trmino integra mecanismos de la percepcin, en diferente cen-
tros neuroanatmico , que forman circuiLOs, que relacionados, a travs de una
red interneuronal, pueden organizar respuestas en relacin con el medio. La
evolucin ele la especie, adems ele producir la especialincin en diferentes
centros (por ejemplo, la corteza rinal y el bulbo olfatOiio evolucionaron, en
un sentido anatmico, dando lugar a la aparicin de la corteza frontal inteli-
gente), logr que el funcionamiento del cerebro est determinado por dife-
rentes sub-sistemas integrados con un alto grado de diferenciacin y autono-
ma. Estos conceptos ele autonoma e independencia funcional de las
diferentes unidades o circuiLOs cerebrales revolucionaron el modo de com-
prender el comportamiento humano.
Lo. trastornos de la ansiedad, las reacciones de alam1a, la formacin de la
emocin producida por un estmulo medio ambiental y el trastorno por estrs
postraumtico (Postmumatic Stress Disorde1; PTSD), pueden ser en la actualidad
estudiados ele acuerdo a las nuevas formulacione de estos sistemas.
La amgdala (del griego almendra), es un centro de alta especializacin en
lo que respecta al procesamiento de las emociones y las reacciones de alarma.
Por ejemplo la formacin de las lgrimas depende de la interconexin de la
amgdala con el cngulo. Las mismas se producen por un estmulo emocional
ocasionado por el medio ambiente, en un recuerdo almacenado en una pro-
tena, que depende de un microcircuito de alta especializacin (emocin-re-
accin-respuesta), en este microsistema de la amgdala con el cngulo. Si se
extirpa o se destruye este micro istema no habra posibilidad de la produccin
de lgrimas.
El sistema gabargico est relacionado directamente con la ansiedad. Se en-
cuentran neuronas gabargicas en el bulbo olfat01io, el cerebelo, la corteza
piriforme, el tubrculo cuadrigmino supe1ior, el globus pallidus, el hipocam-
po, el hipotlamo, la protuberancia, ellocus niger y los cuerpos estriados.
Las acciones gabargicas sobre este sistema, a nivel farmacolgico son de-
sarrolladas en los captulos 4 y 8, aqu se har referencia al concepto del siste-
ma o unidades conocido como "Regin del Trauma Cerebral" (Brain Trauma
Center; BTC) (cuadro 28).
En los trastornos de ansiedad interactan diferentes estructuras como son
el cerebro lmbico, el hipotlamo anterior y posterior, el locus coeruleus, la
96 PSICOFAR:\1ACOLOGA PSICODINMICA IV
Cuadro 28. Modulacin del CRH (Hormona liberadora de ACTH)
sobre el sistema psquico-inmuno-endcrino
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a) CircuiLO cerrado
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b) :l.lemoria biolgica (hiperfuncin noradrcnrgica
c/ indcpendencia de la corteza cerebral
e) Cenlro automtico de reaccin
INTRODUCCIN A lA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 97
formacin reticular, la corteza piriforme y las glndulas suprarrenales. La hor-
mona liberadora de corticotrojina (CRH), va a producir sus acciones farmacolgicas
en todas estas zonas, conocidas como BTC. (ver cap. 2, 2-2)
El CRH, est compuesto por 41 aminocidos, se forma en las neurona
peptidrgicas del ncleo paraventricularis del hipotlamo y es el factor espe-
cfico de activacin de la ansiedad (ver cap. 2) .
La hiptesis clsica, aun hoy vigente, relaciona a la ansiedad con la
arginina, la vasopresina, la ocitocina, la adenosina, el cortisol y el CRH. Sin
embargo, en la actualidad, hay que integrar a la misma los efectos metablicos
que produce el CRH sobre todas estas formaciones cerebrales.
Se pudo comprobar, que el estrs o los factores de desestabilizacin inicia-
les, en los trastornos por ansiedad y por estrs postraumtico, es el complejo
formado por el CRH-interleuquina y por el CRH-cortisol, respectivamente.
Estos trastornos se desencadenan, cuando el CRH -sintetizado en el ncleo
paraventricularis-, activa farmacolgicamente la ACTH y la "regin del trau-
ma cerebral" (BTC). En el primer caso, el CRF acta sobre la adenilciclasa, que
genera reacciones sobre la arginina, la vasopresina, la ocitocina y los
glucocorticoides; y en el segundo, por la estimulacin patolgica persistente
sobre el BTC (cuadro 28).
El centro de trauma cerebral est integrado por tres zonas:
1) el eje hipotlamo-hipofiso-suprarrenal,
2) la amgdala, y
3) ellocus coeruleus.
Esta zona acta, desde el punto de vista prctico, como un sistema cerrado
que, recibe, reconoce, resuelve, procesa y almacena, en forma casi autnoma,
los estmulos de carcter emocional. Tiene mltiples vas de conexin, pero
las ms importantes son a travs del cngulo y del septo, con el rea cortico-subcortical
y, por medio de la amgdala, con el locus coeruleus, la estria terminalis, etc.
Luego de reconocer el estmulo estresgeno, por medio de una verdadera
"netwotk" o red intersistmica se activarn sistmas defensivos de adaptacin. La
CRH y los glucorticoides originados tratan de "adaptarse" a la nueva situacin,
produciendo fenmenos inhibitorios (reduccin del los linfocitos, de la reac-
cin antgeno-anticuerpo). Pero cuando el sistema de afrontamiento o "coping",
no es el adecuado se generar una retroalimentacin o "feedback positivo o
desinhibitorio", que dar origen a un sistema de seales ajeno a la conciencia
(corteza-subcorteza cerebral) con aumento de la descarga noradrenrgica,
que producirn diversos trastornos (pnico, ansiedad generalizada, etc), como
respuesta al estrs.
La importancia del descubrimiento de esta regin BTC, se debe a su ca-
pacidad en resolver y procesar los estmulos emocionales a una elevadsima
98 PSlCOFARMACOLOGA PSICODlNMICA N
velocidad intraxnica, casi con la absoluta prescindencia de las reas
corticales. La velocidad de interconexin de la red neuronal dentro de este
tringulo BTC, es muy superior a la que posee esta regin con las reas fron-
tales. ste sera el modelo de las respuestas conductuales impulsivas y explo-
sivas, que se pueden organizar y pasar a la accin, sin que medie un proceso
de restriccin o represin formal, a cargo de las reas ms conscientes o fron-
tales (cuadro 28).
De esta forma la .accin de este centro de trauma cerebral, podra interpre-
tar e como parcialmente autnoma. Es decir, que cuando llega al BTC la in-
formacin desde los centros superiores (reas frontales), para efectuar una
orden represiva, la respuesta formalizada por el BTC, ya se expidi.
Los tratamientos psicofarmacolgicos y psicoteraputicos actuales (por
ejemplo, la psicoterapia cognitiva), estaran dirigidos a permitir respuestas,
con censura racional previa, tratando de lograr el "desaceleramiento" de la
velocidad intraxnica de este rea.
Muchos pacientes con caracteres violentos, impulsivos o explosivos relatan
que frente a un estmulo llegan a reaccionar en forma automtica, no pudien-
do impedir, aunque lo piensen, su accin motriz.
Las funciones de la "Regin del Trauma Cerebral" se caracterizan por te-
ner autonoma, automatismo y capacidad de almacenar la memoria emocional.
El CRH est directamente asociado con la conservacin de la vida y sus ac-
ciones estimulantes son necesat;as para la subsistencia. Por lo tanto, no se po-
dra afirmar que su accin es negativa sino que la estimulacin del CRH sobre
la BTC es la patolgica ( 17).
En el individuo normal, frente a un estmulo, el CRH recorre un camino que
empieza en el ncleo supraventricularis y contina en el hipotlamo anterior,
po terior, amgdala y locus coeruleus, siendo este proceso reversible, ya que
presenta un 'Jeedback"inhibitorio propio. En cambio en los pacientes con trastor-
nos de ansiedad (generalizada )' crnica) el CRH se trastoca y provoca una
estimulacin permanente o semipermanente sobre la amgdala y locus
coeruleus, generando una neurovulnerabilidad celular con su consecuencia a
nivel psiconeurobiolgico. ( cuaaro 28).
Esta trasloracin, que significa que el CRH no se puede autoinhibir y se que-
da "estimulando equivocadamente" la amgdala y el locus coeruleus, genera
diferentes e tados patolgicos:
l) Estado de alarma automtica (Self alarm).
2) Activacin espontnea de tipo con caractersticas de propagacin y
vulnerabilidad [acciones sobre hormonas de crecimiento (GH), tirotrfica
(TSH), corticotrofina (ACTH), etc.].
3) Fenmeno de aturdimiento (High noice state). Estado fcilmente reconocible
por los sujetos ansiosos, en el que se percibe un sensacin de pre-desbor-
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 99
de, definido como un "ruido interno", que no permite la ejecucin de res-
puestas adecuadas con el medio ambiente.
Si bien los procesos neurobiolgicos en la ansiedad crnica y en el trastorno
por estrs jJostraumtico (PTSD) son similares, hay diferencias en los factores
de desestabilizacin, tanto anatmica como qumicamente:
a) en la ansiedad crnica, la zona desde la cual se produce la descarga que ini-
cia la cascada es el ncleo paraventricularis del hipotlamo y el neuro-
transmisor es la CRH;
b) en el PTSD la descarga inicial se produce en el hipocampo y los neurotrans-
misin involucrada es el sistema glutamatrgico, en accin combinada con
el calcio.
En el estrs af!;UdO, pero transitorio, los estudios realizados sobre la aplysia
marina y luego comprobado en humanos, demuestran que se produce una
neuromodulacin de los neurotransmisores (regulacin ascendente o
descendente, "up o down ref!;Ulation") sobre la afinidad (Kd) y sobre la densi-
dad de sitios de recepcin (Bmax). La recomendacin teraputica aqu, sera
el uso de frmacos a corto plazo (por ejemplo benzodiacepinas que no sobre-
pasen las ocho semanas de tratamiento).
En el estrs crnico y en el PTSD los cambios son estructurales y estn direc-
tamente asociados a la alteracin de la expresin gentica del ncleo. Es por
ello que el tiempo de medicacin del PTSD debe ser prolongado, ya que la
accin del frmaco actuar, siempre e indefectiblemente en largos plazos, ya
que lo que se intenta es la correccin de la disfuncionalidad de la alteracin
gentica producida (36).
La tomografa por emisin de fotn nico (SPECT) revela un aumento del
flujo cerebral frontal, en la estimulacin estresante aguda transitoria. En cam-
bio, en el estrs crnico o en el paciente con PTSD, se observa un hipoflujo
frontal, en general, bilateral.
La depresin que frecuentemente se asocia al PTSD, se debe entre otros
factores a la disregulacin metablica del sistema noradrenrgico y dopami-
nrgico. Estos sujetos, desde un punto de vista psicobiolgico, se comportan
en forma similar a los adictos a la cocana: aprenden a funcionar con una alta
descarga de noradrenalina y dopamina. En los veteranos de guerra que pre-
sentaron PTSD, asociado a depresin, pudo observarse que el puntaje de la
escala de Hamilton se encuentra disminuido, cuando stos regresan a la cer-
cana de un campo de combate. Se infiere al respecto, que la descarga de
glutamato-calcio vuelve a ser hiperfuncionante, devolvindole al sujeto su ni-
vel de hiperactivacin, producto del estrs de combate.
100 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
1-26. PSICONEUROBIOLOGA CLNICA DE LAS CONDUCTAS
VIOLENTO-IMPULSIVAS Y SU RELACIN CON EL COLESTEROL
El colesterol interviene en los procesos de fluidez de membrana y tiene
receptores intracitoplasmticos rpidos. Su descenso en individuos
hipercolesterolmicos puede desencadenar episodios de impulsividad.
Aspectos clnicos del colesterol
En la actualidad, existe un consenso cientfico respecto de los beneficios
de la reduccin del colesterol, para disminuir el riesgo de enfermedad
cardiovascular. Se insiste fundamentalmente en la disminucin de las
lipoprotenas de baja densidad (LDL). La recomendacin de la Asociacin
Mdica Americana es la de lograr un colesterol total por debajo de 180 mg/
di, una fraccin LDL por debajo de 100 mg/ dl y una fraccin lipoproteica de
alta densidad (HDL) por encima de 40 mg/ dl, mientras que la ecuacin de
riesgo debe estar por debajo de 4.5.
Los beneficios reportados por la reduccin del colesterol se traducen, epi-
demiolgica y estadsticamente, en una disminucin de la mortalidad por fac-
tores cardiovasculares. Sin embargo, se ha encontrado, que si bien la reduc-
cin del colesterol disminuye la muerte por factores vasculares, no ocurre lo
mismo con el porcentaje de muertes totales: disminuye el riesgo de mortali-
dad vascular pero aumentarn otros factores de mortalidad. Cuando se inves-
tig cules seran los factores de mortalidad que aumentaran en los pacientes
con reduccin del colesterol, se encontr que en este grupo se produca un
aumento de las muertes por cncer, accidentes violentos, suicidios y en la tasa
de agresividad (35).
El estudio de Golier que toma una poblacin de 700.000 sujetos con un
seguimiento de 12 aos, revel en la poblacin con bajos niveles de colesterol,
un aumento de la impulsividad suicida (31).
Otros investigadores llegan a las siguientes conclusiones (74):
1) La media del grupo sin riesgo de suicidio es de 4.78-6.21 n/ mol/ml, mien-
tras que la del grupo con alto riesgo es menor a 4.5 n/ mol/1.
2) A mayor velocidad de descenso del colesterol, mayor riesgo suicida.
3) Se propone que, como factor de bioseguridad, la velocidad de descenso no
debera ser superior a 0.13 n/mol/1 por ao, a diferencia de otros estudios,
que proponen rapidez en los descensos para disminuir la mortalidad
vascular.
4) En poblaciones psiquitricas el grupo con colesterol alto o normal (7.55 n/
mol/1) tena una menor tasa de reinternaciones que el grupo con coleste-
rol bajo ( 4.55 n/ mol/1). (Engelberg, 1992)
INTRODUCCIN A IAPSICOFARMACOLOGA YPSICONEUROBIOLOGA 101
As, el descenso del colesterol se lo relaciona con el empeoramiento del
nimo, con el aumento de la violencia, con el suicidio consumado, con las
muertes violentas (accidentes o crmenes) y con el aumento de los accidentes
cerebrovasculares de tipo hemorrgico (29, 35, 44, 45).
Recientemente se describi la presencia de un tono celular dependiente de
los niveles de colesterol. Este tono estara relacionado con la capacidad de res-
puesta celular. Sera lcito compararlo con el tono muscular, (que se define
como un estado de semicontraccin permanente del msculo). El tono celu-
lar marcara la respuesta instantnea de la accin neuronal. Este "tono" estara
controlado por la corteza frontal media es tria tal ("medial estriatal frontal cortex,
MEF"), por las neuronas Ca piramidales, la serotonina y el colesterol.
El grupo de sujetos introvertidos no violentos presenta tono celular bajo,
colesterol y pool serotoninrgico normal o aumentado con inhibicin del siste-
ma MEF. En cambio, el grupo extrovertido con hipertono neural, de caracte-
rsticas violentas, presenta disminucin del colesterol y del pool de se ro tonina.
Este ltimo grupo es conocido en EE.UU. como "easy going". Estos sujetos res-
ponden a un psicotipo de sujetos irritables, se enojan, pasan al acto rpida-
mente y son consumidores de sustancias adictivas, fundamentalmente de be-
bidas alcohlicas.
El consumo de alcohol produce hipoglucemia y descenso del colesterol. Al
estimular la insulina disminuye la transformacin del LDL en el hgado, por
accin de la inhibicin de una lipasa proteica. Se estimulan de esta forma, y
por va indirecta las conductas agresivas. Tambin se hall bajos niveles de
colesterol en sujetos encarcelados, en familiares de los mismos y en personali-
dades de tipo asocial (70).
Se asocia la disminucin del colesterol con otras causas de mortalidad,
como son diferentes tipos de neoplasias. En especial se hace referencia al cn-
cer de hgado, de pncreas, de la zona orofarngea y del pulmn.
Se ha dejado de lado el concepto de que el paciente oncolgico deba co-
mer para mantenerse en lo posible con sobrepeso. Como la expectativa de vida
es mucho mayor, y algunas de las drogas usadas pueden aumentar el peso cor-
poral se lo tiende a mantener en dieta. Sin embargo este tipo de pacientes
deben recibir supervisin psicobiolgica ya que tambin se ha demostrado que
pueden presentar un aumento de la ideacin suicida y de la depresin. Tanto
la depresin como el suicidio fueron sealados como factores ligados al des-
censo de colesterol; por tal motivo resulta conveniente decidir la alimentacin
de estos pacientes en forma conjunta con el onclogo y el nutricionista, ya que
la restriccin dietara de la formacin de colesterol podra aumentar su riesgo
psiquitrico (10).
102 PSICOFARMACOLOGA PSlCODINMlCA IV
Aspectos neurofannacolgicos del colesterol
Es interesante considerar las hiptesis de cmo el colesterol podra afectar
el comportamiento, aumentando el riesgo suicida y la depresin.
Para que la neurotransmisin psicofarmacolgica tenga eficacia, el
psicofrmaco se debe acoplar sobre la superficie de la membrana celular,
para pasar al interior de la clula. Ello depende, entre otras cosas de los
lpidos y protenas de membrana y fundamentalmente de la fluidez de mem-
brana (FM):
1) La fluidez de membrana tolera una variacin microlipdica de hasta un
10 %.
2) Enue otros elementos la fluidez depende del cido linoleico, colesterol to-
tal, LDL, VLDL, IDL y la accin de la coenzima HMG.
3) La disminucin del colesterol puede variar hasta en un 30 o 40% la fluidez
de membrana.
4) Si la fluidez de membrana, vara ms de un lO%, puede transfonnarse fun-
cionalmente en pavimentosa (no es permeable).
Por lo tanto del colesterol depende, en gran parte, la fluidez de membrana
y esta ultima est condicionada por la viscosidad, el uansporte, la transmisin,
la velocidad intraxnica y la accin farmacolgica.
Si bien el mayor sustrato para la formacin de serotonina es el triptfano,
el colesterol tambin participa como agente precursor. De esta forma la dismi-
nucin del colesterol disminuye el sustrato para serotonina, y su produccin
somatoaxnica (cuadro 7).
La disminucin del colesterol estara implicado en el aumento de la
recaptura presinptica. De esta forma habra una relacin entre colesterol,
receptor presinptico y aumento de la inhibicin de liberacin de serotonina.
Las bajas tasas del colesterol son homologables a un descenso de la capacidad
del organismo de generar receptores postmembrana. Por consiguiente un
descenso del colesterol tendra una disminucin de la respuesta global a los
psicofrmacos, por ejemplo un efecto anti IRSS.
Se pudo constatar que los efectos antiimpulsivos de la carbarnazepina, en la
segunda semana de tratamiento, dependen tambin del aumento de colesterol
total que produce la carbamazepina. Esta elevacin de los niveles de colesterol
total, se acompaan en su accin antimpulsiva y anticonvulsiva de la activacin
de los receptores GABA perifrico . Este aumento del transporte del colesterol
intramitocondrial (por accin del GABA y de la carbamazepina) convierten el
colesterol intramitocondrial en pregnenolona; que se transforma en neuroes-
teroides especficos como son el 3-alfahidroxi-5-A-pregno-20-ona y el 3-alfa-21-
dihidroxi-5-A-pregno-20-ona. Estos neuroesteroides conjuntamente con el au-
INTRODCCCI A LA P ICOFARMACOLOGA Y PSICO EUROBIOLOGA 103
Cuadro 29. Mecanismos de accin de la carbamazepina
(Tomado de Brown)
En la ~ semana de tratamiento
A wnenta colesterol HDL
Aumenta colesterol total (77% de los parientes)
Produce induccin enzimtica
(aummlo <U metaboli=.acin heptira)
Anli impulsiva
Antiagresivo
(si se lo suspende aumenta el coleslt>ro/lolaly la unpulsivdad)
No aumenta el riesgo vascular
(el role.\leroltolal aUIIU'?lla a experl.5l<l de lafmrrin HDL)
mento del colesterol, seran los responsables de los efectos antiagresivo y
anticonvulsivo de la carbamazepina (cap. 2, cuadros 13 y 29) (12).
Por consiguiente los frmacos hipocolesteiinizantes, como los usados en la
actualidad -potentes y rpidos en lograr el descenso del colesterol- debern
ser utilizados con precaucin en los pacientes que presenten historia de ries-
go suicida, impulsividad y/o violencia (35).
En un estudio que hemos realizado en 30 pacientes sobre las conducta
violento-impulsivas y su relacin con el colesterol, slo un 33 % present
niveles normales o altos de colesterol siendo en su mayora mLueres (10, 27,
35, 56, 70).
Por ello es aconsejable que el descenso de los niveles de cole terol se reali-
ce bajo vigilancia mdica en:
l) Pacientes depresivos, con riesgo suicida y en esquizofrenia de tipo II dado
su hipocoloesterolemia.
2) Pacientes hipocolesterinmicos, medicados con clozapina por la posibili-
dad de la disminucin de su actividad teraputica, ya que podra la
104 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA TV
clozapina no fijarse, al disminuir la cantidad de receptores especficos a la
serotonina.
3) Pacientes con psicosis y agitacin psicomotriz, ya que se observ que tanto
ellos, como sus familias, registran antecedentes con elevacin del coles-
terol, prolactina y viscosidad de membrana.
4) Pacientes violentos bajo tratamiento con carbamazepina, por la capacidad
de la misma de reducir el colesterol total.
1-27. GLOSARIO DE TRMINOS Y ABREVIATURAS
EN PSICONEUROBIOLOGA
La mayora de los trminos son originarios del ingls,
se expresan en forma original, nica forma de respetar su sentido.
En general la nomenclatura cientfica nvel, si bien admite
traduccin, aparece en castellano, luego de un
periodo de uso y estudio.
Actividad N-metilante
La activdad metilante en sangre total (actividad N-metiltransferasa, ANMT) es un
procedimiento de utilidad para determinar su incremento. Un aumento pue-
de indicar alta vulnerabilidad clnica en comparacin con pacientes que no la
poseen. Hemos observado en pacientes esquizofrnicos y borderlines que di-
cho aumento se asocia, ante situaciones estresantes, a recrudecimiento de la
patologa psictica (inclusive la aparicin de actividad alucinoltica y deliran-
te de comienzo abrupto).
Adenilciclasa
Enzima capaz de catalizar la formacin del AMP cclico. El AMP cclico es
uno de los segundos mensajeros ms importantes y tiene la capacidad de ha-
cer reaccionar el complejo de proteinoquinasas. Este proceso de activacin se
puede dar en mltiples lugares en lo que respecta a la informacin biomo-
lecular (factores de transcripcin, enzimas, receptores proteicos, informacin
nuclear, etc).
Agonista
Es la estimulacin de un receptor por un ligando. Luego de esta accin
continan una serie de reacciones, que comienza con la activacin de la pro-
tena G, la unidad cataltica y los segundos mensajeros.
Agonista inverso
Provoca la accin opuesta al agonista. No bloquea al agonista desde la aper-
tura del canal, como lo hace un antagonista. Sin embargo la ms clara diferen-
INTRODUCCIN A lA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 105
cia con un antagonista es que el agonista inverso nunca abre los canales inicos
sino, por el contrario, produce su cierre. Por otra parte un antagonista puede
actuar sobre un agonista inverso, tal cual lo hace sobre un agonista.
Agonista parcial
Ejerce un efecto similar al agonista completo, pero su accin sobre el re-
ceptor es ms dbil. El agonista parcial tambin es bloqueado por los antago-
nistas, de la misma forma que un agonista inverso tambin puede ser parcial.
Antagonista
Es el bloqueo de la accin de todo tipo de agonistas. Por s mismo un anta-
gonista no tiene actividad. Es necesaria la presencia de un agonista para que
el antagonista bloquee su accin.
Apoptosis
Es un programa de muerte celular, regulado genticamente, caracterizado
por la condensacin de la cromatina y la fragmentacin en varios puntos del
ADN por una endonucleasa. Se forman vesculas apoptsicas celulares que fi-
nalmente son fagocitadas. En la actualidad existe un acuerdo que, cuando se
habla de apoptosis, se hace referencia a la muerte celular como producto del
proceso degenerativo de las protenas TAU, por factores de la modificacin de
la protena Gl20-macrfago, que produce fagocitacin celular aberrante.
BTLE
El BriefTemporal Lobe Epilepsy es una sigla para describir un sndrome caracte-
rstico de pacientes que presentan pequeos signos epileptiformes, que se pro-
pagan con una mxima intensidad, pero en una mnima expresin de tiempo.
Esto explicara las reacciones de furia espontnea -con una fuerte descarga de
violencia-, con un rpido regreso a la calma, que este tipo de pacientes presen-
tan frente a un suceso leve o moderadamente frustrante. Ocurre con mayor fre-
cuencia en pacientes con trastorno lmite o borderline de la personalidad.
BRR
Es la sigla conocida del Brain Reguard Region. Se podra decir que es el cen-
tro cerebral de la recompensa. Es el rea donde adems de otros estmulos, provo-
can sus efectos drogas como la cocana, anfetaminas, crack, etc.
BTC
Es la sigla conocida del Brain Trauma Center (centro de trauma cerebral). Es un
tringulo estratgico de funcin neuroanatmica que regula los procesos de
ansiedad crnica y del estrs postraumtico. Est formado por tres subes-
tructuras: el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, la amgdala y ellocus coeruleus.
106 PSICOFAR.\1ACOLOGA PSlCODI MICA IV
Blue print
Es el anteproyecto celular contenido en el ADN. Conlleva toda la carga
gentica e incluye desde las formas mnimas de vida hasta el ser humano. Es el
polo nuclear de la informacin celular y la modificacin del mismo podra
tener efectos milagrosos o dramticos, dependiendo si sobre l acta un esti-
mulo beneficioso o uno nocivo.
cis
Son sitios de ligadura que pueden ser encontrados en los genes. Los cis si
bien participan del proceso de transcripcin, pueden tambin comportarse
como elementos represores y verificadores de la seal recibida.
c-fos/ c-jun
Si bien son protooncogenes, que participan en el proceso de transcripcin,
tambin se comportan como protenas represoras. Tienen la propiedad de
lectura del mensaje. Pueden aceptar o reprimir la informacin. El c-fos y el c-
jun pueden modificarse en condiciones experimentales en animales de labo-
ratorio sometidos a estrs crnico. Tambin se puede modificar en pacientes
con trastornos por estrs postraumtico.
Se lo llam jun como abreviatura de ju-nana ( 17 en japons) por ser el 17
en un grupo de 30 virus de sarcomas de aves.
El c-fos se expresa rpidamente como respuesta a los factores de crecimien-
to. Codifica una fosfoprotena que funcionara como mensajero en el proceso
de transduccin. Se lo llam as por ocupar un lugar, luego de los osteor-
sarcomas llamados FBJ y FBR. (36)
Comunicacin bidireccional
Con este trmino se denominan dos procesos de interaccin:
1) El estudio de la interrelacin mente-cerebro-estmulo. Su objeto de es-
tudio es la repercusin de la biologa en el proceso de pensamiento y emocin
por un lado, y la accin del proceso mental y del medio ambiental sobre el
estado biolgico y estructural del cerebro, por el otro. Las reas de investiga-
cin son: apoptosis, citoarquitectura, estratificacin y reconocimiento de dife-
rentes circuitos relacionados con trastornos psiquitricos.
2) El estudio de comunicacin bidireccional como el proceso de interac-
cin entre el sistema inmunolgico y el sistema nervioso cenual. Este proceso
es el objeto de estudio de la psico-bio-inmuno-oncologa.
Cross talk
Se llama as a dos tipo de procesos:
1) Al proceso de retroalimentacin o feedback entre los segundos mensaje-
TRODUCCIN A LA P ICOFARMACOLOGA Y PSICQ, EUROBIOLOGA 107
ros, el receptor y la seal primaria, tambin conocido como proce o de feedback
vertical.
2) Al proceso de interaccin horizontal entre dos seales primarias que
actan en forma de feedbach horizontal entre diferentes seales que llegan a di-
ferentes receptores.
Se podra decir que el cross talk es un descubrimiento reciente, que infor-
ma acerca de la comunicacin cruzada que existe entre dos seales primarias
que llegan a dos receptores diferentes. Antes se pensaba que los caminos de
comunicacin eran slo verticales en direccin de adentro-afuera o de arriba-
abajo. Hoy se conoce que existe una comunicacin de afuera hacia adentro,
de abajo hacia arriba y entrecruce de informacin entre la diferentes lneas
del infonnalion Jlow. Esto hace pensar que los receptores no funcionan
aisladamente sino, por el contrario, lo que le ocurra a un receptor afectar a
su receptor vecino.
Espectro
El concepto de espectro se aplica al grupo de subtrastornos que podran te-
ner un deterioro neurobiolgico de similar explicacin. As, por ejemplo, si
se encontrase una disfuncin en un sistema neurobiolgico, se podra decir
que tal disfuncionalidad no es e pecfica de un trastorno, ino del espectro de
dicho trastorno. Un ejemplo de esto son los estudios neurobiolgicos sobre
esquizofrenia, que no se encuentran en tal o cual tipo de esquizofrenia, sino
en el espectro esquizofrnico. Otro ejemplo es el espectro obsesivo: las investi-
gaciones neurobiolgicas sobre la disfuncionalidad del cngulo, podran ser-
vir para explicar parcialmente al e pectro obsesivo, y no especficamente a un
tipo especial de trastorno obsesivo.
Factores de transcripcin
Son protenas complejas encargadas de activar la secuencia del promotor
del gen, para que acte la ARN-polimerasa 11, que inicia la transcripcin del
AR m. Los factores de trascripcin basales ms conocidos son el TFIID,
TFIIA, TFIIB, etc. El TFIID es una protena presente en casi todas las clulas,
ya que est unido a la TATA box (TBP: TATA binding protein; y a la TAF: TBP-
associatedfaclor), que al alterar la forma rectilnea de la cromatina del promo-
tor y curvarla a 100 permite la duplicacin, a travs de la polimerasa II del
ADN y el cominezo de la transcripcin del ARNm.
Factores de crecimiento
Es un grupo de citoquinas que tienen la capacidad de estimular el creci-
miento y proliferacin celular (factor de creciminto epidrmico, factor
neurotrfico cerebral (BDNF, brain derived neurotophic factor), etc.
108 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Full blown
Golpe reiterado o repelido. El concepto neurobiolgico que lo define es
un microestmulo con capacidad de producir modificacin de la memoria
celular, que puede ser tanto en fase aguda como crnica.
HPA
Con esta sigla se conoce al eje hipotlamo-pituitario-adrenal. Es el eje ms
estudiado en los desrdenes producidos por estrs. La activacin de este eje
en los pacientes con vulnerabilidad psictica, puede producir un aumento del
volumen de actividad N-metilante sobre la suprarrenal, desencadenando pro-
cesos psicticos.
Interleuquinas
Se llama as a un conjunto de factores proteicos producidos por macrfagos
y linfocitos T. Existen diferentes tipos de interleuquinas: interleuquina 1 (IL-
1), dividida en dos subtipos, las tipo alfa y las tipo beta. Es producida por
macrfagos que inducen la proliferacin de otro tipo de interleuquina, llama-
da interleuquina 2 (IL-2). La va de produccin que utiliza son los linfocitos.
Se pueden tambin denominar por la sigla que indica su accin. As la IL-1,
como otras interleuquinas, es conocida como LAF (Factor activador de
linfocitos), y est relacionada con los procesos inflamatorios.
La interleuquina 2 (IL-2) proviene de la IL-1; para su activacin es necesa-
ria una activacin de antgeno o nitrgeno. Est relacionada con el factor de
crecimiento de los linfocitos T y con la produccin de interfern. Tiene una
accin antitumoral para tumores slidos.
La interleuquina 3 (IL-3) es el factor estimulador principal de las clulas
madre de la mdula sea. Activa el proceso de diferenciacin celular para c-
lulas eritropoiticas, mastocitos, granulocitos y macrfagos.
A nivel neurobiolgico, forman parte de lo que se conoce como el estudio
de la comunicacin bidireccional.
Las acciones de las interleuquinas estn asociadas a diversos factores como
son: interacciones psicofarmacolgicas con antidepresivos, interacciones
neuroinmunobiolgicas (va inmunoneuropptidos), reacciones de inhibi-
cin en la depresin (duelo, estrs), liberacin de la hormona liberadora de
corticotrofina (CRH) por activacin de la interleuquina-6 (IL-6), inhibicin
y/ o estimulacin en las diferentes fases del proceso de la esquizofrenia, rela-
cin de las interacciones psicofarmacolgicas, accin sobre factores de creci-
miento tumoral o factores de necrosis tumoral, etc.
Kindling
Activacin de tipo espontnea (convulsiones), producida por una descar-
ga total, provocada, luego de reforzamientos continuos subliminales (que no
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 109
causaban convulsiones). El kindling puede ser inhibido por los barbitricos,
las benzodiazepinas y desencadenado por esmulos como el alcohol, la coca-
na, la anfetamina, etctera.
Long lasting sensitization, Long Term Potentiation
El proceso de sensitization, si bien puede producir cambios estructurales en
los receptores, en general est ms referido a las modificaciones cuantitativas
y no a las cualitativas.
El long lasting, en cambio, est referido a factores cualitativos, en los cuales
pueden actuar elementos de transcripcin [C-fos, C-jung o los activados por
factores de stress o crecimiento: (Grb 2, Ras, Raf Kinasa, MAP Kinasa, etc)].
En este caso ya existen modificaciones estructurales de la expresin genti-
ca y remodelamiento microestructural. Un ejemplo de esto sera cuando el
estrs incontrolable produce potenciacin a largo plazo (Long term potentation),
sobre regiones de alarma cerebral como son ellocus coeruleus y la amgdala.
En este caso se produce una consolidacin de memoria neurobiolgica. Tam-
bin son los cambios que se producen por un adecuado tipo de respuesta
farmacolgica (tipo IV Responde y Aprende, RA).
MEF
Es la sigla conocida para el rea medial-estriatal-frontal. Esta rea esta involu-
crada en los procesos de formacin del tono celular. Est regulada por las
celulas CAl, piramidales-dopa-hipocampal. Tambin est relacionada con el
dficit cognitivo en las esquizofrenias tipo Il.
Prdida celular
Se refiere a la prdida de la funcin celular producida por el JuU blown. El
caso tpico es la prdida de las funciones especficas de las neuronas de diferen-
tes reas del cerebro en pacientes con el trastorno por estrs postraumtico.
PIP2
El PIP 2 es el fosfatidilinositol4,5-bifosfato, presente en la membrana celu-
lar, que es hidrolizado por una fosfolipasa e, que es el factor que inicia la pro-
pagacin y produccin de segundos mensajeros: inositoll,4,5-trifosfato (IP-3)
y el diacilglicerol (DAG). Con la formacin de un grupo de ATP, se forma el
fosfatidilinositol 4-fosfato, que se origina del fosfatidil-inositol por la
catalizacin de una proteinoquinasa, va a generar, luego de algunos pasos in-
termedios, la fosfolipasa CB.
Protena G
Es una protena de membrana subdividida en unidades alfa, beta y gama; a
su vez cada una de ellas se vuelven a subdividir en otras subunidades. La acti-
110 PSICOFARMACOLOCA PSICODINMICA lV
vacin de la protena G, a travs de ligaduras de fosfatos, produce la ruptura
de esta unin de las subunidades. Su separacin funcional permite que los
ligandos atraviesen la membrana celular. Pertenece a la familia de los
nucletidos de guanina. Existen diferentes tipos de protenas G: activadoras e
inhibidoras. Todas ellas regulan procesos de seales intracelulares inhibiendo,
estimulando u organizando la seal. Actan en la unidad cataltica sobre los
fenmenos de fosforilacin hacia los segundos y terceros men ajeros.
Protenas represoras
Es un conjunto de protenas y sistemas que verifican cul es el tipo de seal
recibida. Actan como una aduana nuclear protectora del blue print. Estas pro-
tenas pueden ser engaadas por algunos estmulos nocivos.
Proteinoquinasas (PK)
Son enzimas intracelulares, codificadas en los cromosomas 16, 17 y 19. In-
tervienen en numerosos procesos celulares: transduccin y secrecin hormo-
nal. Pueden ser activadas por seales extracelulares y activar segundos mensa-
jeros como son el DAG y el IP-3, movilizando los depsitos clcicos.
Protoncogenes
Son genes que codifican protenas, que controlan la proliferacin celu-
lar. Codifican numerosas protenas importantes como son por ejemplo los
factore de crecimiento, protenas nucleares que actan como factores de
transcripcin (Fos,Jun), el receptor para la hormona tiroidea, situado en el
citosol, etc.
Cuando los protoncogenes se transcriben de manera aberrante se convier-
ten en oncogenes (muchos virus son portadores de oncogenes).
Sensitization
Se refiere al aumento de la susceptibilidad de membrana y de todos los
organismos que la componen: receptores, canales inicos, receptores mixtos,
unidades catalticas, protena G, proceso de fosf01ilacin, etc. Forma parte del
proceso de neurovulnerabilidad general y es el paso previo obligado para la
vulnerabilidad de membrana. Lo receptores pueden cambiar su velocidad de
transduccin, su nmero o densidad y su arquitectura. Es indispensable que
se desarrolle el proceso de sensitization antes del conocido long lasting
sensitization. Este proceso est relacionado con la estimulacin transitoria. Es
el caso del sujeto no adicto que consume durante un tiempo no prolongado
cocana o anfetaminas, que si bien produce una modificacin de los recepto-
res, el escaso tiempo (el escaso full blown) no alcanza a producir long lasting
sensitization.
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 111
Pruning
Poda de brotes dendrticos aberrantes, que aparece desde los primeros
momentos de la vida y que evita el proceso de sinapsis redundantes.
TATABox
La TATA box es una caja de nucletidos de tipo adenina y ti mina, de all su
nombre: T-A-T-A, que se encuentran 25-35 bases abajo del sitio de transCIip-
cin y a travs de los factores de transcripcin y las polimerasas 1 y 11 partici-
pan o son responsables de la transcripcin gentica.
Tono celular
El tono celular es el estado de una neurona en su capacidad de respuesta
al medio. Se supone en la actualidad que existe un tono celular normal o dbil
celular para el sceto no violento y un tono celular hipersensible para el sujeto con
extraversin y violencia. En la regulacin del tono celular participan la
serotonina y el colesterol.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
l. Abrams, R. y Taylor, M. A.: "The gene ti es of schizophrenia: a reassessment using
modern criteria", American] of Psychiatry, 140: 171-175, 1983.
2. Alexander, F.: Psiquiatra dinmica, Buenos Aires, Paids, 1958.
3. Anderson,J.: "Changes in norepinephrine output following light for fall/wi.nter
seasonal depression", BiologicalPsychiatry, 32: 700-704, 1992.
4. Andreasen, N. C.: Srhizophma Positive and Negative Symptorns Syndrome, Basilea,
Karger, 1990.
5. Andreasson, S.; Allebcck, P. y Rydberg, V.: "Schizophrenia in users and nonusers
of can na bis", Acta psychiatrica Scandinavica, 79: 505-51 O, 1989.
6. Avenburg, R.: El aparato psquico y la realidad, Buenos Aires, Nueva Visin, 1975.
7. Batenson, G.; Ferreira, A.J.;Jackson, D. D.; Lidz, T.; Weakland,J.; Wynne, L. C. y
Zuk, G.: Interaccin familiar. Aportes fundamentales sobre teora y tcnica, Buenos Ai-
res, Tiempo Contemporneo, 1974.
8. Berman, K. F. y Weinberger, D. R.: en Tasman, A. y Goldfinger, S., "Functional
localization in the brain in schizophrenia ", Review of Psychiatry, Washington,
American Psisychiatric Press, 1991.
9. Bogerts, B.; Meertz, E. y Schonfeldt Bausch, R.: "Basal ganglia and limbic system
pathology in squizophrenia", Arch. General of Psychiatry, 42:784-791, 1985.
10. Boston, P.: "Cholesterol and mental disorder", Britishj ofPsychiatry, 169: 682-689,
1996.
11. Bracha, H.; Fulle1 Torrcy, E.; Gottcsman, I. l.; Bigelow L. B., y Cunniff, C.:
"Second Lrimester markers of fetal size in schizophrenia: A sLUdy of mono-
zygotic twins", American]. Psychiatry, 149: 1355-1361, 1992.
112 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
12. Brown.: "Carbamacepine-induced increases in total serum cholesterol: clinical
and theoretical implications",joum. oJClin. Psychoph. Vol. 12, n. 6, 1992.
13. Bryan, R. M.: "Cerebral blood flow and energy metabolism during stress", Am.J
Phisiol. 259: H 269-H 280, 1990.
14. Charney, D. S.: "Noradrenergic neuronal dysregulation in panic disorder: the
effects ofintravenous yohimbine and clonidine in panic disorder patients", Acta
Psych. Scandinavica, 86: 273-282, 1992.
15. Claustrat, B.; Brun,J.; David, M.; Sassolas, G. y Chazot, G.: "Melatonin andjet lag:
confirmatory result using a simplified protocol", Biological Psychiatry, 32: 705-711,
1992.
16. Collier, H. O. J.; McDonald-Gibson, W. J. y Saeed, S.A.: "Simulation of pros-
taglandin biosynthesis by capsaicin, ethanol and tyramine", The Lancet, pg. 702,
1975.
17. Coryell, W.: "Hyphotalamic-pituitary-adrenal axis hyperactivity and psychosis:
recovery during an 8 year follow up", American] Psychiatry, 149: 1033-1039, 1992.
18. Degreef, G.; Ashtari , M.; Bogerts, B.; Bilder, R. M.; Jodi, D. N.; Alvir, J. M. y
Lieberman, J. A.: "Volumes of ventricular system subdivisions measured from
magnetic resonance images in first episode schizophrenic patients", Arch. Gen.
Psychiatry, 49: 531-537, 1992.
19. Delisi, L. E.; Hoff, A. L.; Kusner, M., Calev, A., y Stritzke, P.: "Left ventricular
enlargement associated with diagnostic outcome of schizophreniform disorder",
Biological Psychiatry, 32: 199-201, 1992.
20. De Robertis, E. M. y Hib,J.: Fundamentos de la biologa celular y molecular, Buenos
Aires, El Ateneo, 1997.
21. Dickstein, L. J.; Riba, M. B. ; Oldham, J. M.: Review of Psychiatry, Washington,
American Psychiatric Press, 1996.
22. Farde, L.: "Positron emission tomographic analysis of central D1 and 02
dopamine receptor accurancy in patients treated with classical neuroleptic and
clozapine", Arch. Gen. Psychiatry, 49: 538-544, 1996.
23. Fiszbein, A.; Lewis, A.; Kay, S. R.; Rosenkilde, C. E.; Ramrez, P. M., y Moizeszowicz,
J.: "Neurocognitive Components of Chronic Schizophrenia", Actas 144 Reunin
Anual de la American Psychiatric Ass., Nueva Orlens, EE. UU., mayo de 1991,
pg. 49.
24. Fiszbein, A.; Kay, S. y Opler, L.: "Positive-negative syndrome scale for schizo-
phrenic patients", Inter.J Neuroscience, 31: 186-189, 1986.
25. Freud, S.: Esquema del psicoanlisis, Buenos Aires, Paids, 1990, 3 ed.
26. Freud, S.: "Una psicologa para neurlogos", O. C., Madrid, Biblioteca Nueva, t. III.
27. Friedman, E.: "Neurobiology of cholesterol and violent behavior", Arch. lntem.
Medie., 124-128, 1995.
28. Fuscher, E.; Spatz, H.; Heler, B. y Reggiani, H.: "Phenethylamine content of
human urine and rat brain, its alterations in pathological conditions and after
drug administration", Experientia, 28: 307-308, 1972.
29. Gallerani,J.: "Serum cholesterol concentrations in parasuicide", British Medical
joumal, 310: 1632-1636, 1995.
30. Gilka, L.: "Schizophrenia. A disorder of tryptophan metabolism", Acta Psych.
Scandinavica, 258: 1-83, 1975.
INTRODUCCIN A lA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBJOLOGA 113
31. Golier: "Low serum cholesterollevel and attempted Am.J Psych. 152:3,
man>:o, 1995
32. GuaJa, S.: "Psicosis txicas y en Fernndez Labriola, R.; Tourit.
Puppo, H., y Caetano Esquive!, G., Psiquiatra biolgica latinoamericana, t. IV, Bue-
nos Aires, Cangrejal Editores, 1993.
33. Guata, S.: "Abordaje del paciente en crisis", Vrtex, Reu. A-rgentina de Psiquiatra, 3:
2 (supl.) 31-37, 1992.
34. Guy, E. J.: "Unwanted effects of psychotropic drugs. V. Olher drugs, treatment
and ThePrarlilioner; 21: 231-237, 1977.
35. Hawton, K. y Cowen, L.: "Low serum cholesterol and suicide", British. J. of
Psychiatry, 162: 818-825, 1993.
36. Hoehn-Saric, R. and McLeod, D. R.: Biology of anxiety disorders, Washington,
American Psycb iatric Press, 1993.
37. Huttunen, M. 0.; Machon, R. A. y Mednik, S. A.: "Prenatal factors in the
pathogenesis ofschizophrenia", British]. oJPsychialry, 164: 15-29, 1994.
38. Hyman, S. y Nestler, E.: The molecular Joundation of Psyrhiatry, Washington,
American Psychiatric Press, 1993.
39. Joyce, P. R.; Hawes, C. R.; Mulder, R. T.; Sellman,J. D.; Wilson, D. A, y Boswell,
R.: "Eievated Jevels ofacute phase plasma proteins in major depression", Biological
Psychiatry, 32: 1035-1041, 1992.50.
40. Kelley, M.; Gilbertson, M.; Mouton, A. y Van Kammen, D.: "Deterioration in
premorbid functioning in schizophrenia: developmental model of negative
symptons in drug-free patients", American] oJPsychiatry, 149: 1543-1548, 1992.
41. Khan, R.: "Effect of m-chlorophenylpiperazine on plasma homovainillic acid
concentrations in he al thy subjets", Biological Psychiatry, 10: 55-61, 1992.
42. Krieckhaus, E.: "Paranoid schizophrenia may be caused by dopamine hyper-
activity of CAl hippocampus", Biological Psychiatry, 31: 560-570, 1992.
43. Lakshmi, P. R.; Khanna, S.; Subhash, M. N.; Channabasavanna, S. M. y Srid, Hara
Rama Rao, B. S.: "CSF Amine mctabolites in depression", BiologicalPsychiatry, 31:
112-118, 1992. 57.
44. Lewis, C. E.: "Low blood total cholesterol and mortality: Causality, consequence
and confounders", American] Cardiology, 73: enero 1, 1994.
45. Lindberg, L.: "Low serum cholesterol concentration and shon term mortality
from injUlies in m en and women", British Vol. 305: agosto 1, 1992.
46. Meltzer, H. y Nash,J. F.: "Effects of antipsychotic drugs on serotonin
PhannacologicalRroiew, 43, 587-604, 1991.
47. Mendelson,J.; Mello, N.: "Marijuana", en Ciraulo, D. y Shader, R.: Clinical ma-
nual of chemical dependence, Washington, American Psychiatric PI-ess, 1991.
48. Mendlewicz,J.: Psiquiatra biolgica, Barcelona, Masson, 1992.
49. Moises, H. N.; Glernter,J. y Giuffra, L. A.: "No linkage between D2 dopamine re-
ceptor gene region and schizophrenia", Archive general of Psychiatry, 48: 643-647,
1991.
50. Moizeszowicz,J.: "Actualizacin en la evaluacin clnica de psicofnnaco ",Acta
Psiquitrica y Psicolgica de Amrica Latina, 21: 41-51, 1975.
51. Moizeszowicz, J.: Psicofarmacologia psicodinmirn lll. Aspectos neuroqumicos,
neuropsiquitricos y psicolgicos, Buenos Aires, Paid , 1994.
114 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA rv
52. Moizeszowicz,J.: "Utilidad del abordaje dinmico-cognitivo en Clnica de Da de
Adultos", Revi:.ta El Campo dP las Terapias, 2: 7-11, 1992.
53. MoizeszowicL,J.; Lagomarsino, A.; OubiJia, L., y Guala, S.: "National prescribing
pattems ofpsychotropic medications by psychiatrist in aiTective disorders", Actas
del IX Congreso Mundial de Psiquiatra, Ro dejaneiro,junio de 1993.
54. Moi1.eszowiCL. J.; Gua! a, S.; Delucchi, G., y Zaratiegui, R. : "National prescribing
patterns of psychotropic medications by non-psychiatrist", Actas del IX Congreso
Mundial de Psiquiatra, Ro dejaneiro,junio de 1993.
54a. Moizes1owicz,j.; Aguinis, M.; Avenburg, R.; Fiorini, H.; Klimovsky, G. y Viale G.:
"Psicofamacologa, Psicoanlisis y Psicoterapias. Acierto , dificultades y proble-
mticas de la prctica clnica y la teora". Actualidad Psicolgica, 18, N 198: l-1 5,
1993.
55. Moleman, P.: "Urinary excrction of catecholamines and their metabolites in
relation to circulating catecholamines", Arclz. Cm. Psychiatry, 149: 568-572, 1992.
56. Muldoon, K.: "Effects of a low fat diet on brian serotonergic responsivity in
cynomolgus monkeys", Biol. Psich, 31:739-42, 1992.
57. Ostow, M.: Psychodynmnic Approach to Drugs Therapy, Kentucky, lnternational
Thomson Education Publishing, 1980.
58. Pichon-Riviere, E.: "Tratamiento de gmpos familiares: psicoterapia colectiva", en
Del psicoanlisis a la psicologa social, Buenos Aires, Galerna, 1971.
59. Post, R.: "Endogenou biochemical abnormalities in afTective illness: Therapcutic
vesus pathogenic", Biological Psychialry, 32: 469-484, 1992.
60. Raucoules. D.; Levy, C.; Azorin,J. M.; Bruno, M., y Valli, M.: "Taux plasmatiques
de MHPG, HVA et5-HlAA totaux et depressions", L'Encphale, 18: 611-616, 1992.
61. Schatzberg, A. F. y emeroff, C. B.: Textbook of PsychajJ!umnacology, Washington,
American Psychiatric Press, 1995.
62. Smith, C. U .M.: Elemenls of molecular neurobiology, Londons, Willey and Sons, 1996.
63. Spatz, H. y Spatz, .: "Trastornos biqumicos en algunos desrdenes psiquitri-
cos", en Ciprin Oliver, A., Psiquiatra biolgica, Buenos Aires, Cientfica America-
na, 1988.
64. Swayze, V.: "Subcortical and temporal tructures in affectiYe disorder and
schizophrenia: A magnetic re onance imaging study", Biologiral Psychially, 31: 221-
240, 1992.
65. Susuky, E.; Kanba, S.; Nibuya, M.; Koshikawa, H.; Nakaki, T. y Yagi, G.: "Plasma
homovainillic acid, plasma anti-Dl and D2 dopamine receptor activity, and
negative symptons in chronically medicated schizophrenia", Biological Psychiatry,
31: 357-364, 1992.
66. Tamminga, C. A.; Thakcr, G. K.; Buchanan, R.; Kirkpatrick, B.; Alphs, L. D.;
Chase, T. N., y Carpentcr, W. T.: "Limbic system abnormalities idemified in
schizophrenia using positron emission tomography with Fluordeoxyglucose and
neocortical alterations wilh deficit syndrome", Arch. Cenn: Psychiatry, 49: 522-527,
1992.
67. Tot-rey, E. F.: "A viral anatomical explanation of Schizophrenia
Bulletin, 17: 15-18, 1991.
68. Traskman, L.: "The role of monoamines in suicida! behavior", Acta Psyrh.
Scandinavica, 371:45-47, 1993.
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA Y PSICONEUROBIOLOGA 115
69. Traskman, L. y Nassberger, L.: "Increased soluble interleukin-2 receptor
concentrations in suicide attempters", ActaPsych. Scandinavica, 88:48-52, 1993.
70. Virkkunen, K.: "A prospective follow up study of alcoholic violent offenders and
fire setters", Arch. Gen. Psych., 53: 324-327, 1996.
71. Volkow, N. D. y Wolf, A. P.: "Phenomenological corre lates of metabolic activity in
18 patients with chronic schizophrenia", TheAmericanjournalPsychiatry, 144,151-
158, 1987.
72. Wadworth, S. N. y He!, R.: "Remoxipride: A review of its pharmacodynamic and
pharmacokinetics properties and therapeutic poten tia! in schizophrenics", Drugs
Adiccion, 40: 863-879, 1990.
73. Weinberger, D. R.: "Ther impact of neuroimaging on pychopharmacology:
current perspective", Symposium Bethesda, noviembre 1996.
74. Zureik, G., y otros: "Serum cholesterol concentration and death from suicide in
men: Pars prospective study", British Medicaljournal 313: 649-651, 1996.
2
Psicoinm unoendocrinologa
Psiconeuroinmunooncologa
julio Moizeszowicz, Sergio Guata
De de hace algunas dcadas se conoce que las conductas humanas estn
estrechamente relacionadas con los sistemas neuroendocrinos e inmuno-
lgicos. Esta interseccin en el campo de las neurociencias entre la Endo-
crinologa, la Neurologa, la Inmunologa y la Psiquiatra se la denomina
Psicoinmunoendocrinologa ( 16).
Fue Harvey Cushing, en 1913, quien dijo:
[ ... ] que las condiciones psquicas influencian las descargas de las glndulas de
secrecin interna, y que la dificultad consiste en determinar cul es el factor prima-
rio: si el psquico o el desequilibrio de la secrecin interna .. .
Unos 20 aos despus, describi la enfermedad que lleva su nombre, ca-
racterizada por presentar un depsito de grasas en el cuello, en forma de b-
falo, pero adems los pacientes muestran cambios psicolgicos como son la
irritabilidad, la falta de concentracin y la depresin (15).
Existen enfermedades inmunoneuroendocrinas, que tambin presentan sn-
tomas depresivos como es la Enfermedad de Addison, el hipo o hipertiroidismo,
el hiperparotiroidismo, algunas neoplasias, la esclerosis, algunas infecciones
virales, el SIDA, las deficiencias de Bl2 y cido flico y la uremia, entre otras.
El estudio de estas anomalas es conocido como la "ventana neuroendocrina
del cerebro", basado en que la secrecin de hormonas por las glndulas
perifricas, son controladas por las hormonas trficas de la hipfisis, y a su vez
stas son estimuladas o inhibidas por la secrecin de hormonas liberadoras o
inhibidoras producidas en el hipotlamo. Estos factores de liberacin o inhibi-
cin son regulados por neurotransmisores como la acetilcolina (Ac), la nora-
drenalina (NA), la dopamina (DA), la serotonina (5-HT), etc. (cuadro 1) (6, 34).
En los ltimos aos se pudo demostrar que el eje lmbico-hipotlamo-
hipofisario, que controla la produccin de hormonas de las glndulas de
Cuadro l. Hormonas hipotlamo-hipof'tsarias
Hipotlamo Hipfisis anterior 8ipfisis posterio-r
Ho-rmonas o Hormonas estmula'lltes Sintetizadas en hipotlamo va
Facto-res de liberacin
,
de glndulas endocrinas supraopticahipofisaria
'
,,

De hormona de crecimiento

Adrenocorticotrofina

Antidurtica (ADH)
(GHRH o SRH) (ACTH)*
Ocitocina (OCY)

De inhibicin de hormona

Melanotrofina (a-MSH)*
de crecimiento y de la insulina
(GHIH o SST o Somatostatina)

Lipotrofina (b-LPH)

De Adrenocorticotrofina Pptido si mil-corticotrfico
(CRH o CRF)* (CLIP)*

De Tirotrofina (TRH)

Pro lactina

De Folculo-Estimulante

Tirotrfica (TSH)
o luteinizante (LHRH O GNRH)
Gonadotrficas (GSH)

De Prolactina
*Slo las que pertenecen gnicamente a la fa mi la de la pro-opio-melano-cortina (POMC) tienen caractersticas de neurotransmisores.
PSICOf1 MCNOENDOCRINOLOGA- PS!CO 119
secrecin in terna (suprarrenal, tiroides), ele las intrahi pofisarias (somoto-
trfico-hormona ele crecimiento y prolactina) y ele las ele la hipfisis postet;or
(antidiurtica, ocitocina) revisten importancia para la Psiquiatra, y on algu-
nos de estos ejes que se considerarn en este captulo.
Ello se debe a que las diferencias absolutas o relativas de las hormonas entre
s o luego de inhibir o estimular los ejes con determinados frmacos, dan cuen-
ta de las alteraciones endoCJ;nolgicas y de diferentes neurotransmi ores, que
son en definitiva los que presentan los disbalances que se investigan en los tras-
tomos psiquitricos y que el tratamiento psicofarmacolgico trata de corregir.
Slo 2 pptidos son inhibitorios de la secrecin hipofisaria: la somatos-
tatina (SOM), que inhibe la ecrecin de hormona de crecimiento (GH) y de
la tirotrfica (TSH), y la clopamina que sera el factor inhibitorio de la
secrecin de prolactina (PRL) hipofisaa (cuadro 2).
Las respuestas de estas hormonas "trpicas" hipofisat;as dependen de in-
fluencias de factores neurohormonales liberadores (releasing)y/ o inhibidores
(inhibiting), a cuyas acciones se suman, de manera casi algebraica, variables
psicolgicas (mediadas por neurotransmisores, neuromediadores, etc.) y hor-
monales propiamente dichas (mediados por hormonas perifricas especfi-
cas), que a su vez dependen de sus re pectivosjeedbacks positivos o negativos.
As por ejemplo, el estrs crnico produce elevacin plasmtica de los
glucocorticoides y disminucin de hormonas hipofisarias, como son las
gonadotrofinas de tipo Luteinizante (LH) y de tipo Folculo-estimulante
(FSH), la TSH, la PRL y CH. Estos descensos de los niveles plasmticos, ade-
ms de ocasionar las lgicas alteraciones en las glndulas perifrica , produ-
cen a travs de la prolactina y de la hormona de crecimiento, una franca dis-
minucin de las defensas inmunolgicas.
Las acciones inmuno-neuroendocrinolgicas se manifiestan a trav de la
disminucin de la liberacin de las Interleukina y del Factor de Necrosis
Tumoral, que producen los macrfagos. Se disminuye as el potencial de res-
puesta a las infecciones e inflamaciones (2, 31).
Los neurotransmisores propiamente dichos, que actan en la sinapsis o los
que actan a distancia llamados neuropptidos, neurolwrmonas o inrnunoneuro-
pptidos, influyen sobre distintos grupos neuronales del sistema nervioso cen-
u-al y obre el propio eje crtico-hipotlamo-hipofisario (cuadros 3 y 4).
Los psicofrmacos, cuyos mecanismos de accin son a travs de los
neurotransmisores, actan por va indirecta o directa en la secrecin de cier-
tas hormonas, alterando as los efectos que las mismas producen normalmen-
te sobre los diferentes ejes hipotlamo-hipofiso-perift;cos. Los neurotrans-
misores endgenos, y las modificaciones que producen los psicofrmacos
sobre ellos, actan en el hipotlamo, originando la inhibicin o liberacin de
hormonas y, controlan -por esta va indirecta-las funciones hipofisarias, y por
ende a las glndulas de secrecin interna.
Hipotlamo
Hipfisis
Tejidos Perifr.
Cuadro 2. Hormonas hipotlamo-hipofisarias
LHRH
LH FSH
Gnadas
Testosterona
Estradiol
Progesterona
GHRH
GH
Hgado
Msculo
IGF-1
.
.
SOM
.
.
.
.
.
.
.
.
.
e
TSH
Tiroides
T3
T4
TRH DOP
0
o
PRL
Mamas
CRH
ACTH
Suprarrenal
Glucocorticoides
P ICOINMU OENDOCRlNOLOGA- PSICONEUROINMU OONCOLOGA 121
Cuadro 3. Clasificacin de los neuropptidos
Factores hipotalmicos Taquicininas
CRH (hormona liberadora de ACTH) Sustancia P
LHRH (hormona liberadora de LH) Sustancia K (neurocinina)
TRH (hormona liberadora de TSH)
Hormonas hipofisarias Hormonas pancreticas
Ocitocina Glucagn
Vasopresina Insulina
ACTH
Lipotrofina
alfa-melatonina estimulante (MSH)
HC (hormona de crecimiento)
Pptidos opiceos Otros neuropptidos
Beta-endorfina Bombesina
Metencefalina euro tensina
Leuence "alina Bradicinina
Dinorfina Neuropptido
Heptapptido suprarrenal Proctolina
Alfa-endorfina Calcitonina
Angiotensina
Hormonas locales (intestirw)
Colecistoquinina (CCK)
Gas trina
Polipptido pancretico
Se cretina
Polipptido intestinal vasoactivo (VIP)
Motilina
122

PSICOFARMACOLOGA PSTCODINMICA lV
Cuadro 4. Hormonas hipoJisarias
(Tomado de Moranville, Psychoneuroendocrinology, 1. 995)
Ncleo
Supra-
ptico
Neuronas peptidrgicas:
Hormonas liberadoras
- de Crecimiento (GH)
- de ACTH (CRH)
- de TSH (TRH)
--de FSH y LH (LH-RH)
Neuronas catecolaminrgicas:
- noradrenalina, dopamina
li\ Neuronas SON y PAV
\V - H. antidiurtica (HAO)
- Ocitocina
- Dinorfinas
- Colecistoquinina
- Angiotensina 11
PSICOINMU PSICONEUROINl\IUNOONCOLOGL\ 123
2-1. INMUNONEUROPPTIDOS
Deberan denominarse psiconeuroinrnunopptidos
o psiconeuroinrnunoprotenas, ya que se forman y actan a distancia,
por la interaccin entre los sistemas inmunitario, endocrino y psquico.
Los inmunoneuropptidos son polipptidos, que se originan en las
neuronas del hipotlamo y reas vecinas. Se caracterizan por ser conden-
saciones de varios aminocidos, cuyas uniones se realizan entre los grupos
amino y cido de sus extremos. Los dipptidos o tripptidos se asemejan en
sus propiedades a los aminocidos, en tanto que los polipptidos presentan
mayor semejanza con las protenas. Arbitrariamente se llama polipptidos a los
que presentan un peso molecular inferior a 6000, y protenas, a los de peso
molecular mayor (40, 41, 47).
1) Pptidos del hipotlamo lmbico
De la Pro-opio-melano-cortina (POMC) gigante se originan, de acuerdo
con sus puntos de escisin los siguientes neuropptidos y neurohormona
(cuadro 5):
1) Adrenocorticotrofina (ACTH), del aminocido 1 al 39;
2) 3-Lipotrofina (3-LPH), del aminocido 42 al 134;
3) Melatonina-estimulante (3-MSH), del aminocido 84 a 101;
4) Endorfinas, del aminocido 104 al 134.
Estas ltimas son pptidos smil-opiceos, tienen el mismo origen que la
ACTH y se caracterizan por ligarse a los mismos receptores, a los cuales se
une la morfina. Estos receptores son bloqueados por la naloxona (u ada
como tratamiento de deshabituacin ele los adictos a la morfina) .La llamada
ACTH gigante, que se crea presente slo en la adenohipfisis, se ha encon-
trado tambin en el hipotlamo y en las terminaciones axnicas ele la
hipfisis.
Desde el punto de vista psicofarmacolgico, la ACTH y la MSH intervienen
en los procesos de memoria (de largo y mediano plazo) y facilitan el aprendi-
zaje, juntamente con la ocitocina y la vasopresina. Estas dos ltimas tendran
una accin propia o bien, probablemente, actuaran promoviendo la libera-
cin de ACTH.
Los pptidos opiceos (endogenous rnorphine-like Jactors) se caracterizan por
ligarse a los mismos receptores a los que se une la morfina. Estos receptores
son bloqueados por la naloxona.
Regularan la tolerancia y abstinencia a travs del control sobre la
Cuadro 5. Familias hormonales gnicamente agrupadas
(Distribuidas en el Sistema Nervioso Central y Perifrico, con caractersticas de neurotransmisores)
Pro-opio-melano-cortina Gastrina Secretina
(POMC)

ACTH (1-39)

Gas trina
GHRH (liberadora de HC)
u-MSH (1-13) y
CLIP (18-39)
Colecistoq u in i na
Glucagn
(CCK)
(42-134)
VIP (Pptido intestinal)
y-LPH (42-101)
(1 04-134)
Pptido gstrico inhibidor
(84-101) (GIP)
y-endorfina (104-118) y
u-endorfi na ( 1 04-117)

Glicentina
Entre parntesis las cadenas de aminocidos originarios de la POMC.
o
o
z


<
PSICOINMU OENDOCRINOLOGA- PSICONEUROINMUNOO COLOGA 125
noradrenalina, la protena e y la liberacin de hormonas hipofisarias en el
tegmento ventral y ncleo accumbens ("rea de la recompensa") (39).
Existen varios receptores: m u, delta, kappa y sigma.
Los receptores mu, ubicados en ellocus coeruleus, estaran relacionados con
la euforia, y los localizados en el tlamo e hipotlamo, con el dolor.
Los de tipo delta, localizados en el sistema lmbico, se asocian a la emocin,
la rigidez muscular y la catalepsia.
A los de tipo kajJpa se los encuentra en la mdula espinal y el tronco cere-
bral, y se los relaciona con la analgesia. Tienen bajo poder adictivo.
Los de tipo sigma no son sensibles a la naloxona y aparecen en el hipo-
campo.
Las beta-endorfinas tienen una accin analgsica 30 veces superior a la de
la morfina y producen sedacin y catatona.
Las encefalinas se pueden hallar tambin en las interneuronas de la mdu-
la espinal, donde inhiben la liberacin de la sustancia o neuropptido "P", que
es un activo neurotransmisor del dolor. Las encefalinas, a diferencia de las
endorfinas, provocan una reaccin euforizante y estimulante sexual. La hip-
nosis y la acupuntura activaran los receptores opiceos por liberacin de
encefalinas.
Las beta-endorfinas presentan una actividad similar a la de los neurolp-
ticos. Producen sedacin y catatona, aumentan la liberacin de prolactina y
disminuyen la respuesta corticoidea. Esta accin estara mediada por un me-
canismo de feedback negativo con el factor de liberacin de ACTH, ya que am-
bos tienen el mismo precursor neurohormonal.
Por otra parte, se pens que bloqueando estos receptores opiceos con
naloxona se podra mejorar a los pacientes esquizofrnicos.
Sin embargo, con infusin intravenosa de 4-15 mg de beta-endorfina y de
0,4-0,8 mg de naloxona se obtuvieron resultados contradictorios, desde mejo-
ra hasta empeoramiento, segn los diferentes inve tigadores.
La neurotensina se encuentra en los mismos lugares que las encefalinas.
Produce sedacin y una reaccin intensa hipotrmica. Aumenta la secrecin
de gonadotrofinas, ACTH y glucagn.
2) Pptidos del hipotlamo endocrino
a) TRH: hormona liberadora de tirotrofina. Este factor u hormona liberadora
tiene la capacidad de liberar a la circulacin sangunea tirotrofina (TSH) de
la hipfisis anterior. Desde el punto de vista psicofarmacolgico, antagoniza la
sedacin y la hipotermia provocadas por barbitricos, y posee un efecto
analptico central en animales de laboratorio. Estimula la liberacin a nivel
presinptico de neurotransmisores catecolamnicos.
126 PSICOFARMACOLOGA PSICODI
1
MTCA fV
Administrada por va intravenosa posee una rpida y fugaz accin anti-
depresiva. Cuando se la administra juntamente con L-dopa produce efectos
antiparkinsonianos. Puede agravar a pacientes con caractersticas paranoides.
b) LH-RH: hormona liberadora de hormona luteinizanle )'folculo-estimulante. Pro-
voca la liberacin de hormona luteinizante (LH) y folculo-estimulante (FSH)
de la hipfisis anterior.
Administrada por va intramuscular o intravenosa en hombres con impo-
tencia sexual, mostr un efecto de incremento notable de la libido sexual, in-
dependientemente de sus acciones endocrinas especficas sobre el aparato
gonadal.
c) SRIF: somatoslatina u lzomwna inhibidora de la liberacin de hormona de creci-
miento. Inhibe la secrecin de hormona de crecimiento (HC), de in ulina,
glucagn, gastrina, pepsina, renina, TSH y ACTH.
Su secrecin disminuye en las etapas no-REM del sueo, durante las cuales
aumenta notablemente la secrecin de hormona de crecimiento.
En animales de experimentacin provoca sedacin e hipotermia.
d) MIF: hormona inhibidora de la liberacin di' hormona estimulanl f de los
melanocitos. En la actualidad se conocen dos sustancias hipotalmicas diferen-
tes (MIFl y MIF 2) (8, 40).
Tiene accin potenciadora de la L-dopa y provoca un aumento de sntesis
de la dopamina, por lo cual resulta de utilidad en la enfermedad de Parkinson.
e) pRf: PJF: factor liberador di' la pmlactinafactor inhibidor de la pmlactina. La
secrecin de prolactina por la hipfisis est regulada por la relacin existente
entre el PRF y el PIF. El PRF sera liberado por la serotonina, en tanto que el
PIF lo sera por la dopamina.
En la actualidad est en di cusin si el PRF no sera en realidad la
serotonina y el PIF la dopamina.
Los frmacos antipsicticos, por ser bloqueantes de los receptores
dopamnicos, producen un aumento de prolactina que provoca ginecomastia
en el hombre, asociada o no a impotencia o esterilidad, y amenorrea con
anovulacin en la mujer.
Esta accin se debera a una disminucin del PIF por falta de estimulacin
dopamnica.
A la prolactina se la ha relacionado con los cambios de conducta pre-
menstrual y del humor durante el embarazo y el posparto. Algunos autores
sealan que, de acuerdo con el nivel sanguneo de esta hormona y la correla-
cin con los niveles de progesterona y/ o estrgenos, se observa irritabilidad,
tensin y depresin.
PSICOINMUNOENDOCRINOLOGA- PSICONEUROINMU OONCOLOGA 127
Del grupo de la gastrina se origina la colcecistoquinina y del grupo
secretina la hormona liberadora de la hormona de crecimiento, el glucagn y
otros pptidos.
Desde el punto de vista psicofarmacolgico, la ACTH y lab-MSH
nen en los procesos de memoria (de largo y mediano plazo) y facilitan el
aprendizaje. Contribuyen a este proceso las hormonas originadas en el lbulo
posterior de la hipfisis: la Ocitocina (OC) y la antidiurlica o vasopresina
(ADH). Estas dos ltimas tendran una accin propia, o bien actuaran pro-
moviendo la liberacin de ACTH.
En el cuadro 4 se pueden observar las neuronas 1 (peptidrgcas), que
secretan sus pptidos en el plexo portal hipofisario, las neuronas 2 y 3
(moaminrgcas), que secretan NA y DA, involucradas en la regulacin de
las hormonas hipofisarias (GH, PRL, ACTH, TSH, FSH y LH) ,
las neuronas 4 (magno celulares peptdrgicas del tracto neurohipofisario
posterior), que tienen sus cuerpos celulares en el Ncleo Supraptico (SON)
y en el Paraventricular (PVN), cuyos axones terminan en la neurohipfisis
posterior responsables de la secrecin de la hormona antidiurtica y la
ocitocina (aqu tambin se encontraron dinorfinas, colecistoquinina y
angiotensina 11).
2-2. EJE LMBICO-HIPOTLAMO-HIPOFISO-SUPRARRENAL
Su disregulacin en situaciones de estrs crnico le permite
un funcionamiento aberrante, con independencia del control
cortical consciente y acciones propias sobre el eje adrenal.
Al tener los esteroides receptores citoslicos, actan directamente
sobre la transcripcin nuclear gentica y pueden alterar la traduccin
proteica, con los consiguientes cambios conductuales.
Este eje ha sido foco de mucha especulacin, no slo por la alteracin
demostrable en el test de supresin a la dexametasona, sino porque en la de-
presin mayor, la hipercortisolemia, como consecuencia del estrs, es uno de
los hallazgos biolgicos ms constantes de la psiquiatra (26, 52).
La actividad de este eje est regulada por la secrecin de la hormona libera-
dora de corticotmfina (CRH) del hipotlamo y por el feedback negativo de los
glucocorticoides sobre las neuronas del CRH hipotalmico y de la de ACTH
de la hipfisis.
Este aumento de la CRH produce:
una respuesta anormal, a los tests de estimulacin de la hormona de creci-
miento;
una disminucin de la serotonina;
128 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA rv
una respuesta anormal de la TSH, a la estimulacin producida por TRH,
en los depresivos mayores [en un 25 % de los pacientes las respuestas son
aplanadas (hiporrespuestas) y en un 15 % las respuestas est aumentadas]
(ver definiciones ms adelante);
una respuesta positiva o "no supresora" a la prueba de inhibicin a la
dexametasona (en el 50 a 75% de los pacientes depresivos mayores),
un aumento del cortisol plasmtico.
2-3. HORMONA LffiERADORA
DE ADRENOCORTICOTROFINA (CRH)
En el SNC se encuentra ampliamente difundido en la corteza cerebral, en reas
lmbicas (angdala, hipocampo y ncleo accumbens), interactuando con las respues-
tas emocionales frente a las situaciones de adaptacin y estrs.
El CRH fue localizado a nivel del hipotlamo; modula y regula la secrecin
de ACTH de las clulas de la hipfisis anterior. Tiene una distribucin y una
localizacin muy difundida en el sistema nervioso central (SNC) y perifrico.
Todos estos circuitos se encuentran en una estrecha interrelacin con los
ncleos hipotalmicos, que fueron los primeros descritos conteniendo neuro-
nas ricas en CRH. Forma un verdadero sistema entre el tlamo, la amgdala, la
corteza cerebral y sobre todo, la corteza prefrontal, determinando muchos de
los efectos conductuales y corporales.
Tiene 41 aminocidos, difiere solamente en siete aminocidos entre el del
hombre y de otras especies. Como irona baste decir que el CRH del hombre y
de la rata son exactamente idnticos en su secuencia aminoacdica.
Adems de las acciones endocrinas, se almacena en vesculas ms claras,
cuyo contenido se libera al espacio intersinptico en funcin de determinados
estmulos e interacta con neuronas postsinpticas que poseen receptores es-
pecficos.
Se conocen dos subtipos de receptores metabolotrpicos para CRH: uno
central de menor peso molecular y uno perifrico. Ambos actan a travs de
la protena G e incremento de niveles de AMP cclico, confirindole un verda-
dero carcter de neurotransmisor (ver cap. 1, 1-23).
Existe una protena transportadora plasmtica que inhibe los efectos bio-
lgicos del CRH. En el embarazo existe una gran produccin de CRH por la
placenta, sin embargo no cursa con niveles incrementados de cortisol
plasmtico y ello se debe a que durante el embarazo hay un aumento de la
sntesis y circulacin de esta protena transportadora que acta como un ver-
dadero antagonista del CRH. Tambin por poseer una conformacin
estereoisomtrica particular tiene efectos antagonistas sobre su receptor espe-
cfico.
PSICOINMU!\OENDOCRINOLOGA- PSICONEUROINMUNOO COLOGA 129
El CRH es el principal, aunque no el nico, modulador de la transduccin,
transcripcin y activacin de pptidos derivados de la la propiomelanocortina
(POMC). A partir de diferentes porciones de clivaje de esta molcula pueden
obtenerse entonces la ACTH, molculas con accin opioidea, derivados con
accin hormonal y trfica y tambin molculas con accin inmunolgica.
El CRH se encuentra en el hipotlamo, pero fundamentalmente en el n-
cleo paraventricular y en la corteza cerebral, teniendo que ver con la modula-
cin de la cognicin, en hipocampo (sta es una de las principales vas de re-
gulacin de la actividad del CRF), la amgdala, rea tegmental ventral y ncleo
accumbens, locus coeruleus, ncleo parabraquial y complejo vaga! dorsal. A
partir de esta distribucin hay una importante modulacin de la re puesta
autonmica, ya que existe gran densidad de CRH en la mdula espinal, for-
mando verdaderos sistemas ascendentes y descendentes en cuernos dorsal y
ventral respectivamente. Es muy interesante sealar que en tejidos perifricos
como tracto gastrointestinal, testculos, bazo y pncreas, hay gran localizacin
y distribucin de CRH.
El CRH tiene junto con el sistema catecolaminrgico la funcin de ajustar
los mecanismos adaptativos frente a la aparicin de cualquier factor estresan-
te:
aumento de la activacin y vigilancia,
disminucin del tiempo de sueo, y
efectos bifsicos en experimentacin animal.
Si el animal est en un contexto habitual y conocido, la administracin de
CRH produce un aumento en la activacin locomotora. En cambio, si est en
un contexto absolutamente desconocido, es muy frecuente que la actividad
locomotora se paralice dramticamente.
Cuando se activa el sistema mediado por CRH, existe una disminucin de
la conducta alimentaria y de la conducta sexual y, un incremento de la con-
ducta agresiva (a travs del sistema parasimptico). Interviene en acciones a
nivel gastrointestinal con disminucin de la secrecin y vaciamiento gstrico e
intestinal y aumento del trnsito colnico y la excrecin fecal tanto por accio-
nes centrales como perifricas.
A partir del clivaje especfico de la molcula POMC existe una produccin
de derivados leucocitarios con accin sobre el sistema inmunitario, con es-
mulo a cierto tipo de interleuquinas (IL-1 y 2) y a nivel de la pulpa roja del
bazo con aumento de la actividad de macrfagos y de proliferacin de
linfocitos.
Tambin se ha visto que en ciertas situaciones, como por ejemplo la artritis
reumatoidea existe un incremento de la actividad de CRH a nivel local con
acciones pro-inflamatorias por mecanismos autocrinos y paracrinos.
130 PSICOFARl\lACOLOCA PSICODINMICA IV
Estimulan la produccin, la sntesis y la liberacin de CRH lo siguientes
istemas:
- el estrs,
- vas serotoninrgicas (receptores 5-HT lA, 5-HT 1 C y 5-HT 2),
- vas colinrgicas (receptores muscarnicos y nicotnicos),
- vas noradrenrgicas (receptores alfa), y
- sistemas opioides (recepto re kappa).
Todos ellos deben encontrarse en equilibrio con aquellos si temas que in-
hiben la liberacin de CRH:
- GABA,
- glucocorticoides (mecanismos de feedback inhibitorio),
- noradrenalina (mecanismo de feedback negativo),
- ACTI-Iy
opioides mediante (receptores Mu).
La acetilcolina estimula el locus coeruleus, y el GABA lo inhibe; la
noradrenalina es su principal transmisor y, a su vez, tiene propiedades estimu-
lantes o inhibidoras, no muy bien conocidas, de la liberacin de CRH. La
serotonina estimula la liberacin de CRH y sera responsable de su periodici-
dad circadiana (de all la utilidad de los IRSS en la depresin y en el sndrome
de fatiga crnico).
Existe un pico de secrecin de cortisol en las primeras horas del da y, que
paulatinamente se agota en las ltimas horas de la noche. Esta alteracin es
observable (con la alteracin de la melatonina), en el jet-lag, por cambios del
ciclo luz-oscuridad. Produce insomnios everos en algunos sujetos, que reali-
zan vuelos intercontinentales.
CRH y esleroides adrenales
El CRH modula la actividad de los esteroides adrenales: la de los gluco-
corticoides (cortisol y gluconeognesis) y la de los mineralocorticoides
(aldosterona y retencin de sodio).
Adems de los efectos particulares que tiene el CRH sobre la conducta y so-
bre distintas estructuras, existen acciones propias de los esteroides adrenales. Por
ejemplo tienen estos ltimos efectos neurolgicos y conductuales (estmulo
alimentario al comienzo del da; desarrollo de obesidad en individuos que estn
genticamente predispuesws; acciones sobre el aprendizaje, a nivel del hipo-
campo; regulacin de la presin arterial, a partir del balance en la in gesta de sal).
PS!CO!NMUNOENDOCRINOLOGA- PSICONEUROINMUNOONCOLOGA 131
Tambin y de una manera bifsica, tienen efectos neuroprotectores y efec-
tos neurotxicos con diferente localizacin anatmica. Por ejemplo los efec-
tos neuroprotectores estn localizados a nivel del giro dentado y los neuro-
txicos a nivel de neuronas piramidales en hipocampo, ms relacionados con
el envejecimiento normal.
Entonces, cuando no existen factores estresantes importantes, es un eje que funciona
con un mecanismo de feedback negativo y una regulacin 'rtmica y cclica de los niveles
del cortisol plasmtico.
Cuando el individuo esta sometido a un estrs importante y continuo los
glucocorticoides no alcanzan a inhibir las estructuras hipotalmicas, porque
empiezan a producirse daos de arborizaciones dendrticas, primero y, luego
severo dao neuronal en la estructura del hipocampo. El hipocampo es una
de las principales estructuras, que a travs de vas gabargicas inhiben la activi-
dad del CRH a nivel hipotalmico (ver cap. 1, 1-23).
La disminucin de la accin inhibitoria ejercida por el hipocampo, deter-
mina una situacin paradoja!: altos niveles de glucocorticoides, coexistiendo
con niveles elevados de CRH.
Los esteroides adrenales tienen que ver con los mecanismos adaptativos,
a travs de los receptores esteroides denominados "no genmicos" (recepto-
res de membrana, relacionados a las acciones rpidas de las hormonas
esteroideas) y, con los receptores intracelulares o "genmicos" (receptores
citoplasmticos), que una vez activados, producen su ingreso al ncleo celu-
lar y generan una alteracin de la transcripcin y traduccin del material
gentico.
Se conocen dos tipos de receptores esteroides, los Tipo I o mineralocorti-
coideos y los Tipo JI o glucocorticoideos.
Los receptores Tipa/intervienen en la regulacin tnica del ritmo circadiano
del cortisol, tienen un agonista principal (cortisol), con alta afinidad, que en
condiciones normales estn ocupados en un 90 %, responden al estmulo del
cortisol y tienen bajo umbral y eficacia. Ello significa que estos receptores cap-
tan el cortisol y producen, rpidamente, una respuesta leve y suave.
Los receptores Tipo JI, normalmente tienen una ocupacin no mayor del
50%, pero en situaciones de estrs intenso, alteran drsticamente esta propor-
cin. El agonista principal (dexametasona), tiene poca afinidad, alto umbral,
pero su eficacia es mucho mayor y acta a nivel de la molcula de ADN, sobre
sitios de transcripcin especficos, denominados ''Elementos Respondedores a
Glucocorticoides" ( GRE ).
Puede haber un incremento del CRH en determinadas reas con una dis-
minucin de receptores por mecanismos de desensibilizacin. Ello justifica y
explica la existencia de incremento de niveles de cortisoljunto a un aumento
de los niveles de CRH. ste es el motivo, como se ver ms adelante, para eva-
luar con el test de inhibicin a la dexametasona, la alteracin del CRH.
132 PSTCOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Existen severas enfermedades psiquiticas y neurolgicas con graves alte-
raciones cognitivas, como son la demencia del tipo AJzheimer, la corea de
Huntington y la parlisis nuclear progresiva, donde aparecen una disminucin
de los niveles de CRH localizado en determinadas reas.
La activacin del CRH por el estrs provoca un aumento de su sntesis, con
una consecuencia directa como son los incrementos en la liberacin de ACTH,
1}-endorfina y otros productos derivados de la cadena madre pro-opio-melano-
cortina (POMC).
Los efectos que se han observado del neuropptido CRH indican claramen-
te su participacin en la respuesta de estrs, as como prefiguran la alteracin
depresiva. Justamente, muchos de los sntomas biolgicos de la depresin se ase-
mejan a una respuesta crnica de estrs que no encuentra contrarregulacin.
Asimismo, dado el papel obvio (aumento del alerta e inhibicin vegetativa)
que tiene ellocus coeruleus en la generacin de la misma respuesta, se ha pos-
tulado que dicho ncleo se retroalimentara positivamente con el eje CRH-
hipfisis, coordinando uno la preparacin conducta! y el otro, la fsica. En este
modelo, ellocus coeruleus debe estar en hiperfuncin crnica, al igual que el
eje adrenal, lo que es uno de sus puntos an no suficientemente validados (17).
Los ciclos evolutivos normales y las vivencias emocionales traumticas de
una vida emocional ("lije events") como podran ser las prdidas o fracasos rei-
terados, por ejemplo incidiran en la disfuncionalidad del eje, provocando una
regulacin descendente o "down regulation" con prdida de los receptores a
glucocorticoideos. De esta manera el estrs crnico facilitara la produccin
en exceso de la CRH.
No se debe olvidar que la ansiedad es frecuentemente una manifestacin
predominante de la respuesta al estrs, y enfoques muy recientes asocian este
exceso de CRH a un sustrato comn de la depresin y la ansiedad. Por otra
parte si se administra CRH a la rata aparecen equivalentes de los sntomas
depresivos: prdida de la libido, insomnio, disminucin del apetito y alteracio-
nes psicomotoras. La CRH es la coordinadora de las respuesta endocrinas,
autonmicas, conductales e inmunes al estrs.
Este aumento de la CRH implica un aumento de la ACTH hipofisaria y de
los glucorticoides de origen suprarrenal.
Si se administra desimipramina en sujetos normales disminuyen los niveles
de CRH en LCR y la administracin crnica de litio eleva los niveles de
glucocorticoides matutinos, ya sea por estimulacin de CRH, ACTH o por la
alteracin del ritmo circadiano ( 48).
En la depresin existe:
1) Aumento de la Hormona Liberadora de Corticotrofina (CRH), en plasma y
LCR.
2) A u mento de la secrecin del cortisol plasmtico, por la tarde y noche.
PSICOINMUNOENDOCRINOLOGA- PSICONEUROlNMUNOONCOLOGA 133
3) A u mento de la excrecin del cortisol urinario de 24 hs.
4) Prueba de inhibicin a la dexametasona positivo o "no sup-resor": no se inhibe la
secrecin del cortisol plasmtico (es mayor a 5 ug/dl en plasma).
5) El test de estimulacin con CRH produce una:
-respuesta aplanada de la ACTH (en la E. de Cushing est elevada),
- respuesta normal del cortisol.
6) Disminucin de receptores CRH en la corteza frontal de suicidas: "regulacin des-
cendente" como consecuencia de la hipersecrecin.
7) Agrandamiento del tamao de la hipfisis.
8) Agrandamiento del tamao de la suprarrenal (especialmente en pacientes suici-
das).
En el trastorno bipolar, a lo anteriormente mencionado habra que agregar,
que el test de la dexametasona presenta una mayor positividad, que en la depresin
mayor, y existe un aumento del cortisol plasmtico y en LCR, pero con mayores variacio-
nes diurnas.
El sndrome de Cushing, puede ser o no ACTH dependiente, segn que la
hipersecrecin de ACTH estimule la glndula suprarrenal o que la glndula
aumente la produccin de cortisol de manera independiente (ejemplo: una
neoplasia), respectivamente. La enfermedad de Cushing es un sndrome con
hipersecrecin espontnea de ACTH hipofisaria (microadenomas) o hipo-
talmica de CRH. Son raros los tumores extrahipoftsarios productores de
CRH-ACTH capaces de estimular la produccin del cortisol adrenal (dentro
de los ms comunes se encuentran el timoma y el carcinoma de "oat cells"
pulmonar). La secrecin excesiva de ACTH se acompaa de aumento de la
Melatonina-estimulante y de otros productos de escisin
Test de estimulacin de la CRH
Un mtodo de utilidad para investigar este eje es la prueba de estimulacin
por CRH. Se administra 1 m g/ kg. de peso por va IV y se mide la respuesta de
la ACTH y del cortisol durante un perodo de 2 a 3 hs.
La respuesta de la curva de ACTH muestra una hiporrespuesta o aplanamien-
to en pacientes depresivos, en comparacin con los normales. Este aplanamiento
de la curva de ACTH en pacientes depresivos se debe a la hipersecrecin cr-
nica de la CRH. En realidad se trata de una regulacin descendente o "down
regulation"a nivel de la adenohipfisis: los receptores a la CRH disminuyen de
manera tal que al ser estimulados producen una menor respuesta de la
ACTH). Esta hiporrespuesta de la ACTH est ligada a la prueba de la
dexametasona, ya que aparece, de manera ms frecuente, en aquellos pacien-
134 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA N
tes que presentan una respuesta positiva es decir "no supresora" a la
dexametasona (cuadro 6).
En la depresin mayor, puede entonces existir hipercortisolemia, pero sin elevacin de
la ACTH, en tanto que en la enfermedad de Cushing existe aumento del
cortisol y del ACTH.
En contraste, en la enfermedad de Cushing, existe una hiperproduccin
de las clulas corticotrpicas de la hipfisis, que escapan al control inhibitorio
que ejerce la CRH de origen hipotalmico. A su vez la produccin de CRH est
doblemente inhibida: a la inhibicin normal por cortisol se agrega el notable
del cortisol circulante. Las clulas corticotrpicas hipofisarias se Yuelven aut-
nomas y producen mayor cantidad de ACTII escapando al control inhibitorio
del cortisol y del CRH. Por consiguiente, si se estimula con CRH, existen ma-
yor nmero de receptores en condiciones de responder, con una descarga
aumentada de ACTH.
En la depresin mayor, pudo comprobarse en estudios ''post realiza-
dos sobre la corteza frontal de pacientes suicidados, la disminucin de los recep-
tores a CRH y agrandamientos de la hipfisis y suprarrenal, que comparados con
normales muestran una disminucin de los receptores, con con ervacin -en
ambos grupos- de la afinidad a los receptores a CRH (cuadro 7) (39, 46).
Este extrao equilibrio del eje corticoideo en la depresin donde hay
hipercortisolemia, pero sin elevacin de la ACTH -como presenta la enferme-
dad de Cushing- se explica porque, en un principio, existe una produccin
excesiva de CRH -con la secundaria hipersecrecin de ACTH- originada en
el aumento del CRH. La glndula suprarrenal termina por hacer una
hiperpla ia o hiperreactividad a la ACTH. El feedback inhibitorio -a nivel de la
CRH-, no es operante y la clula corticotrpica de la hipfisis termina siendo
tomada entre los influjos adrenales inhibitorios del cortisol y los excitat01ios
hipotalmicos del CRH, resultando en un valor normal de ACTH, pese al ni-
vel de hi percortisolemia circulan te ( 17).
Algunos pacientes, que intentaron suicidarse, presentaban un aumento de
los 17-hidroxicorticoides urinarios de 24 hs.
Se conoce desde hace mucho tiempo, que los glucocorticoides y minera-
locorticoides protegen y adaptan las respuestas neuronales y gliales. Ello se
produce ya que los mismo actan sobre lo receptores neurocorticoideos I y
II. Los de tipo 1 se localizan en el hipocampo (parte constitutiva del sistema
lmbico) y los de tipo Il en la gla y otras regiones del cerebro (19).
La depresin sera en realidad una falla de adaptacin al aumento de la
secrecin de los glucocorticoides internos. Los antidepresivos seran los encar-
gados de restaurar esta homeostasis fallida.
El hipocampo es un nexo entre la cognicin y la emocin. La lesin del
mismo, en el ser humano, interfiere en los procesos de aprendizaje e interrum-
pe los procesos atencionales. Los corticoides afectan la excitabilidad de las
Hipotlamo
CRH endgena
CRH exgena
Hipfisis (receptores)
1 Respuesta ACTH 1
Suprarrenal
~ e s p u e s t Cortisoll
Cuadro 6. Eje Hipotlamo-Hipofiso-Suprarrenal
Respuesta al Test de Estimulacin de la CRH
NORMAL
NORMAL
NORMAL
DEPRESIN
v
APIANADA
"Down
regula tion "
APIANADA
''Down
regulalion"
E. CUSHING
"0-UMENTADA
<:7
AUMENTADA
.,
[:!
('
o
z
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e:
z
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M
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136 PSICOFARMACOLOGA P JCODINMICA IV
Cuadro 7. Nmero de receptores y af'Inidad de la CRH
en la corteza frontal de suicidas y muertes sbitas
(Tomado de emerofl)
Bmax (fmole / mg protena)
KD 1 126 marcado
800
80
600
60
400
40
200 20
o
Controles Suicidas
O Nmero de rec. (Bmax) O Afinidad (Kd)
Cuadro 8. Crecimiento de las dendritas apicales piramidales
(Tomado de Dresse)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
~ m de crecimiento
o ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
Control Estrs Tianeptina
PSICOINMUNOENDOCRI OLOGA- PSICONEUROINMUNOONCOLOGA 137
redes neuronales del hipocampo, donde existe la mayor densidad de recepto-
res glucocorticoideos. Este efecto producira una inhibicin del consumo de
glucosa con el resultado de niveles de hipoxia neuronal.
Si someten ratas a situaciones estresantes y se analizan, ya sea por estudios
electrofisiolgicos o por cortes de cerebro "post mortem ", se comprueba una
disminucin del crecimiento de las dendritas de las neuronas piramidales CA3
del hipocampo y que las mismas disminuyen su porcentaje de descargas y sus
ramificaciones por la situacin del estrs (cuadro 8) (38).
Este modelo se aplica para comparar la eficacia de los antidepresivos. As
por ejemplo, si se compara la clorimipramina con la tianeptina -de reciente
aparicin en el mercado farmacutico-, se observa que en las ratas, la
tianeptina aumenta el crecimiento de las neuronas piramidales respecto de las
sometidas al estrs y que si se compara la tianeptina con la clorimipramina, la
primera aumenta el porcentaje de descargas de las clulas piramidales, por
producir un descenso de los glucocorticoideos aumentados, por el estrs a que
fueron sometidas (cuadro 9) (18, 66).
Prueba de inhibicin a la dexametasona
Los sujetos normales tienen cortisol plasmtico elevado por la maana y bajo por la
tarde, en cambio los depresivos mayores lo tienen elevado -de manera permanente- du-
rante todo el da.
La prueba consiste en una determinacin basal de cortisol plasmtico a las
8 hs.; la administracin oral de 1 mg de dexametasona a las 23 hs. y el hallazgo
de ms de 5 microgramos por decilitro, en alguna de las 3 mediciones de las 8,
16 o 23 hs. del da sigujente. De las 3 determinaciones, la ms sensible es la
que se realiza a las 16 hs., por consiguiente se recomienda una nica extrac-
cin a esa hora, del da siguiente a la toma oral, para evitar molestias de repe-
tidas punciones venosas, que no contribuyen a la sensibilizacin del Test (20).
La Prueba se denomina "anormal, positiva o no supresora", con determinacio-
nes que superen los 5 ug/dl; en tanto que ser "normal, negativa o sujm:sora",
cuando las mismas estn por debajo de dicha cifra.
La explicacin ms probable de la positividad de la Prueba es por aumento
de la descarga hipofisaria de ACTH, desde las estructuras hipotlamo-lmbica (que
escapan a la accin inhibitoria de la dexametasona).
En pacientes depresivos mayores, la positividad de la Prueba, predice:
antes del tr-atamiento con antidepresivos: una lenta respuesta de la eficacia a los
mismos, y
despus del tratamiento con antidepresivos: una alta probabilidad de recada en
la enfermedad depresiva.
138
35
30
bO
25
V
"'
o
.......
-........ 20
"'

bO
....
15

u
"'
V
p
10
5
o
PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Cuadro 9. Diferencias de las descargas de las clulas
piramidales con dos diferentes antidepresivos
(Tomado de Drcsse)
Hipocampo
o 3 6 9 12 15 18 21 24
e Tianeptina 0,2 mg/ kg/ min Tiempo (minutos)
La tianeptina aumenta el porcentaje de descargas de las clulas
piramidales CA, del hipocampo
La Prueba es positiva en d iferentes trastornos psiquitricos y no psiquitri-
cos y en el 50 a 95% de los pacientes con depresin mayor, especialmente en
aquell os que presentan melancola o psicosis (cuadro 10).
Existe un pequeo gmpo de falsos negativos como son las endocrinopaas
(en especial la enfermedad de Addisson), y algunos frmacos: las benzodia-
zepinas (en dosis al tas mayores a 25 mg/ da), la espironol actona y la
ciproheptadina.
Los enfermos con enfermedad de Parkinson, que presentan depresin, tie-
nen el ndice ms alto de sen ibilidad a la prueba (74 %), seguida por la de los
que tienen depresin psictica (50 %) , accidentes cerebrovasculares con de-
presin (50%) y por la "depresin menor" en un 23 %. Esta sensibili dad au-
mentada se debera en la enescencia, a las alteraciones estructurales del SNC
PSICOJ!':Mu:\OENDOCRINOLOGA- PSICO:'-IEUROINMU OONCOLOGr\ 139
Cuadro 9. (continuacin)
7
6
Hipocampo
bO
5
V
"'
o
......
'-. 4

bO
.....
3

u
"'
V
o
2
l
o
o 5 10 15 20 25
O Clomipramina Tiempo (minutos)
0,05 mg/ kg/ min
La clomipramina disminuye el porcentaje de descargas de las clulas
piramidales CA, del hipocampo
-en especial en el hipocampo- que produciran un feedback negativo a los
glucocorticoides ( 14).
Se ha podido comprobar que la alteraciones cerebrovascularesjuegan un
rol importante en la etiopatogenia de la enfermedad depresiva involuva, ya
que en la tomografa computada y en la resonancia magntica nuclear apare-
cen los siguientes hallazgos:
1) agrandamiento de los ventrculos; atrofia cerebral; disminucin del volu-
men del caudado, del putamen y del hipocampo;
2) "objetos brillantes no identificados", denominados "UBOS" (unidentified
bright objects), hiperintensidades subcorticales, leucoencefalopatas o
leucocariosis, presentes en lo profundo de la sustancia blanca, en la zona
140







PSICOFARMACOLOGA PSICODI MICA rv
Cuadro 10. Prueba de la dexametasona positiva
en Trastornos Psiquitricos y No Psiquitricos
Trastornos No Psiquihicos
Depresin, E. Manaco-Depresiva

Prdida de peso
Tr. obsesivo-compulsivo

Hospitalizaciones agudas
Demencia degenerativa

S. de abstinencia
Esquizofrenia
(alcohol, drogas)
Alcoholismo
Disfunciones sexuales
Psicosis esquizoafectivas
E. de Parkinson
Accidentes ce re brovasculares
periventriculary en los ganglios basales donde estn la terminacin de las
pequeas arteriolas Esta anomala, se detecta en el 83 % de los pacientes
depresivos, entre los 59 y 66 aos y en el lOO% de los mayores de 74 aos.
Los mecanismos que se atribuyen a la positividad de la Prueba son los si-
guientes:
l) aumento del metabolismo de la dexametasona,
2) disminucin de la sensibilidad de los receptores glucocorticoides a la
dexametasona,
3) aumento de la sensibilidad a la estimulacin por ACTH,
4) aumento de la descarga hipofisaria desde la estructura hipotlamo-lmbica,
que sobrepasa a la accin inhibitoria de la dexametasona.
De todas esta hiptesis, el escape del CRH-ACTH a la accin inhibitoria de
la dexametasona parece ser el ms adecuado.
La Prueba, coruuntamente con el aumento del cortisol, la respuesta apla-
nada de la ACTH a la estimulacin por la CRH y la hipertrofia hipofisaria-
suprarrenal, son marcadores de estado ya que se normalizan luego de un episo-
dio depresivo, y pueden predecir una recada o un mal pronstico, en vez de
mantenerse alterados, de manera permanente, como lo haran los marcadores
de rasgo de la enfermedad (cuadro ll) ( 6, 34).
PSICOINMUNOENDOCRlNOLOGA- PSICONEUROINMU 00 COLOGA 141
Cuadro ll. Utilidad clnica de la prueba
de Inhibicin a la Dexametasona (marcador de estado?)
1) En los pacientes con trastornos afectivos que no completan los crite-
ros del DSM-IV
2) En los pacientes depresivos con sntomas psicticos (para diferen-
ciarlos de la esquizofrenia y de las psicosis no afectivas)
3) En la depresin de los adolescentes que presentan sntomas atpicos
de depresin (corporales o psquicos)
4) La positividad del test durante un tratamiento con AD indica
a) mala respuesta al tratamiento
b) alta probabilidad de recada, an con el paciente asintomtico (la
necesidad de continuacin del tratamiento con AD)
Psicosis wrticoidea
La incidencia de alteraciones psicticas y confusionales, producida con la
teraputica con corticoides es mayor, que la registrada en la enfermedad de
Cushing. Si bien en el Cushing existen alteraciones afectivas (depresin,
irritabilidad, ansiedad), alteraciones vegetativas (disminucin de la libido, fa-
tiga, insomnio medio y cambios de los hbitos alimentarios) y alteraciones
cognitivas (disminucin de la concentracin y de la memoria), no llegan a ser
sntomas graves comparados con la euforia de comienzo, la gravedad de la
depresin, los delirios iniciales, la irritabilidad y los dficit congestivos, que
pueden aparecer con las dosificaciones elevadas de la teraputica realizada
con corticoides.
En un estudio realizado en 35 pacientes que presentaron enfermedad de
Cushing, ms del 70 % de los mismos tenan sntomas depresivos con dismi-
nucin de la libido y fatiga antes de comenzar el tratamiento con corticoides.
De este grupo, slo en el 11 % aparecieron sntomas delirantes y/ o estados
confusionales.
La secrecin diaria de cortisol, en los 35 pacientes, fue de 73 m g/ da, lo
que equivale a una in gesta aproximada de 20 m g/ da de prednisona. Pero, en
los enfermos que presentaron ideas delirantes y 1 o confusionales el promedio
fue de 157 mg/ da, equivalente a la toma de 40 mg/ da de prednisona.
142 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Cuadro 12. Eje-hipotlamo-hipofiso-suprarrenal
Correlaciones entre los niveles de cortisol urinario y mejora obtenida
por la Terapia Cognitiva (20 sesiones, evaluadas por la E. de Hamilton)
en 29 pacientes depresivos mayores No Medicados
(Tomado de Thase)
120

Buena respuesta
+ Mala respuesta
lOO

9



. E
80
, .


::e:


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60

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40
+
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u
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"

o
-20
o 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 llO
Conisol urinario de 24 hs ~ g / 1 )
Los pacientes que reciben dosis altas de corticoides durante aos estaran,
entonces, ms expuestos a desarrollar sntomas psicticos, que aquellos que
usan dosis bajas durante perodos cortos.
El estudio de seguimiento de pacientes tratados con prednisona, efectua-
do en 1972, tuvo el mrito de haber precisado la incidencia de la aparicin
de sntomas psicticos agudos (en especial manacos y delirantes), en una
poblacin tratada con prednisona, carente de antecedentes psiquitricos
previos, y que los mismos aparecieron durante el tratamiento con el
corticoide. La investigacin pudo determinar que existe una relacin direc-
ta entre los cambios conductales y las dosis administradas. La aparicin de
alteraciones psicticas era menor al 3 %, con dosis inferiores a 41 mg/ da;
este porcentaje que se incrementaba al4,6 %, con dosis de 41 a 80 mg/ da; y
PS!CO!NMUNOENDOCRINOLOGA- PSICONEUROINMUNOONCOLOGA 143
trepaba all8,4% en aquellos enfermos que llegaron a recibir ms de 80 mg/
da de prednisona (62).
La mayor frecuencia de la psicosis corticoidea en mujeres se relacionara
con el hecho de que son ms frecuentes las enfermedades autoinmunes y el
consumo de corticoides en la mujer que en el hombre.
Los sntomas psicticos que aparecen durante la administracin de
corticoides, pueden controlarse si se reducen las dosis o si se suspende el
frmaco. Sin embargo, se debe tener en cuenta el denominado sndrome de
abstinencia a los corticoides. Es preferible la utilizacin de neurolpticos, aun
en el caso que el paciente est depresivo -hasta lograr disminuir la dosificacin
del corticoide-, ya que los antidepresivos pueden exacerbar la sintomatologa
alucinatoria. En los casos de empeoramiento, no se pudo establecer si ello se
debi a que los pacientes eran portadores de un trastorno bipolar o de altera-
ciones tiroideas previas.
La hidrocortisona aumenta los niveles de la enzima triptfano-pirrolasa
heptica, con el consiguiente decremento del triptfano y serotonina cere-
bral (ver cuadro 6, cap. 1). En cultivos de tejidos, la dexametasona, la
prednisona y la hidorcortisona estimulan a la tirosina-hidroxilasa (que es la
enzima que limita la produccin de catecolaminas); esta enzima podra alte-
rar la regulacin de la dopamina y de la noradrenalina, as como tambin
los niveles de ACTH, somatostatina y de las y Es-
timula, adems, a la acetiltransferasa (que inhibe la sntesis de acetilcolina),
alteran la sensibilidad del receptor noradrenrgico-adenilciclasa e interac-
tan con el GABA.
En pacientes con esclerosis mltiple, que presentaron una historia fami-
liar de desrdenes afectivos o de alcoholismo en primer grado, pudo compro-
barse una mayor incidencia de respuestas manacas, cuando son tratados con
corticoides. Ello podra explicarse por la predisposicin poligentica en co-
mn, que presentan la esclerosis mltiple y los desrdenes afectivos (21, 62).
En un estudio realizado con material gentico, mediante la reaccin en
cadena de la polimerasa, efectuado en 22 familias con historia de trastorno
afectivo bipolar, sobre 365 familiares investigados 165 presentaban el desorden
manaco-depresivo. Los clculos estadsticos revelaron un fragmento similar
en el cromosoma 18 en los parientes enfermos, que no lo presentaban los por-
tadores sanos (25).
En esta regin se encuentran ms de lOO genes. Uno de estos genes con-
tiene la informacin para la formacin del receptor ACTH. El otro fragmen-
to de ADN codifica a un gen implicado en la sntesis de las subunidades alfa
de la protena G. Este hallazgo tendra relacin con el mecanismo de accin
molecular del litio, que bloquea las activaciones enzimticas, de las cuales la
ms conocida es la inhibicin selectiva de la adenilciclasa-noradrenalina sen-
sible.
144 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMIGA IV
Para la movilizacin del calcio intracelular de los depsitos, es necesaria la
activacin del inositol trifosfato (ITP-3) y del diacil-glicerol (DAG). stos se for-
man a partir de la hidrolizacin del fofatidil-inositol-bifosfato, generado por
un mecanismo protena G dependiente, resultado de la unin del receptor
con su ligando y consecuente activacin de la fosfolipa a C. (ver cuadro 1,
cap. 1)
Los receptores glucocorticoideos tendran la misma codificacin gentica
que el inositol. En los enfermos bipolares existe un aumento del ino itol y del
CRH, por disminucin de receptores glucocorticoideos. El litio mejora a los
enfermos bipolares, por cuanto se inhibe el sustrato del inositol y consecuen-
temente el de CRH, razn por la que no tiene acciones sobre individuos nor-
males, quienes no tienen un incremento de los sistemas proteicos de los segun-
dos mensajeros. Este aumento de los glucocorticoides podra tratar e por
bloqueadore especficos (ver cap. 7).
Tratamiento de la hipercortisolemia
La hipercortisolemia no aparece en todos los pacientes depresivos y noto-
dos los hipercortisolmicos de arrollan depresin. Aunque podra postularse,
que el aumento del cortisol es ms especfico para determinados sntomas de
la depresin como son el insomnio, la prdida de la libido y la diminucin de
la energa y la concentracin. Se han logrado xitos, sobre los sntomas depre-
ivos, si se logran disminuir los valores de cortisol ( 44, 50, 54, 70).
En un estudio realizado con 29 pacientes que fueron tratados con psico-
terapia cognitiva, sin medicacin, tuvieron un mayor ndice de mejora-evalua-
da por la escala de Hamilton-, aquellos pacientes que presentaban una me-
nor secrecin de cortisol diario (cuadro 12) (64).
La va directa para tratar la hipercortisolemia de los pacientes antide-
presivos es el bloqueo del cortisol. Sin embargo, cualquier tipo de bloqueo por
el mecanismo de feedback compensatorio, produce, en las etapas iniciales so-
bre el eje, un aumento de la produccin de ACTH y cortisol hasta que, las dosis
bloqueante impidan este escape, que nuevamente tiende a fracasar a lo largo
de los meses de tratamiento, se vuelve a recuperar.
Existen varias vas para efectuar dicho bloqueo, en casos de patologa
hipofiso-suprarrenal, aunque para ser aplicadas a la depresin, estn an en
vas de experimentacin.
Las tcnicas consisten en evitar la produccin de glucocorticoides a nivel
adrenal:
- Adrenalecloma quirrgica o farmacolgica (uso de mitotane, para el cncer
adrenal).
PSICOINMU O ENDOCRINOLOGA- P ICONEUROINMUNOONCOLOGA 145
- Bloqueo de la sntesis.
El ketoconazol ("Orifungal") se lo usa como agente antimictico, oral o
local de amplio espectro, y a igual que la aminoglutetimida bloquea la forma-
cin del cortisol, y de hormonas andrognicas (dehidroepiandrosterona)
androstenediona). Dado que baja los niveles de testosterona se lo ha ensayado
tambin para el tratamiento del hirsutismo femenino y el cncer de prstata en
el hombre. Las dosis necesarias como bloqueantes corticoideos son superiores a
las que se usan como agente anticandidisico. Ha sido utilizado slo en estudios
controlados, dado que debe vigilarse su administracin porque puede disminuir
la aldosterona y el cortisol matutino de manera importante (cuadro 13).
Los efectos colaterales ms comunes incluyen cefaleas, nuseas y fatiga y
excepcionalmente hepatotoxicidad.
La metyrapona bloquea la enzima 11-beta hidroxilasa, que convierte el 11-
desoxicortisol en cortisol, lo que ocasiona en tratamientos prolongados,
virilizacin e hirsutismo por el notable aumento de los derivados androg-
nicos; adems de otros trastornos gastrointestinales.
La aminoglutelimida inhibe la conversin de colesterol en pregnenolona.
Dado que inhibe la sntesis de estrgenos se lo ha usado asociado con cortisol
en el cncer de mama. El rash cutneo, la fotofobia y la somnolencia son los
efectos ms molestos.
- bloqueo de su accin a nivel del receptor
El mifepristone inhibe la secrecin de progesterona y cortisol. En estudios
experimentales aparecieron amenorrea y trastornos gastrointestinales.
- la inhibicin de la secrecin de ACTH
De todos ellos la cij))vheptadina es la ms conocida dado que por sus accio-
nes antiserotoninrgicas inhibe la ACTH, pero tambin posee efectos
antihistamnicos, anticolinrgicos y antidopamingicos. Sus efectos colatera-
les ms comunes incluyen la sedacin, y los aumentos del apetito y del de peso.
La bronzocriptina y el valproato se los ha ensayado con diferentes xitos.
Es necesruio conocer estos adelantos farmacolgicos ya que estamos frente
a un nuevo captulo del tratamiento de la depresin de tipo hipercortisol-
mico, dado que estos frmacos no slo disminuyen el cortisol, ino que mejo-
ran la depresin de tipo resistente demostrable por la clnica y las diferentes
escalas utilizadas.
Anorexia nerviosa
La anorexia nerviosa produce una estimulacin del eje lmbico-hipot-
lamo-hipofiso-suprarrenal, atribuible a la prdida de peso, la reduccin ele la
Cuadro 13. Biosntesis y sitios de bloqueos de las hormonas esteroideas
Colesterol
<==
Pregnenolona ---+ rf'

Proge terona ---+ rf'

l 1-HO-Deoxi-
corticosterona
Corticosterona
18-HO-Corticosterona
Aldosterona
17-HO-Pregnenolona ---+ rf'

17-aHO-Progesterona ---+ rf'

11-Deoxicortisol
CORTISOL
Dehidro-
epiandrosterona

Androstenediona
.. ..
Dehidro-
epiandrosterona
sulfato
rf' Sitios de accin de los
bloqueantes corticoideos
( ketoconazole)
PSJCOJNMUNOENDOCRINOLOGA- PSJCONEUROINMUNOONCOLOGA 14 7
ingesta calrica, la seleccin de los hbitos alimentarios (malnutricin) y a los
desrdenes de la in gesta (au-acones y vmitos). sta implica un incremento del
CRH, que tiene un poder anorexgeno, con la consiguiente tolerancia para
mantener la abstinencia alimentaria y producir:
a) aumento del cortisol plasmtico y urinario,
b) niveles normales de ACTH,
e) una respuesta de la ACTH aplanada en el test de estimulacin a la CRH, y
d) una prueba de inhibicin a la dexametasona "positiva o no supresora".
La reduccin del clearancey la alteracin del metabolismo del cortisol pro-
longan el tiempo de vida media, con la consiguiente:
Inhibicin de la TSH,
Disminucin de la liberacin de la T4, y
Disminucin de la produccin de la T3. Todo ello contribuye a alterar el
metabolismo del cortisol con un aumento en la proporcin del tetrahidro-
cortisol/ tetrahidrocortisona.
Recin cuando se restablece el peso, se normaliza el test de estimulacin a
la CRH, apareciendo una relacin ACTH/ cortisol normal.
La prueba de inhibicin a la dexametasona no es especfica, ya que est
influenciada por la prdida de peso y la disminucin de la in gesta calrica. La
prueba se normaliza o mejor dicho se "negativiza", cuando la ingesta calrica
es positiva, es decir que la dexametasona exgena alcanza para bloquear la
ACTH y la CRH y evitar de esta manera el aumento del cortisol.
Sndrome de fatiga crnico
Existen sntomas comunes entre la enfermedad de Addisson y el sndrome
de fatiga crnico. El nimo depresivo, la debilidad muscular progresiva
(adinamia) -con mayor fatiga fsica por la tarde-, la dificultad en la concen-
tracin mental, los dficit de la memoria, la falta de apetito, la disminucin
del peso y los trastornos gastrointestinales, son entre otros comunes a ambos.
Sin embargo la depresin atpica, el sndrome de Cushing, el hipotiroidismo y
la fase depresiva de la depresin estacional tambin los presentan. Natural-
mente, la fatiga crnica no presenta la hiperpigmentacin de piel y mucosas
de la enfermedad de Addison, de origen hipotalmico ACTH-dependiente.
Por otra parte, el Addsion no tiene las faringitis crnicas, con elevacin de la
temperatura corporal de hasta 38 C, ni los dolores musculares agravados por
el ejercicio o el despertar de la fatiga crnica clsica (8).
----------------------------------------------
148 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA fV
Esta sintomatologa de la fatiga crnica, con sus exacerbadas respuestas
alrgicas y aumento de los ttulos de anticuerpos a algunos antgenos virales,
podran reflejar una insuficiencia suprarrenal.
Las infecciones virales incrementan la liberacin de citokinas, como por
ejemplo la Interleuquina I y el factor de necrosis tumoral (FNT, caquec-
tina) y producen una disminucin de la respuesta glucocorticoidea y de la
CRH, debido a cambios de las estructuras neuronales hipotalmicas,
demostrables por estudios experimentales, donde se ha podido observar,
que en ratas, aparece destruccin neuronal de la hipfisis anterior por in-
fecciones virales.
Los intentos de tratamientos de la fatiga crnica con antidepresivos, en
especial de los de tipo IRSS, han sido mucho ms exitosos, que con las
interleukinas o con agonistas colinrgicos, que estimulan la sntesis, la
CRH.
La CRH est, no solamente presente en el hipotlamo, sino tambin en el
sistema lmbico y la amgdala, zonas que habitualmente controlan los afectos
y las conductas. Resumiendo, se pudo establecer en el sndrome de fatiga cr-
nico las siguientes alteraciones:
1) disminucin de la CRH,
2) cortisol bajo,
3) ACTH vespertino alto,
4) test de ACTH con una respuesta exagerada al cortisol, y
5) test de estimulacin de la CRH con respuesta aplanada de la ACTH, simi-
lar a la de un patrn depresivo. Por consiguiente, se podra postular al sn-
drome de fatiga crnica como una insuficiencia suprarrenal leve de origen se-
cundario.
Pnico, fobia social, estrs postraumtico
Es probable que el estrs y el pnico no tengan las mismas alteraciones en
este eje.
No hay una demostracin cabal de la elevacin del cortisol urinario de 24
hs., ni de la positividad de la prueba de Inhibicin a la dexametasona en
panicosos o en fbicos (1, 24, 25, 29, 32, 49).
Sin embargo el aumento del cortisol urinario se observa ms en pacien-
tes con ansiedad de tipo anticipatoria y en los que han tenido intento suici-
das. As por ejemplo el nivel de los 17- hidroxicorticoides urinarios se eleva
de manera significativa en los perodos previos a los intentos suicidas (cua-
dro 14).
Cuadro 14. Alteraciones neuroendocrinas en los desrdenes de pnico, fobia social y estrs post-traumtico
EJE HIPOTIAMO-HIPOFISO-SUPRARRENAL
DESORDEN DE FOBIA ESTRS POST-
PNICO SOCIAL TRAUMTICO
CRH Normal
t*
Test de CRH ACTH aplanada
t*
Test dexametasona No supresor No Supresor No Supresor
Corlisol pla mtico
t
ormal
t*
Conisol urinario
t
Normal ormal
* Aumento de densidad de los receptores a glucocorticoides, hipersensibilidad a la ACTH y disminucin de
tamao del hipocampo
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150 PSICOFARMACOLOGA PSICODIN\llCA [V
2-4. EJE HIPOTALMO-HIPOFISO-TIROIDEO
Su estudio es imprescindible en los trastornos manaco-depresivos,
en el desorden de pnico y en la depresin recurrente, as como tambin
en el monitoreo del tratamiento de pacientes medicados con litio.
La glndula tiroides tiene, como funcin ms importante, el almacenaje de
iodo para la sntesis, almacenaje y secrecin de tiroxina (tetraiodotironina o
T4). Esta hormona es fundamental para el desarrollo celular, ya que estimula
el con umo de oxgeno, y produce una rpida respue ta calorignica, que
puede impedirse cuando faltan las catecolaminas. Adems interviene en los
metabolismos proteico, graso, hidrocarbonado y tiene efectos sobre la piel,
corazn y otros rganos. Fue necesario en los mamferos desarrollar esta gln-
dula interna (en los intevertebrado formaba parte del sistema gastro-
intestinal) para almacenar ioduros, de no tan fcil obtencin en la naturaleza
como s lo es la tirosina de los alimentos, ambos compuestos necesarios para
la formacin de las hormona tiroideas.
Durante el embarazo y el perodo neonatalla tiroxina puede atravesar la
barrera hematoenceflica del nii'io, no as la del adulto. Su falta en el feto,
impide la formacin de la vaina mielnica, produciendo lesiones cerebrales
irrever ibles, como es el cretinismo. En el adulto, su falta ocasiona retardos,
enlentecimiento de los pensamientos, psicosis y paranoias. Su exceso se ca-
racteriza por presentarse con irritabilidad e hipersen ibilidad al calor. Pue-
de disminuir el umbral epilptico, empeorar la enfermedad de Parkinson y
precipitar la tiroxicosis con o sin exofaltmos. En la mayora de los casos se
asocia con nerviosismo, hiperhidrosis, taquicardia, temblores y bocio (36,
69).
La relacin del eje hipotlamo-hipofiso-liroideo con los trastorno afectivos se basa
en los siguientes hallazgos:
l) Los pacientes, que poseen alteraciones hipotiroideas, pre entan frecuen-
temente sntomas depresivos, y pueden emejar los criterios para depresin
mayor.
2) Algunos pacientes con trastornos afectivos presentan anormalidades en
este eje.
3) Las hormonas tiroideas se usan para tratar la depresin o potenciar los efec-
tos de los antidepresivos.
Los sntoma del hipotiroidi mo y de la depresin se pueden uperponer.
Solamente la prdida de peso, la hiperorexia y el insomnio, son sntomas ms
caractersticos de la depresin que del hipotiroidismo (cuadros 15 y 16).
Por otra parte sntomas del hipotiroidismo como son el edema, la intole-
Cuadro 15. Eje hipotlamo-hipofiso-tiroideo
Signos y sntomas del hipotiroidismo y la depresin
Hipotiroidismo Depresin

Edema
Prdida de peso

Intolerancia al fro Aumento del apetito

Pelo quebradizo

Insomnio


Prdida de las cejas
Piel gruesa y seca

Bradicardia

Insuficiencia cardaca

ReOejos enlentecidos



Comunes a ambos
nimo depresivo
Prdida de placer e inter
Aumento ele peso
Disminucin del apetito
Hipersomnia
Constipacin
Di minucin ele la libido
Anergia y faliga
Prdida de la concentracin
Ideacin suicida
Delirios
-o
(f)

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o
5
()
;;
Estudio Ao
Cho 1979
Cowdry 1983
Joffe 1988
Wehr 1988
Bartalena 1990
Bauer 1990
Coryell 1992
Kusalic 1992
Cuadro 16. Eje hipotlamo-hipofiso-tiroideo
(Tomado de Leibenluft)
Grado de hipotiroidismo en pacientes bipolares
Pacientes % % hipotiroidisnw
(n) mujeres 1 JI
16 100 31 -
24 83 50 42
17 41 - -
51 92 47 -
11 100 36 -
30 83 23 27
45 71 16 -
10 70 - 50
Ciclizador
m rpido
- S
- S
- NO
- NO
- NO
10 S
- NO
lO S
P lCOI:\l\lUNOENDOCRlNOLOGiA - PSICONEUROINMUNOOi'ICOLOGA 153
Cuadro 17. Eje hipotlamo-hipofiso-tiroideo
TRH (Sntesis y excrecin)

Vas aferentes del SNC (Ac, NA, 5-HT, GABA, encefalinas .
Inhibida por la somatostatina)
-

Neuronas productora deTRH (ncleo paraventricular del
hipotlamo)

Plexo sanguneo hipotlamo-hipofiseal

Plexo sanguneo portal de la adenohipfisis

Receptores a TRH en las clulas tirotropas de la adenohipfisis

Sntesis y excrecin de TSH

Sistema sanguneo perifrico

Receptores a TSH en las clulas roideas

Sntesis y excrecin de T3 y T4


Potenciacin de AD (Esmulacin beta-adrenrgica)
rancia al fro, el pelo quebradizo y las alteraciones cognitivas, puede llegar a
confundirse con la demencia o la p eudodemencia.
La clulas productoras de TRH, ubicadas en la regin supraventricular del
hipotlamo son estimuladas por las vas aferentes del SNC -mediadas por n-
meros neurotransmisores, como son la AC, la NA, la 5-HT, el GABA y las
encefalinas, e inhibida por la somato tana (cuadro 17).
Luego de su excrecin, e transportada humoralmente desde el plexo san-
guneo hipotalmico-hipofiseal al portal de la adenohipfisis, donde se une a
receptore especficos de la clulas tirtropas para permitir la sntesis y
excrecin de la TSH al sistema sanguneo perifrico. La TSH se unir a los
receptores especficos, en las clulas tiroideas, donde permir la sntesis y
excrecin de la T3 y la T4. Esto ltimo mediado por la adenilciclasa-calcio
dependiente (ellio acta en este nivel y puede impedir esta accin y provo-
car un hipo tiroidismo con aumento consecutivo de la TSH) (cuadro 17).
154 PSJCOFARMACOLOGA PSlCODlNAM ICA IV
Esta estimulacin, producida por las hormonas tiroideas, permite poten-
ciar el tratamiento antidepresivo debido a que acta sobre las acciones beta-
adrenrgicas de los receptores, potenciando as dicha transmisin neuro-
qumica. Por consiguiente en la depresin resistente, deber vigilarse
durante el tratamiento de potenciacin el cambio de fase, ya sea como pre-
vencin de un posible trastorno bipolar encubierto, o un pasaje a la mana
en un paciente manaco-depresivo, que ha evolucionado con una depresin
resistente.
La ecrecin de hormona tirotrfica (TSH) depende de la hormona de li-
beracin hipotalmica (TRH) y del Jeedbach negativo de la triiodotironina (T3)
y de la tiroxina (T4).
Test de estimulacin de la Hormona Liberadora de Tirotro.fina (TRH)
La secrecin de TRH est regulada por la noradrenalina, la dopamina.e
inhibida por la somatostatina (2, 6, 34).
El test de estimulacin de TRH, consiste en administrar 200-500 ug de TRH
de manera intravenosa por la maana, luego de obtenerse el valor basal de
Tirotrofina (TSH) del paciente. Posteriormente, se extraen muestras sangu-
neas, cada 30 minutos por espacio de 2-3 h ; o se realiza una determinacin
nocturna, a las 23 hs., y se calculan, las diferencias respecto al valor basal de
TSH. La prueba se considera normal, cuando las diferencias son menores a 5-7
u U/ mi; disminuida (hipoiTespuesla o curva aplanada), cuando son mayores a 5-7
uU/ ml; y aumentada con cifras mayores a 15 u U/ mi.
De esta manera se pueden diferenciar 2 tipos de respuestas:
1) la del hipertiroidismo precoz y la de la depresin mayor (25-30 %) donde
aparece una curva aplanada, y
2) la del hipotiroidismo primario y la de algunos casos de depresin mayor
(menos del 15 %) , donde los valores de TSH aparecen aumentados. En este
ltimo caso, es conveniente investigar la posibilidad de un hipotiroidismo
subclnico, debido a tiroidititis asintomticas (cuadro 18).
El hipertiroidismo raramente se confunde con una enfermedad psiquitri-
ca, ya que los diagnsticos diferenciales son la ansiedad y el pnico. Excepcio-
nalmente, el hipertiroidismo puede confundirse con la fase hipomanaca de
un trastorno Bipolar 1 o Il.
La hipersecrecin de la hormona liberadora de TSH (TRH) en la depre-
sin mayor, produce una regulacin descendente ("down regulation ") de los
receptores a TRH en la hipfisis anterior, lo que ocasiona la hiporrespuesta
de la hormona Tirotrfica (TSH) . Este aumento de la TRH se pudo compro-

1
0Er\DOCRl ' OLOGA- PSI CONEUROINM :'-IOONCOLOGA 155
Cuadro 18. Eje hipotlamo-hipofiso-tiroideo
Test de estimulacin de la Hormona Liberadora de Tirotrojina (TRH)
Interpretacin de los resultados
TSH respuesta

Hipertiroidismo precoz
---+-
aplanada

Depresin mayor: 25-30 %

Hiportiroidi roo primario
TSI I respuesta
---+-
aumentada

Depresin mayor: 15 %
(con T3, T4yTSH normales es un hipotiroidis-
mo grado III, Tiroiditis autoinmune asinto-
mtica?: determinar ttulos de anticuerpos
an timicrosomales y/ o antitiroglobul nicos)
Cuadro 19. Ej e hipotlamo-hipofiso-tiroideo
Estados depresivos que pueden transcurrir con grados de hipotiroidismo
Grado T3, T4 TSH Test de TRH Anticuerpos
TSH: antitiroideos
I

t t
Frecuentes
II Normal
t t
Frecuentes
III Normal Normal
t
Frecuentes
IV onnal Normal ormal Siempre
156



PSICOFARMACOLOGA PSICODINMJCA IV
Cuadro 20. Utilidad clnica del Test de Estimulacin de la TRH
(marcador de vulnerabilidad?)
Curva aplanada o Hiporrespuesta Respuesta aumentada
Depresin Mayor, EMD, alcoholis-

En la depresin mayor la pro-
mo (fase de abstinencia).
habilidad de un hipotiroidis-
m o subclnico (tiroiditis?).
Durante un tratamiento
con AD indica:
a) mala respuesta al tratamiento Cambio de una respuesta apla-
b) alta probabilidad de recada aun
nada a una normal:
con el paciente asintomtico.
En los ~ o s de pacientes alcohli-

Menor probabilidad de reca-
cos o depresivos asintomticos, in-
da depresiva.
dica riesgo aumentado de vulnera-
bilidad.
bar en el LCR de pacientes depresivos. Otras hiptesis, que justifiquen la in-
hibicin de la secrecin de la Tirotrfica (TSH), como son la hipercorti-
solemia o la secrecin aumentada de somatostatina, no han podido demos-
trarse.
Los pacientes hipotiroideos pueden confundirse con depresivos y ser trata-
dos errneamente con antidepresivos. Entre un 8 y 14% de pacientes depri-
midos tienen hipotiroidismo de grado III, llegando hasta el 20 % en depresio-
nes resistentes, es por ello, que actualmente el eje tiroideo debe ser evaluado
de manera rutinaria en los pacientes depresivos y obviamente en forma setiada
en los que estn medicados con litio (cuadro 1 9).
Algunos investigadores sostienen que se pueden determinar los niveles san-
guneos de la hormona Tirotrfica (TSH), por el mtodo ultrasensible de
radioinmunoanlisis (IRMA, lmprovement Radioinmunological Assay), siendo el
mismo suficientemente sensible, como para no ser necesaria la prueba de
estimulacin de la TRH (13).
Por consiguiente las alteraciones ms comunes en este eje, en la depresin
mayor (cuadro 20) son:
1) Una pruf'ba de estimularin con la Hormona Liberadom de Tirotrofina (TRH)
anormal.
PSICOI:\'MUNOE:--JDOCRINOLOGA- PSICONEUROI:--JI\1 UNOONCOLOGA 157
2) Una incidencia aumentada de tiroiditis (presencia 4 veces may01; de anticuerpos
a ntitiroglobuln icos ).
3) Un aumento de la TRH en lquido cefalorraqudeo.
4) Una disminucin de la Hormona Tirotfica (TSH) por la noche.
Potenciacin deltratarniento antidepresivo con horrnonas tiroideas
Desde que en 1969, Goodwin y Prange utilizaron la T3 para acelerar la res-
puesta a la imipramina, numerosos estudios, sobre todo en mteres, se suce-
dieron con eficacias teraputicas diversas, que oscilaron entre el 25 %y 91 %
(cuadro21) (23).
El tiempo de tratamiento necesario con hormonas tiroideas, para probar
si existe potenciacin de los antidepresivos, en paciente con depresin re-
sistente sin alteraciones tiroideas, oscila entre las 2 y 4 semanas, debiendo
realizarse la suspensin de las mismas, de manera paulatina con dosis decre-
cientes.
La utilizacin de la sal sdica de la triidotironina (T3), denominada
liotironina, en dosis de 25 a 50 microgramos por da, parece ser ms efectiva
que la de la levotiroxina (T4), usada de 50 a 100 microgramos por da. La
T3, sin embargo, puede producir una mayor desinhibicin e irritabilidad
que la T4.
En el clsico estudio dejoffe en donde se estudiaron 38 pacientes con de-
presin resistente que no obtuvieron respuestas efectivas con antidepresivos
convencionales, los decrementos de los puntajes de la escala de Hamilton
fueron significativamente mayores, con T3 (53%) que con T4 (19 %) (cua-
dro 22) (28).
Se cree que podra haber una relacin entre anormalidades tiroideas y
ciclizadores rpidos, ya que se ha comprobado, que las mismas son de utilidad
en el tratamiento del u-a torno bipolar con ciclizacin rpida. No est diluci-
dado si esta mejora podra deberse al efecto de la T3 o T4 o a la concomitancia
del trastorno con hipotiroidismos subclnicos, no investigados en este tipo de
paciente (58).
Anorexia nerviosa
El eje tiroideo, y en particular la tiroides, no se alteran por el hambre o la
desnutricin. Lo que se produce es una abrupta disminucin perifrica de
la conversin de Tiroxina (T4) en Triiodotironina (T3), ya que nonnalmente
entre el 80-90 % de la T3, se forma por la desionidizacin perifrica de la T4.
Cuando existe deprivacin importante de carbohidratos se forma una T3
Cuadro 21. Potenciacin del tratamiento antidepresivo por Triiodotironina (T3)
Estudio Antidepresivo TJ: dosis (111g) Estudio (n) Mejoras(%)
Earle, 1970 Imipramina 25 Abierto (25) 56
Banki, 1975 Varios 20-40 Abierto (52) 75
Banki, 1977 Ami tri ptilina 20 Controlado (33) 70
Ogura, 1974 Varios 20-30 Abierto (44) 66
Tsu tsui, 1979 Varios 5-25 Abierto (11) 91
Goodwin, 1982 Varios 25-50 Doble ciego (12) 67
Schwarcz, 1984 Desimipramina 25-50 Abierto (8) 50
Thase, 1985 Tmipramina 25 Controlado 25
Gitlin, 1986 lmipramina 25 Doble ciego sin diferencias
(e/ placebo) (16)
P ICOINMUNOE DOCR!, OLOCA- PSICONEURO!NMUNOONCOLOCA 159
Cuadro 22. Mejor eficacia de T3 que T4 en 38 Pacientes
Depresivos que no respondieron al tratamiento con antidepresivos tricclicos
(Tomado dejoffe)
+40
o
+30
o Respondedores
+20
o o No-respondedores
o
+lO
-'
e
V
o
II
<3:::)
Cl 6
~ E
-lO
o
,J..., "'O
-20
3
V
-o
-30
~
e
-40 o
-50
-
-60
o:::>
~
-70
-80
o:::>
o
T4 (Tiroxina) T3 (Triiodotironina)
Respondedores 19 % Respondedores 53 %
inactiva, logrndose as una notable baja del consumo de oxgeno o metabo-
lismo, que remedan a los sntomas hipoliroideos (piel y pelo seco, constipa-
cin, bradicardia, intolerancia al fro, hipercolesterolemia e hipercarotini-
nemia).
A diferencia del hipotiroidismo, que aparece con una disminucin de la T3
con aumento de la hormona Tirotrfica (TSH), en la anorexia nerviosa los
valores de T3, T4 y TSH son normale .
El eutiroidismo permite conservar, como en enfermedades comunes de
origen no tiroideo, la masa muscular durante los perodos de hiponutJicin
de la anorexia nerviosa, por Jo que estas alteraciones se han denominado "sn-
drome de enfermedad eutiroidea ".
No es conYeniente en estos casos la administracin de T3, pues Jo nico
que se conseguir ser un aumento del catabolismo proteico. En los p e r o o ~
160 PSICOFARMACOLOCA PSICODINMICA IV
de mejora, con ganancia de peso corporal, pueden aparecer picos elevados
de T3 y una prueba de estimulacin a la Hormona Liberadora de Tirotrofina
(TRH) con respuesta aumentada de la Tirotrfica (TSH).
Efectos adversos del litio
El tratamiento con sales de litio en los pacientes tratados por largos pero-
dos de tiempo, puede llegar a ocasionar un ligero bocio, eutiroideo, ya que al
impedirse la liberacin de la tiroxina por la glndula tiroides, debido a un blo-
queo del AMPc-dependiente, se produce un incremento de la liberacin de
TSH hipofisaria. El litio puede tambin impedir la captacin de iodo por la
glndula tiroides y la iodinizacin perifrica de la T3 (40, 41).
Adems de la evaluacin previa a la instauracin del tratamiento con litio,
que incluye las determinaciones de T3, T4, T4 libre, TSH y anticuerpos
antitiroideos, se recomienda monitorear cada 6 a 12 meses los niveles de
TSH de ser posible por el mtodo ultrasensible, a fin de poder detectar
hipotiroidismos subclnicos y realizar el tratamiento apropiado con hormonas
tiroideas.
Cuando e administra litio, la glndula tiroides, sigue respondiendo, pero
con menor intensidad. Slo en tratamientos de ms de 5 a 10 aos de dura-
cin, se pueden observar alteraciones tiroideas. La alteracin ms comn es la
hipersecrecin de TSH en mujeres mayore de 40 aos. Los valore ms altos
de TSH los presentan los pacientes bipolares, del tipo ciclizadores rpidos. La
correccin del hipotiroidismo no implica un mejoramiento del fenmeno de
ciclizacin.
2-5. EJE HIPOTLAMO-lllPOFISO-SOMATOTRFICO
La hormona de crecimiento est disminuida en mujeres con depresin mayor.
Se ha observado que pacientes adultos, deficientes en Hormona de Creci-
miento (HC), (GH,GrowthHonnone), presentan una disminucin del bienestar
psquico, que llega a afectar su calidad de vida produciendo aislamiento social,
inestabilidad emocional y disturbios en su vida sexual, sntomas que son co-
mtmes a los observados en la depresin.
La secrecin de HC est estimulada por la noradrenalina, la dopamina, la
serotonina y es influenciada por otros factores, tales como el estrs, el ejerci-
cio, la hipoglucemia, los estrgenos, lo glucocorticoides y las hormonas
tiroideas. Por el contrario es inhibida por la acetilcolina, la somatomedina y la
somatostatina (cuadro 23).
PSICOINMU OENDOCRI OLOGA- PSI O EUROINMU OONCOLOGA 161
Cuadro 23. Eje hipotlamo -Hormona de crecimiento (HC)
+ Estimula
Inhibe
AC Acetilcolina
NA Noradrenalina
Locus
coeruleus
Estrs, ejercicio
Hipoglucemia, insulina
Clonidina (o.2)
Anfetamina
Morfina
Apomorfina
Estrgenos
Glucocorticoides
T3
Es difcil responder, si el impacto p icolgico que genera la baja estatura
-en una sociedad que prefiere a los altos-, altera la regulacin hipotalmica
por una sobrecarga emocional de sobreexigencia permanente con descargas
noradrenrgicas, o por el contrario la deficiencia gentica de HC altera la
homeostasis psicolgica, como es la normalidad en las reacciones de alerta,
vigilancia y ansiedad (52, 53).
En la evaluacin de nios normales que haban tenido baja estatura (pero
sin historia de desnutricin ni expuesto a traumas psicolgicos y 1 o fsicos, en
que la HC esta disminuida), se comprob que los padres haban sido tratados
por ansiedad, pnico o fobia social.
En perros pointers alimentados normalmente, pero expuestos "a tareas que
producen nerviosismo" en comparacin con controles, desarrollaron niveles
bajos de HC y la relacin entre las mediciones del la masa craneana y el resto
del cuerpo estaba disminuida.
162 PSICOFARMA OLOGA PSICODI:-.:MICA N
En ratas el bloqueo de la HC incrementa la reaccin al miedo y disminuye
el crecimiento en comparacin con los controles.
En un estudio realizado con 10 pacientes, que en su infancia recibieron
HC, por dficit de estatura padecieron en su adultez de trastornos de pnico,
ansiedad o fobia social. En cambio en nios con ansiedad, a los que se le ad-
ministr HC por dficit de talla los sntomas de ansiedad y agitacin mejora-
ron, y luego de la suspensin de la de HC empeoraron (59).
Parece ser, entonces que determinados cambios en la ansiedad estn aso-
ciados con variaciones de los niveles de HC y que los mismos dependen de la
regulacin de neurotransmisore a nivel hipotalmico.
Ya es conocido que niii.os expuesto a traumas psicolgicos y/ o f ico pue-
den desarrollar estaturas por debajo del promedio. Similares hallazgos apare-
cen en nios con severos trastornos de ansiedad. Esto pacientes mejoran la
sintomatologa luego del tratamiento con HC.
El eje hipotlamo-hipofiso-somatotrfico ha sido e tudiado en forma basal
y dinmica, y fueron descriptas alteraciones en la respuesta de la HC a la
hipoglucemia insulnica, !-dopa, clonidina y otros neuropptidos hipotal-
micos como son las hormonas liberadoras de tirotrofina (TRH), de hormona
de crecimiento (GHRH) y de hormona luteinizante (LHRH). Si bien los nive-
les basales de HC son normales algunos estudios han descripto diferentes alte-
raciones en el perfil secretorio en 24 hs.
Mendlewicz describi la presencia de hipersecrecin diurna in modifica-
ciones en la cantidad de HC secretada durante la noche, mientras que Rubn
en 1990 no encontr diferencias ignificativas en los perfiles secretorios en
24 hs. Otros autores evaluaron solamente el perodo nocturno coincidiendo
en que habra una menor secrecin de HC durante este perodo (6).
A raz de estos resultados contradictorios realizamos un estudio que consis-
ti en la medicin de la secrecin diurna y nocturna de GH en 10 mujeres
perimenopusicas que pre entaban depresin mayor egn el D S M 1 ~ todas
ellas de pe o normal y libres de enfermedades sistmicas y controles en 4 mu-
jeres de igual edad (22).
Cinco de ellas nunca haban recibido medicacin antidepresiva y las cinco
restante fueron estudiada , luego de un perodo de 30 das libre de medica-
cin. 8 pacientes fueron catalogada como unipolares y 2 como bipolares. La
edad promedio de las pacientes fue de 50 y la de las controles de 49.5 aos.
Para la evaluacin de la GH la pacientes ingresaron al laboratorio a las 8
hs. del da en que se realiz la prueba. En una vena superficial del antebrazo
se coloc un catter estril que se conect a una bomba de extraccin conti-
nua para la determinacin de concentraciones integradas. Las muestras fue-
ron luego recolectadas cada 30 min. Las pacientes guardaron repo o relativo
durante las horas diurnas y u alimentacin fue a libre demanda.
Se e tudiaron, adems de lo pul os de HC, los ejes tiroideo, suprarrenal y
P ICOINMUNOE"'DOCRI OLOGA- PSICONEURO!Nl\IUNOONCOLOGA 163
el ritmo circadiano de cortisol. La prueba a la dexametasona fue normal en
nueve de las 10 pacientes estudiadas. No encontramos diferencias significati-
vas en los niveles de cortisolluego de la prueba de dexametasona entre depre-
sivos y controles, excepto en una paciente que se encontr elevada la TSH, en
las dems fue normal.
Las pacientes depresivas ecretaron menos HC en 24 hs. que las contro-
les. Al analizar la produccin diaria de HC se observa que las pacientes de-
presivas presentan una disminucin estadsticamente significativa de la pro-
duccin hormonal durante las 24 hs. Este descenso de la HC total, se produjo
principalmente a expensas de la HC nocturna, es decir las mediciones de
todos los pulsos entre las 22 y 10 de la maana. La secrecin diurna de los
pulsos, entre las 10 y 22 hs., tambin mostr tendencia a la disminucin, pero
no alcanz niveles estadsticamente significativos al compararlas con el gru-
po control. No encontramos, que las pacientes bipolares incluidas en nues-
tro estudio, presentaran un perfil secretorio que las diferencie del resto del
grupo (cuadros 23 y 24).
Como se observa en los valores individuales de las 10 pacientes los valores
son muy inferiores a las de del grupo control.
Se concluye que en las condiciones de esta investigacin:
las pacientes con trastorno depre ivo mayor, presentan una disminucin de
la secrecin total de HC, fundamentalmente a expensas del perodo noc-
lllrno.
Y que la modificacin del patrn secretorio, podra deberse a cambios en
los neurotransmisores que se encontraran involucrados en la depresin,
como son la adrenalina y serotonina, que son estimulantes de la ecrecin
deHC.
Prueba de la clonidina
De las pruebas psiconeuroendocrinolgicas, que se han intentado realizar
para conocer el estado funcional de los receptores en el eje hipotlamo-
hipofiso-somatotrfico, se destaca netamente la de la estimulacin con
clonidina, con la medicin de la hormona de crecimiento antes y despus de
la misma.
La respuesta de la HC a la estimulacin por clonidina es un ndice indirec-
to de la actividad del receptor alfa 2-adrenrgico del sistema de neurotrans-
misin catelcolaminrgico del hipotlamo.
La ansiedad incrementa los disparos de noradrenalina (NA) del locus
coeruleus, que localizado en la protuberancia controla con sus fibras
aferentes la corteza cerebral, el sistema lmbico, el hipotlamo, el cerebelo y
164
1600
1400
1200
1000
800
600
400
PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA N
Cuadro 24. Niveles plasmticos de hormona de crecimiento
(pulsos de 24 hs.) en 10 mujeres con depresin mayor
1400
1200
1000
-
*
-
*: p< 0,008
**: p< 0,02
-
r---
**
800
600
400
200
-
-
o
n
24 hs. 10-22 hs. 22-10 hs.
O Normales O Depresin mayor
Cuadro 25. Niveles plasmticos de hormona de crecimiento
(pulsos de 24 hs.) en 10 mujeres con depresin mayor
O Nocturno O Diurno
- -
-
,....-
,....-
,....-
,....-
1-
-
,....-
r-
-
1-
200-
RFJbiB
r-
,......
o- B
PlO ~ P
1
2 P3 P4 P
1
5 P6 Ih P
1
8 Ps
1
c2 C3
,....-
1-
C4
R.F. C.S. L.N. S.K. T. l. E.S. R.D.S.M.O. G.O. E.S. D.N. R. T. G.R. C.N.
PSICOINMUNOENDOCRINOLOGA- PSICONEUROJNMU1 OONCOLOGA 165
la mdula espinal. En condiciones normales, el descenso de los niveles de NA
est asociado al aumento de los receptores alfa 2. Por el contrario, un aumen-
to de los niveles de A disminuir la cantidad de los receptores alfa 2 (cua-
dro 26) (65).
La estimulacin permanente que realiza la NA, a nivel del hipotlamo, en
las condiciones de pnico o depresin, produce una regulacin descendente
("down regulation ")con disminucin de los receptores alfa 2 postsinpticos.
Cuando se estimulan los receptores con un agonista, como es la cloni-
dina, en dosis de 2 (g/ kg. por va N (alrededor de 150 (gen alrededor de lO
minutos), a pacientes con depresin o pnico, habr menor cantidad de re-
cepto re disponibles para ser estimulado , de esta manera se excreta menor
cantidad de hormona liberadora de HC hipotalmica, por consiguiente la
adenohipfisis liberar una menor cantidad de Hormona de Crecimiento. Se
dice entonces que existe una hiporrespuesta o un aplanaminento de la curva
de HC. El valor mximo de HC aparece entre los 30 y 60 minutos, y se conside-
ra una hiporrespuesta cuando el pico es inferior a 5 rg/ ml.
El modelo del pnico ser similar al de la depresin: un aumento de los
niveles de NA con un descenso de los receptores alfa 2. La prueba no es to-
talmente especfica, ya que aparece tambin aplanada en el desorden de
pnico, en algunos casos de fobia social y en el tra torno obsesivo-compulsi-
vo (cuadro 27).
La caracterstica de persistir alterada la respuesta, a pesar de la mejora de
la depresin, la convierte en un "marcador de vulnerabilidad". En cambio, la
prueba de inhibicin a la dexametasona, aparece como un "marcador de esta-
do", ya que se normaliza con la mejora de los sntomas depresivos.
Existe una relacin directa entre la HC y la ACTH, a travs del estrs que
presentan los individuos a partir del nacimiento. Los valores disminuidos de
la HC predisponen a los trastornos por ansiedad
Habra que realizar la pmeba de la clonidina en pacientes que presenten
vergenza, rubicundez, hipersudoracin, o mutismo selectivo, ya que estos sn-
tomas podran interpretarse como grados leves de fobia social o de pnico.
Una respuesta normal de HC, a la estimulacin por clonidina, de un pa-
ciente depresivo constituye un buen ndice de eleccin de un antidepresivo
de tipo inhibidor de la recaptacin serotoninrgica (ej. IRSS), en tanto que
una respuesta anormal de la pmeba no indica la eleccin de una antidepresivo
inhibidor de la recapatacin noradrenrgica (ej.: desimipramina).
Se ha observado aumento de HC luego de la administracin de desimipra-
mina en t ~ t o s normales. Ello se puede atribuir al mejoramiento de la trans-
misin noradrenrgica. Con el tratamiento antidepresivo se permitira la nor-
malizacin de la respuesta de la HC, debido la sensibilizacin del receptor alfa
2-adrenrgico.
166 PSICOFARMACOLOGA PSICODI MI IV
Cuadro 26. Respuesta de la honnona
de crecimiento (HC) a la estimulacin por clonidina a2-agonista
PRESINAPSIS
ormal
Pnico
A ::
''
,:,:, .. ' ..
,' .. , .. ..
, .. , ....
,,,. ..
:, ..
Clonidina
POSTSINAPSIS
"Regulacin descendente"
Cuadro 27. Alteraciones neuroendocrinas en los desrdenes de pnico,
fobia social y estrs post-traumtico
Eje hipotlamo-hipofiso-tiroideo
Desorden de pnico Fobia social
T3, T4 Normal ormal
TSH Nonnal ormal
Test de TRH Normal Normal
Eje hipotlamo-He
Test de clonidina IV HC aplanada HC aplanada
Test de clonidina oral HC aplanada HC normal
PSICOINMUNOENDOCRINOLOCA- PSICONEUROINMUNOONCOLOCA 167
Anorexia Neroiosa
La desnutricin y el hambre estimulan la liberacin de la HC, que se nor-
maliza rpidamente con la ingesta de carbohidratos. La presencia de niveles
elevados de HC y cortisol, diferencian la anorexia nerviosa del hipopitui-
tarismo, ya que en este ltimo ambos estn disminuidos.
Con la administracin de glucosa, se puede observar un aumento
paradoja! de HC y de TRH. En realidad stos son mecanismo de contrarre-
gulacin de neoglucognesis, frente al peligro que entraii.a la hipoglucemia
por desnutricin. Por otra parte la HC y la somatomedina estimulan la movi-
lizacin de lo cidos grasos en forma sinrgica con los esteroides sexuales
en la pubertad.
Resumiendo, las alteraciones que presenta en la depresin mayor en el eje
hipotlamo-somatotrfico son las siguientes:
1) Disminucin de los pulsos nocturnos de HC
2) Aumento de los pulsos diurnos de HC
3) Hiporrespuesta de la HC, a la estimulacin por clonidina
4) Disminucin de la Somatostatina en LCR
5) Hiporrespuesta de la HC, a la eslimulacin por hormona liberadora de HC
2-6. EJE HIPOTLAMO-HIPOFISO-GONADAL
Hay una estrecha relacin entre el eje con los trastornos premenstruales y de la
alimentacin, ya que ambos mejoran con la administracin de antidepresivos.
Anorexia neroiosa (para tratamiento ver cap. 1 O)
Para lograr una eclosin menstrual adecuada en la pubertad es necesa-
rio un tejido adiposo y nutricin adecuadas. La amenorrea secundaria en
las mujeres y la impotencia en los hombres es considerada dentro del diag-
n tico de la anorexia nerviosa. La amenorrea est asociada a una marca-
da reduccin de los niveles de estradiol y a la ausencia de progesterona
plasmtica.
La secrecin de LH cambia su patrn de liberacin, segn sea la prdida
de peso. Cuando se llega a perder el 45 % del peso corporal, los pulsos de la
hormona luteinizante pasan a ser continuos -del tipo puberal o prepuberal-
en lugar de los habituales pulsos diurnos y nocturnos de la mujer adulta.
La respuesta a la estimulacin por LHRH es de tipo aplanada para la LH y
FSH, demostrando as el origen hipotalmico o suprahipotalmico de la
anorexia.
168 PSICOFARMACOLOGA PSlCODrNMICA IV
La disminucin del estradiol se asocia a una disminucin del calcio seo,
con una desviacin del estradiol a e trona en lugar de estriol. La 2 hidroxi-
estrona (que aparece tambin en el hipotiroidismo) produce:
a) una ligazn a los receptores estrognicos, pero sin ejercer la funcin biol-
gica del estriol;
b) inhibe la tirosina-hidroxilasa y la catecol-o-metil-transferasa (COMT) que
son de fundamental importancia en el proceso de neurotransmisin
noradrenrgica.
Recin cuando se logra recuperar el 70 %del peso corporal, se observan
picos de LH por arriba de lo normal, con la estimulacin de las hormonas
liberadoras gonadotrficas (a semejanza de lo que ocurre durante la puber-
tad).
Cuando se logra restituir en un 80-90 % el peso corporal, se obtiene un
patrn de respuesta adecuada y debern pasar aun aos, hasta conseguir una
normalizacin de los perodos menstruales.
Dado que la administracin de naloxano, que es un bloqueante de
endorfinas, permite restablecer los pulsos de LH, se presume que la hipoacti-
vidad LHRH se debe en realidad a una hiperactividad de los sistemas
endorfnicos, los cuales son potenciados por la melatonina, ya que aumenta
su secrecin diurna y nocturna.
Sndrome de tensin mmenstrual (trastorno disfrico premenstrual)
El sndrome de tensin premen trua! es un trastorno caracterizado por un
conjunto de sntomas emocionales, conductales y somticos, que aparecen
sobre la terminacin de la fase ltea del ciclo menstrual y desaparecen despus
del comienzo de la menstruacin. Es necesario que la fase folicular no presen-
te sntomas para poder hacer el diagnstico.
El DSM-IV diferencia el "sndrome de tensin premenstrual" [exacerbado
por un trastorno mental, o por una enfermedad mdica asociada (hipoti-
roidismo, cncer, etc.) del "trastorno disfrico premenstrual", en base a la
gravedad sintomtica y a la incapacidad mayor de este ltimo, ya que am-
bos comparten los mismos criterios diagnsticos, denominndose "disforia "a un
estado de nimo desagradable (con tristeza, ansiedad o irritabilidad).
Por ahora, las mujeres que completan los criterios diagnsticos del "tras-
torno disfrico premenstrual" se catalogan como un "trastorno depresivo no espe-
PSICOINMUNOENDOCRINOLOGA- PSICONEUROINMlJ, 001 COLOGA 169
cificado", lo cual significa un listado sintomtico incompleto de los criterios
para el "episodio depresivo mayor" del DSM-N, ya que el comit de expertos
afirma que"[ ... ] todava no se dispone de suficiente infonnacin, como para avalar la
inclusin de la propuesta como categora oficial o eje del DSM-V" ( 5).
Si bien es cierto, que an no se puede afirmar, que el trastorno se deba
especficamente a un disbalance endocrinolgico puro, lo cierto es que el
mismo Manual informa que el 75 % de las mujeres describen cambios emo-
cionales durante el perodo premenstrual, que el sndrome abarca entre el
20 y el 50 % de la poblacin normal (promedio: mujeres de 30 aos) y que
de un 3 a un 5 % cumplen con los criterios para el "trastorno disfrico
premenstrual".
El estado de nimo depresivo, la letargia con hipersomnia y los cambios del
apetito (en especial, los atracones, con afinidad por los glcidos) ponen a este
u-as torno muy cerca de la "depresin atpica", aunque se exige que los sntomas
afectivos deben ser acompat1ados por alteraciones somticas (tensin
mamaria, cefalea, edema de extremidades, etc.) y presentarse, de manera re-
gular, durante varios perodos menstn1ales, con el comienzo en la fase ltea y
desaparicin despus del inicio de la menstruacin (ver cap. 17, 17-2).
La supresin de la ovulacin produce alivio de los sntomas premenstrua-
les ya que si se administra un anlogo de la hormona LHRH, como es el
leufJrolide, que suprime el ciclo ovulatorio, las pacientes que no presentaron
menstruaciones por el bloqueo el ciclo ovulatorio, mejoraron los sntomas
de sofocones, turgencia mamaria, depresin, ansiedad y nerviosismo, en
cambio en las que presentaban depresin mayor, no hubo alivio sintomtico.
Ello demostrara que en las pacientes depresivas mayores la tensin
premenstrual no depende del componente estrognico, ya que el bloqueo
de la LHRH no impide que persistan los sntomas de la tensin pre-
menstrual, a diferencia del grupo control con tensin premenstrual que s
se alivia con el bloqueo de la LHRH (22a).
Se han ensayado numerosos tratamientos; de todos ellos, los ms documenta-
do son los que abarcan drogas para la supresin de la O\'Ulacin (estrgenos,
progestgenos, anlogos de LHRH) y psicofrmacos para ser usados durante
todo el ciclo (antidepresivos, alprazolam, buspirona). De los antidepresivos
usados con mayor xito se destacan los IRSS (ver cap. 17, 17-3).
170 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA fV
2-7. EFECTOS NEUROENDOCRINOS
POR lA ADMINISTRACIN DE PSICOFRMACOS
Es importante el control de los efectos secundarios producidos
por los psicofrmacos sobres los ejes endocrinos, dado que su administracin,
en la mayora de los casos, no implica la suspensin,
sino el control adecuado de los mismos.
A ntipsicticos
El efecto ms comnmente observado durante el tratamiento con neu-
rolpticos es el aumento de la excrecin de la prolactina hipofisaria, debido a
que la dopamina, al ser bloqueada por el antipsictico, no puede producir la
inhibicin tnica que realiza sobre la hormona. Participan de este bloqueo los
sistema :
a) el nigroestriado, que produce los sntomas extrapiramidales,
b) el mesocorticolmbico, que con sus proyecciones al ncleo accumbes y a la
corteza regula el nimo, los impulsos y las funciones cognitivas, y
e) el tbero-infundibular, que acta sobre el hipotlamo y la hipfisis.
Adems disminuyen los niveles de las hormonas Luteinizante y de la
Folculo-estimulante, con la consiguiente produccin de amenorrea en las
mujeres e inhibicin del orgasmo en ambos sexos (cuadro 23).
Los grupos fenotiaznico, butirofennico y benzamdico bloquean el recep-
Cuadro 28. Efectos neuroendocrinos por psicofrmacos
Hiperprolactinemia Sntomas
Por antipsictico Gala e torrea
Por antidepresivos tricclicos Amenorrea
de LHRH y Testosterona
Ginecomastia
Tr. Sexuales
Osteoporosis
Aumento de peso
PSICOINMUNOENDOCRINOLOGA- PSICONEUROINMUNOONCOLOGA 171
tor dopamnico con mayor intensidad que el grupo dibenzodiazepnicos (cuyo
exponente es la clozapina) y el de los antidepresivos tricclicos. (ver cap. 5)
Tradicionalmente se concibe al receptor D2 como ubicado en el nivel
postsinptico, dado que lo frmacos antiparkinsonianos de reconocida efica-
cia teraputica (agonistas dopaminrgicos) tienen todos una accin agonista
D2, pudiendo combinar tanto un efecto agonista como antagonista sobre el
receptor Dl.
Se desprende de todo esto que existe una estrecha relacin entre el perfil
farmacolgico in vitro de los distintos agonistas y su efecto sobre la actividad
motora extrapiramidal. Esta diferente respuesta estara condicionada por la
relacin entre la capacidad agonista o antagonista D1 y el efecto estimulador
del receptor D2. Un adecuado equilibrio entre estos diferentes efectos sera
fundamental para lograr una respuesta teraputica cercana a la fisiolgica.
Por ltimo, y como perspectiva futura, se vislumbra a corto plazo la posibi-
lidad de utilizar agonistas selectivos Dl o D2 e intervenir, mediante el uso de
anlogos pepdicos sintticos (colecistoquinina), en la modulacin de la acti-
vidad dopaminrgica en el nivel sinptico.
Los neurolpticos inhiben otros NT, en especial la noradrenalina (NA), la
serotonina (ST) y la colecistoquinina (que es un mediador existente en todas
las terminales dopaminrgicas).
No hay demostracin de que el tratamiento crnico con neurolpticos
pueda provocar cncer de mama o adenomas hipofisarios lactotropos. Cifras
de prolactinemia de 3 dgitos tendrn que ser observadas para de cartar la
presencia de hipertrofias o adenomas prolacnicos.
Las hiperprolactinemias prolongadas pueden producir osteoporosis, por lo
que se deber evaluar, en las mteres menopusicas la administracin combi-
nada de estrgenos, calcio y vitamina D.
El efecto antipsictico crnico depende del bloqueo de la DA en el sistema
limbico. La elevacin crnica de la prolactina (en especial en la mujeres), con
antipsicticos comunes o los de accin prolongada, provocan un aumento del
turn-overde DA en las neuronas tbero-infundibulares, luego de 12 a 24 horas
de haberse producido las elevaciones de la prolactina srica.
Existe un nivel de tolerancia muy amplio para los efectos extrapiramidales
y el aumento de la prolactina dependen de la dosis, sexo, duracin y forma de
administracin de los antipsicticos usados. La respuesta de prolactina a la
TRH fue normal en pacientes que recibieron neurolpticos durante 5 a 25
aos.
Resumiendo, la determinacin de prvlactina es til:
1) para diferenciar los antipsicticos tpicos de los atpicos (stos no aumentan la
prolactina),
172 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
2) para predecir el tipo de respuesta con una dosis nica de antipsicticos,
3) para correlacionar los niveles plasmticos de antipsictiros durante su administra-
cin crnica.
Agonistas dopaminrgicos
Para que el neurolptico ejerza su accin es necesario que atraviese la ba-
rrera hematoenceflica. La domperidona, usada como antiemtico, es un
bloqueador dopaminrgico perifrico, por lo tanto no tiene accin sobre la
prolactina. Es importante conocer estas diferencias, ya que existen en el mer-
cado farmacutico numerosas combinaciones con neurolpticos y dompe-
ridona, que pueden actuar sobre la prolactina.
Los pacientes con hiperprolactinemia, y que igualmente necesitan ser
medicados con antipsicticos, deber evaluarse corregirla, siempre y cuando
los sntomas de la misma sean molestos e interfieran con la vida habitual del
paciente.
La leuodopa es un precursor de la dopamina. Seguramente tambin produce
noradrenalina, ya que luego de su administracin aumentan los niveles de HVA
y de MOPEG. La levodopa es capaz de desencadenar episodios manacos en
enfermos con depresiones de tipo bipolar, as como crisis psicticas con alucina-
ciones, descritas en los pacientes con enfermedad de Parkinson. El paciente
"convive" con las alucinaciones -ya que la administracin de levodopa es de por
vida-, en general con poca angustia y buena distancia afectiva de ellas. A veces
es necesario continuar u administracin; entonces ser imprescindible el em-
pleo de antipsicticos (clozapina). La levodopa no produce efectos antide-
presivos tiles, y puede tener, segn algunos autores, un efecto sobre el retraso
psicomotor en pacientes con cido homovanlico disminuido.
La bromocriptina fue el primer agonista que se utiliz como inhibidor de la
secrecin de prolactina. Partiendo de la hiptesis de que involucra a la
dopamina en la enfermedad bipolar, se la ha ensayado en dosis de 2,5 a 10 mg/
da tambin en las depresiones bipolares. Los resultados han sido contradicto-
rios, y una revisin reciente de la literatura al respecto, sigue consignando que
la utilidad antidepresiva de la bromocriptina debe ser an demostrada. Se
debe comenzar con dosi bajas de 1,25 mg/ d de bromocriptina y los incremen-
tos semanales deben ser de alrededor de 1,25 mg/ d.
El pergolide tiene una mayor vida media plasmtica (de 15 a 40 hs.) , en com-
paracin con la de la bromocriptina que es de 6 hs. y dellisuride que es de 2 hs.
Para su administracin se debe tener en cuenta la vida media y los efectos
adversos como son las nuseas, vmitos y la hipotensin ortosttica. La som-
nolencia es mayor con el lisuride y la probabilidad de extrasistolias ventri-
culares estn descritas con el pergolide (ver cap. 19, 19-7)
PSICOINMUNOE:\'DOCRI ' OLOGA- PSICONEUROINMU OONCOLOGA 173
Resumiendo, la determinacin de prolactina es til:
1) para diferenciar los antipsicticos tpicos de los atpicos (stos no aumentan la
prolactina),
2) para predecir el tipo de respuesta con una dosis nica de antipsicticos,
3) para correlacionar los niveles plasmticos de antipsicticos durante su administra-
cin crnica.
A ntidepresivos
Casi todos ellos alteran los niveles basales de pro lactina, hormona de creci-
miento y cortisol ya que actan sobre mecanismos serotoninrgicos, nora-
drenrgicos, histaminrgicos y dopaminrgicos de manera preferencial, por
lo cual el tratamiento prolongado pueden alterar algunas de las respuestas
hi potlamo-hipofisarias.
Los antidepresivos heterocclicos pueden en forma aguda aumentar los niveles
de prolactina en sujetos normales y en pacientes depresivos.
La cwimipramina es 5 a 10 veces ms potente que la desimipramina. Este
efecto ms potente sobre la prolactina se debera al mecanismo inhibitorio
sobre la recaptacin intersinptica de serotonina. Por el contrario el aumento
de serotonina produce hiperprolactinemia.
El triptfano produce hiperprolactinemia por este ltimo mecanismo. Por
el contrario, el trazodone, de accin predominante antiserotoninrgica, dismi-
nuye los niveles de prolactina.
El bupropion (Wellbutrin, EE.UU.), libera DA de las clulas tbero-
infundibulares, inhibiendo as la secrecin de prolactina y de esta forma sos-
tiene, su tan bien propogandeada carencia de efectos adversos en la esfera
sexual (aunque se recomienda su uso con precaucin ya que dosis altas pue-
den disminuir el umbral epilptico).
Los antidepresivos administrados de forma crnica, pueden aumentar los
niveles de prolactina, pero nunca llegar a los niveles que lo hacen los
neurolpticos.
Los IMAO elevan la prolactina en el humano y la inhiben en las ratas.
Disfunciones sexuales por antidepresivos
Los nuevos antidepresivos trajeron gran alivio sintomtico, al no presentar
los molestos efectos adversos anticolinrgicos de los antiguos tricclicos, pero
lamentablemente, los IRSS en especial presentan efectos secundarios sobre la
sexualidad, especialmente trastornos del orgasmo y de la eyaculacin, que re-
174 PSICOFARMACOLOCA PSICODINMICA IV
cin se evidenciaron con su uso en el transcurso del tiempo. As, por ejemplo,
el prospecto original de la fluoxetina presentaba alrededor del 8 %, en com-
paracin con placebo. Hoy esta cifra trepa al 36 % de disfunciones sexuales
en dosis teraputicas y seguramente el porcentaje se eleva an ms, en pacien-
tes de edad y con medicaciones o enfermedades asociadas (53, 61).
Sin embargo ya era conocido este efecto de los inhibidores de la recapta-
cin serotoninrgica, ya que en 1987 en un estudio con cloimipramina en
pacientes obsesivo-compulsivos, se describe que, el 96% de los pacientes pre-
sentaron alguna alteracin en el rea sexual ( 42).
Se desconoce la incidencia exacta de los trastornos sexuales por antide-
presivos, a pesar de ser una realidad clnica de reconocimiento relativamen-
te frecuente. Su reconocimiento es importante si se quiere mejorar la
adherencia al rgimen teraputico. Esto es crtico para personalidades para-
noides o bien en personas susceptibles a este tipo de efectos. Se han comu-
nicado variadas alteraciones sexuales: disminucin de la libido, dificultades
en la ereccin, anorgasmia y retardo de la eyaculacin, entre las ms frecuen-
tes. Tambin pocos casos de anestesia peniana, eyaculacin dolorosa y has-
ta orgasmos espontneos o aumento de la sexualidad. Se sabe que las fun-
ciones adrenrgica y dopaminrgica resultan esenciales para la ereccin, y
que el sistema alfa 1-adrenrgico es mediador de la eyaculacin as como el
serotoninrgico inhibitorio, pero las interrelaciones son mltiples, complejas
y poco conocidas.
Se tiene nocin de que un frmaco dopaminrgico, el bupropin, no se aso-
cia a quejas de disfunciones sexuales, as como tambin el nejazodone (Serzont,
EE.UU.) La anorgasmia sera ms comn con serotoninrgicos y las dificulta-
des en la ereccin con anticolinrgicos o noradrenrgicos, apareciendo
priapismo con trazodone.
Como antdotos se han ensayado varios frmacos con xito relativo, todos
ellos en condiciones no ciegas. Los frmacos colinrgicos, como la neostig-
mina y el betanecol, slo ocasionalmente han resultado tiles en disfunciones
de la ereccin.
La ciproheptadina, antagonista serotoninrgico e histamnico-1, revirti
anorgasmias en pacientes que tomaban fluoxetina, imipramina, nortriptilina,
fenelzina y otros. Se utiliza en dosis de 4 a 12 mg una hora y media antes de la
relacin sexual. Tambin se obtuvieron xitos con yohimbina en la disminucin
de la libido inducida por fluoxetina o clorimipramina, ilustrando la compleji-
dad del mecanismo.
La amantadina -agonista dopaminrgico- ha mostrado asimismo alguna
utilidad.
Sin embargo estas alteraciones no dependen exclusivamente de las hormo-
nas en juego, sino ms bien de los neurotransmisores involucrados.
PSICOINMUNOENDOCRINOLOGA- PSICONEUROINMUNOONCOLOGA 175
Hormona antidiurtica (HAD) (Arginina-Vasopresina)
Las clulas que producen HAD se encuentran en el hipotlamo y su
neurosecrecin es transportada, a travs de la eminencia media del lbulo
posterior de la hipfisis (cuadro 4).
Su regulacin depende de los osmorreceptores del rgano vascular de la
lmina terminal subfrnica y subcomisural, que estn continuamente censan-
do la osmolaridad del lquido cefalorraqudeo, que refleja el estado de
hidratacin del organismo ( 43).
En caso de hiperosmolaridad, la HAD aumenta, para poder reabsorber ms
agua por el rin y mejorar la concentracin sangunea de sales.
Los frmacos que afectan su secrecin son la carbamazepina, las fenotia-
zinas, los IMAO, los barbitricos y los opiceos.
En cambio el litio (en forma similar al sodio), puede actuar en diferentes
formas:
1) disminuyendo la sensibilidad del rin a la HAD por inhibicin de la
adenilciclasa tubular renal,
2) produciendo una diabetes inspida de causa nefrognica,
3) aumentando la aldosterona y la renina, no pudindose descartar una ac-
cin central inllibitoria sobre la HAD.
Los sntomas que produce este exceso de excrecin son la retencin de
agua, la hioponatremia y las alteraciones cognitivas concomitantes siendo el
tratamiento la deprivacin de agua.
2-8. PSICONEUROINMUNOONCOLOGA
La ayuda psicofarmacolgica deber integrarse a un plan teraputico global
del paciente oncolgico, ya que deber ayudar al mejoramiento de la calidad
de vida, a travs de la psicoterapia y del tratamiento especfico, para no interac-
tuar, a nivel neuroqumico, con factores de la proliferacin o mutacin celular.
El concepto de comunicacin bidi-reccional establece que las modificaciones
en el estado de lamente induciran cambios neurobiolgicos en el cerebro y a
su vez estos cambios generaran mltiples alteraciones en el sistema inmuni-
tario. E inversamente las modificaciones o alteraciones del sistema inmune
afectaran al SNC, cerrndose as el arco de la comunicacin bidireccional
(psiconeuroendocrinoinmunologa).
Frecuentemente se sostiene que el estrs estara relacionado con el ulterior
aumento de la posibilidad de desarrollos neoplsicos. Sin embargo esta hip-
176 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
tesis, fuertemente sostenida tanto a nivel de divulgacin popular como cient-
fica, no pudo an ser demostrada fehacientemente.
Durante los ltimos veinte aos se han publicado numerosos trabajos que
sostienen que el e trs podra ser casi directamente asociado al desarrollo de
enfermedades tumorales. Una revisin adecuada y exhaustiva de los mismos
ha demostrado fallas metodolgicas graves que invalidan su resultado. Algu-
nos de ellas son: falta de grupos controles, adecuados seguimientos clnicos,
escasos nmeros de sujetos investigados, escasos entrecruzamientos de relacio-
nes causales, pseudo ponderaciones estadsticas, tomadas como resultados sig-
nificativos, etc.
Sin embargo, si se quiere hablar de estrs y cncer habra que establecer
un muy adecuado criterio de descripcin para evaluar qu tipo de estmulo
estresante podra relacionarse con una modificacin de las clulas NK (natu-
ral killers), de los linfocitos T, de los linfocitos T-helpers con la produccin
tumoral.
Es conocido que las fibras simpticas originadas en el SNC inervan directa-
mente rganos linfoideos como el bazo, el timo y la mdula sea.
La respuesta linfocitaria defensiva no depende slo del antgeno sino de la
respuesta inmunitaria mediada por molculas como las citoquinas y de cam-
bios conductuales que altera el eje neuroendocrino con la activacin de los
ejes hipofiso-crtico-suprarrenal, tirotrfico, prolactnico, etc.
Las clulas del sistema inmunitario (SI) contien!"n en su superficie un con-
junto de recepton!s especializados para diferentes neurotransmisores, neurohor-
monas y neuropptidos, producen mensajeros qumicos llamados citoquinas
(monoquinas; interfern; interleuquinas 1,2, etc.). Ello es necesario para po-
der reconocer lo que es propio, de lo que no lo es.
Este tipo de accin est mediada por los linfocitos By T, que tienen re-
ceptores proteicos de reconocimiento ligados a la superficie o membrana
celular: los linfocitos B que producen un respuesta inmunitaria de tipo
humoral con la secrecin de las inmunoglobulinas (IgA, IgD, Ig M, etc.) y
los linfocitos T (que nacen en la mdula sea y completan su desarrollo en
el timo) son los encargados de interactuar con los macrfagos y reconocer
sustancias antignicas para inducir la produccin de la interleuquina-1 y actuan-
do sobre la subpoblacin de los linfocitos T-heljJer o CD4+ inducen la produccin
de otras citoquinas (intnleuquina-2, 4; y-intPrjern) que activan la proliferacin
de linfocitos T ya que los T-helpers no tienen capacidad de destruccin
antignica.
Las lesiones en la regin hipotalmica anterior, inducen un decremento de
las respuestas inmunolgicas caracterizada por la disminucin de la prolifera-
cin de linfocitos T y de los NK, por lo que se puede afirmar que este tipo de
accione podran estar mediadas por los neuropptidos originados en esta re-
gin. (24a, 33b).
PSICOINMU OENDOCRlNOLOGA- PSICONEUROINMU OONCOLOGA 177
La inlerleuquina-1 (IL-1), produce fiebre por accin directa sobre el
hipotlamo (efecto secundario frecuente en pacientes oncolgicos que reci-
ben quimioterapia con interleuquina); liberacin de hormona liberadora de
corticotrofina (CRH) y acciones sobre la citoarquitectura del sueo. (73, 74).
La inlerleuquina JI (IL-2) produce como respuesta autcrina, a la seal de
calcio y proteinoquinasa, la mitognesis de los linfocitos T y NK determinan-
do de esta forma una respuesta proliferativa especfica. Tambin se especula
que el AMP cclico desempeara un papel de segundo mensaJero en la IIL-2
en estrecha relacin con las acciones en el SNC.
Los estmulos psicolgicos actan directamente sobre el SNC, a travs
de la va hipotalmica, de las modificaciones hormonales, de los neuro-
transmisores y de los inmunoneuropptidos (llamados as porque tambin
los producen las clulas del SI) y modifican la capacidad/ calidad de la res-
puesta del sistema inmunitario frente a un agente agresor. El concepto ele
comunicacin bidireccional se explicara por este tipo de acciones combina-
das y directas de las citoquinas sobre el SNC (7a).
Acciones de los neurotransmisores sobre el sistema inmunitario
En relacin a los neurotransmisores, se han encontrado receptores beta-2
adrenrgicos en linfocitos B, T-helpers y en T-supresores, en macrfagos y en
neutrfilo . Debido a esta gran canlidad de receptores adrenrgicos las
catecolaminas actuaran como reguladores del SI, en tanto que las citoquinas
y otros neurotransmisores lo haran sobre el segundo mensaJero como es el
AMPc
Si bien hacen falta ms estudios, se presume que frmacos que acten so-
bre la inhibicin de recaptacin de noradrenalina, podran relacionarse con
la produccin de anticuerpos (2) .
Un estudio en humanos demostr que la inyeccin ele noradrenalina, pro-
dujo un transitorio incremento en la circulacin sangunea de linfocitos,
monocitos y un decremento en la proliferacin de clulas T, CD4+ y T-helpers.
Las diferentes respuestas que se obtienen a la estimulacin de noradrenalina,
dependen del tipo de clula inmune y de la sensibilidad de su receptor, pu-
diendo entonces caracterizarse por un aumento o inhibicin de la reaccin
inmunolgica (2).
El fosfatidil-inositol (IP) , que induce a la hidrlisis para la formacin de
inositol trifosfato (IP3) , que a su vez incrementan los valores de calcio y de
diacilglicerol (DAG) cumplira un papel muy importante en la activacin de
linfocitos By T, por va de receptores propios para antgenos.
La serolonina puede estimular o inhibir al SI. Existen estudios que demues-
tran que la serotonina aumenta la mitognesis por estimulacin, mientras que
178 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMJCA IV
otros trabajos afirman un decremento de los anticuerpos. Tal vez lo ms inte-
resante, es volver a destacar que la serotonina tiene efectos positivos y negati-
vos sobre la reaccin inmunolgica.
Existen investigaciones donde se comprob un feedback negativo, entre las
concentraciones de interfern y serotonina: la fagocitosis, que depende de
la serotonina, aumenta a concentraciones menores que a mayores de
interfern. El aumento de serotonina endgena puede disminuir la sntesis
de interfern (24b).
Acciones del sistema endocrino sobre el sistema inmunitario
La hormona libe-radora de corticotrofina (CRH) se produce por neurosecrecin
en el ncleo paraventricular del hipotlamo, en la corteza cerebral y en teji-
dos perifricos. La interleuquina-1 produce liberacin de CRH, cuyo objetivo
inmediato sera la inmunosupresin a un nivel fisiolgico. Durante el estrs,
con el aumento del cortisol plasmtico se corre el riesgo de suprimir en forma
indefinida los mecanismos de defensa.
La inyeccin intraventricular de CRH produce una elevacin perifrica de
las catecolaminas dando por resultado un decremento en la actividad de los
NK (de gran importancia en su antagonismo contra el factor de crecimiento
tumoral).
Los corticoesteroides se asocian al aumento del estrs. Desde el punto de
vista inmunolgico, estn relacionados con el SI, tanto con la inmunosu-
presin (disminuyendo las respuestas), como con la estimulacin del sistema,
por tener un efecto directo sobre la secrecin de inmunoglobulinas.
Mientras algunos estudios demuestran efectos inhibitorios de los corticoes-
teroides sobre la IL-1, otros indican que la administracin de glucocorticoides
seran nocivos para el sistema inmunolgico, ya que reduciran el nmero de
linfocitos en el timo, en el bazo y en la sangre perifrica. Asimismo concentra-
ciones elevadas de glucocorticoides, induciran a la muerte celular de los
linfocitos T(22b).
Es conocido que los glucocorticoides en dosis teraputicas altas producen
inmunosupresin, mientras que en niveles fisiolgicos, inmunoestimulacin.
Otros estudios sealan que la ACTH puede disminuir la expresin de los
linfocitos, la produccin de anticuerpos, alterar la funcin de los linfocitos By
la produccin de interfern, sugiriendo esto un factor complejo para la activi-
dad an ti tu moral.
En relacin a los inmunoneuropptidos, existe sustancia P, calcitonina,
neuropptidos Y, colecistoquinina, neurotensina (sustancias normalmente conteni-
das en las neuronas), en el tejido linfoide de muchas especies, incluido el hom-
bre.
PSICOINMUNOENDOCRINOLOGA- PSICONEUROINMUNOONCOLOGA 179
La sustancia P, cuyo desorden metablico a nivel neurobiolgico, est rela-
cionado con diferentes enfermedades psiquitricas, participa como mediador
en la liberacin de las "mast-cell" en los procesos de inflamacin.
En relacin a la hormona de crecimiento, se ha visto que las alteraciones de la
misma, podran determinar una disminucin de la reaccin inmunolgica. Se
observ que la hipofisectoma disminuye la respuesta inmune en animales y
que la estimulacin posterior con hormona de crecimiento y prolactina, au-
menta la reaccin de la proliferacin de las clulas as como tambin de la pro-
duccin de IL-2, medida por el test de estimulacin a la sustancia mitognica
concavalina-A.
Concomitantemente con el mejoramiento de la hormona de crecimiento,
se produce un aumento de la generacin y actividad de linfocitos T, y
macrfagos productores de interfern-y (2).
La prolactina, ha sido identificada en macrfagos y en linfocitos By T. La
inhibicin de la secrecin de prolactina por parte de la hipfisis, produce un
efecto de disminucin de la respuesta inmunolgica. El tratamiento con
frmacos dopaminrgicos, que inhiban la secrecin de prolactina como es la
bromocriptina, aumenta el numero de muertes seguidas por infeccin, estan-
do ello determinado por la disminucin de los macrfagos y la produccin del
interfern.
La prolactina es necesaria para la produccin de IL-2 y clulas T. Los
anticuerpos antiprolactina, inhiben la proliferacin de linfocitos B y T.
Los linfocitos son una fuente extrahipofisaria de prolactina conocida como
''jJrolactina-like" (de iguales caractersticas a la hormona original) como de uti-
lidad para que el SI aumente la reproduccin de clulas inmunitarias.
La prolactina se contrapone a los efectos inmunosupresores de los
corticoides, estando disminuida en el estrs.
La ciclosporina (utilizada en procesos infecciosos), podra producir una
regulacin descendente de los receptores de prolactina en los linfocitos. En
tanto que los efectos de la inmunosupresin de la ciclosporina, son bloquea-
dos por la accin de prolactina.
Los pptidos opioides estn presentes en la hipfisis, cerebro y mdula
suprarrenal. El estrs aumenta las beta-endorfinas y el ACTH produciendo
disminucin de las clulas NK. En pacientes oncolgicos el estrs es un factor
que debiera evitarse, ya que puede aumentar el factor de crecimiento tumoral
por falta del control inmunolgico del mismo, por la disminucin de las clu-
las NK. Esta disminucin, que provoca un aumento de ACTH y pptidos
opioides, puede ser bloqueada con el uso de naloxona.
La melatonina se relaciona con el SI a travs de la regulacin de los ritmos
circadianos. La inhibicin de la sntesis de melatonina, producida por el au-
mento de los ciclos de oscuridad o farmacolgicamente por los (13-blo-
queantes, disminuye la respuesta inmunolgica y la produccin de anti-
180 PSICOFARMACOLOGA PSICODrNMICA IV
cuerpos. La melatonina durante la noche, aumenta la produccin de
anticuerpos, estimula la actividad de los linfocitos T-helpers y la sntesis y libe-
racin de pptidos opioides especficos.
La melatonina desempeara un papel importante en la defensa contra los
factores de estrs ambiental. El aumento de glucocorticoides exgenos o por
la accin aguda del estrs, tiene efectos negativos sobre el SI. Estos efectos de
los glucocorticoides pudieron ser bloqueados por la administracin de mela-
tonina.
De esta forma se compmeba que la glndula pineal, a travs de la secrecin
de mela tonina, antagoniza los efectos inmunosupresores del estrs agudo esti-
mulando los pptidos opioideos, siendo la melatonina la que aumentara la
afinidad de los receptores opioides para sus ligandos. La activacin de los re-
ceptores opioides podra awnentar la actividad linfocitaria.
Los bloqueantes opioideos, como por ejemplo la naltrexona, son antago-
nistas de la melatonina, por lo cual existira un sistema de comunicacin
bidireccional entre el sistema opioide y la glndula pineal para mantener re-
gulado el SI.
Son interesantes las investigaciones sobre la localizacin de un agente ge-
ntico supresor asociado a la progresin del cncer como son las terapias de
contratranscripcin gentica sobre clulas tumorales, para aquellas clulas que
son resistentes a la quimioterapia y a la terapia radiante. Esta terapia gentica
es una buena aproximacin, para lograr el "suicidio" gentico, de la clulas
tumorales que han cambiado su transoipcin. Ello es un intento de modifica-
cin de la fuente de expresin gentica, a travs de metabolitos proteicos o
enzimas de conversin, que intentaran modificar la alteracin y el atipismo
de las clulas tumorales (22b).
Existen un grupo de oncogenes implicados con la carcinognesis (con el
factor de crecimiento tumoral y la alteracin en la expresin gnica). Los
oncogenes podran haber sido activados por diferentes mecanismos y la per-
sistencia del estmulo estresante o modificador de la expresin normal de los
genes inmediatos (Inmediatly early gens), se los al cncer de colon y al
gstrico. (ver cap. 1, 1-13).
Relaciones entre el estrs y los procesos neoplsicos
Slo el estrs crnico o con el de caracterstica "inescapable" sera el nico
que estara asociado a una modificacin neurobiolgica, que irrumpira en la
promocin inadecuada del aumento de estimulacin aberrante del citosol
hacia el ncleo, cambiando as la expresin gnica con ulterior alteracin SI.
Existen estmulos precisos y especficos para desencadenar estrs, segn la
especie y 1 o la tipologa. El estrs es en general, pero no de manera uniforme,
PSICOINMUNOENDOCRINOLOGA- PSICONEUROINMUNOONCOLOGA 181
inmunosupresor. Sera el estrs inescapable el que puede provocar una supre-
sin de la mitognesis de la linfoproliferacin (2).
Diferentes estudios pudieron comprobar que los sucesos cotidianos del ci-
clo vital (lije events) pueden desencadenar respuestas sobre el SI. As por ejem-
plo: la prdida del cnyuge, la disrupcin marital y la mala relacin de los
vnculos matrimoniales, decrecen la respuesta inmunolgica antignica, pro-
ducen hipercortisolemia, disminuyen de manera significativa la proliferacin
de los NK (como respuesta a la prueba de estimulacin por el mitgeno
concanavalina-A) y se asocian a significativos decrementos de linfocitos T-
helpers (26c).
Algunos investigadores relacionan el aumento de incidencia del cncer de
mama en mujeres, con vida matrimonial conflictiva, si bien ello es contro-
versia!, ya que en los ltimos diez aos la progresin del mismo es muy alta y
los motivos an permanecen inciertos (una de cada ocho a nueve m t ~ r s
padecer la enfermedad).
La afliccin permanente es reconocida como una causa significativa estresan-
te y se la ha descrito como un factor de riesgo de inicio y de progresin del
cncer. Existe en estos pacientes una alteracin de la inmunidad con reduc-
cin de la actividad de los NK, linfocitos T y T-helper. Asimismo, se relacion
el alto puntaje en la escala de depresin de Hamilton, con la disminucin de
los linfocitos T y de los T-helper en estos pacientes.
La afliccin permanente abarca diferentes poblaciones como la de las per-
turbaciones en los vnculos de pareja, el de los cuidadores de pacientes termina-
les con enfermedad de Alzheimer, la poblacin de personas desocupadas, etc.
En lo que respecta al grupo de sujetos con parejas en crisis se desprendera
que, los sujetos con buenos vnculos en su vida marital, tendran menor riesgo
de contraer cncer que los de vnculos conflictivos. Este ltimo grupo presen-
ta un mayor riesgo en hombres y mujeres con edades supei;ores a los 75 aii.os.
En las investigaciones se efectuaron mediciones sobre las clulas NK, el cortisol
plasmtico, el test de respuesta proliferativa al mitgeno concavalina-A o a la
fitohemaglutinina. Sin embargo slo se pudo comprobar las alteraciones del
SI, en especial la disminucin de las NK, en aquellos sujetos estresados, que
presentaban importantes niveles de afliccin y abatimiento, demostrando as
una vulnerabilidad recproca psicoinmunolgica. An con todo lo seil.alado,
no se debera realizar una lectura directa de inmunodeficiencia y comienzo
de actividad neoplsica, ya que un sistema inmunolgico disminuido por el es-
trs permanente o inescapable no implica el comienzo de una enfermedad
proliferativa. (24a, 26c).
En relacin a la depresin como factor de riesgo para contraer cncer,
ocurre algo similar, que con el estrs. El tema es controversia!, ya que hay
estudios que afirman esta relacin y otros que, en cambio, sostienen lo con-
trario.
182 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA rv
Se conoce que los pacientes con diagnstico de depresin mayor presentan:
1) Mayor sensibilidad de los receptores {3-adrenrgicos en los linfocitos.
2) Un decremento del porcentaje de clulas Ty T-helper.
3) Un decremento de la mito gnesis linfocitaria, comprobada por los tests de esti-
mulacin proliferativa.
Sin embargo, datos recientes tomados en una poblacin de casi 10.000
mujere , seguidas por un perodo de 14 ai'los, no han podido encontrar nin-
guna asociacin entre el MMPI, en la subescala de depresin, con el cncer
de mama. Asimismo, otro investigadores que evaluaron poblaciones con ms
de 500 SL!ietos durante 5 aos, con escalas de autoadministracin de sntomas
depresivos, tampoco han podido de establecer coincidencias.
En cambio otros autores en poblaciones ms pequeilas, que no llegan a los
50 individuos, encontraron correlacione entre sntomas depresivos y cncer
pero en depresivos graves con decrementos de la respuesta inmunolgica aso-
ciada a disregulaciones de la hormona de crecimiento, la hormona lutei-
nizante y los cambios en el eje hipotlamo-hipofiso-tiroideo.
Sin embargo, se seilala que los pacientes con ms riesgo de decremento de
linfocitos y aumento patolgico del cortisol, seran los depresivos hospitaliza-
dos por largos perodos aunque estas alteraciones tambin podran deberse a
la hospitalizacin (24a).
Por consig;uiente, la poblacin que presentara deficiencia inmunolgica y que ha-
blia que controlar con mayor cuidado seran los jJacientes con:
a) dejJre.sin severa,
b) con depresin primaria de comienzo tardo, y
e) con periodos de largo tiempo de hosjJitalizacin.
Estos tres criterios son los nicos en los cuales puede documentarse feha-
cientemente una relacin entre depresin y decremento de la respuesta
inmunolgica, ya que en sujetos sanos no se puede afirmar que la depresin
aumente el riesgo de cncer.
Otro problema es la depresin, en el paciente con enfermedad neoplsica,
ya que en estos pacientes la depresin moderada o severa, a cualquier edad,
puede afectar la respuesta al tratamiento quimioterpico, psicooncolgico e
inmunooncolgico (71, 72).
PSICOINMUNOE DOCRJNOLOGA- PSICO fEUROI MUNOONCOLOGA 183
2-9. EL PACIENTE ONCOLGICO
El abordaje psicofarmacolgico y psicoteraputico
en los pacientes oncolgicos tiene efectos directos sobre la calidad de vida
y efectos indirectos sobre el tiempo de sobrevida.
Se deben distinguir dos campos precisos y delimitados en los estudios de
los pacientes con cncer:
a) los que abarcan la gnesis, y
b) los que se refieren al paciente oncolgico.
En el primer grupo se estudia a los stetos no enfermos, pero con riesgo de
contraer la enfermedad. En el segundo el sujeto ya es paciente, dado que ha
contrado la enfermedad.
Existen numerosos estudios que indican que el estrs y la depresin de es-
tos pacientes estn directamente asociados al pronstico y evolucin de la en-
fermedad y a la respuesta del tratamiento y cantidad de tiempo de
sobrevida.
En forma similar a lo que sucede con los estudios, que investigan las rela-
ciones y la gnesis del cncer, existen aqu tambin pocos estudios con riguro-
sidad metodolgica para tomar sus resultados en cuenta, ya que la bibliografa
es superabundante, pero notablemente controversial.
As por ejemplo pacientes con cncer de mama que presentan un espritu
combativo de lucha, demuesuan mayor sobrevida que aquellas pacientes des-
esperadas o con sensacin de indefensin. Sin embargo otro estudio presenta
resultados contrapuestos ya que se comprob que pacientes depresivos y an-
siosos, que recibieron terapia radiante, no mostraron mayor mortalidad que
el grupo con menores sntomas de depresin y ansiedad, en un seguimiento
realizado durante tres aos (33b).
Bajos niveles de adecuacin, de continencia social y de fatiga, asociados a
de depresin, fueron considerados por otro investigador, como predictores de
mal pronstico en pacientes con cncer de mama. Se demostr que existira
una correlacin entre los factores de estrs y depresin, con presencia de 3 de
los tems, ya que se encontr un 30 % de disminucin de la activacin de las
clulas NK y linfocitos T. En este grupo aparecen con mayor frecuencia
metstasis, que en otro grupo, con el mi mo estado de enfermedad, pero sin
los tems descritos anteriormente.
Otros investigadores encontraron que altos niveles de estrs y baja conti-
nencia ocio-familiar disminuyen la actividad de las clulas NK y el pronstico
empeor en mujeres con cncer de mama.
Los estudios practicados en animales de experimentacin demuestran que
el estrs aumenta la velocidad de mutacin y el potencial carcinognico. (33b)
184 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Existen diferentes mecanismos inmuno-antitumorales relacionados con el
factor de necrosis tumoral (TFN) y con el factor de crecimiento tumoral
(TGF):
l) marrfagos, relacionados en el control del desarrollo tumoral;
2) citoquinas, interconectadas y relacionadas con la regulacin celular, la in-
flamacin, la reparacin de tejidos, la inmunorrespuesta y que pueden pro-
ducir anti-proliferacin o pro-proliferacin de diferentes clulas tumorales;
3) Interleuquinas: la activacin de macrfagos y monocitos con la interaccin
de los linfocitos T producen la interleuquina l, que al actuar sobre los T-
helper induce la produccin de la IL l y 4 e interfern (IFN) . Los linfocitos
helpers, pueden producir IL-2 e IFN (Th-1 y 2), IL- 4 y 5. Las IL-1 y 2 estn
relacionadas con la proliferacin antitumoral, la IL-4 con la activacin de
las clulas T y NK, la IL-6 con los factores de crecimiento de las clulas By
T, las IL-7, 10 y 12 con el factor de crecimiento de clulas Te induccin de
las NK (Lymphokine activated killer, LAK). Por el momento slo la IL-1, 2 y 4
estn relacionadas con el tratamiento.
La IL-2 lleva la seal mitognica para activar la proliferacin de los
linfocitos T. La LAK es activada por la proliferacin celular despus de un tra-
tamiento con IL-2 y fue relacionada con remisiones en pacientes con
melanoma y cncer renal (22c).
Existe un concepto fuertemente sostenido en mbitos preferentemente de investigacin
psicolgica, que la psicoterapia individual o grupal (en combinacin o no con
psicofrmacos), estaria directamente asociada a la evolucin del paciente oncolgico y al
tiempo de sobrevida.
Los estudios realizados en diferentes poblaciones con variedad de neopla-
sias (mama, colon, melanoma, prstata, anexiales, colo-rectales, pulmonar,
estomacal, pancretico y metastsicas) con diferentes tipos de psicoterapias
(dinmicas individuales o grupales, individual estructurada, comportamental
especializada en oncologa, entrenamiento en resolucin de conflictos, estruc-
turada educativa, no estructurada psicoanaltica, familiares, entrenamiento
asertivo, anti-pensamientos invasivos, desensibilizacin, soporte expresivo,
sofrologa, psicoanaltica grupal) que utilizaron una muestra de 1.810 pacien-
tes, no han fJodido documentar que la psicoterapia sola o en combinacin con
psicofrmacos, haya tenido inciclencia directa en la sobrevida del paciente.
Por el contrario, no hubo diferencias en trminos generales en la cantidad
de tiempo de sobrevida del grupo que recibi psicoterapia comparativamente
con aqul que no la recibi (26b, 33a) .
En cambio s se demostr que el efecto de la psicoterapia mejor notablemente la cali-
dad de vida, ron respecto del grupo control que no reciba psicoterapia.
PSJCOINMUNOENDOCRJNOLOGA- PSICONEUROI MU OONCOLOGA 185
En el grupo que recibi psicoterapia se report:
disminucin de pensamientos intrusivos,
disminucin de la ansiedad,
actividad sexual aun durante la enfermedad,
menores problemas con la induccin de nuseas por la quimioterapia,
decrecimiento del vmito anticipatorio a la quimioterapia,
decrecimiento de la fatiga y de la fobia,
mejor respuesta para enfrentar problemas.
Un solo estudio demostr un aumento del tiempo de sobrevida en mtye-
res con cncer de mama. El grupo que recibi psicoterapia tuvo un promedio
de sobrevida de 1.104 das (36,8 meses), mientras que el grupo que no recibi
psicoterapia -que parti del mismo estado-, tuvo un promedio de sobrevida
de 558 das (18,3 meses).
En la actualidad los nuevos psicofrmacos que aparecen en el mercado son estudia-
dos experimentalmente desde el punto de vista de la carcinognesis, de la mutagnesis y
sobre la fertilidad. Estas investigaciones, realizadas en diferentes especies cons-
tan en los prospectos e informacin al mdico, realizados por las empresas
farmaceticas.
Se deberan tomar en cuenta criterios de seleccin muy especializados para
el abordaje psicofarmacolgico del paciente con cncer, ya que se ha demos-
trado que el uso por tiempo prolongado de antidepresivos, benzodiacepinas
y 1 o neurolpticos, puede alterar la funcin inmunolgica y desarrollar tanto
efectos antiproliferacin de clulas tumorales, como efectos de pro-prolifera-
cin de stas, al aumentar el factor TGF.
Algunos autores sostienen que el uso de antidepresivos y tranquilizantes
durante tiempo prolongado podra aumentar un tipo de cncer epitelial de
ovario y el decremento de la funcin inmune. (33a).
Si se toma en cuenta que en el tratamiento oncolgico una de las vas de
inactivacin tumoral, puede ser la inmunodefensa o el desarrollo de factores
inmuno-antitumorales, se comprender la contradiccin de medicar durante
largo tiempo a estos pacientes con psicofrmacos, sin embargo el efecto
antiemtico de algunos neurolpticos as como tambin de la metoclopramida
es bien conocido.
Sin embargo, esta forma de uso esta contraindicada para prevenir los v-
mitos inducidos por quimioterapia en pacientes peditricos, por la posibilidad
de la produccin de reacciones extrapiramidales. Es por ello que se aconsejan
inhibidores selectivos 5-HT3.
El uso de antidepresivos en pacientes con cncer es frecuente. Sus indicacio-
nes, no slo estn referidas al tratamiento de la depresin, sino tambin al tra-
tamiento del dolor. Los tricclicos son frecuentemente utilizados. El aumento
186 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
de la noradrenalina modifica la transmisin de los ganglios espinales (va del
dolor) y adems el uso de tricclicos, asociados a la morfina, aumenta la con-
centracin plasmtica de esta ltima.
Tambin es comn la asociacin de anticonvulsivantes, antidepresivos tricclicos
y opiceos. Esta combinacin produce una disminucin del dolor agudo. El
tiempo de analgesia se logra recin a las 48 horas, aunque, sus mejores efectos
aparecen al finalizar la primera semana.
De la revisin bibliogrfica de los ltimos aos sobre la utilidad de los
antidepresivos sobre la promocin o inhibicin del cncer, slo aparece una
correlacin positiva de la amitriptilina con el aumento de la frecuencia del
cncer de mama y de hgado. Especficamente la amitriptilina, fue selec-
tivamente asociada como promotora del factor de crecimiento tumoral
(TGF).
La Jluoxetina y la cloimipramina pueden actuar aumentando la proliferacin
tumoral de ciertas neoplasias, as como tambin como agentes antineoplsicos
de otros tipos de cncer.
Los antidepresivos ms recomendados en el tratamiento del paciente oncolgico son
la imipramina y el citalopram, ya que ambos demuestran tener propiedades anti-
neoplsicas.
Un abordaje especializado, realizado por un equipo con entrenamiento
especfico en psicobiooncologa, podra mejorar el estado psicoinmunolgico
del paciente y producir a travs de esta va indirecta una mejor respuesta al
tratamiento general, una mejor performance inmunoantitumoral y funda-
mentalmente una mayor adherencia al tratamiento oncolgico especfico, fac-
tores que de ninguna forma hay que desdear, pero que distan mucho del fal-
so concepto de que la psicoterapia tiene efectos directos sobre la sobrevida del
paciente oncolgico.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
l. Abelson,J. L.; Curtis, G. C.: "Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Activity in Panic
Disorder: Prediction ofLong-Term Outcome by Pretreatment Cortisol Levels", Am.
J Psychiatry, 153:69-73, 1996.
2. Ader, R.; Bellinger, D. L.; Felten, D. L.; Madden, K.; Schiffer, R. B.: "Psycho-
neuroinmunology: lnteractions Between the Brain and Inmune System", en
Neuropsychiatry, Fogel, B. S.; Schiffer, R. B.; Stephen, M. R., Baltimore, Williams &
Wilkins, 1996.
3. Altemus, M. ; Davis, C. L.; Gold, P. W.; L' Heureux, F.; Murphy, D. L.; Pigott, T.;
Rubinow, D. R.: "CSF Somatostatin in Obsessive-Compulsive Disorder", Am. J
Psychiatry, 150:460-464, 1993.
4. Altemus, M.; Demitrack, M.; Dubbert, B.; Gold, P. W.; Kalogeras, K T.; Murphy, D.
PSICOINMUNOENDOCRlNOLOGA- PSICO EUROl MUNOONCOLOGA 187
L.; Pigou, T.: "Abnormalities in t.he Regulation ofVasopressin and Corticotropin
Releasing Factor Secretion in Obsessive-Compulsive Disorder", Arclz. Gen.
Psyrhiatry, 49:9-20, 1992.
5. American Psychiatric Association: DSM-JV, Barcelona, Masson, 1995.
6. Annseau, M.; Legros,J.J.: "Tests Neuroendocrinos en psiquiatra", en Mendle\'.'CZ,
J., Avances en Psiquialria Biolgica, Barcelona, Masson, 1992.
7. Arato M., Banjki C. M., Bissette G.: "Elevared CSF CRF in suicide \'ctims", Biol.
PS)chiatry 25:355-359, 1989.
7a. Blalock, J. E.: "A molecular basis for bidirectional communication between the
immune and neuroendocrine systems", Physiol, Rev., 69:1-32, 1989.
8. Bock G. R., Whelan J.: "Chronic Fatigue Syndrome", Giba Foundation Syrnposium
173, Tueva York, 1993.
8a. Brito, M. J.: "Oncogenes and gastric canccr", European]ournal o]Cancer Preven/ion
2:47-49, 1994.
9. Brogan, l\L P.; Carl, G. F.; Young, B. K.: "Is Plasma Serine a Marker for Psychosis?",
Biol. Psychialry, 31:1130-1135, 1992.
10. Buitelaar, J. K.; Van Engeland, H.; Kogcl, K. H., y otros: "The Use of Adreno-
corticotrophic Hormone (4-9) Analog ORG 2766 in Autistic Chi ldren: Effects on
t.he Organization ofBeha\'or", Biol. Psychatry, 31:1119-1129, 1992.
lOa. Calabrese,J.; Kling, M. A. y Gold, P. W.: "Alterations in immunocompetence during
Stress, Bereavement, and Depression: Focus on Neuroendocrine Regularion".
American]. Psychiatry, 144:9-11, 1987.
lb.Cannon-Aibrighr, L. A. y Skolnick, M. H.: "The Genetics ofFamilial Breasr Cancer",
Seminars in Oncology, 23:Suppl 2, 1996.
11. Contesse, V.; Delbende, C.; Kamoun, A.; Mocaer, E.; Vaudry, H.: "The novel
antidepressant, tianeptine, reduces stress-evoked stimulation of the hypothalamo-
pituitary-adrenal axis", Eur.]. Phannacology, 222:157-162, 1992.
12. COITigan, M. H. N.; Garbutt,J. C.; Gillette, G. M.; Quade, D.: "Panic, Suicide, and
Agitation: Independent COITelates of the TSH Response to TRH in Depre sion",
Biol. Psychialry, 31:984-992, 1992.
13. Corrigan, M. H.; Garbutt,J. D.; Quade, D.: "TRH Test and Suicide", Biol. Psychiatry,
34:502-504, 1993.
14. Coryell, W; Tsuang, D.: "Hyporhalamic-Pituitary-Adrenal Axis Hyperactivity and
Psychosis: Recovery During an 8-Year Follow-Up", Am.j. Psychiatry', 149:1033-1039,
1992.
14a. Cox,J. H. y Ford, W. L.: "The migrarion oflymphocytes across pecialized vascular
endot.helium. IV. Prednisolone acts at severa! points on the recirculation parhwais
of lymphocytes", Cell. Immunolog. , 66:407-422, 1982.
15. Cushing, H.: "The Basophil Adenomas of the Pituitary Body and their Clinical
Manifestations (Pituitary Basophilism) ", Bull.Johns Hopkins Hosp. 50:137, 1932.
16. DeMoranville, B.M.; Jackson, I. M. D.: "Psychoneuroendocrinology", en Fogel, B.
S. ; Schiffer, R. B.; Stephen, M. R., Neuropsychiatry, Baltimore, Williams & Wilkins,
1996.
17. De Souza, E. B.; Grigoriadis, D. E.: "Corticotropin-Releasing Factor", en Bloom, F.
188 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
E.; Kupfer, DJ. , Psychophannacology: The Fourth Generation of Progress, Nueva York,
Raven Press, 1995.
18. Dresse, A.; Scuvee-Moreau, J.: "Electrophysiological effects of tianeptine on rat
locus coeruleus, raphe dorsalis and hippocampus activity", Clin. Neuropharmacol.,
ll (suppl. 2): S51-S58, 1988.
19. Dubrovsky, B.: "Effects of Adrenal Cortex Hormones on Limbic Structures: Sorne
Experimental and Clinical Correlations Related to Depression", J. Psychiatry
Neuroscience, 18:4-16, 1993.
20. Evans, D. L.; Golden, R. N.: "The Dexamethasone Suppression Test: A Review", en
Nemeroff, C. B.; Loosen, P. T., Clinical Psychoneuroendocrinology, Nueva York,
Guilford Press, 1987.
20a. Fenton, R. G.; Keller, C.J.; Han na, N. y Taub, D. D.: "Induction ofT-Cell Immunity
against Ras Oncoproteins by Soluble Protein or Ras-Expressing Escherichia Coli",
joumal of the National Cancer Institute, 87:24, 1995.
21. Femndez, L.; Bronstein R.: "Aspectos Psiquitricos de la Esclerosis Mltiple. Re-
visin bibliogrfica. Presentacin de dos casos y su tratamiento", Rev. Argentina de
Psicofarmacologa, 2:17-21, 1995.
22. Fiasche, R.; Fideleff, H.; Moizeszowicz,J.; Frieder, P.; Pagano, S. M.; Holland, M.:
"Growth Hormone Neurosecretory Disfunction in Mayor Depressive Illness",
Psychoneuroendocrinology 20:727-733, 1995.
22a.Freeman, E. W.; Albert, J. ; Rickels, K.; Sondheimer, S. J.: "Gonadotropin-
Releasing Hormone Agonist in Treatment of Premenstrual Symptoms With and
Without Comorbidity ofDepression: A Pilot Study" ,J. Clin. Psychiatry, 54:192-195,
1993.
22b.Freeman, S. M.: "In Situ Use of Suicide Genes For Cancer Therapy", Seminars in
Oncology, 23:1, 1996.
22c. Giulian, D. y Lochman, B.: "lnterleukin 1 stimulation of atroglial proliferation after
brain injury", Science, 228:497-499, 1985.
23. Goodwin F. K.; Prange A. J.; Post, R. M.: "L-triodothyronine converts tricyclic
antidepressant non responders to responders", Am.j. Psychiatry, 139:37-42, 1982.
24. Goenjian, A. K. ; Pynoos, R. S.; Ychuda, R. , y otros: "Basal Cortisol, Dexamethasone
Suppression of Cortisol, and MHPG in Adolescents After the 1988 Earthquake in
Armenia", A m. J Psychiatry, 153:929-934, 1996.
24a. Gorman,J. M. y Kertzner, R. M.: "Psychoimrnunology Update", Washington, American
Psychiatric Press, 1991.
24b.Halper, J. P. y Gorman, J. M.: "Psychoimmunology Update", Washington, American
Psychiatric Press, 1994.
25. Henriksson, M. M.; Isometsii., E. T.; Kuoppasalmi, K. l., y otros: "Panic Disorder in
Completed Suicide",] Clin. Psychiatry, 57:275-281, 1996.
26. Holsboer, F.: "Neuroendocrinology ofMood Disorders", en Bloom, F. E.; Kupfer, D.
J., Psychophannacology: TheFourth Generation oJProgress, Nueva York, Raven Press, 1995.
26a.Horton, T. M.: "Novel Mitochondrial DNA: Deletion Found in a Renal Cell
Carcinoma", Genes, Chrornosornes & Cancer, 15:95-101, 1996.
26b.Huybrechts, I.: "The pharmacology of alprazolam: a review", Clin-Ther, 13:100-117,
1991.
PSICOINMUNOENDOCRINOLOGA- PSICONEUROINMUNOONCOLOGA 189
26c. Irwin, M.: "Impaired natural killer cell activity during bereavement", Brain, Behav.
Immun., 1:98-104, 1987.
27. Iladiba: "Avances en Psiquiatra", Proceeding of the National Academy of Sciences,
91:5738-5739, 1994.
28. Joffe, S.: Psych. Resea7'Ch, 32:241, 1990.
29. Jolkkonen,J.; Lepola, U.; Bissette, G.; Nemeroff, C.; Riekkinen, P.: "CSF Cortico-
tropin-Releasing Factor Is NotAffected in Panic Disorders", Biol. Psychiatry, 33:136-
138, 1993.
30. I<.'llin, N. H.; Weiler S. J.; Shelton, S. E.: "Plasma ACTH and cortisol concentrations
before and after dexametasone", Psych. Research, 7:87-92, 1982.
31. Kamaraju, L. S.; Krishman, K. R. R.: "Adrenoconicotropin, Interferons, aod
Interleukins", en Nemeroff, C. B., Neuropeptides ancl Psychiatric Disord.ers, Washing-
ton, American Psychiatric Press, 1991.
32. Korn, M. L. V.; Asnis, G.; Brown, S. L.; Van Praag, H.: "Serotonin Receptor
Sensitivity and Suicide", Biol. Psychiat'ry, 32:207-213, 1992.
32a. Lattime, E. C. y Gerson, S. L.: "lntroductions: Genes, Oncogenes, and Gene
Therapy Strategies for Cancer", Seminars in Oncology, 23:1, 1996.
33. Leibenluft, E.: "Women With Bipolar Illness: Clnica! and Research Issues", Am.J
Psychiatry, 153:163-173, 1996.
33a.Lechin, F.: "Peripheral blood immunological parameters in long-term benzo-
diazepineusers", Clin-Neuropharmacol., 17:63-72,1994.
33b.Levenson,J. L.: "The role ofpsychological factors in caocer onset and progression:
a critica! appraisal", en Lewis, C. E., Psychoimmunology of Cancer, Londres, Oxford
University Press, 1994.
34. Linkowski, P.: "Pruebas neuroendoninolgicas en psicopatologa", en Mendlewicz,
J., Psiquiatra Biolgica, Barcelona, 1990.
35. Little, K. Y.; Duncan, G. E.; Breese, G. R.; Stumpf, W. E.: "Adrenergic Recep-
tor Binding in Human and Rat Hypothalamus", Biol. Psychiatry, 32:512-522,
1992.
36. Mason, G. A.; Garbutt,J. C.; Prange, A. J.: "Thyrotropin-Releasing Honnone", en
Bloom, F. E.; Kupfer, D.J., PsychojJharmacology: TheFourth Genemlion ofProgress, Nue-
va York, Raven Press, 1995.
36a. Mastrangelo, M. J., Berd, D., Nathan, F. E. y Lattime, E. C.: "Gene Therapy for
human Cancer: An Essay for Clinicians", Seminars in Oncology, 23:1, 1996.
37. McAuley, J. W.; Reynolds, I. J.; Kroboth, F. J., y otros: "O rally Administered
Progesterone Enhances Sensitivity to Triazolam in Postmenopausal Women",J.
Clin. Psychopharmacology, 15:3-11, 1995.
38. McEwen, B. S.; Gould, E. A.; Sakai, R. R.: "The Vulnerability of the Hippocampus
to Protective and Destructive Effects of Glucocorticoids in Relation to Stress",
Britishj. Psychiatry, 160:(suppl. 15), 18-24, 1992.
39. Meana,J.J.; Barturen, F.; Garca-Sevilla,J. A.: "Adrenoceptors in lhe Brain ofSuici-
de Victims: lncreased Receptor Density Associated with Major Depression", Biol.
Psychiatry, 31:471-490, 1992.
40. Moizeszowicz, J.: "Psicofannacologa psicodinrnica JI. Aspectos neuroqumicos,
neuropsiqu.itricos y psicolgicos': Buenos Aires, Paids, 1988.
190 PSICOFARMACOLOCA PSICODINMICA IV
41. Moizeszowicz, J.: "Psicofannacologa Psicodinmica JI!. Nuevos aspectos clnico-teraputi-
cos", Buenos Aires, Paids, 1993.
42. Monteiro, W. 0.; Noshirvani, H. F.; Marks, I. M., y otros: "Anorgasmia from
Clomipramine in Obssesive-compulsive Disorder: a controlled tria!", Br. J.
Psychiat1y, 151:107-112, 1987.
43. Monczor, M.; Del Bosco, C.: "Hiponatremia, de inters para la psiquiatra", R.ev. Ar-
gentina de Psicofarmacologa, 3:28-32, 1996.
44. Murphy, B. E. P.; Wolkowitz, O . M.: "The Pathophysiologic Significance of
Hyperadrenocorticism: Antiglucocorticoid Strategies", Psychiatric AnnaLs, 23:682-
690, 1993.
45. Nemeroff, C. B.; Simon J. S.; Haggerty J. J.: "Anthyroid antibodies in depressed
patien ts", A m. J. Psychiatry, 142:840-843, 1985.
46. Nemeroff, C. B.; Owens, M, J.; Bissette, G., y otros: "Reduced Conicotropin
Releasing Factor Binding Sites in the Fromal Cortex ofSuicide Victims", Arch. Gen.
Psychiatry, 45:577-579, 1988.
47. Nemeroff, C. B.: "The Neurobiology of Neuropeptides: An lntroduction", en
Nemeroff, C. B., Neuropeptides and Psychiatric Disorders, Washington, American
Psychiatric Press, 1991.
4"8. Nemeroff, C. B.: "Corticotropin-Releasing Factor", en Nemeroff, C. B., Neuropep-
tides and Psychiatric Disorders, Washington, American Psychiatric Press, 1991.
49. Osran, H. ; Reist, C.; Chen, C. C., y otros: "Adre na! Androgens and Cortisol in Major
Depression", Amj. Psychiatry, 150:806-809, 1993.
50. Pearson Murphy, B. E. P.; Dhar, V.; Ghadirian, A. M., y otros: "Response to Steroid
Suppression in Major Depression Resistant to Antidepressant Therapy", J. Clin,
Psychophannacol., 11:121-126, 1991.
51. Pitchot, W.; Hansenne, M.; Moreno, A. G.; Ansseau, M.; "The Dexamethasone
Suppression Test in Violent Suicide Attempters with Major Depression", Biol.
Psychiatry, 32:812-816, 1992.
52. Plotsky, P. M.; Owens, M. J.; Nemeroff, C. B.: "Neuropeptide Alterations in Mood
Disorders", en Bloom, F. E.; Kupfer, D.J., Psychopharmacology: The Fourth Generation
ofProgress, Nueva York, Raven Press, 1995.
53. Prozac: "Prospecto de envase", Lilly, 1996.
54. Ravaris, C. L.; Satela, M. J.; Beroza, K. W. et al.: "Effect of Ketoconazole on a
Hypophysectomized, Hypercortisolemic, Psychotically Depressed Woman", Arch.
Gen. Psychiatry, 45:966-967, 1988.
55. Risch, S. C.: "Growth Hormone-Releasing Factor and Growth Hormone", en
Nemeroff, C. B., Neuropeptides and Psychiatric Disorders, Washington, American
Psychiatric Press, 1991.
55a. Rosso, P.: "Efftcacy oftropisetron in controlling emesis induced in children by anti-
cancer therapy", Tumori., 31; 80:459-463, 1994.
56. Rubinow, D. R.; Post, R. M.; Davis, C. L.: "Somatostatin", en Nemeroff, C.B.,
Neuropeptides and Psychiatric Disorders, Washington, American Psychiatric Press,
1991.
57. Rubinow, D. R.; Schmidt, P. J.: "Androgens, Brain, and Behavior", A m.] Psychiatry,
153:974-984, 1996.
PSICOINMUNOENDOCRINOLOGA- PSICONEUROINMUNOONCOLOGA 191
.)8. Schatzberg A. F., Nemeroff, C. B.: "New vistas in the managment of depression",
Symposium American Psychiatric Association, Miami, 1995.
59. Stabler, B.; Tancer, M. E.; Underwood, L. E: Growth Stature and Adaptation.
lnlemational Symposium on the Behavioral, Social and Cognitive Aspects of Growlh Delay,
Chape! Hill NC, University ofNorth Carolina Press, 1994.
60. Schmidt, P. J.; Nieman, L. K.; Grover, C. N., y otros: "Lack of Effect of Induced
Menses on Symptoms in Women with Premenstrual Syndrome", New Englandj.
Medicine, 324-1174-1170,1991.
61. Se graves, R. T.: "Sexual Disfunctions and Antidepressants",J Cl. lnlercom,
diciembre 1996.
62. Starkman, M. N.: "The HPA Axis and Psychopathology: Cushing's Syndrome",
Psych. Annals, 23:691-791, 1993.
62a. Suzuki, H.: "Localization of a tumor Suppressor Gene Associated With Progression
of Human prostate Cancer Within a 1,2 Mb Region of 8p22-p21,3 Genes",
Chromosomes & Cancer; 13:168-174, 1995.
63. Thaln, B. E; B. F.; Ljunggren,J. G., y otros: "Release of corticotropin
after administration of corticotropin-releasing hormone in depressed patients in
relation to the dexamethasone suppression test", ActaPsychiatr. Scand., 87:133-140,
1993.
64. Thase, M. E.; Dub, S.; Bowler, K.; et al.: "Hypotalamic-Pituitary-Adrenocortical
Activity and Response to Cognitive Behavior Therapy in Unmedicated, Hos-
pitalized Depressed Patients", Am.J Psichiatry, 153:886-891, 1996.
65. Thomas, W. U.: "Anxiety and Growth Disturbance: Is There a Connection? A
Review of Biological Studies in Social Phobia",J Clin. Psychiatry, 55:6 (suppl.): 17-
27, 1994.
66. Thorell, L. H.; B. F.; D'Elia, C.: "Electrodcrmal activity in relation to
cortisol dysregulation in depressive patients", Acta Psychiatr. Scand., 78:743-753,
1988.
67. Uhde, T. W.: "Growth Hormone Dysregulation in Nervous Humans and Animals:
Practica! and Theoretical Implications", en Stablery B.; Underwood, E., Growth
Stature and Adaptation. lnternational Symposium on the Behavioral, Social and
Cognitive Aspects of Growth Delay, Chape! Hill NC, University of North Carolina
Press, 1994.
68. Watanabe, Y.; Gould, E.; Daniel, D. C., y otros: "Tianeptine attenuates stress-
induced morphological changes in the hippocampus", Eur.J Pharrnacology, 22:157-
162, 1992.
69. Winokur, A.: "The Relevance of Thyrotropin-Releasing Hormone to Psychiatric
Disorders", en Nemeroff, C. B. , Neuropeptides and Psychiatric Disorders, Washington,
American Psychiatric Press, 1991.
70. Wolkowitz, O. M.; Reus, V. l.; Manfredi, F., y otros: "Ketoconazole Administration
in Hypercortisolemic Depression", American. ] Psychiatry, 150:5, 1993.
71. Xiaoling, Z.: "Genomic DNA and Messenger RNA Expression Alterations of the
CDKN2B and CDKN2 Genes in Esophageal Squamous Carcinoma Cell Lines",
Genes, Chromosomes & Cancerl3:285-290, 1995.
72. Yang-Feng, T. L.; Han, H. ; Lomasney, J. W. y Caron, M. G.: "Localization of the
192 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
cDNA for an a1-adrenergic receptor subtype (ADRA1D) to chromosome band
20pl3", Cytogenet CellGene, 66:170-174,1994.
73. Zabrodskii, P. F.: "The immunotropic properties offenazepam", Farmakol-Toksikol,
54:59-61, 1991.
74. Zabrodskii, P. F.: "The effect of fenazepan on the humoral immune respon e in
secondary immunodeficiency", Apidemiol-Immunobio, 9:65-67, 1992.
3
Psicofrmacos antipsicticos
julio Moizeszowicz, Marcelo Marmer, Emilia Surez
3-1. ESQUIZOFRENIA
En la psicofarmacoterapia de la esquizofrenia, es recomendable considerar
diferentes criterios psico-neuro-biolgicos, con el fin de no abrir expectativas
mgicas, sino las ms adecuadas para cada paciente en particular.
Desde 1900, poca en la que Kraepelin describi por p1imera vez la clnica
de la demencia precoz hasta el da de hoy, en que Crow establece las diferen-
cias sintomatolgicas y neuroqumicas de las esquizofrenias I y II, sigue siendo
difcil su diagnstico.
El enunciado propuesto por el DSM !V no alcanza para definir pronsticos
ni conflictos intrapsquicos, pese a que contribuy a sistematizar la enferme-
dad.
El diagnstico actual debera incluir los criterios (66, 67, 68):
l) fenomenolgico o sintomtico
2) conflictos intrapsquicos
3) estructural
4) bioelcuico
5) neuroqumico
6) psicofarmacoteraputico
importantes para poder tratar adecuadamente a los pacientes psicticos, ya
que el crite1io farmacolgico variar segn los sntomas sean en ms (produc-
tivos), en menos (interfieran en la sociabilidad y/ o los dficit ocupacionales),
agudos (crisis), crnicos (profilaxis), etc.
194 PSICOFARMACOLOGA P ICODINMICA IV
Aspectos sinlomatolgicos
Eugen Bleuler (1857-1939) estableci, al igual que Kraepelin, el diagnsti-
co de esquizofrenia basado en los signos deficitarios y no en los sntomas pro-
ductivos, o positivos de la actual nomenclatura. As, los smomas patognom-
nicas fueron alteraciones en:
1) las asociaciones
2) los afectos
3) el fenmeno del autismo, y
4) la ambivalencia afectiva
Todos ellos contribuyen a una escisin mental que separa al enfermo de la
realidad.
El hijo de Bleuler, Manfred, agreg a Jos sntomas anteriores otros dos:
5) la carga gentica por s sola no es patolgica, siendo necesaria la aparicin
de factores estresantes para desencadenar la enfermedad, y
6) el paciente es quien "toma la decisin" de aislarse del mundo social.
Fue Kurt Schneider, en 1930, poca que haca referencia a los diferentes
tipos de personalidad, quien remarc la importancia de Jos sntomas positivos
(alucinaciones y delirios) para el diagnstico de esquizofrenia.
Estas categoras diagnsticas fueron luego incluidas en el DSM JI y 111. De
esta forma, el diagnstico de esquizofrenia y no de sndrome -como fue el de
Bleuler- incluy, para la escuela norteamericana, seis grupos de tem es, de los
cuales cinco corresponden a sntomas positivos y uno solo a trastornos del
pensamiento.
Fue Crow, a partir de 1980, quien correlacion las caractersticas de los sn-
tomas positivos con la estructura y neuroqumica cerebral (cuadro 1) (19, 20).
Las recientes investigaciones neurofisiolgicas sobre esquizofrenia tienden
a dar, a la diferenciacin hecha por Bleuler, un renovado inters. La modifica-
cin de que los sntomas primarios podran ser entendidos como un disturbio
bsico del proceso de informacin y de integracin cognitiva-funcional. Por
lo tanto los delirios y las ideas paranoides podran considerarse disfunciones
cognitivas.
El delirio es esencialmente una equivocada e ilgica manera de pensar, y
las ideas paranoides podran entenderse como el resultado de focalizar la aten-
cin en donde otros veran aspectos intrascendentes.
An la alucinacin ha sido entendida desde la teora del procesamiento de
la informacin.
ltimamente se ha centralizado el estudio de la esquizofrenia en estos dos
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS
Cuadro l. Correlaciones clnicas y neuropatolgicas
de las esquizofrenias tipos 1 y n
(Modificado de Crow)
TifXJ 1 Positiva TifXJ 11 Negativa
Historia familiar Sociopaa Psicosis mayores
(excluidas psicosis
afectivas)
HistOI;a demogrfica Mayor nmero de Hombres mayores
internaciones y uso
de psicofrmacos
195
Estado premrbido Labilidad afectiva Empobrecimiento afectivo
Ira Retardo motor
Ansiedad Dficit cognitivos
Forma de comienzo Agudo Crnico tardo
Respuesta a los
neurolpticos Buena Regular o mala
Dao cerebral Qumico: Estructural:
Dopamina alta Dao neuronal
irreversible?
Prediccin crnica Dficit social Dficit ocupacional
TC, RMN, PET, FPC,
MCC Normal? Alterada?
aspectos deficitarios: atencin y procesamiento de la informacin. Tambin estas
disfunciones se interrelacionaran con otros centros que coordinan la aten-
cin, segn la localizacin del estmulo visual y el lenguaje.
Se acepta que para una normal cognicin se requiere una adecuada interac-
cin entre el procesamiento del estmulo actual y la memoria almacenada de
e mulos previos: informacin contextua! (espacial y temporal) , activacin con-
trolada y apropiada del material almacenado, variabilidad de respuesta, etc.
La funcin del hipocampo parece particularmente relevante para el mo-
delo de cognicin, ya que contribuir al establecimiento de relaciones entre
estmulos: espacio-tiempo, adentro-afuera, actual-pasado, etc.
196 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Una implicancia teraputica de estas conclusiones sera la siguiente:
S el delirio esquizofrnico es secundario a un trastorno bsico del proceso
de informacin es posible encontrar drogas que corrijan el delirio sin influir
sobre el trastorno bsico. Desde que el efecto antidelirante de los antipsi-
cticos es correlativo al bloqueo de D2, es pertinente afirmar que la hiper-
actividad dopaminrgica est asociada al dellio, pero no al trastorno bsico
del proceso de informacin.
Sera interesante, entonces, buscar un tratamiento que actuara en ambos
niveles y que corrigiera ambas situaciones, primaria y secundalia.
Se ha dicho que la esquizofrenia no debe ser entendida como una entidad
homognea, sino como un sndrome que puede incluir complejos valiables en
cuanto a su etiologa y fisiopatologa.
Ningn factor etiolgico aislado pudo ser considerado como necesario y/
o suficiente.
El factor hereditalio es un ejemplo. Nadie duda que existen factores gen-
ticos que contribuyan en la produccin esquizofrnica, pero este factor no est
presente en todos los casos; an ms, si el rasgo de concordancia para
esquizofrnicos en gemelos homocigotas es ms alto que en gemelos
heterocigotas, no llega a ser del100 %. Esto parece indicar que el factor gen-
tico puede a veces ser un factor etiolgico suficiente, mientras que en otros
casos slo es un factor contribuyente, y aunque las anormalidades cromo-
smicas existen, probablemente no sean relevantes en una razonable cantidad
de pacientes.
Hay muchas discrepancias y hallazgos controvertidos en esta rea.
Existen muchos hallazgos anatmicos y morfolgicos relacionados o que
se han relacionado con esta enfermedad:
1) Reduccin del volumen craneal total.
2) Reduccin de los lbulos temporales, frontales, cerebelo (especialmente el
vermis).
3) Atrofia de los ventrculos (3 y laterales), a veces en la fase temprana de la
enfermedad (en especial en el tipo 11).
4) Atrofia de reas corticales, frontales y/ o temporales.
5) Asmetra cerebral total o parcial (normalmente el lbulo frontal derecho
y el frontal izquierdo son ms grandes).
6) El lbulo izquierdo aparece ms afectado que el derecho.
7) Anormalidades neuronales:
a) densidad reducida en zonas corticales, compensada por un aumento de
la glia, y
b) alteraciones a nivel de la de las clulas piramidales del hipocampo.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 197
Estas alteraciones se atribuyen al trastorno del desarrollo, ms que a le-
siones degenerativas. Las mismas se produciran entre el segundo y tercer
mes de gestacin, por trastornos migratorios desde las capas profundas
corticales.
Todas estas alteraciones no se encuentran en todos los pacientes y en algu-
nos de ellos ninguna de stas est presente. La evidencia ms clara parece aho-
ra centrarse en el hecho de que muchos pacientes esquizofrnicos sufren de
un defecto en el desarrollo cerebral, lo cual puede deberse a un solo factor, el
gentico, por ejemplo, o quizs ms frecuentemente a una combinacin o a
una interaccin entre factores genticos y ambientales.
Las anormalidades morfolgicas son ms frecuentemente observadas en las
formas simple, hebefrnica o desorganizada. stos son subtipos de enferme-
dad esquizofrnica caracterizados por un pobre funcionamiento premrbido,
comienzo precoz, sntomas negativos y respuesta antipsictica insatisfactoria
(tipo 11). Las anomalas morfolgicas son menos frecuentes de encontrar en
la forma paranoide, con mejor funcionalidad premrbida (tipo 1).
Qu implicancias tienen estas alteraciones morfolgicas en relacin con
el tratamiento, y en el posterior curso de la enfermedad esquizofrnica?
Probablemente la implicancia ms obvia sea el signo negativo. Por el mo-
mento no existen medios de recomponer defectos innatos en el nmero de
neuronas y 1 o sus conexiones.
Estas alteraciones ponen un lmite a las posibilidades de mejora funcio-
nal, que se puede obtener con medidas farmacolgicas u otros tipos de tra-
tamientos biolgicos o psicosociales. Este techo, que representa groseramen-
te el funcionamiento premrbido del paciente, puede progresar en distintas
direcciones, teniendo en cuenta otros factores concomitantes que influyen
sobre l.
La educacin, el entrenamiento asertivo, el abordaje psicoteraputico, etc.,
pueden compensar, en cierta medida durante bastante tiempo, lo que por otro
lado no podemos ignorar: que en muchos casos, tal vez la mayora, el defecto
es progresivo llevando a la atrofia cortical.
Sabiendo que un adecuado abordaje de la enfermedad puede retardar o
detener el efecto progresivo es muy importante instituir el tratamiento tan
pronto como sea posible. Hay indicadores que demuestran que el tratamiento
iniciado precozmente se asocia a una mejor respuesta aguda y a un mejor pro-
nstico a largo plazo.
Sin embargo, este hecho tampoco es inequvoco: hay pacientes con co-
mienzo insidioso, progresivo deterioro e inherente mal pronstico, que pue-
den responder favorablemente al tratamiento en el largo plazo, mucho ms
que pacientes con comienzo agudo, dramtico en lo que esperaramos mejor
pronstico.
Existe otro aspecto importante referido a la progresin de la esquizofrenia:
198 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
podramos prevenir la progresin del defecto primario actuando teraputi-
camente en el perodo comprendido entre el nacimiento y la maduracin ce-
rebral?.
La evidencia seala que una adecuada estimulacin temprana puede mo-
dificar estructura y funcin. Hay una positiva correlacin entre la riqueza y
la complejidad del ambiente en el primer perodo de vida y la capacidad final
del complejo desarrollo cerebral, no slo funcionalmente sino tambin
morfolgicamente.
Entonces, es razonable asumir que el defecto primario de la estructura y
funcionamiento cerebral en los nios pre-esquizofrnicos los lleve a tener una
pobre interaccin con el ambiente y a una menor estimulacin positiva de
ste, llevndolos a un crculo vicioso con efecto negativo sobre la maduracin
cerebral. Esta consecuencia podra prevenirse con un ambiente emocional,
cognitivo e intelectualmente rico, antes de que el cerebro alcance su comple-
jo desarrollo; llegado a este punto ya es tarde. sta no es una idea novedosa, lo
que tal vez sea novedoso es el hecho de que el contexto influya a un nivel ms
profundo, el morfolgico.
Las versiones nuevas del DSM-IVy del ICD-10 incluyen la presencia de sn-
tomas negativos para el diagnstico de esquizofrenia y en el DSM-IV:
1) delirios
2) alucinaciones
3) desorganizacin al hablar
4) conducta catatnica
5) sntomas negativos (embotamiento afectivo, alogia y prdida volitiva).
El tiempo de duracin de los sntomas se acort a un mes (cuando antes
se exigan seis) y aun a menos si los sntomas han sido tratados satisfactoria-
mente.
Ahora, en el DSM-IV se exigen dos tem es para hacer el diagnstico de es-
quizofrenia, y uno solo si los delirios son bizarros o las alucinaciones auditivas.
Los sntomas positivos, negativos y mixtos pueden agruparse como sndro-
mes, como se observa en los cuadros 2, 3 y 4.
Las escalas que evalan los sntomas positivos y negativos han podido de-
mostrar que los pacientes esquizofrnicos poseen mayores puntajes de snto-
mas positivos y negativos que los enfermos manacos y que los depresivos. Esto
sustenta la hiptesis de que es muy difcil atribuir sntomas especficos a un
determinado desorden psictico. Sntomas delirantes y alucinatorios se pre-
sentan en enfermos manacos y sntomas negativos aparecen en pacientes de-
presivo (ver escalas en cap. 1, 1-27) (3).
Cuatro aos despus de haber recibido neurolpticos convencionales, se-
gn la diferenciacin por las escalas de sntomas negativos y positivos, se con-
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 199
Cuadro 2. Sntomas positivos de la esquizofrenia tipo 1
A) Uno de los siguientes sntomas predomina:
(La severidad se considera segn la persistencia, frecuencia y efec-
tos sobre el estilo de vida.)
1) Alucinaciones severasdominan el cuadro clnico.
2) Delirios severos
(persecutorios, hipocondracos, etc.)
3) Alteracin marcada del pensamiento abstracto.
4) Conductas bizarras y desorganizadas.
Cuadro 3. Sntomas negativos de la esquizofrenia tipo 11
A) Uno de los siguientes sntomas est presente de forma marcada:
1) Alogia
(falta de espontaneidad y fluidez en el pensamiento y la
conversacin).
2) Anhedonia
(prdida del placer, escaso contacto social).
3) Embotamiento afectivo
(falta de fluidez para expresar emociones).
4) Prdida volitiva
(prdida de la habilidad para empezar y terminar las tareas.
Apata, anergia).
5) Dficit atencional.
Cuadro 4. Sntomas de la esquizofrenia tipo mixto (Andreasen)
Se incluye en esta categora a pacientes que:
1) no encuadran en los criterios del tipo I o positiva;
2) no encuadran en los criterios del tipo II o negativa;
3) tienen criterios de ambos tipos.
200 PSICOFARMACOLOGA PSICODIN.'vfiCA 1V
cluye que los sntomas positivos disminuyen en un 50 %, en tanto que los sn-
tomas negativos slo lo hacen en un 21 %.
Existe una gran estabilidad de la dimensin de sntomas negativos compa-
rada con la de sntomas positivos y con el sndrome desorganizativo. El sndro-
me negativo se ha relacionado con un dficit dopaminrgico, en la corteza
prefrontal dorsolateral, con reducido flujo sanguneo (ms del lado izquierdo
que del derecho), y evidencias neurolgicas de apraxia y otros importantes
dficit de tipo motor.
Con RM se ha evidenciado que el incremento de lquido cfalorraqudeo,
se correlaciona ms con los sntomas positivos y negativos, que con la desor-
ganizacin. La reduccin de la sustancia gris en hipocampo y amgdala se ha
correlacionado con el sndrome desorganizativo, mientras que cambios simi-
lares en el girus temporal superior se correlacionan con sntomas positivos (3,
27, 55).
Tienen estas conclusiones importancia para el pronstico?
Se puede advertir, a la luz de estos conocimientos, a los miembros de la
familia -de modo temprano- que debern organizarse para cuidar del enfer-
mo, que tendr dificultades para obtener trabajo, ganar dinero, ser indepen-
diente y relacionarse con amigos?
Si no se aplican las alternativas farmacolgicas (ya que las sociales aqu no
se tratan), la respuesta es afirmativa, y aun el alivio sintomtico en beneficio
del enfermo, la familia y la sociedad no implica una garana de adecuacin
sociolaboral.
La combinacin de trastornos "esquizofrnicos menores" ( esquizopicos,
esquizoafectivos y fronterizos) con patologa de los grupos marginales
(abusadores de sustancias adictivas, sociopaa de los "sin casa" (homeless) con
y sin agresividad) ser la regla.
An queda sin explicacin por qu algunos enfermos no tienen recadas
aunque se le suprima la administracin de fnnacos antipsicticos.
Cuando se analizaron, sobre un total de 3500 enfermos, 35 estudios de
pacientes esquizofrnicos que haban recibido placebo y tratamientos con
neurolpticos durante un lapso que oscil desde dos meses hasta dos ai1os, se
observ que rebrot el57,6% bajo placebo y solamente el 16,7% a los cuales
se les haban administrado antipsicticos. Las recidivas tambin aparecen en
el grupo tratado, pero de forma mucho ms paulatina a lo largo del tiempo
(cuadro 5) (40).
Por el contrario, los sntomas negativos de comienzo empeoran de manera
gradual, en especial la anhedonia y los correspondientes a la volicin.
<!)
"
o
:>
'.el
~
ro
'3
o
.....
e .o
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"'
'ff' ~
e:: ...,
<!) ~
u ~
..... u
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o.. 0..
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS
Cuadro 5. Diferencias en el porcentaje de rebrotes
de pacientes esquizofrnicos, tratados con neurolpticos
o placebo, al cabo de dos aos de evolucin
(Tomado de Hogarty)
lOO
75
Antipsicticos
50
25
L ~ ~ r ~ ~ ~ 1
5 10 15 20
25 Meses
201
Aspectos estructurales, bioelctricos y de flujo
Son conocidos los estudios que han demostrado alteraciones en el SNC
(81) a travs de la neumoencefalografa, la tomografa computada (TC) y la
resonancia magntica nuclear (RMN) cerebral simple, ecoplanar y espectros-
cpica (cuadro 1).
Estos hallazgos pudieron confirmarse con RMN en 15 pares de gemelos
monocigticos, de los cuales uno de cada par haba desarrollado esquizofre-
nia. La RMN del hermano sano se tom como normal o comparativa, y al com-
pararla con la del hermano enfermo se pudieron apreciar alteraciones en el
volumen cerebral y ventricular (80).
Algunos autores atribuyen estas lesiones a un defecto de migracin neuro-
nal en las primeras semanas de la gestacin por alguna noxa. Factores
neuropatolgicos desconocidos, durante el transcurso de la vida, incidiran en
la aparicin de la enfermedad.
Recientemente con la tomografa de emisin positrnica (PET) -permite
incorporar por va intravenosa sustancias radiomarcadas breves, emisoras de
202 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
positrones cuya colisin con elecuones circulantes produce fotones gamma
que al ser captados por detectores de centelleo producen una representacin
tridimensional de la actividad radiactiva- se ha podido aclarar la localizacin
de diferentes neurotransmisores, receptores dopaminrgicos y frmacos que
los ligan.
La tomograa por emisin de fotones (SPECT), si bien tiene menor defi-
nicin para observar las e tructuras subcorticales, es ms asequible, ya que las
sustancias marcadas radiactivamente tienen una vida ms larga, y mediante
una cmara centellogrfica se captan las radiaciones emitidas por un solo
fotn.
El defecto del desarrollo cerebral se refleja en los mecanismos cognitivos y
en el procesamiento de la informacin recibida.
Son varias las regiones anatmicas cerebrales involucradas en estos proce-
sos pero la corteza prefrontal es quizs la ms importante de la regin, pues
abarca la tercera parte de toda el rea cortical. La gran sofisticacin de esta
rea, especialmente en el hemisferio izquierdo, reside en su relacin con el
lenguaje y constituye el rasgo de mayor diferenciacin del cerebro humano,
respecto de otro animales de la escala inferior (cuadro 6).
La corteza prefrontal es un rea de masivas conexiones y se han descripto
distintos hallazgos en pacientes esquizofrnicos:
a) Metabolismo frontal o prefrontal reducido.
b) Reduccin general del metabolismo cerebral.
e) Relativo hipermetabolismo izquierdo.
d) Relativo hipermetabolismo de lbulos temporales.
e) Anomalas funcionales a nivel de globus pallidus izquierdo.
La corteza prefrontal tiene conexiones recprocas con todas las reas del
neocrtex (temporales, parietales y occipitales), tambin con regiones
lmbicas como el giros cingular y el hipocampo. Estas conexiones reciben to-
das las modalidades de impulsos: los sensoriales (auditivos, espaciales y visua-
les) y los de los de centros de la emocin y la atencin (cuadro 6).
La corteza prefrontal integra la informacin recibida y provee respuestas,
a su vez moduladas por funciones corticales superiores. Recibe informacin
ascendente del tlamo, que a su vez le llega, desde ciertas regiones de los lbu-
los temporales.
Se han identificado tres regiones prefronlales especializadas:
l. Dorsolaleral: al servicio de funciones cognitivas (abstraccin);
2. Orbital: al servicio de funciones de enjuiciamiento y sociabilidad, y
3. Medial: relacionada con la actividad y con la voluntad.
Hipotla mo .,.
Cuadro 6. Conexiones de las regiones prefrontales
(dorso lateral, orbital y medial)
Neocrtex
Temporal Parietal Occipital
* * *
corteza prefrontal
Dorso lateral orbital/ medial
sales Ganglios ba
( caudado, pu
G. Pallidus
nigra)
tamen
, sust.

Sust. nigra

IH
Lateral

,,
Tlamo anterior
Medial
1
notshl
._.corteza limbica
(girus cingular e
hi pocampo)
Formacin
- reticular amgdala
Lob. temp.
inferior
204 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
La funcin de esta zona, mediatizada por neurotransmisores, est relacio-
nada con la posibilidad de monitorear, de comprender, de priorizar y de lle-
var a cabo otras funciones ejecutivas.
Por el momento, desde una concepcin terica pura, parece dificil selec-
cionar un correcto abordaje psicofarmacolgico. Seguramente haremos abor-
dajes errneos que deberemos corregir sobre la marcha.
El mapeo cerebral computarizado (MCC) tambin da informacin acerca
de la bioelectricidad ya que puede mostrar el aumento de las ondas delta, que
se puede interpretar como un ndice de hiperexcitabilidad cerebral. Esta alte-
racin de "filtro" del tronco cerebral podra ser una alteracin de la relacin
dopamina/ acetilcolina en el cerebro de los esquizofrnicos.
En conclusin se puede afirmar que:
1) el agrandamiento de los surcos implica una atrofia cortical, que no siem-
pre est asociada a
2) dilatacin ventricular, que significa una auofia subcortical.
Con el tiempo, los pacientes con sndrome de tipo I pueden progresar al
tipo II, y durante su curso algunos pierden definitivamente los sntomas posi-
tivos. Los pacientes con sntomas negativos, en general, se estabilizan en el sn-
drome una vez que remiten los sntomas positivos, especialmente aquellos que
presentaron esquizofrenia hebefrnica.
Aspectos neuroqurnicos
En los ltimos aos se ha visto la inconsistencia de la hiptesis hiperdopa-
minrgica de la esquizofrenia.
Ello se debe a que:
1) las drogas que aumentan la dopamina no producen esquizofrenia, pero
empeoran los sntomas en pacientes esquizofrnicos;
2) existen pacientes con resistencia al tratamiento neurolptico, demostrado
por:
a) la saturacin de receptores dopaminrgicos, corroborada por la PET.
Los receptores dopaminrgicos se saturan con niveles de 5 a 15 ng/ ml
de haloperidol plasmtico. A partir de los 20 ng/ ml la curva de satura-
cin se convierte en asinttica, sin lograrse mayor saturacin del recep-
tor dopaminrgico (25);
b) los neurolpticos slo mejoran en forma parcial los sntomas negativos
despus de la fase aguda;
3) existen en los estudios necrpsicos corticales zonas de hipodopaminergia
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 205
cortical que pueden correlacionarse con sntomas negativos. Correlativa-
mente se observan zonas de hiperdopaminergia subcortical;
4) existe relacin entre sntomas negativos y disminucin del cido homo-
vanlico en el LCR y plasma. Este ltimo expresa la alteracin del metabo-
lismo dopamnico;
5) deben estar involucrados otros sistemas neuroqumicos en el trastorno
esquizofrnico;
a) en el sistema serotoninrgico (5-HT), dosis altas de triptfano,
triptamina o LSD provocan estados comparables a la desintegracin
esquizofrnica. Existen antagonistas selectivos ( 5-HT2), como ketanse-
rina y ritanserina, que inhiben estos sntomas experimentales y clnicos;
b) las endorfinas estn implicadas en la esquizofrenia.
Se puede producir mejora de algunos sntomas con la eliminacin de
endorfinas por hemodilisis o con un nuevo antagonista opiceo, namelfene,
similar a la naloxona. Tambin se ha logrado en algunos casos cierta mejora
con el neuropptido (CCK-8), similar a la colecistoquinina -aislada del tubo
digestivo y en el cerebro-, que interacta con la dopamina.
Se sigue investigando el equilibrio entre endorfinas alfa y gamma, ya que
al administrar esta ltima se pueden mejorar ciertos sntomas esquizofrnicos.
El sistema dopamnico est compuesto por tres subsistemas: nigroestriado,
mesolmbico (llamado A9) y mesocorticolmbico (llamado Al O). Este ltimo es el
ms importante desde el punto de vista sintomatolgico, ya que comunica el siste-
ma extra piramidal y ellmbico con la corteza frontal (ver cuadro en cap.) (58).
La administracin crnica de neurolpticos produce un bloqueo por
despolarizacin postsinptica en ambos sistemas. Sin embargo, la clozapina
bloquea con mayor intensidad el rea tegmental ventral, donde se origina la
va mesocorticolmbica. De all los menores efectos extrapiramidales de este
neurolptico, llamado atpico por esta razn.
El receptor dopamnico, al igual que otros receptores, existira de dos formas:
una forma con alta afinidad por los agonistas (DAl) asociada a la
adenilciclasa, cuya estimulacin produce un aumento del AMP cclico. Se
lo encuentra en la corteza y el sistema lmbico (DAlA y DAlB/ DAS);
una forma de alta afinidad por los antagonistas (DA2), que no est asocia-
da a la adenilciclasa y se une al H3-haloperidol. Se lo localiza principalmen-
te en el sistema nigroestriado, con dos subtipos (D3 y D4) de localizacin
corticolmbica.
De reciente descubrimiento son los receptores Dl y DS. El Dl presenta una
gran afinidad con la clozapina, y el DS es similar al DI, pero tiene una alta afi-
nidad con la dopamina.
206 PSICOFA.RMACOLOGA PSICODINMICA IV
Lo que interesa es el bloqueo dopamnico de la zona Al O como mecanis-
mo de accin cortical de los antipsicticos.
Los neurolpticos inhiben clsicamente las acciones de la apomorfina (es-
timulante directo de los receptores dopamnicos), de la anfetamina (estimu-
lante indirecto), de la cocana (inhibe la recaptacin de la dopamina) y de la
cafena (que es un inhibidor de la fosfodiesterasa que impide la degradacin
del AMP cclico estimulado por la dopamina).
La inhibicin sobre la apomorfina y la anfetamina es lo que caracteriza
qumicamente a los neurolpticos picos.
Cuando existen otras propiedades neurofarmacolgicas se los denomina
atpicos, aunque desde el punto de vista clnico se los llame as porque no
ocasionan fenmenos extrapiramidales.
La hipofuncin prefrontal en la esquizofrenia est asociada a una baja acti-
vidad dopamnica. El aumento del flujo plasmtico prefrontal mejora cuando
se administran agonistas dopaminrgicos -como la anfetamina y la apo-
morfina- y se realizan pruebas o tests de sobrecarga psicolgica de forma si-
multnea (26).
Esta demostracin de hipodopaminergia cortical con hiperdopaminergia
subcortical da lugar a numerosos interrogantes (21).
Las lesione corticales podran tener como correlato el aumento de
dopamina subcortical? Este tipo de alteracin se puede observar en estudios
experimentales y en pacientes con lesiones prefrontales.
Los sntomas negativos se relacionan con una menor actividad dopamnica
frontal. El cido homovannico aparece disminuido en el LCR y plasma, y el
flujo plasmtico prefrontal es menor durante las actividades intelectuales.
Los sntomas positivos estn relacionados con altos niveles de dopamina en
el rea AIO. Los niYeles de cido homovanlico son altos y existe una buena
respuesta al tratamiento con neurolpticos tpicos o convencionales.
Un neurotransmisor interesante es el glutamato que ejerce su accin sobre
el receptor NMDA ( -metil-D-Aspartato) (cuadro 7).
El mecanismo glutamatrgico-aspartgico ejerce una poderosa influencia
excitatoria sobre la va corticoestriada que a su vez inhibe a la formacin
reticular y a las vas talmicas.
Consecuencia de esta inhibicin, la informacin sensorial a travs del
tlamo sufre un mecanismo de "filtro", antes de arribar a la corteza. As, el
alerta inducido por estmulos, tanto del medio externo, como del propio
cuerpo, e minimizado. Si el flujo de informacin que alcanza la corteza ce-
rebral resulta excesivo, la capacidad interativa cortical puede fracasar y apa-
recer sntomas psicticos como delirios, compulsiones impulsiones u otros
(cuadros 7 y 8 en cap. 11, 11-3).
Existe un balance entre las terminales excitatorias glutamatrgicas y las ter-
minales inhibitorias dopaminrgica sobre la regulacin de la acti vidad de
P ICOFRMACOS Al TIPSICTTCOS 207
Cuadro 7. Estructura del receptor N-Metil-D-Aspartato (NMDA).
La activacin por el glutamato permite la apertura del canal inico (Na, K, Ca)
GLUTAMATO
MG
2
+ GLICINA
/
AS
Cuadro 8. Mecanismo inhibitorio o "filtro talmico" sobre la corteza cerebral
CORTEZA CEREBRAL
RGANOS
SENSORIALES
208 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
neuronas gabargicas en el cuerpo estriado. Esto tiene una crucial importan-
cia en la funcin filtro del tlamo que parece ser hipoactivo en la esquizofre-
nia (cuadro 9).
La hiperactividad de la dopamina o la hipoactividad del glutamato pueden
reducir la accin del GABA y producir un efecto negativo sobre la funcin de
filtro de la informacin sensorial, que realiza el tlamo.
La hipoactividad de las neuronas GABA puede mejorarse reduciendo la
actividad dopaminrgica o estimulando la actividad glutamatrgica.
Sin embargo. si el defecto primario es la hipoactividad de los receptores
NMDA, parecera ms racional estimular a los primeros y no inhibir la
hi peractividad dopaminrgica.
Una de las razones para implicar a los receptores del sistema NMDA en la
esquizofrenia es el efecto smil-esquizofrnico, que produce el bloqueo de re-
ceptores NMDA por la sustancia adictiva fenilciclidina (PCP o polvo de nge-
les), que induce en pacientes esquizofrnicos un dramtico rebrote de la en-
fermedad.
Estas observaciones hacen suponer que la va corticoestriada glutamatr-
gica-aspartrgica, puede estar comprometida en la patognesis de la esquizo-
frenia y otras condiciones psicticas como la mana y los estados confusionales.
Otro antagonista del receptor NMDA, es el MK-801, cuya accin produce
una induccin de la motilidad en ratas, que se puede potenciar con el agrega-
do de clonidina (agonista del receptor alfa-2 noradrenrgico). Dicha
potenciacin ha mostrado ser resistente a los clsicos neurolpticos, pero no a
la clozapina.
La eficacia de la clozapina tambin puede explicarse por la accin
antiadrenrgica, que puede potenciar la accin bloqueante del receptor
dopamnico.
Otra reciente y notable observacin es la habilidad de la clonidina, en com-
binacin con atropina, para inducir la motilidad en ratones deplecionados de
dopamina. Esta motilidad difiere de la producida por MK-801: mientras esta
ltima produce locomocin anormal slo en las patas delanteras del animal,
la inducida por clonidina ms atropina logra una actividad motora explorato-
ria normal.
Estas observaciones sugieren que la influencia del sistema glutamatrgico-
aspartrgico sobre la actividad psicomotora es selectiva, ya que la dopamina
no juega un rol decisivo en la regulacin de dicha actividad.
Ha habido intentos de estimular los receptores NMDA en la esquizofrenia,
por ejemplo con glicina, pero no se han obtenido resultados convincentes. Un
problema es que la estimulacin intensa de los receptores NMDA puede pro-
vocar la muerte neuronal por la entrada masiva de iones calcio a la clula.
Actualmente se trata de desarrollar "drogas limpias" selectivas que acten
en sitios e pecficos, en lo posible sobre un receptor. Hay dos razone para
PSICOFRMACOS ANTTPSICTICOS 209
Cuadro 9. Influencia excitatoria del glutamato e inhibitoria
de la dopamina sobre el GABA del estriado, que regula el "filtro talmico"
(hipoactivo en la esquizofrenia)
1 Crtex 1
\ Glutamato
\ Gaba
1
1 .,. Filtro
:striado 1--------------+- ,_T;_hl _am ..., ' .-- ic_o_,
Sustancia
nigra
Informacin
sensorial
esto: es ms fcil evaluar el efecto de una "droga limpia" que el multiefecto de
una "droga sucia" y usualmente la "droga limpia" provoca menos efectos se-
cundarios indeseables.
Luego de la droga "sucia" clorpromazina, se desarrollaron bloqueadores
dopaminrgicos ms selectivos como el haloperidol, la pimozida y otros. Este
desarrollo permite usar drogas con menores efectos adversos pero no siempre
con tan eficaz efecto terapetico.
La cuestin es que la combinacin produce una ptima mejora de sntomas
positivos y negativos en la esquizofrenia. Esta combinacin se puede lograr con
drogas relativamente nuevas (atpicas), como la clozapina, risperidona u
olanzapina y otras veces se deber combinar con drogas gabargicas como son
la benzodiazepinas, anticonvulsivantes, anticclicos, etc.
Parece tener importancia para la mejora, el bloqueo de receptores D2,
pero aun un bloqueo acentuado de estos receptores puede tener un efecto
negativo sobre los sntomas. sta es una de las razones para asumir que pare-
ce que hay ms una hipo, que una hiperfuncin de los sistemas dopa-
210 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
minrgicos en la corteza frontal de los pacientes esquizofrnicos, mientras
que habra una hiperfuncin en las estructuras subcorticales. Entre ambas
zonas existe una recproca interaccin y tal vez sea ms importante encon-
trar el correcto balance entre ambos sistemas que obtener una completa in-
hibicin de ellos.
Se ha postulado que el bloqueo de receptores 5-HT2 es el efecto adicional
ms importante requerido para una completa mejora.
Los hallazgos neuroqumicos en el sndrome negativo son similares a la
enfermedad de Parkinson (ver cap.19).
Desarrollarn inevitablemente psicosis los enfermos con hipodopaminer-
gia cortical?
Las diferencias de niveles dopamnicos entre ambas estructuras sern ca-
paces de originar la psicosis en enfermos esquizoides?
Se podran mejorar estos pacientes, si se estimulan los receptores DAI y
DAS, al provocar de esta forma un feedback negativo sobre la hiperdopami-
nergia subcortical?
Sigue sin respuesta el interrogante de si el error metablico en la
transmetilacin (ver cap. 1, 1-14) y la menor actividad de la MAO produciran
la aparicin de sustancias psicotxicas en los homocigotos y, en consecuencia,
la enfermedad clnica, en tanto que los heterocigotos desarrollaran caracte-
rsticas esquizotpicas segn sea el entorno familiar y social (31).
Otras hiptesis neuroqumicas
La incidencia de esquizofrenia en la poblacin general es de 1-2 %. En cam-
bio, si uno de los progenitores es esquizofrnico, la posibilidad de adquirir la
enfermedad se eleva al 7-16 %, y llega a ser del 40-68% en el caso de que am-
bos padres la padezcan. La influencia que ejerce el medio familiar y social es-
tara demostrada por el hecho de que en los mellizos homocigotos (es decir,
genticamente idnticos), cuando la enfermedad se manifiesta en uno de
ellos, la posibilidad de que el otro tambin la padezca es del 40-85 % y no del
100%.
Gran variedad de proyectos de estudios estn concentrados en investigar
qu porciones del genoma estaran involucrados en la esquizofrenia, cul es
la naturaleza de la asociacin y cul el mecanismo de accin. Marcadores posi-
bles para esquizofrenia han sido identificados en el brazo largo del cromosoma
22 y en el brazo corto de los e1vmosomas 3, 6, 8 y 20 (ver cap. 18).
Se han demostrado alteraciones en el sistema de receptores de ciertos
neurotransmisores, como por ejemplo en receptores 5-HT y D3 o con cierta
repeticin, anormalidades en el nmero de trinucletidos. Sin embargo an
no se conoce con exactitud la naturaleza de estos hallazgos.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 211
Dos neurotransmisores de la corteza, el GABA y el glutamato, han sido invo-
lucrados con la enfermedad. El glutamato es el principal neurotransmisor de
las proyecciones neuronales que atraviesan las regiones de la corteza cerebral
en donde los sntomas esquizofrnicos parecen originarse.
Los estudios de experimentacin demuestran una fuerte interaccin entre
el glutamato con el GABA y la dopamina.
Es as que:
la administracin de drogas como la fenilciclidina (inhibidora del
glutamato), produce sntomas similares a los de la esquizofrenia, en suje-
tos normales.
estudios post-mortem de los receptores de glutamato, en pacientes esquizofr-
nicos, muestran anormalidades en la corteza prefrontal (se ha encontrado
una reducida densidad de receptores de neurotensina y de colecisto-
quinina en neuronas glutamatrgicas localizadas en la corteza entorrinal
de pacientes esquizofrnicos). Estos cambios sugieren una desconexin
neuroqumica del hipocampo con la zona entorrinal. Usando resonancia
magntica espectroscpica, se ha encontrado una marcada reduccin en
la concentracin de N-Acetyl-Aspartato, en el rea rostral del hipocampo y
la corteza prefrontal dorsolateral bilateral de pacientes esquizofrnicos,
comparados con sujetos normales.
El GABA, principal neurotransmisor en la corteza cerebral, interacta
con la dopamina y el glutamato. Se ha visto incremento de la densidad de
receptores GABA en tejidos post-mortem de pacientes esquizofrnicos, lo que
indicara un posible dficit del GABA. Por otra parte drogas que tienen
efecto directo sobre el GABA no son efectivas en el tratamiento de la es-
quizofrenia.
3-2. ACCIONES TERAPUTICAS DE LOS ANTIPSICTICOS
Las acciones de los antipsicticos dependen de su interaccin
con los neurotransmisores, en la anatomo-funcionalidad neuronal,
para que ellos, por los mecanismos de transduccin (unin a los receptores
y cambio de funcionalidad neuronal), puedan regular los factores de
transcripcin y modular f"malmente la expresin gentica, para posibilitar
un cambio conductual duradero.
Los productos vegetales forman parte de la medicina hind desde la anti-
gedad. La psiquiatra occidental mostr inters por ellos a principios de la
dcada del 50, a partir de resultados alentadores con preparados de rawolfia y
luego con la reserpina sintetizada en forma aislada.
Los efectos antipsicticos, tiles pero relativamente dbiles, de la reserpina
212 PSICOFARMACOLOGA PSICOOlNMICA IV
se deben a su capacidad de deplecin de las monoaminas de sus sitios de
almacenamiento en las neuronas.
Se la usa en ciertos casos de esquizofrenia resistente, ya que su accin pre-
senta tres fases: una primera de sedacin, una segunda de agitacin y una ter-
cera de atenuacin sintomatolgica.
A menudo pre enta severos efectos secundarios como hipotensin profun-
da, efectos parkinsonianos, sialorrea, diarrea y sedacin.
Los compuestos Jenotiaznicos se sintetizaron en Europa a fines del siglo XIX,
como parte del desarrollo de las anilinas, como es el azul de metileno.
A fines de 1930, se comprobaron las propiedades antihistamnicas y sedati-
vas del primer derivado fenotiaznico, la prometazina.
Hasta comienzos del 50, los intentos de tratar la agitacin de los pacien-
tes psiquitricos con prometazina y otros antihistamnicos no tuvieron ma-
yor xito.
Teniendo en cuenta que la prometazina era capaz de prolongar el sueo
inducido con barbitrico en roedores, se introdujo la droga como agente
potenciador de la anestesia.
Buscando otros compuestos se sintetiz, en 1950, la clorpromazina para
producir, adems de la potenciacin anestsica, la hibernacin artificial.
Laborit observ que la clorpromazina no provocaba por s sola prdida de
conciencia, pero s produca sueo y marcada falta de inters en lo que suce-
da, acciones que poco despus se denominaron atarxicas o neurolpticas
para diferenciarlas de las de los hipntico-anestsicos, que s producen parali-
zacin de las funciones corticales.
Posteriormente, se describieron las propiedades gangliolticas, adrenol-
licas, an tifibrilatorias, an ti edematosas, antipirticas, antishock, anticonvul-
sivantes y antiemticas, adems de su capacidad de aumentar la actividad de
drogas analgsicas y depresoras centrales.
En 1952, Delay y Deniker iniciaron su uso en los procesos psicticos.
A fines de la dcada del 50, Janssen, en Blgica, sintetiz el haloperidol,
sustancia con actividad neurolptica prcticamente pura, de alta potencia.
Carlsson y Lindquist, en 1963, fueron los primeros en asociar la do-
pamina al mecanismo de accin de los neurolpticos. Poco despus se de-
mostr que los receptores dopaminrgicos centrales eran los lugares de fa-
cin esteroespecficos de los neurolpticos.
El denominador comn a todos los neurolpticos es su capacidad inhibi-
toria de los comportamientos inducidos por apomorfina o anfetamina. Cual-
quier interaccin con la noradrenalina, histamina o serotonina parece ser una
actividad secundaria no indispensable para los neurolpticos clsicos o tpicos.
Cuando los neurolpticos po een efectos de neurotransmisin no-dopaminr-
gicos se denominan atpicos.
PSICOFRMACOS ANT!PSICTICOS
Los antipsicticos tienen una amplia indicacin en psiquiatra:
-Esquizofrenia
-Trastornos delirantes
- Psicosis reactiva breve
-Trastorno esquizofreniforme
-Trastorno esquizoafectivo
-Trastorno psictico inducido
-Trastornos mentales orgnicos
-Trastornos afectivos
-Trastornos por ansiedad
-Trastornos de personalidad
paranoide
esquizoide
esquizotpico
fron te t-izo
antisocial
-Trastornos somatoformes
hipocondra
213
No hay que descartar en el mdico-administrador el concepto de costo/
beneficio del antipsictico que prescribe al paciente. Si bien este concepto ha
dejado de ser subjetivo, el verdadero "ojo clnico" est dado por el conocimien-
to real de las diferencias farmacolgicas en relacin con el conocimiento cl-
nico de la enfermedad.
En los cuadros 10 y 11 se observan los critetios de prediccin de respuesta
clnico-biolgica.
El trmino neurolptico fue introducido para caracterizar los efectos de agen-
tes como la clorpromazina y la reserpina en los pacientes psiquitricos, y as
diferenciarlos de otros depresores del SNC.
En realidad, la combinacin de las acciones que a continuacin se deta-
llan derivan del agonismo o antagonismo que poseen los diferentes
neurolpticos, segn su afinidad por determinados receptores (cuadros 12,
13, 14, 15, 16 y 17).
El sndrome neurolptico consiste en la supresin de los movimientos es-
pontneos y la conducta compleja, sin alteraciones de los reflejos espinales y
los comportamientos nociceptivos de rechazo.
En el hombre, los neurolpticos causan una notable falta de iniciativa y de
inters por el medio ambiente, poca demostracin de las emociones e
hipoafectividad.
Los individuos son capaces de dar respuestas correctas a preguntas direc-
tas y parecen tener intactas sus funciones intelectuales. o se observan ataxia,
incoordinacin ni disartria con las dosis usuales.
En los pacientes psicticos, disminuye la agitacin e inquietud. Los pacien-
tes retrados se hacen a veces ms comunicativos y responden mejor a estmu-
los externos.
La conducta agresiva e impulsiva disminuye. Gradualmente, durante varios
das, los sntomas psicticos (alucinaciones, delirio, desorganizacin del pen-
samiento) tienden a desaparecer.
214 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA TV
Cuadro 10. Predictores clnicos de respuesta al tratamiento con antipsicticos







Buena Mala
Edad de comienzo Tarda Temprana
Respuesta a tratamientos
anteriores S No
Tiempo de internacin Menor Mayor
Fw1cionamiento Bueno Malo
Sntomas negativos Leves Moderados/
graves
Antecedentes familiares
afectivos Presentes Ausentes
Antecedentes familiares
esquizofrnicos Ausentes Presentes
Cuadro 11. Predictores neuroqumicos, bioelctricos y estructurales
de respuesta al tratamiento con antipsicticos
Buena Mala
PET Metabolismo frontal Metabolismo frontal
disminuido muy disminuido
Recupera con estmulo
visual
RMN Normal Alteraciones en
los ventrculos
Mapeo cerebral Excitabilidad Incremento difuso
cortical Actividad lenta
(ondas delta)
HVA, MOPEG Previo: altos Previo: altos/ bajos
en plasma y LCR Pocos cambios
bajo entre 2-5 semanas luego del tratamiento
de tratamiento (pacientes resistentes)
Cuadro 12. Efectos clnicos de los neurolpticos, segn el bloqueo de los receptores
Receptor Efectos teraputicos Efectos adversos Bloqueo ideal
DA2 Mejora de los sntomas positivos y Extrapiramidalismos, disquinesia tarda +
negativos Aumento de prolactina
5-HT2a Mejora de sntomas negativos y de Potenciacin del snd. serotoninrgico ++
la esquizofrenia resistente Disfunciones sexuales
AcMl Atena los extrapiramidalismos Anticolinrgicos, trastornos mnsicos +(?)
IIl Sedacin Somnolencia -
Hiperoorexia
Hipotensin postural
Alfa-1 ? Vrtigo -
Taquicardia refleja
Alfa-2 ? Bloqueo de drogas antihipertensivas -
Relacin Accin sobre la corteza prefrontal:
5-HT2a/ D2 mejoran dficit neurocognitivo ? +++
Neurolptidos atpicos:
Constante de disociacin: pK > 1
216 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Cuadro 13. Bloqueo del receptor muscarnico (Ac MI),
segn la potencia neurolptica (de Richelson, 1996)
Neurolptico
Olanzapina
Tioridazina
Clozapina
Loxapina
-
Que tia pina
Thiotixeno
Haloperidol
Risperidona
Atropina
o 10 20 30 40 50
~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ J R e ~ 2 0 0
60
Afinidad (KD) Concentracin que ocupa la mitad ele receptores disponibles
Cuadro 14. Bloqueo del receptor de histamina (Hl),
segn la potencia neurolptica (de Richelson, 1996)
Neurolptico
Clozapina
Loxapina
Thiotixeno
Olanzapina
Clorpromazina
Quetiapina
Tioridazina
Flufenazina
Risperidona
Sertindole
Haloperidol
Molindona
Difenilhidramina
10 20 30 40 50
Mmidad (KD) Concentracin que ocupa la mitad ele receptores disponibles
PSICOF RMACOS ANTIPSICTICOS
Cuadro 15. Bloqueo del receptor de dopamina (D2),
segn la potencia neurolptica (de Richelson, 1996)
Neurolptico
Thiotixeno
Sertindole
Flufenazina
Risperidona
-
Haloperidol

O lanza pina

Clorpromazina
Tioridazina

Loxapina

Molindona
Quetiapina
Clozapina
o 50 lOO 150 200 250
Afinidad (KD) Concentracin que ocupa la mitad de receplores disponibles
Cuadro 16. Bloqueo del receptor de serotonina (5-HT2a),
segn la potencia neurolptica (de Richelson, 1996)
Neurolptico
Sertindole
Risperidona
Clorpromazina
Clozapina
Loxapina
Olanzapina

Flufenazina

Tioridazina
1
Haloperidol
1
Thiotixeno
Quetiapina
Molindona
o 50 100 150 200 250 300
Afinidad (KD) Concenuacin que ocupa la mitad de recepLores di ponibles
217
218 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA lV
Cuadro 17. Bloqueo de la relacin 5-HT2a sobre la D2,
segn la potencia neurolptica (de Richelson, 1 996)
Neurolptico
Clozapina
Loxapina
Clorpromazina
Risperidona
Olanzapina
Tioridazina
Sertindole
Quetiapina
Haloperidol
Flufenazina
Mol in dona
Thiotixeno
Relacin entre la afinidad por el eceptOr
serotOnina 5-HT2a sobre el de dopamina 02
-

1
1
o 20 40 60 80 100
Aftnidad 5-HT2a sobre D2 (Kd)
120 140
Los primeros informes clnicos acerca de la accin de la clorpromazina'
describan sus efectos neurolgicos; bradiquinesia, rigidez, temblores, ocasio-
nal inquietud subjetiva (acatisia) y sntomas semejantes a los de la enfermedad
de Parkinson. Se lleg a creer que las acciones neurolgicas y antipsicticas
estaban tan asociadas que se postulaba una relacin causal, preconizndose su
provocacin como prueba de efectividad del tratamiento antipsictico.
En la actualidad, los sntomas parkinsonianos y extrapiramidales del sn-
drome neurolptico son considerados efectos indeseables en el empleo tera-
putico de las drogas antipsicticas.
Por ltimo, los efectos psicofisiolgicos predominantes son muy semejan-
tes en el hombre y en el animal de experimentacin. Estn conservados los
reflejos espinales; hay una disminucin del comportamiento operativo; las res-
puestas a diversos estmulos son menos numerosas, ms lentas y de menor
magnitud, aunque se consen'a la capacidad de discriminar los estmulos.
Las conductas de rechazo condicionada estn selectivamente inhibidas, no
as las respuestas de rechazo o escape no condicionadas. Por ejemplo, el soni-
do no provoca la evasin de un animal, pero s la descarga elctrica.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 219
La mayora de los neurolpticos bloquean la emesis y la agresin inducidas
por la apomorfina y, en altas dosis, inducen catalepsia (antagonismo
dopaminrgico). El tono muscular est alterado y hay una tpica ptosis.
Sin embargo, los nuevos neurolpticos se llaman atpicos, precisamente
por su antagonismo con respecto a otros receptores y en especial su relacin
de bloqueo entre serotonina y dopamina (cuadro 17).
La dosis de los neurolpticos debe ser muy alta para provocar el coma y la
muerte.
El objetivo del tratamiento con neurolpticos (a igual que con otros
p icofmacos) sera entonces, un cambio conductual a largo plazo. El mismo
estara mediado por los neurotransmisores con el receptor. Tienen como fin
la transmisin de la informacin al AMPc, GMPc, Ca, DAG, IP3 (segundos men-
sajeros) -que luego deben fosforilar a proteinoquinasas ms complejas (terceros
mensajeros)-, para una vez almacenado en el ncleo (factores de transcripcin
genticos, ARNm, cuartos mensajeros) puedan producir cambios de seales,
como respuesta celular (ver cap. 1-19)
1) Sobre el sistema nervioso central
a) Accin sedante (antagonismo DA2, Hl, alfa-adrenrgico). Esta propiedad se
observa en el hombre como lentificacin del pensamiento y disminucin del
comportamiento operativo. La somnolencia es mayor al comienzo del trata-
miento.
La apata, la inercia y la indiferencia de algunos pacientes pueden ser con-
fundidas con depresin, y debe realizarse un diagnstico diferencial a partir
de un examen exhaustivo, especialmente cuando al cuadro se agrega
catatona, pasividad, rigidez y aquinesia.
Con altas dosis, el cuadro de catalepsia puede confundirse con sedacin.
Las drogas antipsicticas, a su vez, deterioran la vigilancia en los ujetos que
realizan diversas tareas, como lo demuestran las pruebas que miden los tiem-
pos de reaccin. Producen relativamente poco deterioro en las pruebas que
miden la funcin intelectual.
b) Acciones sobre el sueo (antagonismo Hl). Si bien el efecto sobre las formas
del domlir no es constante, tienden a normalizar las perturbaciones del sue-
o, caractersticas de muchas psicosis.
La capacidad de prolongar y aumentar el efecto de las drogas opiceas e
hipnticas parece ser paralela a la potencia de la sustancia en cuestin.
Los neurolpticos ms potentes, como el haloperidol, que no causan som-
nolencia tampoco aumentan la hipnosis producida por otras drogas.
220 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
e) Accin inhibido m de la agresividad y la excitacin psicomotriz (antagonismo
DA2). Esta accin es paralela a la catalepsia, que se comprueba en animales de
experimentacin.
el) Accin alucinoltica y antidelirante. Esta accin aparece de manera gradual,
en pocos das. Los sntomas psicticos productivos (alucinaciones, delirio,
pensamiento desorganizado, esquizofrenia tipo 1, de Crow) tienden a desapa-
recer. ste es en realidad el denominado efecto antipsictico, ya que el trmi-
no neurolptico alude ms a las acciones neurolgicas.
Los neurolpticos impiden la accin de la anfetamina, as como de otras
drogas alucingenas. Se postula esta accin como de antagonismo a la uans-
misin dopaminrgica en los sistemas lmbico, mesocortical e hipotlamo.
e) Accin sobre el EEG (antagonismo 5-HT). Aparece un trazado similar al del
sueo no-REM, con aumento de ondas lentas theta y delta (fases 111 y IV del
sueo profundo) y reduccin de los efectos despertadores de los estmulos
sensitivos (bloqueo de riuno alfa).
Muchas drogas neurolpticas pueden disminuir el umbral convulsivo e in-
ducir formas de descarga en el EEG, asociadas a trastornos convulsivos epilp-
ticos. Las fenotiazinas de baja potencia ( clorpromazina, por ejemplo) son las
que disminuyen con mayor intensidad el umbral convulsivo en pacientes que
presentan antecedentes epilpticos.
Las neurolpticos de baja potencia deben usarse con grandes precauciones
o evitarse en pacientes epilpticos no tratados o en los sometidos a abstinen-
cia de alcohol o barbitricos.
Los butirofenonas tienen efectos variables e imprevisibles sobre la actividad
convulsiva.
La molindona, las fenotiazinas y los tioxantenos (flufenzina y tiotixeno) son
los que tienen menores efectos epileptognicos.
Cuando sea necesario el uso de antipsicticos, debern prescribirse los
menos riesgosos, y llegar de manera gradual a dosis moderadas y acompaa-
das por anticonvulsivantes preventivos.
j) Accin extrapiramidal (antagonismo DA2). El bloqueo dopaminrgico sobre
los ganglios basales (caudado, putamen, globus pallidus, sistema nigroes-
triado), que son los que controlan la postura y los movimientos involuntarios,
produce sndromes que se caracterizan por:
hipoquinesias,
disq uinesias precoces,
disquinesias tardas.
PSlCOFRMACOS ANTIPSICTICOS 221
A esta accin se la llamaba "impregnacin neurolptica". En la actualidad
existen frmacos que no poseen estos efectos atpicos: clozapina, risperidona,
olanzapina, etc.
g) Accin antierntica (antagonismo D2). La mayora de los neurolpticos tie-
nen una marcada accin contra los efectos inductores de nuseas y vmitos.
Bloquean el efecto emtico, provocado por la apomorfina sobre la zona
quimioceptora cercana a la sustancia reticular bulbar, y el de los alcaloides del
ergot sobre la mdula espinal
Las fenotiazinas potencializan este efecto cuando se sustituye el radical en
posicin 2 de la molcula promaznica ( clorpromazina, trifluopromazina).
Algunos neurolpticos, como las butirofenonas y benzamidas, pueden
antagonizar las nuseas y vmitos de origen no central, como son los de ori-
gen gastrointestinal o vestibular.
h) Accin hipotermizante (antagonismo aifa-adrenrgico). Si bien se considera
que el mecanismo de la hipotermia de la hibernacin artificial es de origen
central, se postula que la vasodilatacin perifrica y la disminucin del tono
muscular (producido por una inhibicin de las oxidaciones celulares) contri-
buyen a esta accin.
i) Accin analgsica. Tienen accin analgsica propia y potencian la accin
de los analgsicos que actan centralmente (en especial los de tipo morf-
nico). La trifluoperazina es la de mayor potencia analgsica, administrada por
va oral.
j) Accin anestsica. La mayora de las drogas antipsicticas tienen efectos
anestsicos locales o llamados estabilizadores de membrana, en especial en
concentraciones altas (ms de lO nanomoles). Adems, facilitan la penetra-
cin en el SNC de anestsicos, curarizantes y barbitricos.
k) Accin sobre el sistema lrnbico (antagonismo DAl ). Los neurolpticos pueden
estimular las estructuras lmbicas, lo cual produce una accin inhibitoria so-
bre estructuras (ncleo amigdalina, tubrculos olfatorios) que estn involu-
cradas en las emociones.
2) Sobre el sistema endocrino (antagonismo D2)
Los neurolpticos actan sobre el hipotlamo por bloqueo del sistema
dopaminrgico tbero-infundibular, que se proyecta desde el ncleo arcuato
del hipotlamo hasta la eminencia media hipofisaria. El resultado es la inhib-
222 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA [V
cin de la produccin de PIF (factor de la inhibicin de la liberacin de
prolactina) y de la hormona liberadora de corticotrofina.
El aumento de prolactina produce galactorrea y amenorrea con disminu-
cin de las gonadotrofinas y los niveles de estrgeno y progesterona, y llega a
bloquear la ovulacin y el ciclo esuognico en la mujer y el tamao testicular
con mastitis en el hombre. Por el aumento de prolactina deben evitarse en las
pacientes con carcinoma de mama comprobado.
Se mantiene la hiptesis de una accin directa de estas drogas sobre la
hipfisis.
Aumentan el apetito y el peso al afectar el metabolismo hidrocarbonado,
con alteraciones en la curva de sobrecarga a la glucosa y el bloqueo de libera-
cin de insulina en pacientes prediabticos. Adems, pueden ocasionar
edemas perifricos en 1-3% de los pacientes, que seran de origen endocrino.
Inhiben la liberacin de somatotrofina y pueden reducir la secrecin de la
hormona liberadora de corticotrofina, en respuesta a cierto tipo de estrs.
3) Sobre el aparato cardiovascular (antagonismo aifa-adrenrgico)
Las fenotiazinas, en especial la clorpromazina, producen hipotensin arte-
rial por bloqueo central y perifrico de los receptores alfa-adrenrgicos y de
los reflejos simpticos preso res compensadores (vagales y senocarotdeos).
Pueden ocasionar taquicardia refleja. La clorpromazina y la tioridazina son las
que presentan mayores efectos hipotensivos ortostticos, pero producen tole-
rancia luego de algunas semanas, aunque su accin est siempre latente.
La hipotensin es ms leve con la teraputica oral, y la presin sistlica es
la ms afectada.
La clorpromazina posee un efecto antiarrtmico similar al de la quinidina,
con alargamiento PR, ensanchamiento QRS y achatamiento de la onda T del
electrocardiograma.
4) Sobre el rin
La clorpromazina puede tener dbiles efectos diurticos en animales y en
el hombre, debido a una accin inhibitoria sobre la secrecin de la hormona
antidiurtica.
5) Sobre el sistema nervioso vegetativo
(antagonismo colinrgico, de tipo muscarinico) (vase "Efectos adversos")
P ICOFR.\IACOS A."'TIPSICTICOS 223
3-3. FARMACOCINTICA Y NIVELES PLASMTICOS
La farmacocintica (absorcin, distribucin metabolismo y excrecin
en el tiempo del frmaco) deber evaluarse con la adherencia psicolgica
del paciente al tratamiento ("compliance"), para indicar la forma (diaria,
semanal o mensual del neurolptico), rca manera de que el paciente
no abandone la medicacin en forma prematura.
La administracin jJarenleral (intramu cular) puede aumentar la disponibili-
dad de droga activa entre cuatro y diez veces. Son drogas muy lipoffiicas, se
f ~ n en membranas, protenas y se acumulan en encfalo, pulmn y otros teji-
dos muy irrigados. Pasan fcilmente a la circulacin fetal. Es prcticamente
imposible su extraccin por dilisis.
Los neurolpticos de depsito en sus formas esterificadas (decanoato,
enantato y palmitato) se combinan con el tejido graso en los sitios de la admi-
nistracin intramuscular.
La liberacin desde estos sitios se hace de forma continua y prolongada,
durante semanas, por un proceso de hidrlisis, que permite el pasaje a la cir-
culacin de la sustancia madre y la metabolizacin a cidos grasos y glicerol
del resto del compuesto.
La vida media de eliminacin, con respeclO a las concentraciones
plasmticas, e de 20 a 40 horas. Los efectos de las dosis persisten, en general,
por lo menos durante 24 horas. Por eso, algunos clnicos prefieren dar la do-
sis diaria de u na sola vez (cuadro 18).
La remocin lenta de lo tejidos graso puede, despus de cesar el trata-
miento, contribuir a la lenta exacerbacin de la psicosis.
Los preparados de depsito se absorben y eliminan ms lentamente que los
preparados comunes.
Por la eliminacin ms lenta de los neurolpticos en relacin con los
antiparkinsonianos, la suspensin simultnea de ambos agentes aumenta el
riesgo de reacciones extrapiramidale agudas. Debe su penderse el anti-
psictico primero y continuar por ms tiempo con el agente antiparkin-
soniano, si ste estaba prescripto desde antes.
La va metablica de los antipsicticos es principalmente la heptica. Los
metabolitos se excretan por orina y, en cierta medida, con la bilis.
Si bien la mayora de los metabolitos son inactivos, las drogas menos po-
tentes (llamadas de baja potencia por ser indicadas en centenas de mg, frente
a las de alta potencia administradas en decenas de mg), especialmente la
clorpromazina, producen metabolitos activos e incluso inducen a su propio
metabolismo o conjugacin heptica.
La concentracin plasmtica de la droga no siempre guarda relacin con
la respuesta teraputica; sin embargo, es un elemento a tener en cuenta cuan-
do el valor de la concentracin est muy por debajo del nivel inferior del ran-
go considerado teraputico.
Antipsiwtico
Clorpromazina
Flupentixol
Haloperidol
Levomepromazina
Tioridazina
Cuadro 18. Caractersticas farmacocinticas de los antipsicticos tipicos
(Modificado de Ereshefsky, 1996)
Pico Vida lhzin a Metabolitos
plasmtico Media protenas activos
(horas) (horas) ( %)
2-4 8-35 90-95 S
4 22-36 90-93 ?
5 12-36 92 - haJopericl ol
l -3 20 90-95 S
3 (?) 9-30 99 S
Nivel plasmtico
Postdosis (12 horas)
(ng/ml)
100-300
1-10
2-18
?
200-800
PSJCOFRMACOS Al'\ITIPSICTICOS 225
Si a ello se agrega una insuficiente mejora sintomtica o el paciente apare-
ce con algn criterio de resistencia medicamentosa, deber incrementar e la
dosis del neurolptico. Aun as, concentraciones muy altas no indican el au-
mento de eficacia clnica.
Otra posibilidad, cuando ha sido ineficaz el aumento de la dosis, es cam-
biar el grupo de drogas de depsito, que mantiene estable la concentracin
plasmtica.
Debe tenerse en cuenta que la baja concenu,acin plasmtica del frmaco
administrado puede deberse a una droga de uso concomitante, que posee una
actividad inductora enzimtica, como, por ejemplo, la clorpromazina.
Por otro lado, si se quisieran medir concentraciones plasmticas de esta
ltima droga deben utilizarse mtodos que permitan determinar los meta-
bolitos y la sustancia madre, como el radioinmunoensayo.
El haloperidol , al no poseer metabolitos activos demostrables, permite
correlacionar ms fcilmente su concentracin sangunea con los efectos cl-
nico-teraputicos.
Teniendo en cuenta el pico de la absorcin mxima en su pasaje a la circu-
lacin sangunea y la eliminacin media, es posible calcular el intervalo hora-
rio entre las dosis de antipsicticos orales que se debern administrar diaria-
mente para mantener una concentracin plasmtica con un ndice de
saturacin adecuado en el tejido graso. De esta forma, e podran eliminar las
fluctuaciones en la concentracin plasmtica y mejorar la eficacia clnica con
la consiguiente disminucin de los efectos secundarios ( 49).
3-4. MECANISMO DE ACCIN
El bloqueo dopaminrgico del sistema mesocorticolmbico (Al O, con proyeccio-
nes al accumbens, amgdala y neocrtex, asociado a los trastornos neurocognitivos
de la esquizofrenia) y del sistema mesoestriado (A9, con proyecciones al caudado
y putamen, asociado a los extrapiramdalismos y disquinesia tardia),
es un mecanismo bsico de accin para todos los neurolpticos, existen en la
actualidad otros neurotransmisores involucrados en esta modulacin
(serotonina, GABA, NMDA, etc.) .
En la dcada anterior fue posible, a travs de la tcnica de ligandos
(bindings) radiactivos, determinar in vitro la efectividad del bloqueo dopa-
minrgico de diferentes frmacos (cuadro 19) (65).
La especificidad de la droga marcada por ese receptor, que luego puede
ser desplazado por otro no radiactivo, permiti medir la radiactividad, o por
tcnicas autorradiogrficas, las potencias relativas. Se dispuso as de mtodos
para determinar qu tipos de receptores convena estimular o bloquear para
mejorar o empeorar determinada sintomatologa clnica.
226 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA fV
Cuadro 19. Caractersticas de los receptores centrales
implicados para la accin antipsictica
Dopamnicos (DA)
Subtipo DA 1 a:
Estimula la adenilciclasa. Antagonista selectivo: clozapina, SCH 23390. Lo-
calizacin: cuerpo estriado, ncleo accumbens, amgdala, crtex frontal,
paratiroides. Su antagonismo provoca efectos extrapiramidales; se invesli-
ga su relacin con las propiedades antipsicticas.
Subtipo DAlb/ D5:
Nuevo sitio de accin. Localizacin: crtico-lmbica; an se desconoce su
funcin especfica y su antagonista selectivo.
Subtipo DA2largo/corto:
Denominado clsicamente DA2. Inhibe la adenilciclasa.
Antagonistas: benzamidas, butirofenonas, difenilbutil-piperidinas.
Agonista selectivo: quirepirol. Localizacin: cuerpo estriado, caudado,
putamen, tubrculo olfatorio, sistema lmbico, adenohipfisis y retina. Su
antagonismo reduce sntomas positivos y provoca extrapiramidalismos.
Subtipo DAJ:
Inhibe la adenilciclasa. Localizacin: crtico-lmbica. Probable responsa-
ble de algunas propiedades de los neurolpticos atpicos.
Subtipo DA 4:
Antagoniza al DA2. Locali zacin: crtico-Imbica. Se desconoce su fun-
cin. Alta afinidad por la clozapina.
Serotoninrgicos (5-HT)
5-HTl:
Regulado por lo nucleticos de guanina. Fija 5-HT en concenlraciones
nanomoleculares. En combinacin con antagonistas DA2 y alfa-1 induce
sedacin, somnolencia y accione antialrgicas.
5-HT2:
Fijacin de serotonina en concentracione micromolares.
Afinidad por la ritanserina, ketanserina y risperidona.
Su antagonismo disminuye los sntoma negativos.
PSICOF RMACOS ANTIPSICTICOS 227
5-HT3:
Su activacin produce liberacin de dopamina en el sistema lmbico. Los
antagonistas (clozapina, quipazina) bloquearan estas descargas sin afec-
tar la actividad dopamnica. Se localiza en la corteza entorrinal y el siste-
ma lmbico.
Adrenrgicos
Alfa-]:
Localizacin postsinptica en el sistema simptico.
Antagonista selectivo: prazosin. Contra el msculo liso. Su bloqueo por
neurolpticos provoca hipotensin e inhibicin de la eyaculacin. En com-
binacin con antagonistas DA2 y Hl induce sedacin y somnolencia.
Alfa-2:
Localizacin: presinptica en el sistema simptico y postsinptica en el SNC.
Antagonistas selectivos: yohimbina y piperoxan. Agonista selectivo:
clonidina. Regula la NA. Su estimulacin produce taquicardia, reduce los
efectos sedativos de antagonistas alfa-1, Hl y DA2 y los sntomas depresivos.
opiceos
M u:
Selectivo para la morfina. Localizado en las regiones cerebrales modu-
ladoras del dolor.
Delta:
Selectivo para la encefalina. Localizado en las regiones lmbicas. Respon-
sable de rigidez muscular y catalepsia.
Kappa:
Alta afinidad para la dinodina. Localizado en las capas profundas del
crtex cerebral. Implicado en la analgesia sedante, con bajo poder
adictivo. Contrae los vasos deferentes del conejo.
Sigma:
No es sensible a la naloxona. Localizado en el hipocampo. Responsable de
efectos psicoticomimticos. La remoxiprida tiene alta afinidad.
Supresor de la tos:
Selectivo para el destrometorfano. Localizado en el suelo del IV ventrculo
(rea reguladora del reflejo tusgeno). Estereospecificidad reversible.
228 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA N
Dopamina (DA)
Se han descubierto hasta la fecha cinco subtipos. Solamente el DA2, el DA3
y el DA4 tienen afinidad por los neurolpticos (ver cap. 19-4) (37).
El DA2 es el clsicamente adenilciclasa dependiente y est encargado de
las funciones motoras. Su ubicacin es predominante en el ncleo caudado y
putamen, y en menor densidad en el sistema lmbico, de all que su bloqueo
produce efecto extrapiramidales (7).
Casi todos los neurolpticos conocidos ocupan para su accin antipsictica
el 70-80 % de estos receptores; los nuevos antagonistas de DA-5-HT, el 40-
60 %, de all que sus acciones de tipo parkinsoniano sean menores.
Existe tambin otra explicacin que afirma que la clozapina, por ejemplo,
tendra mayor afinidad por los DA2 del sistema lmbico y menos por los del
estriado, o que su afinidad por el DAl inhibira los efectos sobre el DA2 del
estriado.
El dopamina-3 tiene su mayor densidad en el ncleo accumbens, hipo-
campo, tubrculo olfatorio y sistema lmbico. No est relacionado con la
adenilciclasa.
El dopamina-4 est en mayor proporcin en el hipocampo, amgdala y siste-
ma lmbico, con afinidad por la clozapina.
El dopamina-5 tiene localizacin crtico-lmbica y se desconoce su funcin.
Al comienzo de su accin, los neurolpticos, por bloqueo dopaminrgico, in-
duciran una descarga presinptica de dopamina, demostrada por el aumento de
los cidos homovanlico (Al IV) y dihidro-fenolactico (DOPAC) en el LCR
La declinacin de estos dos metabolitos es un predictor de una buena res-
puesta ulterior a los neurolpticos.
Serotonina (5-HT)
La hiptesis de que la excesiva actividad serotoninrgica (5-HT) es una de
las causas de la esquizofrenia se basa en:
1) la posibilidad de que precursores 5-HT, como el triptfano, pueden exacer-
bar un cuadro esquizofrnico si la MAO es inhibida (36);
2) estudios posmortem en cerebros de pacientes esquizofrnicos revelaron
aumento de 5-HT;
3) tambin se ha observado aumento de 5-HT en plaquetas de pacientes con
esquizofrenia;
4) el efecto alucingeno del LSD, el cual tiene propiedades agonistas 5-HT;
5) en general, los agonistas 5-HT2 inducen alucinaciones visuales y los anta-
gonistas 5-HT son efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia (8).
PSICOFRMACOS ANTIPSICTlCOS 229
Aparentemente, la combinacin del bloqueo de receptores DA2 y 5-HT3
potencia el efecto antipsictico con gran eficacia y pocos efectos extrapira-
midales (17, 18).
Es conocido que las fenotiazinas bloquean receptores DA y 5-HT, colinr-
gicos, alfa-adrenrgicos e histamnicos. Sin embargo, no actan sobre los sn-
tomas negativos y presentan efectos extrapiramidales, seguramente porque el
bloqueo 5-HT / DA es de baja potencia y no tiene una relacin cuantitativa ade-
cuada.
Las butirofenonas y las benzamidas bloquean de forma predominante el
DA2 con buena eficacia sobre sntomas positivos, pero con produccin de efec-
tos extrapiramidales.
En cambio, los antipsicticos apicos bloquean receptores 5-HT / DA2 de
forma equipolente; esta ltima adems antagoniza los receptores alfa-
adrenrgicos y muscarnicos.
Con estas drogas se obtienen menores efectos extrapiramidales y mejor ni-
vel de efectividad sobre sntomas negativos, pero la clozapina producir ade-
ms hipotensin arterial y fenmenos an ticolinrgicos (cuadro 22).
La ritanserina, al bloquear predominantemente el receptor 5-HT2, acta
sobre los sntomas afectivos (59, 74).
El melperone no presenta una diferencia importante con respecto a la ocu-
pacin de ambos receptores y, sin embargo, no produce extrapiramidalismo
importante.
La clozapina bloquea lO veces ms intensamente el 5-HT que el DA2. En
dosis bajas, este bloqueo erotoninrgico sera el responsable del bloqueo de
los efectos extrapiramidales; adems, inhibira las neuronas mesocorticales y
frontales, disminuyendo la accin dopaminrgica. De esta manera, logra dis-
minuir los sntomas negativos (cuadro 17).
Sin embargo, la liberacin deficiente en el sistema mesolmbico, asociada a
la administracin crnica de neurolpticos apicos, puede ocasionar una alte-
racin en la funcin cognitiva: el aumento de liberacin de DA en la corteza
prefrontal puede ser beneficiosa en cuanto contrarresta los sntomas negativos.
Es decir, que el xito de los neurolpticos atpicos en no producir sntomas
extrapiramidales se ba ara en su electividad sobre el sistema lmbico, dejan-
do intacto el nigroestriado.
La clozapina produce un bloqueo dosis-dependiente de la inhibicin de la
liberacin de DA en el ncleo accumbens, efecto presumiblemente media-
tizado por el bloqueo del autorreceptor DA.
Los resultados experimentales sugieren una disociacin entre los efectos
de liberacin y del metabolismo de la DA con clozapina, administrada en do-
sis altas al comienzo y/ o de forma crnica. La administracin crnica en ratas
no interfiere de forma significativa en el metabolismo DA en el ncleo
accumbens o cuerpo estriado.
230 PSICOFARMACOLOCA PSICODJNMICA IV
Es difcil extrapolar estos resultados a la clnica; seguramente algunos pa-
cientes esquizofrnicos tienen anormalidades del metabolismo de la DA, con
aumento de u liberacin o de la hipersensibilidad del receptor.
Es decir que la hiptesis sera que la ventaja de este consumo tendra rela-
cin con su capacidad de aumentar la liberacin de DA en la corteza frontal y
estriada, sin disminuir la liberacin en el ncleo accumbens.
Sin embargo, esto no alcanza para explicar la poca cantidad de efectos
extrapiramidales y su efectividad sobre los sntomas negativos, en relacin con
las drogas tpicas.
Existen evidencias de que los neurolpticos apicos con accin 5-HT2 son
ms efectivos en las esquizofrenias resistentes.
Tambin hay pruebas de que la estimulacin del receptor 5-HT3 puede
incrementar la liberacin de DA en el sistema lmbico. Por consiguiente, el
antagonismo 5-HT3 puede producir inhibicin en la liberacin de DA. Una
hiptesis similar servira para sustentar el desarrollo de agonistas del
autorreceptor DA.
La clozapina tiene una accin moderada como antagonista 5-HT3.
Catecolaminas
El aumento de la actividad noradrenrgica contribuye a la intensificacin
de sntomas positivos y negativos. La clozapina tiene una potencia moderada
en el antagonismo de receptores alfa 1 y 2 y beta adrenrgicos ( 1 O, 11).
Algunos estudios demostraron que la combinacin de haloperidol y
prazozin (antagonista alfa-1 adrenrgico) imit el efecto de la clozapina en la
disminucin selectiva de la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens.
GABA
La clozapina y el haloperidol provocan el aumento de la liberacin de
GABA, en diferentes regiones del cerebro.
Glulamalos (Receptor N-Metil-D-Aspartato, NMDA)
Los estmulos sensoriales son transmitidos a la corteza por va talmica
(provenientes del estriado, ganglios basales, etc.). Precisamente, estos ncleos de-
penden de la accin dopaminrgica inhibitoria y glutaminrgica excitatOiia (12).
En un comienzo, la esquizofrenia tendra una hiperglutaminergia txica
producida por la hipersensibilidad del receptor NMDA al pasaje de gluta-
PSICOFRMACO ANTIPSICTICOS 231
matos, aspartatos y ci tena de los espacios intracelulares a los extracelulares
(excito toxinas, EAA).
Este tipo de alteraciones txicas se observa en demencias por traumas ce-
rebrales y en la esclerosis lateral amiotrfica asociada con Parkinson y
Alzheimer (de Guam) (producida por la ingestin de beta-metilaminoalanina
con tenida en una semilla).
Todas estas demencias poseen un metabolismo alterado de cistena. Algu-
nas hiptesis sostienen que e te tipo de EAA podra estar presente en la ma-
dre embarazada, pasar al feto en la gestacin y producir lesiones cerebrales en
un receptor NMDA hipersensible.
La fenilciclidina es conocida por sus acciones psicotomimticas indistin-
guibles de Jos sntomas esquizofrnicos; es antagonista del receptor MDA.
Sin embargo, la hiperdopaminergia de la esquizofrenia producira una
hipofuncin del glutamato.
El receptor NMDA slo podra recuperar su estimulacin cuando el
glutamato se liberara, por la accin bloqueante dopaminrgica, de los
neurolpticos (la milacemida se est ensayando clnicamente en tal sentido)
(ver cap. 1, l-14)
Opiceos (receptor sigma)
Siempre se ha sostenido la hiptesis de un "agente txico-p ictico end-
geno", como por ejemplo las sustancias transmetiladas. Hoy, en cambio, el in-
ters est centrado en el receptor opioide (sigma), que es capaz de producir
alucinaciones cuando se une al analgsico pentazocina (31).
La remoxiprida y el haloperidol tienen dbil antagonismo sigma. Algunos
antagonistas sigma se han ensayado con xito relativo e incongruente
(rimcazole, tiospirone).
3-5. CLASIFICACIN DE ANTIPSICTICOS O NEUROLPTICOS
La clasificacin de mayor utilidad sigue siendo por la clnica de sus accio-
nes teraputicas y de sus efectos secundarios, midiendo la relacin costo/ be-
neficio para cada paciente en particular.
A) Clasificacin clnica
1) Tpicos o convencionales
a) sedativos (baja potencia)
b) incisivos (alta potencia)
232 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMlCA IV
e) de transicin
d) de accin prolongada
2) Atpicos
3) Frmacos en desarrollo clnico
a) Antagonistas 5-HT2: Ritanserina (vase en antidepresivos)
b) Antagonistas 5-HT3: Ondansentrona
e) Antagonistas DAJ: SCH 23390, SCH 39166,
d) Agonistas parciales DAJ: Roxindole, Terguride
e) Neuropptidos opioid.es
./) Antagonistas de receptores opiceos (sigma): Rimcazole, Cinuperorze,
g) Colecistoquinina (CCK)
4) Frmacos coadyuvantes
a) Benz.odiazepinas
b) Clonidina
e) Beta-bloqueantes
d) Anticonvulsivantes (vase el captulo "Tratamiento psicofarmacolgico con
anticclicos ")
B) Clasificacin egn la estructura qumica
A) fenotiaznicos
B) butirofennicos
C) otros grupos
A) CLASIFICACIN CLNICA
3-6. 1) NEUROLPTICOS TPICOS O CONVENCIONALES
La "convencin" de llamarlos neurolpticos se debi a que fueron los primeros
frmacos que aparecieron con acciones psiquitricas (alucinolticas) y neurolgicas
(sedacin sin anestesia, extrapiramidalismos y acciones neurovegetativas).
a) NeuroljJticos sedativos
Este grupo corresponde fundamentalmente a lo derivados fenotiaznicos
con cadena lateral aliftica:
- Clorpromazina - Levomepromazina - Properciazina
- Clorprotixeno - Prometazina - Propiomazina
- Clozapina (atpico)
PSICOF,\RMACO ANTIPSICTICOS 233
Poseen una accin hipnoinductora inicial y sus efectos colaterales son pri-
mariamente trastornos neurovegetativos (sudoracin, taquicardia, hipo-
ten in arterial) y, ecundariamente, fenmenos extrapiramidales del tipo
hipotnico-hiperquintico.
La accin antipsictica (antidelirante-alucinoltica) comienza luego de un
perodo de tratamiento, en general algo ms prolongado que para los de tipo
incisivo. Potencian a los analgsicos e hipnticos y existen derivados qumicos
que se emplean como analgsicos.
En dosis bajas es comn su uso en clnica mdica, ya que se aprovechan sus
efecto ansiolticos, antiemticos y antialrgicos. Tambin se los suele indicar
en enfermedades psicosomticas como la anorexia nerviosa, la colitis ulcerosa,
la alergia inespecfica, etc. En este tipo de afecciones, donde la psicoterapia
desempeiia un rol prioritario, la "sensibilidad" del paciente puede ser mayor,
presentndose sntomas o efectos colaterale tempranos (mareos, hipotensin
ortosttica, aumento de peso, etc.).
b) Neurolplicos incisivos
Este grupo comprende tanto derivados fenotiaznicos con cadena lateral
piperaznica como derivados ele las butirofenonas y algunos grupos de sntesis
reciente
- Benpericlol
- Benzamidas:
Amilsuprida
Sulpirida
Sultoprida
- Butilpiperazina
- Bromperidol
- Dixirazina
- Fluanizona
- Flufenazina
- Flupentixol
- Fluspirileno
- Halopericlol - Pipotiazina
- Lemperona - Proclorperazina
- Oxalflumazina - Tioproperazina
- Penfluridol - Trifluoperazina
-Pimozida - Trifluoperidol
La denominacin de este grupo ele "antipsicticos" especficamente pro-
viene de su accin rpida para yugular procesos delirantes y alucinatorios.
Se los puede asociar a los neurolpticos sedativos no solamente para balan-
cear los efectos extrapiramidales sino como complemento de sedacin noctur-
na y aun diurna.
Las trijluoperazina y el haloperidol son los psicofrmacos ms conocidos de
este grupo. Indiscutiblemente, desde su aparicin hace ms de 20 aii.os, el
haloperidol constituye el punto de referencia obligado para determinar la efi-
cacia de los nuevos preparados.
El bromjmidoles una nueva butirofenona que difiere del haloperidol en que
posee una vida media ms larga ( 15-35 horas), puede administrarse en una
234 PSJCOFARMACOLOGA PSJCODINMICA IV
toma diaria, acta rpidamente por va oral y tiene afinidad por los receptores
DA2 y 5-HT.
En un estudio comparativo con haloperidol, en 164 pacientes, la inciden-
cia de efectos extrapiramidales (distona aguda y acatisia) fue menor con
bromperidol, y imilar la incidencia de parkinsonismo. Las dosis usuales oscilan
entre 3 y 20 mg/ da (22, 43).
El trifluoperidol es ms potente que el haloperidol, pero sus efectos
neurolgicos son ms frecuente e intensos que los de este ltimo.
La pimozida es menos potente que los anteriores, pero sus efectos secunda-
rios son menores y, por sus caractersticas farmacocinticas (vida media de al-
rededor de 18 horas), puede administrarse en una nica dosis diaria.
Los derivados difenilbutilpiperidnicos, que se caracterizan por su accin
ms prolongada: son el penjluridol y el Jluspirileno. Si bien sus efectos secunda-
rios son similares a los de los dems neurolpticos, la duracin de su accin
teraputica los hace tiles para determinado tipo de pacientes.
El penfluridol se administra por va oral y el fluspirileno por va intra-
muscular, ambos una vez por semana. La duracin prolongada del fluspirileno
e debe a la micronizacin de la suspensin, que permite una lenta absorcin
desde el sitio de inyeccin.
El efecto retard del enantato de flufenazina y del palmitato de pipotiazina
se debe a que forman una unin ster en el sitio de la inyeccin, lo cual per-
mite una liberacin gradual del principio activo de la droga, que se prolonga
por espacio de dos semanas en el primer caso y de cuatro semanas en el se-
gundo.
Las benzamidas sustituidas tienen una accin bipolar caracterizada por una
accin desinhibidora en dosis bajas, y otra sedante en dosis altas, que se debe-
ran a una afinidad diferente frente a los receptores dopaminrgicos.
Todos estos compuestos se caracterizan por su alta afinidad para los recep-
tores DA2 y su baja ligadura con los de tipo alfa-adrenrgico, 5-HT2, Hl y
coli nrgicos.
Los efectos adversos ms comunes son temblor, disquinesia, ansiedad, tras-
tornos del sue1io, astenia, hipotensin y sndrome de galactorrea-amenorrea.
La sulpirida en dosis de 600 m g/ d ha demostrado poseer un buen efecto
desinhibidor. Aumentando la dosis a 1200 mg/ d se obtiene una disminucin
de las idea delirantes y alucinaciones, pero su accin en este sentido es me-
nos eficaz que la de las butirofenonas.
En dosis bajas (50-200 mg/ d) se la emplea en clnica mdica por sus efectos
antidepresivos (estimulantes). Los buenos efectos teraputicos demosuo.dos en
pacientes con trastornos gastroentricos (lcera, gastritis, etc.) han sido amplia-
mente divulgados por la escuela francesa. An queda por dilucidar si estos efec-
tos son primariamente producidos por el frmaco (efecto alfa-bloqueante) o,
secundariamente, por su accin psicoestimulante y antiemtica.
PSICOF RMACOS ANTIPSICTICOS 235
La amisulprida en dosis de 50 a 250 mg se la emplea para contrarrestar sn-
tomas negativos, y entre los 400-800 mg/ da, para el tratamiento de pacientes
con sntomas positivos.
La remoxiprida es de rpida absorcin, casi completa. Bloquea el DA2 pero
con menos efectividad en la regin nigroestriada, poca afinidad por el DAl y
escasa accin sobre receptores serotoninrgicos, histaminrgicos, musca-
rnicos y alfa-adrenrgicos y bajos efectos extrapiramidales. Su uso se ha
discontinuado debido a discrasias sanguneas (77).
La sultoprida (Barnetil, Francia) es inhibitoria en dosis de hasta 600 mg/
da y alucinoltica y antidelirante en dosis superiores a 1200 mg/ da.
En clnica mdica se la emplea, en dosis bajas, por sus efectos estimulantes.
Su efecto colateral de excitacin puede llegar a empeorar el cuadro psictico.
e) Neurolpticos de transicin
Este grupo se caracteriza por compartir los efectos sedativos y antipsic-
ticos de los grupos anteriores. Esta caracterstica los hace menos incisivos,
pero son tiles en enfermos con impulsividad, agresividad, trastornos del
carcter y procesos esquizofrnicos crnicos, en quienes se busca la "resocializa-
cin".
Comprende derivados fenotiaznicos con cadena lateral piperidnica y al-
gunos otros de sntesis ms reciente.
Clotiapina
Loxapina
Tioridazina
En general estos neurolpticos presentan menores efectos anticolinrgicos
y extrapiramidales, comparados con los dems grupos (1).
Sin embargo, pueden producir hipotensin ortosttica, taquicardia y ma-
reos al comienzo del tratamiento.
La tioridazina se usa habitualmente en geriatra, dada su menor inci-
dencia de efectos extrapiramidales. Se han descrito trastornos de la
eyaculacin por su uso prolongado, motivo por el cual algunos autores la
recomiendan como tratamiento en la eyaculacin precoz. Este efecto se
debera a la accin simpaticoltica a nivel de los plexos plvicos, que blo-
queara la eyaculacin, en tanto que el efecto anticolinrgico provocara la
relajacin del msculo detrusor de la vejiga, originando as una eyacula-
cin retrgrada.
236 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
d) Neurolpticos de accin prolongada
Desde esta perspectiva, los neurolpticos se pueden dividir en dos catego-
ras: de accin corta (o habitual) y de accin prolongada.
Los de accin corta son todos aquellos antipsicticos cuya vida media (tiem-
po necesario para que la concentracin inicial del psicofrmaco e reduzca a
la mitad) es de 4-8 horas, lo que permite que administrndolos cada 6-8 horas
se mantenga una concentracin plasmtica adecuada (79).
Los de accin prolongada permiten mantener concentracione sanguneas
tiles por perodos que pueden llegar hasta las cuatro semanas.
Esta accin puede deberse a que el compuesto est micronizado (fluspiri-
leno) o a que se mantiene en forma de depsito en el tejido muscular
(pipotiazina, haloperidol decanoato) (32, 33).
Los psicofrmacos de accin prolongada estn especialmente indicados en
los tratamientos que se caracterizan por:
1) La negativa que opone el enfermo a la administracin de psicofrmacos.
Este tipo de resistencia no debe analizarse de forma aislada. Se debe tener
en cuenta no slo el negativismo del paciente sino el de los familiares res-
ponsables, quienes suelen utilizar al enfermo como "depsito" de la psico-
sis familiar y no desean el cambio en los roles que puede ocasionar la me-
dicacin.
2) El peligro de que el paciente intente suicidarse cuando se le indica medi-
cacin a largo plazo.
3) La negativa a tomar medicacin psicofarmacolgica por la crtica social
(real o fantaseada) cuando el paciente desarrolla sus tareas laborales habi-
tuales.
4) La no aceptacin de la enfermedad y, por consiguiente, de la medicacin.
5) La necesidad de que la "institucin", al no haber familiares responsables o
continentes del enfermo, se haga cargo de la administracin psicofarma-
colgica.
6) La necesidad de evitar la variabilidad en la absorcin gastrointestinal y en
la concentracin plasmtica, frente a ab orciones errticas naturales o pro-
vocadas por la mala compliance del paciente (no tomar la medicacin de
acuerdo con la directiva mdica en lo que se refiere a dosis y horarios).
Si bien estas formas farmacuticas permiten obtener concentraciones
plasmticas tiles, poseen el inconveniente de que, si presentan efectos secun-
darios, stos debern ser yugulados con otras drogas, ya que una vez adminis-
tradas no ser posible impedir la lenta liberacin del neurolptico activo, al-
macenado en el tejido muscular (47).
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 237
Antipsicticos de depsito o de accin prolongada
Nombre Nombre registrado Dur-acin de Va de
genrico accin administracin
Flufenazina 2-4 semanas Intramuscular
decanoato
Flupentixol 2-4 semanas 1 n tram uscular
decanoato
Fluspirileno Imap 1-2 semanas Intramuscular
Halope1idol Halopidol 4 semanas Intramuscular
decanoato decanoato
Penfluridol Semap 1 semana Oral
Pimozida Orap 1 da Oral
Pipotiazina Piportyl L-4 4 semanas Intramuscular
Zuclopentixol Clopixol 4 semanas Intramuscular
Los efectos secundarios que producen son los habituales para todos los
neurolpticos. Su aparicin puede ser muy precoz, en especial sntomas depre-
sivos o desinhibitorios.
En estos casos, es importante prestar especial atencin al relato del pacien-
te. Se debern extremar los cuidados ante las fantasas de suicidio u homici-
dio y los sueos directa o indirectamente vinculados a la muerte.
De los efectos adversos extra piramidales la disquinesia tarda y la acatisia y
aquinesia con trastornos disfricos son los ms importantes.
La disquinesia tarda clsicamente descrita ya no constituye una enferme-
dad irreversible o mortal, pues se pudieron establecer con mayor precisin las
poblaciones de riesgo y adecuar el uatamiento.
Las poblaciones de riesgo a las que se debe prestar particular atencin son
las mujeres en la tercera edad, enfermos con antecedentes extrapiramidales y
con enfermedad de Huntington o Wilson, y los pacientes que presentan tras-
tornos afectivos asociados (69).
Los sntomas de disquinesia tardos que pueden aparecer durante la admi-
nistracin de neurolpticos de depsito debern evaluarse de acuerdo con la
ecuacin de beneficios/ molestias que ocasiona este tipo de medicacin. Los
238 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
chasquidos de lengua, las muecas en la expresin facial, los movimientos de
dedos, miembro o del tronco, pueden llegar a provocar, ms que molestias
de orden esttico o ambiental, dificultades para hablar, comer o caminar.
Con respecto a los sntomas depresivos o aquintico-depresivos, debern
ser tenidos en cuenta en funcin de que el paciente crnico presenta habitual-
mente episodios depresivos durante el transcurso del proceso esquizofrnico.
La pimozida y el penfluridol deben su efecto prolongado a sus caractersti-
cas farmacocinticas especficas. El fluspirileno posee un efecto retard porque
se encuentra micronizado en suspensin acuosa. La flufenazina, la pipotiazina
y el decanoato de haloperidol se presentan como una combinacin de tipo
cido graso-ster que libera el compue to activo de forma gradual desde el si-
tio de inyeccin (71).
La ventaja que tendra el fluspirileno sobre la flufenazina y la pipotiazina
es no producir abscesos, por tratarse de una suspensin acuosa. Sin embargo,
debern controlarse peridicamente los diferentes sitios de inyeccin, pues
algunos enfermos, luego de prolongadas administraciones, presentan necrosis
asptica del tejido conectivo, debido a la absorcin rpida del vehculo acuoso
y a la precipitacin de los cristales de fluspirileno, que puede producir efectos
txicos locales (16).
La oxaflumazina acta en dosis bajas (20-50 mg/ d) como desinhibidor, y
en dosis altas (300-600 mg/ d) como sedante.
El zuclopentixol en dosis altas es usado por sus efectos estimulantes; en
dosis menores presenta actividad ansioltica y antidepresiva (15, 38, 39).
La equivalencia entre el decanoato de haloperidol y halopericlol oral debe
ajustarse, egn el enfermo, entre 10-20 mg/ d por va intramuscular por cada
mg administrado por va oral.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICTICOS
TPICOS O CONVENCIONALES
Los neurolpticos producen efectos secundarios en un porcentaje de ca-
sos que vara desde O hasta 90 por ciento, de acuerdo con diferentes estadsti-
cas.
Esta disparidad se debe a que se engloban dentro de los efecto adversos
ciertos efectos propios de la medicacin (como los anticolinrgicos o
extrapiramiclales) y los efectos alrgicos y txicos (cuadro 20).
Estas diferencias pueden atribuirse a la hipersensibilidad de los receptores
clopaminrgicos en las estructuras mesolmbicas. Esta concepcin estara
avalada clnicamente por la necesidad de aumentar la dosis en los tratamien-
tos crnicos (tolerancia?) y por la aparicin de un sndrome de abstinencia
cuando se suspende bruscamente el antipsictico (dependencia?).
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 239
Cuadro 20. Efectos adversos de los neurolpticos tpicos o convencionales
Neurolptico
Sedativos Incisivos
(Centenas mg/d) (Decenas mg!d)
Extrapiramida-
+ ++
8
lis m os
: ~
e
Epi lepsia
+ +
~
S. N. Maligno
++ -
Sedacin
++ -
-
8
Somnolencia
: ~
-
Depresin
++ +
.S
~
t-
R. paradojales
+ -
...
(
Abstinencia
+ ++
~
N euro-
++ +
1;/j
vegetativo
-
'0
Aumento de:
++ ++
..Q
"'
Pro lactina
(benzamidas)
~ .@
~
Peso
o ~
Hipotensin
++
-
. .. 1:1
~ 1
Arritmias
- +
~
Dermatolgicas
++ -
8
Oculares
++ -
~
Hepticas
++ -
~
~
Hematolgicas
++ -
240 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Por estos motivos, no se deberan usar lo neurolpticos durante lapsos muy
prolongados, salvo en aquellos enfermos sobre quienes su eficacia clnica pue-
da ser demostrada. Es conocido el hecho, an sin comprobacin estadstica,
de que las medidas de contencin psicoteraputicas (psicoterapias, hospital de
da, terapias mltiples, etc.) disminuyen notablemente la necesidad de la ad-
ministracin de dosificaciones altas y prolongadas.
A) Acciones adversas neurolgicas
1) Sndromes extrapiramidales
Etiologa y factores que inciden en su apa1'icin. Pueden presentarse durante
el tratamiento con neurolpticos (sndrome extrapiramidal de tipo precoz),
luego de un tratamiento prolongado o despus de interrumpir la medicacin
neurolptica (sndromes extrapiramidales de tipo tardo).
Los distintos autores dan diferentes frecuencias de aparicin que oscilan
entre el O y el 66 % en las disquinesias precoces y entre el O y el 8 % en las
disquinesias tardas.
Para una funcin motora equilibrada, es necesario que el sistema extra-
piramidal (tracto nigroestriado) posea un balance adecuado entre las accio-
nes dopaminrgicas (inhibitorias) y las colinrgicas (excitatorias). Un balan-
ce con predominio colinrgico originar sndromes extrapiramidales de tipo
precoz, en tanto que un balance con predominio dopamnico provocar
disquinesias tardas (37).
Los neurolpticos, al bloquear los receptores dopaminrgicos, ocasionan
sntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson. Los anticolinrgicos
disminuyen la predominancia colinrgica del sistema nigroestriado, restable-
ciendo as el balance dopamina-acetilcolina.
En la enfermedad de Parkinson existe un dficit real de dopamina por le-
siones atrficas de las clulas dopaminrgicas del sistema nigroestriado.
En general, las disquinesias aparecen al comienzo del tratamiento con
neurolpticos, en tanto que los restantes sndromes se manifiestan luego de
las tres semanas de haberlo comenzado.
En realidad, el desarrollo de un sndrome extrapiramidal medicamentoso
puede preverse si se tienen en cuenta ciertos antecedentes del paciente:
Sexo. Las mujeres poseen niveles ms elevados de MAO que los hombres,
lo que provoca un aumento de la degradacin de dopamina. Los niveles de
estrgeno influyen en el metabolismo de las catecolaminas. Se deben tener en
cuenta el embarazo y parto. En los hombres de edad avanzada, los bajos nive-
les de testosterona circulante provocan una inhibicin de la degradacin de
las catecolaminas.
PSICOF RMACOS ANTIPSICTICOS 241
Edad. En general se puede afirmar que las disquinesias se presentan antes
de los 40 aos, la acatisia en la edad mediana y los sndromes parkinsonianos
en la tercera edad.
Estas diferencias en la susceptibilidad a las afecciones citadas tienen un
correlato bioqumico: al avanzar la edad aumenta la MAO y disminuye la
dopadecarboxilasa, lo que provoca un incremento en la destruccin de
dopamina (por la MAO) y una inhibicin de su produccin (por la dopa-
decarboxilasa).
Factores genticos. Familias con antecedentes de enfermedad de Parkinson
idioptica tendern a presentar una alta incidencia de extrapiramidalismo de
origen medicamentoso. De all la importancia de investigar cuidadosamente
los antecedentes familiares del paciente, antes de comenzar a administrar la
medicacin neurolptica.
Diferencias individuales de biodisponibilidad. Las variaciones individuales de
absorcin, metabolismo y susceptibilidad incidirn en la aparicin de los dis-
tintos sntomas extrapiramidales.
Caractersticas del neurolptico jJrescrito. El efecto extrapiramidal del
neurolptico est vinculado a su menor efecto anticolinrgico y al sitio de ac-
cin del bloqueo dopamnico.
As, por ejemplo, la clozapina y la tioridazina son las que poseen mayor
efecto anticolinrgico y menores efectos extrapiramidales en comparacin
con el haloperidol o la trifluoperazina.
Estas diferencias se deben a que los psicofrmacos mencionados bloquean
sistemas celulares dopaminrgicos de distintos ncleos del sistema n n ~ o s o
central: el haJoperidol, por ejemplo, bloquea los ncleos de la sustancia nigra
y la clopazina los del sistema lmbico.
Dosis, tiempo de administracin e interacriones. Hasta hace poco se crea que
la do ificacin alta incrementaba la incidencia de sntomas extrapiramidales.
En realidad, la accin anticolinrgica que producen los neurolpticos logra
finalmente disminuir esos sntomas.
El tiempo prolongado de administracin de antipsicticos incide en la apa-
ricin de los sndromes extrapiramidales de tipo tardo.
La interrupcin bmsca luego de un tiempo prolongado de administracin,
la continuacin posterior luego de una intermpcin, aun con neurolpticos
de otros grupos farmacolgicos, on factores altamente potenciadores del des-
encadenamiento de esos sndromes.
Los agentes antitiroideos, los corticoides, los inhibidores del calcio y el
hipertiroidismo pueden desencadenar sndromes extrapiramidales.
242 PSICOFARl\1ACOLOGA PSICODINMICA IV
a) Sndromes extrapimmidales p-recoces
Disquinesias o distonas agudas (fenmenos excitomotores). Se presentan
como contracciones tnicas involuntarias de msculos estriados (crisis
oculgiras, tortcolis, lordosis, espasmos de lengua y boca, etc.). Es la mani-
festacin ms precoz, se observa entre la primera hora y los dos das subsi-
guientes. Aparece en el 2,5- 5 % de los pacientes, no es necesariamente dosis
dependiente y afecta ms a nios y adultos jvenes.
Conviene sealar que este tipo de fenmenos excitomotores pueden ma-
nifestarse en cualquier parte del organismo, aun con sntomas muy vagos.
Pueden ser confundidos con reacciones histricas, meningitis, encefalitis, epi-
lepsia, etctera. En general la sintomatologa desaparece en pocos minutos.
Algunos medicamentos como la metoclorpropamida, usada como antie-
mtico, el antihistamnico difenilhidramina y la anfetamina pueden producir
disquinesias agudas.
Se puede: disminuir la dosis del neurolptico, utilizar antiparkinsonianos
por va IM o IV o agregar benzodiazepinas.
Acatisia. Es una agitacin motriz acompaada generalmente de ansiedad
y/ o angustia. El enfermo no puede quedarse quieto, camina constantemente.
Cuando se sienta no cesa de mover sus piernas.
Aparece en el 20 %, al cabo de das, meses, o aos. Los antipsicticos inci-
sivos y de accin prolongada lo inducen ms frecuentemente, y menos el litio,
los antidepresivos tricclicos y la fluoxetina.
El insomnio y la angustia por lo comn inducen a pensar en una dosifi-
cacin insuficiente del neurolptico y, por lo tanto, a aumentar la dosis.En
ocasiones la angustia que acompaa a la forma precoz (no a la tarda), puede
inducir al suicidio. Es conveniente observar con mucha atencin al paciente,
sentado y parado.
Aquinesia. Se caracteriza por debilidad, fatiga, abulia, apata, repeticin
de movimientos, hipomimia (mirada de zombie) , etc. Puede haber tambin
o l o ~ e s musculares y articulares.
Deber realizarse el diagnstico diferencial enue el efecto sedante provo-
cado por los neurolpticos, con los sntomas de una depresin y con la enfer-
medad esquizofrnica de tipo catatnico.
Sndmme parkinsonoide. La rigidez, la aquinesia y el temblor constituyen los
sntomas ms comunes. Este sndrome se presenta, en un alto porcentaje de
casos, precedido por acatisia, aquinesia y sequedad de boca o hipersalivacin.
La ridigez es hipertnica y no espstica (signo de la rueda dentada), y comien-
za en forma proximal para hacerse luego distal.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 243
Es la manifestacin ms frecuente, 40 % - 90 %, ms comn en pacientes
ancianos.
La sialorrea, la intolerancia al calor, la seborrea y cualquier otro signo o sn-
toma de la enfermedad de Parkinson e pueden presentar de forma aislada o
juntamente con otros.
El temblor puede presentarse cuando el enfermo ejecuta movimientos o
cuando descansa. Por lo comn aparece en los dedos de la mano, pero puede
generalizarse a la boca, lengua, etc. ("sndrome del conejo"). Se diferencia del
temblor producido por el litio o los antidepresivos tricclicos en que su fre-
cuencia es ms lenta y en que responde al tratamiento con frmacos antipar-
kinsonianos.
b) Sndromes extrapirarnidales tardos ( disquinesia tarda)
La disquinesia tarda es un sndrome caracterizado por movimientos
involuntarios faciobucales, coreicos y atetsicos, y por tics. Los ms comunes
son los movimientos de la lengua, el inflamiento de los carrillos, el chupeteo
de los labios. Se puede agregar adems un sndrome de tipo parkinsonoide.
Los movimientos empeoran con las reacciones emocionales y disminuyen con
la sedacin (37).
Hasta hace pocos aos se consideraba que este sndrome apareca en la
tercera edad, de seis a doce meses despus de la suspensin de un tratamiento
prolongado con neurolpticos y acompaado de dao cerebral. Es ms comn
cuando se han usado grandes dosis y durante largo tiempo.
En la actualidad, las disquinesias tardas se han puesto ms de manifiesto
debido a que a los enfermos mentales no se los trata ya con psicofrmacos "de
por vida".
El tratamiento intermitente, la reiniciacin de la medicacin en los pero-
dos agudos, si bien es beneficioso, ha hecho ms notoria la aparicin de la
disquinesia tarda en un porcentaje de enfermos.
Se observa en el 20 %de los pacientes, de los cuales en un 8 % puede ser
severa y en un l %irreversible.
e) Tratamiento d<> los sndromes extrajJiramidales
Al igual que los tratamientos psicofarmacolgicos habituales, el de los efec-
tos colaterales despierta en el enfermo y en el mdico diferentes expectativas.
La sensacin de fracaso, desamparo y aun de muerte provocada por el efec-
244 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMJCA rv
to colateral en el enfermo aumentar su sensacin de abandono si el profesio-
nal interviniente no demuestra conocer lo que le sucede y no se hace recono-
cer como idneo, adoptando medidas teraputicas que lo alivien.
Ser necesario, al igual que con cualquier medicacin psicofarmacolgica,
elaborar un plan de accin que debe ser comunicado al enfermo, al familiar
responsable y al psicoterapeuta. Dicho plan abarcar no so lamen te la medica-
cin contra el efecto colateral, sino las dems medidas de contencin. Estas
comprenden la tranquilizacin del medio y la ayuda al personal auxiliar para
que no se sientan molestos por las reCiiminaciones del enfermo.
Tratamiento de los sndromes extrapiramidales precoces
Las estadsticas sobre la eficacia de la administracin de antiparkinsonianos
con finalidad profilctica en el curso del tratamiento con neurolpticos son
an contradictorias (ver tambin cap. 19, 19-7).
El uatamiento a largo plazo puede no ser necesaiio para algunos pacientes.
Por oua parte, los antiparkinsonianos pueden disminuir los niveles sangu-
neos de neurolpticos y aumentar el riesgo de que sobrevengan disquinesias
tardas o sndromes anticolinrgicos agudos. Es recomendable que antes ele de-
cidir sobre el empleo profilctico ele antiparkinsonianos se tengan en cuenta la
historia familiar del enfermo y los puntos ms ariiba enumerados (cuadro 21).
De presentarse un sndrome extrapiramiclal se deber intentar:
1) Una reduccin de la dosificacin neurolptica.
2) Utilizar anticolinrgicos en dosis crecientes.
3) Agregar benzocliazepinas (diazepam) o agonistas clopaminrgicos (aman-
taclina).
4) Si estos ltimos fracasan , se impone la sustitucin del neurolptico utiliza-
do por otro que pertenezca a un grupo diferente.
En la acatisia es pobre el efecto que se logra con anticolinrgicos o
benzodiazepinas. Dado que se la atribuye a un bloqueo clopaminrgico en es-
tructuras no estriadas; se puede intentar el empleo ele beta-bloqueantes
(propranolol) o ele clonidina.
En caso ele suspenderse la medicacin anticolinrgica, sta deber realizar-
se ele forma lenta y gradual y se continuar aun despus ele no administrarse
ms el antipsictico, a fin ele evitar fenmenos extrapiramiclales rebote (30) .
La supresin del agente anticolinrgico, puede provocar la emergencia ele
la bracliquinesia y a veces su empeoramiento en alrededor del 68 % de los pa-
cientes.
Los anticolinrgicos per se tambin pueden provocar trastornos ele las fun-
ciones mnsicas y cognitivas. Pueden ser adictivos cuando se los combina con
neurolpticos ele baja potencia (clozapina, clorpromazina, tioriclazina), mu-
chos de los cuales tienen sus propios efectos anticolinrgicos.
PS!COFRNIACOS ANTJPSlCTICOS 245
Cuadro 21. Ventajas y desventajas de los antiparkinsonianos
No hay demostracin cabal de profilaxis.
No todos los pacientes desarrollan extrapiramidalismos.
Aumentan el riesgo de que se produzcan disquinesias tardas.
Pueden disminuir los niveles plasmticos de neurolpticos.
Pueden causar, cuando se administran juntamente con neurolpticos
y/ o antidepresivos, sndromes anticolinrgicos.
Se deben indicar en pacientes con antecedentes personales o fami-
liares de extrapiramidalismos.
La amantadina, carece de efectos anticolinrgicos y puede ser una alterna-
tiva eficaz en el tratamiento del sntomas extrapiramidales precoces.
Anticolinrgicos naturales:
Anticolinrgicos sintticos:
Atropina
Biperideno
Cicrimina
Dexetimida
Orfenadrina
Prociclidina
Trihexi fenidilo
Todos los antiparkinsonianos producen efectos teraputicos similares; en
relacin con uno de ellos, el trihexifenidilo, se han descrito casos de adiccin
(59). El biperideno se presenta en tabletas, cpsulas retard y ampollas. Admi-
nistrado por va intravenosa, comienza a producir efecto a los pocos minutos,
con un pico mximo a las 4 horas. Con las tabletas en las dosis habituales (3-4
mg/ da) , el comienzo de accin se pre enta alrededor de las 24 horas.
La forma 1-etard se prescribir cuando convenga espaciar las dosis; es nece-
sario en tal caso evaluar la funcin heptica del paciente (por la absorcin di-
ferida) y su sensibilidad alrgica (por las caractersticas del retard).
Los anticolinrgicos de este tipo presentan sus propios efectos colaterales
(sntomas neurovegetativos, efecto paradjico). Pueden potenciarse con
neurolpticos y/o antidepresivos y dar origen a cuadros de tipo txico (inquie-
tud, confusin anticolinrgica, reacciones psicticas).
Tratamiento de los sndromes extmpiramidales tardos ( disquinesia tarda).
Es conveniente esperar unos das antes de restituir el tratamiento
neurolptico, en especial si la disquinesia es bien tolerada, ya que, segn se ha
246 PSICOFARMACOLOGA PSICODIN.\liCA IV
podido comprobar, en algunos casos desaparece espontneamente de forma
lenta y gradual. El empleo de antiparkinsonianos es contraproducente. En
caso de empeoramiento, el tratamiento es difcil y an no existe una droga de
eleccin.
En general conviene retirar el antipsictico y cambiar por un atpico.
La mejor profilaxis es usar dosis y tiempos mnimos efectivos y despus
de tres meses de iniciado el tratamiento, si es posible, retirar el antiparkinso-
niano.
Adems del cambio del neurolptico se puede intentar el uso de agentes
colinrgico (fisostigmina, colina), se producen mejoras en un 25 %, pero
habitualmente son transitorias.
Tambin se han usado compuestos gabargicos (valproato, benzodia-
zepinas: clonazepam), amantadina y L-dopa. Menos satisfactorios han sido los
tratamientos con reserpina, propranolol y clonidina.
Ms recientemente se han usado en el tratamiento de la disquinesia tarda,
bloqueantes clcicos como el verapamil, nifedipina y diltiazem con buenos
resultados. El calcio estara implicado en la sntesis y la liberacin de
dopamina; sus antagonistas inhibiran estos mecanismos.
El efecto se debera entonces a una reduccin de la actividad dopami-
nrgica en el nigroestriado (alta densidad de receptores a los antagonistas cl-
cicos se han encontrado en la sustancia nigra).
Sin embargo la clozapina es en la actualidad, por su selectividad meso-
lmbica, una de las drogas usadas con mayor xito.
2) Epilepsia
Los antipsicticos sedativos o de baja potencialidad (dosificables en cien-
tos de mg) producen una disminucin del umbral convulsivo.
Esta accin epileptgena puede aparecer en pacientes considerados hasta
ese momento como no epilpticos, y aun cuando se utilicen dosis medianas o
altas durante lapsos breves.
En enfermos con antecedentes epilpticos es recomendable administrar
dosis bajas de neurolpticos sedante . Otras alternativas son cambiar a una
estructura qumica ms incisiva, aumentar las dosis de los antiepilpticos que
el paciente tomaba con anterioridad o incluir estos ltimos como medicacin
preventiva.
Se deber prestar atencin a los antecedentes que incluyan el uso de dro-
gas adictivas o alcohol, ya que en estos casos la vulnerabilidad epileptgena es
mayor.
P !COF.RMACOS ANT!PSICTICOS 247
3) Sndrome neurolptico rnaligno
Es una complicacin grave del tratamiento neurolptico, probablemente
de naturaleza idiosincrsica. Se presenta generalmente en los inicios (3-9 das)
del tratamiento con neurolpticos, aunque se han descrito casos de aparicin
en cualquier momento de su transcurso.
Es ms comn en hombres jvenes (1,5 ms que en mujeres) y en pacien-
tes con trastornos afectivos, dao cerebral orgnico y alcoholismo. Su inciden-
cia es de 0,5-1,4 %.
Aunque todos los antipsicticos pueden oca ionarlo, aparece ms fre-
cuentemente asociado a los del grupo de alta potencia (dosificables en dci-
mos de mg), los de accin prolongada y los que se admini tran por va intra-
venosa.
El mecanismo permanece desconocido. Se lo in\'olucra en una patologa
similar a la del sndrome hipertrmico maligno de origen anestsico con le-
siones en las estructuras hipotalmicas y en los ganglios de la base, donde exis-
tira una falla en la regulacin de los mecanismos dopaminrgicos que con-
trolan el tono muscular y autnomo, por bloqueo del receptor dopamnico.
Las complicaciones ms graves son rabdomilisis con mioglobinuria, insufi-
ciencia renal, coagulacin intravascular, tromboembolismo pulmonar e insu-
ficiencia respiratoria (72).
Un 20 % de los casos presenta un desenlace mortal.
El cuadro clnico, que se instala entre 24-72 horas, es el siguiente:
1) Temperatura muy elevada.
2) Sndrome neurolgico: alteraciones de la conciencia, mutismo, aquinesia,
extrapiramidalismos, rigidez muscular.
3) Sndrome neurovegetativo: taquicardia, hipertensin, hiperpnea, sudo-
racin, deshidratacin.
4) Sndrome bioqumico: leucocitosis, aumento de la creatinfosfoquinasa
plasmtica.
Las medidas teraputicas deben incluir la suspensin del neurolplico de
manera inmediata, medidas sintomticas (enfriamiento, hidratacin) y utili-
zacin de agonistas dopaminrgicos como la bromcriptina en dosis de 15-80
mg/ da o la amantadina de 200-400 mg/ da.
En casos de contracciones se aconseja el uso de dantrolene que facilita la
reabsorcin de calcio desde el mioplasma al sarcoplasma para restablecer la
relajacin muscular, ya que acta perifricamente. Las dosis oscilan entre 1-
4 mg/ kg/ da por va intravenosa, para continuar luego por va oral (25-330
mg/ d). Tambin se ha intentado el tratamiento con bloqueantes de calcio
que desplazan la ligadura del neurolptico del receptor D2 o disminuyen el
248 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
calcio intracelular, y con benzodiazepinas por va intravenosa. Debern eva-
luarse los efectos adversos que produce cada tratamiento; as por ejemplo,
los agonistas dopaminrgicos pueden acentuar la psicosis, y el dantrolene es
hepatotxico.
Los anticolinrgicos pueden empeorar el cuadro al aumentar la hiper-
termia y disminuir la sudoracin. La hipotensin, producto de la vasodilata-
cin y el bloqueo alfa-adrenrgico, puede corregirse con noradrenalina y la
sobreactividad simpaticomimtica con beta-bloqueantes.
Es conveniente prestar atencin a las medidas de contencin familiar, ex-
plicando la gravedad del cuadro y la posibilidad de un desenlace fatal.
B) Acciones adversas psicopatolgicas
1) Sedacin con somnolencia
Como ya se mencion con anterioridad, para demostrar la efectividad de
un tratamiento antipsictico no es necesaria la aparicin de fenmenos
extrapiramidales, ni tampoco de la sedacin. Obviamente, estos efectos son
ms comunes en el grupo de neurolpticos sedativos. Generalmente se pro-
duce tolerancia al cabo de unas semanas. Si la sedacin o somnolencia diurna
resultan molestas, se puede indicar el antipsictico en una toma diatia antes
de acostarse.
2) Depresin
3) Reacciones paradojales con excitacin
C) Acciones adversas neurovegetativas
Se denomina "sistema autnomo" a las neuronas y fibras eferentes por in-
termedio de las cuales llegan los impulsos nerviosos a los tejidos y rganos
perifricos que no sean los msculos estriados o esquelticos. En sentido es-
tricto, representaran solamente la porcin motriz perifrica de la inervacin
visceral. Sin embargo, ltimamente se llama "autnomo" al sistema neurove-
getativo que incluye:
El sistema aferente, que recoge la informacin visceroceptiva, cuyos cuerpos
neuronales se alojan en los ganglios cerebroespinales.
Los centros cerebrales superiores que regulan todo el sistema autnomo desde
la corteza.
El sistema efenmte propiamente dicho con su primera neurona pregan-
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 249
glionar (cuyo neurotransmisor es la acetilcolina) y su segunda neurona
posganglionar (cuyo mediador qumico es la adrenalina en el sistema im-
ptico y la acetilcolina en el sistema parasimptico).
En general, la neurona posganglionar del sistema simptico se localiza en
los ganglios espinales, en tanto que la del sistema parasimptico e encuentra
en el rgano efector terminal.
Si bien los impulsos corticales neurovegetativos son involuntarios y perma-
necen en un nivel inconsciente, existe un determinado "tono de bienestar vis-
ceral neurovegetativo" de base en el cual se mezclan sensaciones afectiva y
propioceptivas (profundas, difusas o circunscriptas) de acuerdo con los est-
mulos aferentes de los distintos rganos (dolor visceral , hambre, taquicardia,
etc.).
La mayora de los rganos torcicos (corazn, pulmn) y abdominales (in-
testino, hgado) tienen inervacin parasimptica cuya neurona preganglionar
se halla en el nervio craneal vago ( 1
0
par) y sus neuronas posganglionares en
el efector terminal.
Ms que la comprensin de las relaciones estructurales del sistema
neurovegetativo, importa analizar aqu la regulacin neuroqumica, an hoy
de difcil estudio.
Originalmente, las especies animales piimitivas tienen un sistema binaiio
para interactuar con el medio: el trofotrpico (anablico o parasimptico cu-
yos mediadores son la serotonina y la acetilcolina) y el ergo trpico (catablico
o simptico mediado por la noradrenalina y la dopamina).
Con el desarrollo evolutivo, este tipo de respuestas pasaron a ser autno-
mas en la especie hasta llegar a los primates y seres humanos, donde un nuevo
sistema dopaminrgico permite retardar o acelerar la respuesta, y as captar la
percepcin, el aprendizaje y la memoria del mundo exterior.
La adrenalina ya no tiene acceso al sistema nervioso central, al no atravesar
la barrera hematoenceflica, en tanto que las clulas productoras de
dopamina, a diferencia de las de la noradrenalina, maduran tardiamente des-
pus del nacimiento. De esta manera, la clsica respuesta binaiia (huida-en-
frentamiento; contraccin-dilatacin de los vasos sanguneos; estimulacin-
inhibicin de las glndulas de secrecin), representada por el sistema
autnomo perifrico adrenrgico (simptico) o colinrgico (parasimptico) ,
se transforma en una respuesta mucho ms compleja ya no binaria al poder
ser valorada por un "sistema autnomo central" donde, por intermedio de
neuronas y mediadores neuroqumicos, el individuo puede establecer un nue-
vo control sobre el mundo exterior y sobre su propio mundo interno, frente a
cada nuevo estmulo.
La noradrenalina y la serotonina son ahora reguladas por otro sistema que
depende de la dopamina y acetilcolina. Este tipo de regulaciones permite re-
250 P TCOFARMACOLOGiA P JCODINMIC.A N
trasar o acelerar, luego de una valoracin, qu tipo de respuesta ser la ms
adecuada.
Dentro de ciertos lmites, el sistema funciona en equilibrio con una resul-
tante, producto de la sumatoria neuroqumica. Excedido, predominar un
tipo especfico de respue ta a travs de un determinado neurotransmisor, to-
mando as el comando en el tipo de respuesta.
En los ltimos aos ha despertado mucho inters conocer qu tipo de res-
puestas perifricas desencadena el desequilibrio del sistema autnomo cen-
tral. As por ejemplo, la respuesta galvnica epidrmica puede variar al alte-
rarse las resistencias por el aumento de la sudoracin de la piel, que diferentes
estados emotivos pueden provocar.
Tambin el registro manomtrico de la presin intracolnica reacciona
sensiblemente a estos cambio de origen central ya que aqu tambin, como
en la piel, el rgano efector colinrgico se encuentra en la parte terminal
(plexo mientrico de Auerbach).
Los si tema mesoestriados(ncleos putamen y amgdala) y el mesolmbico
(tubrculos olfatorios) seran el lugar donde se entrecruzara toda la informa-
cin de origen autnomo antes de llegar a la corteza y otros ncleos.
Efectos perifricos
Antiadrenrgicos: congestin nasal, trastornos de la eyaculacin, hipotensin
postura! (especialmente en gerontes).
Anticolinrgicos: El bloqueo del receptor muscarnico, que se encuentra en
las neuronas posganglionares, ocasiona fenmenos similares al bloqueo de
tipo atropnico.
La clozapina y la tioridazina son las que presentan mayor potencia
anticolinrgica, en tanto los neurolpticos incisivos son los que determinan
menores efecto .
Los gerontes son muy sensibles a estas acciones.
Los enfermos con glaucoma de ngulo abierto presentan pocos inconve-
nientes cuando se los compara con los de ngulo cerrado.
Las molestias que estos efectos causan son las siguientes:
Piel y mucosas: sequedad, enrojecimiento, calor.
Ojos: trastornos en la acomodacin visual, aumento de la presin intra-
ocular.
Aparato circulatorio: taquicardia, hipotensin.
Aparato gastrointestinal: disminucin de las secreciones gstricas e intesti-
nales, disminucin de la motilidad y constipacin.
Aparato urinario: menor contraccin del msculo liso con retencin uri-
naria. Puede tratarse con agonistas colinrgicos.
Aparato genital: disfunciones sexuales como a) eyaculacin retardada o
retrgrada (se han usado distintos frmacos: neostigmina; b) dificultades en
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 251
le ereccin y e) anorgasmia (a veces mejora, tratada con ciproheptadina (ver
cap. 6, 6-18).
Luego de algunas semanas puede aparecer tolerancia a estos efectos
perifricos, de lo contrario es conveniente contrarrestarlos con medicacin
apropiada o cambiar a neurolpticos incisivos.
Efectos centrales
El bloqueo de los receptores muscarnicos centrales produce trastornos en
la memoria, sntomas confusionales y delirantes.
Las alteraciones mnsicas y confusionales son susceptibles de incre-
mentarse notablemente en enfermos de la tercera edad que ya presentaban
dficit cognoscitivos atribuibles a menores disponibilidades de acetilcolina
central (predemencia , pseudodemencias, demencias metablicas, etc.) .
Sndrome anticolinrgico agudo
La asociacin de neurolpticos sedantes con antiparkinsonianos y antide-
presivos tricclicos incrementa los riesgos txicos (centrales y perifricos) de
los antipsicticos.
La confusin, la agitacin, la desorientacin, las pupilas midrisicas, la piel
seca y roja y la taquicardia denotan la gravedad txica anticolinrgica.
La teraputica deber realizarse con anticolinesterasas. Las anticolines-
terasas terciarias (eserina) penetran en la clula nerviosa, se combinan rpi-
damente de forma inestable con la colinesterasa, evitando as la destruccin
de la acetilcolina.
Se produce una buena oferta de acetilcolina en el receptor muscarnico y
en la mdula espinal donde acta como estimulante. Por el contrario, las
anticolinesterasa cuaternarias deptimen la mdula espinal, son ms estables
en su combinacin con las colinesterasas pero no penetran en la neurona,
actuando por contacto en la membrana.
El aumento abrupto de la acetilcolina puede provocar bradicardias graves,
reversibles con atropina.
Se deber evaluar el tratamiento por va intravenosa e intramuscular
[ eserina, neostigmina] u oral [neostigmina o piridostigmina].
D) Acciones adversas sobre el metabolismo y las glndulas endocrinas
En la mujer
El sndrome de galactorrea-amenorrea se debe a un bloqueo dopaminrgico a
nivel hipotalmico que produce un aumento de la liberacin de prolactina por
la hipfisis anterior. Dejan de aparecer los picos normales de hormona
luteinizante, e tradiol y progesterona.
252 PSICOFARMACOLOGA P ICODI!'\MICA IV
Estas alteraciones hormonales coinciden con una disminucin de la libido
sexual, generalmente ya disminuida en este tipo de pacientes.
No hay demostracin de que el tratamiento crnico con
pueda provocar cncer de mama o adenomas hipofisarios lactotropos. Sin
embargo, se deben controlar peridicamente las mamas y los niveles de
prolactina plasmtica. Valores superiores a los normales (5-15 ng/ ml) pueden
demosu-ar un bloqueo dopaminrgico hipotalmico efectivo. Cifras de 3 dgi-
tos hacen sospechar la presencia de una hipertrofia o adenoma prolactnico
que el especialista deber evaluar.
La sulpirida es el neurolptico de accin ms intensa sobre este eje. An-
tes de usar bromocriptina (agonista dopaminrgico) e recomienda dismi-
nui- la dosis del antipsictico o cambiar a otro de un grupo qumico dife-
rente.
En el hombre
La ginecomastia y los tmstornos sexuales en el hombre coinciden con una ele-
vacin de los niveles plasmticos de prolactina y con un de censo de los nive-
les de testosterona circulante.
Los pacientes describen una disminucin de la libido sexual, una dificul-
tad en mantener la ereccin y en las molestias de eyaculaciones retardadas o
retrgradas. En este ltimo caso hay orgasmos sin eyaculacin, seguida luego
de emisin de orina con caractersticas "espumosas".
Los antipsicticos con fuerte accin anticolinrgica, en especial la
tioridazina, son los que provocan estos fenmenos.
Aumento de peso
La administracin crnica de neurolpticos produce aumento de peso cor-
poral que se atribuye a la poca actividad corporal, al mayor sedentarismo y al
incremento del apetito, probablemente de origen hipotalmico debido al efec-
to antihistamnico central.
La molindona y la loxapina tienen, por el con u-ario, un efecto anorexgeno
cuyo origen se desconoce. Para controlar este efecto se recomienda lograr el
equilibrio diettico, de la actividad corporal y de los ejercicios fsicos lo ms
adecuado posible.
La clorpromazina altera la prueba de tolerancia a la glucosa y la liberacin
de insulina.
Las acciones sobre la glucemia y las hormonas tiroideas y de crecimiento
no son relevantes. En algunos casos, puede registrarse el aumento de secrecin
antidiurtica con polidipsia.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 253
E) Acciones adversas cardiocirculatorias
Hipotensin arterial
La hipotensin arterial es ms comn durante la administracin de
neurolpticos de baja potencia (los dosificables en cientos de mg), en las for-
mas parentales y con las fenotiazinas aliflicas (clorpromazina, levomepro-
mazina).
Si bien es un efecto que puede producir tolerancia, se debe prestar aten-
cin a los enfermos con labilidad cardiovascular (hipotensos comunes o
posturales) y a los gerontes.
La accin hipotensora es debida a una combinacin de los efectos centra-
les hipotalmicos y perifricos de tipo bloqueante alfa-adrenrgico.
En casos de severa hipotensin se recomiendan las siguientes medidas:
1) Poner al paciente en posicin decbito horizontal.
2) Dar alimentos ricos en cloruro de sodio Uamn crudo, caldos concentra-
dos, etc.).
3) Indicar expansores plasmticos.
4) Utilizar estimulantes alfa-adrenrgicos puros (metaraminol, norepine-
frina).
5) No usar estimulantes alfa y beta-adrenrgicos (tipo adrenalina) o beta-
adrenrgicos puros (tipo isoproterenol), ya que la estimulacin beta pue-
de aumentar la hipotensin.
Arritmias
Los neurolpticos pueden ser antiarrtmicos o arritmgenos.
Este ltimo efecto puede llegar a producir la muerte sbita por fibrilacin
ventricular, al prolongarse los perodos PR, QT y ST por aumento del perodo
de repolarizacin y por efecto de tipo quinidnico txico directo sobre el mio-
cardio.
El efecto antiarrtmico se debe a una accin simptica sobre el hipotlamo
y a un efecto directo sobre la membrana celular al competir, igual que el
anestsico lidocana, con los lugares de fijacin del calcio y al impedir la in-
corporacin de fsforo a los fosfolpidos y el tran porte activo de sodio y pota-
sio.
En caso de intoxicacin no deben usarse antiarrtmicos de tipo quinidnico
como la procainamida, sino los similares a la lidocana, la fenitona, el
propranolol o la fisostigmina.
En caso de arritmias txicas graves puede ser necesario recurrir a
marcapasos. La tioridazina es particularmente cardiotxica, potencindose
especialmente con la amitriptilina.
254 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
F) Acciones adversas alrgicas
Dermatolgicas
Luego de uno a dos meses de tratamiento con antipsicticos pueden apa-
recer reacciones maculopapulosas, dermatitis, vasculitis y sndromes oculo-
cutneos (pigmentacin de la piel con opacidades corneanas y del cristalino,
y fotosensibilidad).
Este tipo de reacciones derrpatolgicas aparece con mayor frecuencia en
cara, cuello, tronco y extremidades.
A pacientes que desarrollan foto ensibilidad se les debe recomendan pro-
teger e de los rayos solares para evitar quemaduras.
Para los trastornos alrgicos son de utilidad las preparaciones locales con
corticoides y los antihistamnico de tipo Hl (terfenadina).
Las dermatitis seborreicas se asocian a los trastornos extrapiramidales.
Oculares
La clorpromazina administrada en dosis alta y crnicamente puede ocasio-
nar, hasta en un 20-30 % de los enfermos, depsitos pigmentarios en la cr-
nea, el cristalino, la conjuntiva, la retina y la piel. Este fenmeno raramente
interfiere con la visin.
En cambio, la retinopata pigmentaria debido al uso de tioridazina, en do-
sis superiores a los 800 m g/ da, produce deterioro de la visin.
Los efectos sobre la acomodacin y el empeoramiento del glaucoma de
ngulo cenado son debidos a la accin anticolinrgica.
Los antecedentes de dolor ocular, visin borrosa con halos coloreados,
deben decidir la consulta oftalmolgica inmediata a fin de iniciar tratamiento
e pecfico, si as fuese necesario. En general la visin borrosa se debe a cierto
grado de midriasis y ciclopleja, que pueden tratarse con gotas oculares
colinomimticas (pilocarpina al 1 %) .
El glaucoma de ngulo abierto presenta menores riesgos que el de ngulo
cerrado.
Hematolgicas
Los neurolpticos de baja potencia (los dosificables en cientos de mg) pue-
den producir reacciones txicas o alrgicas en la mdula sea con mayor fre-
cuencia que los de alta potencia (los dosificables en dcimos de mg). La serie
granuloctica es la ms atacada, luego de 2-3 meses de tratamiento.
La clorpromazina y la clozapina son las drogas que inducen con ms fre-
cuencia estas acciones.
El control clnico sobre las infecciones y el recuento y frmula leucocitaria
son lo indicadores ms tiles para seguir la evolucin de estas reacciones.
Se ha vinculado la clorpromazina a la aparicin de anticuerpos antinu-
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 255
cleares, al aumento de IgM y a la prolongacin del tiempo de tromboplastina
asociado o no a esplenomegalia.
Todos estos efectos son reversibles con la discontinuacin de la medicacin.
Hepticas
La ictericia colo ttica es una mezcla de efectos txicos y alrgicos.
Se manifiesta al mes de tratamiento, especialmente con los neurolpticos
de baja potencia, con fiebre, nusea, dolor abdominal, pnuito e ictericia. Las
caractersticas en el hepatograma son las de una ictericia por obstruccin (au-
mento de bilirrubina directa y de fosfatasa alcalina) y aparicin de cidos
biliares en el plasma.
Las transaminasas pueden estar elevadas pero no llegan nunca a los valo-
res que se encuentran en las hepatitis virales.
La suspensin del antipsictico hace ceder el cuadro en algunas semanas.
La presencia de trastornos hepticos o cirrosis no contraindica el uso de
neurolpticos, pero se debe tener en cuen t.a en estos casos el factor de acumu-
lacin al encontrarse disminuida la metabolizacin heptica.
G) Sndrome de abstinencia
Como ya ~ seal, la tolerancia ocurre para algunos efectos colaterales
como son la sedacin, la hipotensin y las acciones anticolinrgicas.
Sin embargo, con discontinuaciones abrupta de antipsicticos han apare-
cido en algunos enfermos efectos rebote, recadas psiccas y fenmenos .
colinrgicos (salivacin, diarrea, retortijones, insomnio, etc.).
Si estos fenmenos se deben a la hipersensibilizacin de los receptores,
producida por la administracin crnica de neurolpcos o a un fenmeno
de abstinencia por el aumento o hipersensibilizacin de los receptores por
bloqueo dopamnico, es una hiptesis que tendr que ser demostrada.
H) Sndrome Inadecuado de Hormona Antidiurtica
(SIHAD ), intoxicacin hdrica, hiponatremia
En muchos pacientes psiquitricos crnicos, y por lo tanto tambin en los
pacientes esquizofrnicos se observan alteraciones de la regulacin hdrica. De
un 6-17 % de Jos pacientes psicticos crnicos y el 70 % de los hospitalizados
presentan polidipsia (57 a, 69 a).
Muchos son bebedores compulsivos de agua (20-30 litros o ms por da) y
secundariamente desarrollan poliuria (sndrome Psicosis-Hiponatremia inter-
mitente-Polidpsia (PIP).
256 PSJCOFARMACOLOGA PSlCODINM:ICA TV
Si la hormona antidiurtica (HAD) se libera de manera inadecuada, cuan-
do existe hiponatrerrila pero con volumen intravascular, normal se genera el
sndrome de secrecin inadecuada de HAD (SIHAD).
Tambin pueden desarrollar cardiomegalia, fallo congestivo cardaco,
edemas, disfuncin urogenital (enuresis, incontinencia, hidronefrosis y fallo
renal) y vmitos en chorro.
El 10 % est hiponatrmico y presenta valores alterados de la HAD, con
desarrollo franco de intoxicacin hdtica que puede llevar al edema cerebral
con convulsiones, coma y muerte. Existe hipoosmolaridacl plasmtica e
hiperosmola.ridad renal
El tratamiento crnico con neurolpticos convencionales, bloquea el re-
ceptor D2, que e t asociado a una aumento de la angiotensina 11. De all que
los neurolpticos atpicos tendran menor propensin a desarrollar el SIHAD.
Sin embargo la risperidona bloquea los receptores alfa-2 adrenrgicos y au-
menta la HAD en respuesta a la psicosis o al estrs.
El tratamiento de eleccin, que sera la restriccin lquida, no siempre es
posible de respetar. Los diurticos pueden llevar a un crculo vicioso con
exacerbacin de la polidip ia.
Se puede intentar el tratamiento con beta-bloqueantes (propranolol), con
enzimas bloqueadoras de la angiotensina ( captopril, 12.5 m g/ da; enalapril).
La mejora de la polidipsia y poliuria se acompaa de la del cuadro psictico,
por lo que cabra preguntarse si estos pacientes, que parecen refractarios al
tratamiento, no lo son, en parte, debido a los efectos de la intoxicacin hdrica
sobre el SNC.
El litio, que antagoniza los efectos de la HAD, puede mejorar la hipona-
tremia, pero puede producir polidipsia y diabetes inspida.
Tambin se ha intentado el bloqueo de los receptores opiceos, que pro-
ducen el aumento de la ingesta acuosa, con el bloqueante naltrexona.
Advertencias y precauciones
Las advertencias y precauciones no son contraindicaciones.
Para los neurolpticos son las siguientes:
a) Potencian el alcohol, los hipnticos y los analgsicos.
b) Disminuyen la coordinacin motora y el alerta necesario para trabajos de
precisin (choferes, actividades manuales de precisin, etc.).
e) Disminuyen el umbral convulsivo (en epilpticos deber agregarse medi-
cacin an ticonvulsivante profilctica).
d) Por su efecto antiemtico pueden enmascarar cuadros abdominales agu-
dos, cuadros cerebrales y la intoxicacin por litio.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 257
e) No se ha establecido con certeza la ausencia de efectos teratgenos duran-
te el primer trimestre del embarazo.
f) Se deber prever la posibilidad de que su administracin durante el segun-
do y tercer trimestre del embarazo ocasione ictericia, hiperbilirrubinemia
y reacciones extrapiramidales en el recin nacido.
g) Pasan a la leche materna, por lo cual deber vigilarse la conducta del re-
cin nacido.
h) Por sus efectos anticolinrgicos pueden aumentar la presin intraocular en
enfermos con glaucoma y provocar retencin urinaria en prostticos.
i) Pueden agravar la enfermedad de Parkinson.
j) Pueden exacerbar sntomas depresivos.
3-7. 2) NEUROLPTICOS ATPICOS
Se llaman as porque tienen efectos "atpicos" (comparados con los que tienen
acciones "tpicas o convencionales"): a) poseen bloqueo dopaminrgico selectivo;
b) producen menos efectos neurolgicos (extrapiramidalismos),
y e) actan sobre sntomas negativos y resistentes.
Clasificados por su afinidad con los receptores
1) Antagonistas 5-HT, DA2, DA1, Alfa-1:
Clozapina, Melperone, Olanzapina, Quetiapina, Savoxepina, Zotepina, Zyprasi-
dona
2) Antagonistas 5-HT2, DA2:
Risperidona, ICI 204636, RG 5222
3) Antagonistas DA2 selectivos:
Benzamidas sustituidas: Amilsuprida, Sulpirida, Sultoprida, Racloprida
4) Antagonista 5-HT2, DA2, Alfa-1
Amperozide, Sertindole
5) Otros
Setoperone, Pimpamperone, Fluperlapina
Se denomina as a un conjunto de frmacos antipsicticos que tienen di-
ferentes estructuras qumicas, poseen efectos clnicos y mecanismos de ac-
cin similares, aunque se diferencian por presentar potencias distintas de sus
acciones a nivel clnico y por sus afinidades por los receptores involucrados
(60, 61, 64).
258 PSTCOFARM.ACOLOGA PSICOD!NMIC'..A IV
1) Poseen accin antipsictica clnica, fundamentalmente, a nivel de los sn-
tomas negativos.
2) Poseen muy pocos efectos extrapiramidales.
3) Desarrollan mnima o ninguna disquinesia tarda.
4) Causan mnimo o ningn aumento de los niveles de prolactina.
5) Experimentalmente, producen mnima o ninguna accin cataleptognica.
6) Tienen accin antagnica sobre los receptores de serotonina 2 (5-HT2) y
de dopamina l / 2 (DAl / 2), en particular en el sistema mesolmbico.
7) La relacin de la constante de disociacin (pk) para los ligan dos de 5-HT y
DA2 debe ser mayor que l.
8) Pueden tener accin antagnica, preferentemente dbil , sobre otros recep-
tores (alfa-adrenrgicos, hi tamnicos y muscarnicos).
9) Son eficaces en un gran porcentaje de pacientes resistentes.
Es po ible, que uno de los efectos teraputicos de los neurolpticos
atpicos se deba al bloqueo serotoninrgico, que modula la descarga de
dopamina de la va nigroe triadada. Adems son menos disrruptivos de la
descarga en la zona nigroestriada, que con respecto a las proyecciones
dopaminrgicas mesolmbicas. Esta aparente especificidad, basada en la di-
ferente distribucin de subtipos de receptores permite reducir o abolir los
sntomas esquizofrnicos, causando poco o nada de extrapiramidalismos.
Slo son capaces de producir efectos neurolgicos cuando se han adminis-
trado en dosis muy superiores a las posologas teraputicas (cuadros 22, 23 y
24).
Los sntomas negativos secundarios a neurolpticos, son habitualmente
transitorios y variables. Por el contrario, los sntomas negativos primarios de la
enfermedad son ms persistentes.
Existen varios agentes en el mercado farmacutico internacional, mientras
otros an se encuentran en la fase de investigacin clnica ( 44):
CLOZAPINA
La clozapina era, hasta la aparicin de los nuevos antipsicticos atpicos, el
de primera eleccin para el tratamiento de pacientes con sntomas negativos,
con esquizofrenia resistente o con intolerancia a la medicacin neurolptica
clsica ( 6).
La clozapina es la N-Metil-Piperazinil-Dibenzodiacepina, desarrollada a
partir de 1960, que luego de un gran entusiasmo inicial en 1970, se p r o t ~
ron algunos casos de agranulocitosis en la poblacin de origen nrdico (cua-
dro 25).
La clozapina tiene una afinidad relativamente baja por los receptores DAl y
PSICOFRMACOS ANTIPSICTlCOS
Cuadro 22. Actividad dopaminrgica de las neuronas A9 y Al O,
con sus proyecciones al s.limbico (alta, tipo 1)
y a la corteza prefrontal (baja, tipo ll)
CORTEZA PREFRONTAL
Incremento funcional de
259
/
Baja actividad DA
A 91 A 1 O 1 Reduccin de la modulacin
Prdida de neuronas y de dente del Gaba y NMDA (secundada
proyecciones a corteza a la atrofia cortical).

SISTEMA LMBICO
Actividad aumentada de DA2 con incremento
compensador de la actividad de los receptores DA
Cuadro 23. Esquema de neurona dopaminrgica
. .. va inhibitoria
Descarga DA
por accin potencial
- va excitatoria DA, NMDA
Gaba inhibe DA
T
DA
D2
Tirosina
+
+---- DOPA
Recaptacin
DA
Ca++
NMDA
Gaba
260 PSICOFARNI.ACOLOCA PSTCODINMICA IV
Cuadro 24. Antagonistas 5-HT /DA en corteza prefrontal
(producen aumento de DA) y antagonistas DA2 s.
limbico (producen disminucin de DA)
CORTEZA
ANTAGONISTAS 5-HT2 MODULACIN
PREFRONTAL risperidona) SEROTONINRGICA
Aumento DA

Aumento Gaba
1
SISTEMA LMBICO 1 Aumento MDA
Disminucin de la DA
y actividad normal
de receptores DA2
t
ANTAGONISTAS DA2
(Haloperidol,
risperidona)
DA2, a los que bloquea de forma pareja. Comparada con los neurolpticos tpi-
cos, muestra mayor bloqueo de los receptores DAl. Bloquea ms especficamen-
te los DAl, DAlA, DAlB, DA5, DA2largo, DA2 corto, DA3 yDA4. Estas particu-
laridades de bloqueo tienen que ver con su menor propensin a producir
efectos extrapiramidales y disquinesias tardas. Tiene una accin con selectivi-
dad regional, preferentemente sobre regiones mesolmbicas (cuadro 26) (52).
Muestra una alta afinidad por receptores 5-HT2 (tambin 5-HTl), yapa-
rentemente la combinatoria del antagonismo 5-HT2/ D2, en 1.5 sera la clave
de la accin atpica de la clozapina.
Acta a nivel de otros neurotransmisores, bloqueando receptare muscar-
n icos, acetilcolnicos y alfa-adrenrgicos.
Aparentemente no interacciona con receptores sigmaopioides ni tiene una
accin preponderante sobre el GABA.
La administracin crnica de neurolpticos tpicos reduce el turn-overdel
GABA en la regin nigroestriada; por el contrario, la clozapina aumenta el
tum-over del GABA. El deterioro a largo plazo del tum-over del GABA puede
conducir a la degeneracin de la va nigroestriada y a la consiguiente
induccin o exacerbacin de la disquinesia tarda (28).
Cl
PSICOFRMACOS ANTlPSlCTlCOS
Cuadro 25. Estructuras qumicas de los neurolptidos atpicos
Clozapina
Zotepina
Cl
Quetiapina


o
Risperidona
Olanzapina
Cl
F
o
261
F
Cuadro 26. Efectos de los neurolpticos sobre las reas mesolmbicas
Neurolptico rea 9 rea JO Selectividad mesolibica
Haloperidol S S No
Clorpromazina S S No
Clozapina Decrece dopami na Aumenta dopamina S
Olanzapina o Intensa S
Risperidona Intensa Intensa Leve
QJtetiapina S S No
Sertindole No S S
Sistema mesocorticolmbico (ver cuadro 2, cap. 19, 19-2)
A 1 O, rea tegmental ventral: neuronas dopaminrgicas con proyecciones al ncleo accumbens, amgdala y neocrtex
(sntomas asociados a los trastornos neurocognitivos de la esquizofrenia)
Sistema mesoestriado
A 9, rea sustancia nigra: neumnas doparninrgicas con proyecciones al ncl<>o caudado y putamen
(sntomas asociados a la postura y el movimiento: extrapiramidalismo y disquinesia tarda).
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Vl
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o
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Cl
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C/l
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o
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PSICOF RMACOS AJ\'TIPSICTICOS 263
Dosis
En general, se comienza con 25 mg a la noche y se incrementa hasta 25-50
mg por da cada 2-3 das, egn la tolerancia. Las dosis oscilan mayori tariamen-
te entre 250-450 mg/ d (rango extremo: 25-900 mg/ d)
Usualmente, es preferible suspender la medicacin anterior antes de in-
cluir clozapina; en caso contrario, disminuir todo lo posible la medicacin
anterior e incluirla en forma gradual, re pectivamente.
En cuanto al tiempo de utilizar la droga antes de considerarla ineficaz, al-
gunos autores sugieren no persistir ms all de 6-8 meses si no se han obteni-
do resultados favorables. Otros sugieren que se debe esperar m tiempo, por-
que el efecto teraputico puede aparecer de pus de varios meses. El tiempo
de respuesta al frmaco diferencia fundamentalmente dos tipos de respon-
dedores: los rpidos y los lentos (6 meses o ms).
Farmacocintica
Posee una vida media promedia de alrededor de 11 horas (cuadro 27).
Es posible que exista un efecto acumulativo, ya que se han reportado mejo-
ras a partir de las 4-6 semanas en el 14 %; despus de la octava semana, en el
32% y despus de la 12-18 semanas, en el 41 %. De todas maneras, aun usa-
da en dosis adecuadas (por encima de 900 mg) y por ms de 6 meses,
estadsticamente no es efectiva en el 40 %de los pacientes resistentes.
Uso clnico
Su utilidad ha sido comprobada tanto para sntomas positivos (delirios, alu-
cinaciones, etc.) como para sntomas negativos (embotamiento afectivo, apa-
ta, abulia, etc.).
Estudios recientes, comparativos con risperidona, mostraron mejoras simi-
lares con ambas drogas en pacientes crnicos que presentaron exacerbaciones
agudas, aunque permanece en discu in la eficacia de la risperidona en
sintomatologas negativa , de manera exclusiva.
Es efectiva en la remisin de sntomas po itivos y sntomas negativos. Rara-
mente produce fenmenos extrapiramidales, puede elevar ligera y transitoria-
mente los niveles de prolactina. No produce disminucin tan marcada de
dopamina en el nivel hipotlamo-hipofisario.
Algunos clnicos recomiendan el uso de anticonvulsivantes cuando se la
prescribe en dosis de ms de 500 mg/ d y en personas con antecedentes epi-
lpticos.
Cuadro 27. Caractersticas farmacocinticas de los antipsicticos a ti picos
Antipsictico Pico Vida media Unin a Meseta Absorrin oral Metabolitos
plasmtico (horas) protenDS ( steady state) (%) +activos
(horas) (%) (horas) inactivos
:: dudoso
Cluzapina 3 1.5 ll -105 92-95 4-8 12-81 (no asociado + desmet.ilcloz.
x= I6 a comidas) - n-xido cloz.
Risperidona 1 -1.5 3-24; x = 3.6 90 4-6 68 (asociado a +9-0H
9-0H risperid. 3 22 70 comidas 1) risperidona
Olanzapina 5.1 1.2 20-70 93 5-7 <57 (no asociado a -glucornido
x: 30 comidas) 20H metil
4 -xido
Serti11dole 10.1 3 24-200 > 99 7-14 74 (no asociado a dehidrosertin.
x = 55-90 comidas) - norsetindole
Q!u!tiapina 1.0- 1.8 6.88 83 1-2 9 4 (asociado a + 7-0H quetiap.
comidas i)
Ziprasidorre 4.7 1.5- 4-10 (do is >99 1-3 59 (asociado a Inactivos en
dependiente) comidas i) receptores
D2/ 5-HT2a
PSlCOFRl\lACOS ANTIPSICTICOS 265
El valproato sdico es una eleccin apropiada en estos casos, porque no
parece alterar el metabolismo de la clozapina. Se ha comprobado su efectivi-
dad tambin en cuadros manacos.
La clozapina ha sido combinada de forma segura con litio y antidepresivos;
puede haber I;esgo de excesiva depresin del SNC combinada con benzodia-
zepinas.
Tambin se la ha empleado con efectividad en trastornos esquizoafectivos,
manaco-depresivos, y como coadyuvante en el tratamiento con litio u otros
antirrecurrenciales, en aquellos pacientes que no responden solamente a es-
tos ltimos. Tambin se la usa en el tratamiento de otras psicosis severas (agita-
cin o cuando aparecen sntomas extrapiramidales importantes en pacientes
con enfermedad de Parkinson). Por sus efectos antipsicticos y antidisci-
nticos tambin se la aconseja para pacientes con discinesia tarda inducida
por otros agentes.
Ha sido demostrada su eficacia en pacientes esquizofrnicos re istentes por
lo menos a tres neurolpticos: luego de probar la falta de efectividad del
haloperidol en 318 pacientes durante 6 semanas en dosis altas se asignaron en
forma doble ciega, a un grupo clorpomazina (hasta 1.800 mg/ da) y al otro
clozapina (hasta 900 mg/ da). El 30 % de los tratados con clozapina respon-
dieron favorablemente Vs. el4 % de los tratados con clorpromazina, y en otro
estudio de 29 semanas fue superior en un 60% frente al haloperidol (12 %)
(52, lla, 73c).
En los pacientes esquizofrnicos tratados con clozapina el ndice de suici-
dios disminuy marcadamente: del 0,4-0,8 % (neurolpticos estndares) al
0,09-0,18 %. Tambin se ha disminuido el nmero de hospitalizaciones y para-
lelamente ha mejorado la calidad de vida de dichos pacientes.
Efectos adversos
E t contraindicada en uastornos mieloproliferativos, discrasias sanguneas
y leucopenias, como tambin su uso simultneo con ouos agentes (como la
carbamazepina) con potencial agresivo a nivel de la mdula sea (cuadro 28).
Excepto las convulsiones (3 %), la temprana sedacin (39 %) y la
hipotensin (9 %), los dems efectos no parecen aumentar en severidad con
el aumento de la dosis.
La hipersalivacin (presente en el tercio de los pacientes), especialmente
durante el sueo, es un efecto poco explicable dada su alta accin antico-
linrgica. Otro efecto antiparasimptico es una moderada taquicardia sinusal
(25 %). Por este mismo motivo debe ser usada cuidadosamente en pacientes
con leo, glaucoma o retencin urinaria.
La toxicidad central anticolinrgica contribuye al riesgo de confusin y
266 PSICOFARMACOLOGA P lCODINMviiCA fV
delirio. Pueden observarse pequeii.as elevaciones de la temperatura corpo-
ral (5 %) que deben diferenciarse de la febrcula de la infeccin asociada
a agranulocitosis y al sndrome neurolptico maligno. Este ltimo ha sido
reportado en pacientes que reciban clozapina con litio y/ o carbamaze-
pina.
Al menos un tercio de los pacientes que son tratados con clozapina aumen-
tan de peso por razones desconocidas ( 4 %) .
Otros efectos secundarios observados son: hipertensin (4 %), sntomas
gastrointestinale ( 14 %) , y cambios electrocardiogrficas ( 1 %) . Se ha des-
crito aparicin de arritmias, anomalas plaquetarias, prpura trombo-
citopnica y aumento de la agregacin plaquetaria; todas ellas son raras. Ms
frecuentes son la leucocitosis y la eosinofilia que no tienen significacin cl-
nica.
La agranulocitosis se detect por primera vez en Finlandia en 1975: 16
pacientes tratados con clozapina desarrollaron gran ulocitopenia, y trece,
agranulocitosis. De estos ltimos, ocho fallecieron por infeccin sobrecar-
gada.
Estadsticas posteriores con riguroso monitoreo sanguneo bajaron la inci-
dencia de esta complicacin al 1-2 % (10-20 veces m que con otros
neurolpticos) . Algunas estadsticas norteamericanas mencionan un 0,6% de
agranulocitosis ( 47 de 7500 pacientes) detectada por monitoreo semanal con
un solo caso fatal (2).
Una severa granulocitopenia puede comenzar transcurrido el primer aii.o
de tratamiento; sin embargo, en el 50 % de los casos aparece en los primero
doce meses, y cerca del 75 %, en los primeros 6 meses (en general, entre 6-18
semanas). Se sospechan mecanismos inmunolgicos y 1 o txicos similares a los
de otras drogas.
Las caractersticas de la agranulocitosis inducida por la clozapina:
Incidencia: 1 %-2 %.
Aparentemente no relacionada con dosis total ni con duracin
de la terapia, pero el perodo de riesgo sera entre la 6 y la 18
semana.
Tipo de paciente ms su ceptible:
mediana edad, posiblemente determinados grupos tnicos (finlan-
deses y judos).
Mecanismo poco claro, existen evidencias de mecanismos, de tipo
txico y de tipo inmune.
Habitualmente, de instalacin gradual, pero puede hacerlo rpida-
mente.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 267
La disminucin de los glbulos blancos puede ser abrupta o gradual. Una
cada abrupta de alrededor de 3.000 glbulos blancos, en una semana puede
preanunciar el riesgo de una agranulocitosis.
El recuento leucocitario debe realizarse una vez por semana durante los
primeros cuatro meses; una vez por mes hasta el segundo ao y a partir del
tercer ao, trimestralmente. Se debe vigilar o suspender la medicacin cuan-
do la leucopenia est por debajo de 3500/ mm
3
, o la granulocitopenia por
debajo de 1500/ mm
3
Es conveniente la vigilancia semanal de los glbulos
blancos, ya que pueden aparecer oscilaciones que se recuperan espontnea-
mente.
En pacientes con recuentos leucocitarios de 3.000/ mm
3
o en aquellos
con neutropenias de alrededor de l.OOO/ mm
3
el recuento debe ser bise-
manal.
Incluso, en algunos casos se aconseja realizar el conteo luego de una inges-
ta alimenticia abundante, dado que muchos de Jos pacientes presentan cua-
dros de alimentacin deficiente o sntomas anorxicos, que disminuyen el re-
cuento (73).
Hay poco ms de 100 casos registrados en el mundo de agranulocitosis y
hasta el momento algo ms de lO pacientes en los EEUU. De hecho no se re-
piti ninguna casustica similar a la finlandesa en el resto del mundo.
El riesgo mayor de agranulocitosis es entre la 6 y 18 semana de tratamien-
to. Es conveniente en caso de una agranulocitosis no complicada (fiebre, do-
lor de garganta, letargo, sensacin de debilidad, presentes o ausentes):
l. hospitalizar al paciente;
2. suspender el tratamiento con clozapina;
3. derivar al hematlogo;
4. aislamiento mximo para reducir el riesgo de infeccin;
5. controlar frecuentemente la temperatura corporal;
6. hacer chequeo clnico frecuente para detectar signos o sntomas de infec-
cin local , y
7. monitoreo hematolgico regular hasta que aparezcan valores normales;
8. administrar estimulantes leucocitarios;
9. no medicar nunca ms al paciente con clozapina (idiosincrasia).
Combinaciones e interacciones
En combinacin con las BZD puede producir dificultad respiratoria, habi-
tualmente poco importante.
Combinada con litio ha sido implicada en algunos casos de sndrome
neurolptico maligno. Sin embargo esta asociacin slo debe ser considerada
268 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
cuando los sntomas manacos o hipomanacos no son adecuadamente con-
trolados solamente con clozapina.
Las drogas que inducen el metabolismo heptico pueden disminuir los
niveles plasmticos de clozapina. Esto ocurre, por ejemplo, con drogas
anticonvulsivantes como la fenitona, barbitricos o antidepresivos. En estos
casos, puede ser de utilidad dosificar los niveles plasmticos o aumentar la
dosis de clozapina.
Finalmente, asociada a otros neurolpticos, aun en pequeas dosis, puede
incrementar el riesgo de sndromes extrapiramidales y/ o producir disminu-
cin de la eficacia en el tratamiento de los pacientes resistentes.
RISPERIDONA
La risperidona es un potente antagonista 5-HT2 (25 mayor que el
haloperidol) in vivo (cuadro 25).
La afinidad por el receptor DA2 es 2,9-4,5 veces mayor en el tubrculo
olfatorio y ncleo accumbens (sistema mesolmbico), que para el haloperidol
y 5,1-14,3 veces menor para los del cuerpo estriado o sustancia nigra (sistema
nigroestriado) (cuadro 26) (19).
Es posible que el antagonismo 5-HT reduzca el antagonismo sobre el DA2
en la va nigroestriada, posiblemente por un aumento de la liberacin de la
dopamina.
Antagoniza de manera potente los receptores alfa 1 y alfa 2 adrenrgicos y
el Hl. A diferencia de la clozapina, no se une a receptores colinrgicos
muscarnicos (cuadro 13, 14 15, 16 y 17).
Estudios realizados con tomografa por emisin de positrones (PET), han
revelado que la risperidona ocupa los receptores serotoninrgicos en un 80-
90 %. Posee antagonismo D2, relativamente potente (haloperidol > risperi-
dona > perfenazina > clorpromazina > clozapina).
Tiene una alta afinidad por el receptor alfa-ladrenrgico y por el
histamnico-1, cuyo bloqueo (en dosis altas), explicara la hipotensin
ortosttica, por la falta de taquicardia compensadora.
El bloqueo serotoninrgico (5-HT2) aumentara los niveles de dopamina y
serotonina en la co-rteza prefrontal especficamente provocando la mejora de los
sntomas negativos
Es posible que el antagonismo 5-HT, produzca un menor bloqueo del DA2
en la va nigroestriado, por un aumento de la liberacin de la dopamina, con
reduccin de su efectos extrapiramidales.
PSlCOFRMACOS ANTIPSICTlCOS 269
Farmacocintica
Se absorbe rpidamente en menos de 15 minutos, alcanza su pico
plasmtico a las 2 horas. La vida media es de 3 a 24 horas, tiempo que incluye
al de su metabolito activo la 9-0H risperidona. El tiempo en que logra la me-
seta plasmtica ( steady state), es de 1 a 7 das para risperidona y de 5 das para
la 9-0H risperidona (12).
La eliminacin, que incluye a su metabolito activo (9-hidroxi-risperidona),
es de alrededor de 24 horas (cuadro 27).
Dosis
La dosis teraputica oscila entre 4-8 mg/ da. Se recomienda comenzar
con 1-2mg 2 veces/ da durante 3 das; segn la respuesta clnica el incremen-
to debe ser gradual hasta llegar a 3 mg 2 veces/da. De esta forma es posible
evitar la aparicin de la hipotensin ortosttica, que puede producirse al
inicio.
Se absorbe rpidamente en menos de 15 minutos, alcanzando su pico
plasmtico a las 2 horas. La vida media es de alrededor de 3 horas y la elimina-
cin, que incluye a su metabolito activo (9-hidroxi-risperidona), es de alrede-
dor de 24 horas.
Se recomienda comenzar con 0,5 mg/ da e incrementar diariamente la
dosificacin hasta a 2-4 mg/ da, a fin de reducir al mnimo el bloqueo alfa-1
adrenrgico, que puede ocasionar una hipotensin ortosttica por falta de
taquicardia compensadora.
Uso clnico
Su eficacia fue demostrado en pacientes crnicos y agudos. Comparada con
el haloperidol con las escalas PANSS mostr mejora de sntomas positivos y
en especial de los negativos en dosis de 6mg/ da vs. haloperidollO y 20 mg/
da (15 a 21)
Comparando la risperidona ( 4-Smg/ da), con clozapina ( 400 m g/ da) en pa-
cientes agudos y con esquizofrenia resistente no hubo diferencias significativas
en la reduccin de los valores de la BPRS, PANSS y CGI, pero s en la menor
sialorrea del grupo tratado con tisperidona (ver escalas, cap. 1-27) (8b, 15a, 54).
Se trataron tambin con risperidona un grupo de pacientes esquizoa-
fectivos, subtipo bipolar y apareci un incremento de los sntomas manacos.
Cuando se agreg un agente estabilizador o se disminuy la dosis de
tisperidona, los individuos con sntomas depresivos mejoraron (22a).
270 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA fV
Tambin se obtuvieron mejoras en casos de depresiones psicticas, con
disminucin de la ideacin paranoide (S la).
Existen estudios que demuestran su utilidad en el sndrome de Tourette (73b).
En estudios a largo plazo (un ao), en pacientes resistentes se obtuvo un
descenso de los das de internacin como marcador de mejora (Addington)
Efectos adversos
Los ms comunes son: prurito, taquicardia, trastornos de la acomodacin
ocular, salivacin, trastornos de la miccin, diarrea, aumento de peso y altera-
ciones de la funcin sexual. El aumento de la pro lactina es dosis dependiente.
Hubo casos de priapismo (lcaso), convulsiones por hiponatremia (3 casos)
y sndrome neurolptico maligno ( 3 casos).
En dosis superiores a los 10 mg/da aparece insomnio y efectos extrapira-
midales. No hay evidencia de que pueda causar disquinesia tarda (en algunos
casos la risperidona disminuy o logr su remisin) (Chouinard 1995).
Cuando se la compar con el haloperidol, los efectos extrapiramidales fue-
ron menores, pero la taquicardia, el aumento de peso y la amenorrea fueron
ms notorios en el grupo con risperidona.
Los extrapiramidalismos y el sndrome amenorrea-galactorrea son de baja
incidencia. An no existe una experiencia clnica importante en pacientes
resistentes (53).
Cambio de otro neurolptico a risperidona
Es conveniente el mantenimiento del neurolptico convencional de alta
potencia y realizar disminuciones graduales de la dosis durante un tiempo
prudencial, que oscila entre una semana y uno o dos meses, segn el tiempo
de exposicin al neurolptico. Ello se debe a la posibilidad de que pueden
empeorar los sntomas extrapiramidales, lo cual no debe atribuirse necesaria-
mente a la nueva droga, sino que puede ocurrir por la suspensin simultnea
del neurolptico y/ o los anti parkinsonianos.
Algunos autores han reportado casos de empeoramiento de los sntomas
psicticos luego de comenzar el cambio de clozapina a risperidona y otros pacien-
tes evidenciaron un empeoramiento de efectos adversos. La supersensibilidad de
los receptores o un rebote colinrgico luego de la suspensin abrupta ha sido pro-
puesta especialmente si a sntomas de agravamiento de la psicosis se agregan:
diaforesis, nuseas, vmitos, agitacin, confusin y sntomas extrapiramidales. La
recomendacin es de disminuir gradualmente la clozapina, durante 2 a 4 sema-
nas, mientras se instituye lentamente le tratamiento con risperidona (75c).
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 271
OLANZAPINA
La olanzapina es qumicamente similar a la clozapina (cuadro 25).
Se caracteriza por:
I) La afinidad por receptores dopaminrgicos DI a D5, es relativamente no
selectiva y menor que la del haloperidol, aunque ligeramente superior a
la de clozapina.
2) Tiene gran afinidad por receptores 5-HT (ms que el haloperidol), en
particular una gran afinidad por los 5-HT2 y moderada afinidad por los 5-
HT3 y 5-HT6. Se diferencia de la clozapina porque carece de afinidad por
receptores 5-HT7 (cuadro I3, 14, I5, 16, y I7).
3) Tiene gran afinidad por receptores muscarnicos, MI a M5, sitios en los
que el haloperidol casi no acta. In vitro no es agonista de receptores
muscarnicos y los bloquea con moderada potencia. No se ha observado
compromiso de la memoria por efectos anticolinrgicos.
4) Tiene gran afinidad por receptores alfa-1 adrenrgicos e histaminrgicos
Hl. Es menos potente, in vivo, para bloquear receptores alfa-1 adre-
nrgicos. Tiene poca afinidad por receptores beta-adrenrgicos. Al igual
que el haloperidol (pero no la clozapina), tiene baja afinidad por recep-
tores alfa-2 adrenrgicos.
5) Tiene poca afinidad por receptores opiceos y glutamatrgicos.
6) Es un antagonista D2 en el rea mesolmbica (estriado y ncleo accum-
bens) (cuadro27).
7) Bloquea receptores serotoninrgicos (in vitro, in vivo), especialmente 5-
HT 2a, en relacin con receptores D2, la relacin sera de I.4 en dosis de
5-IO mg/da (similar al clozapina), y en dosis altas actuara como la
risperidona.
8) Muestra selectiva actividad a nivel de receptores del rea mesolmbica (A 1 O).
9) No produce agranulocitosis.
10) El rango de dosis teraputica es de 10-20 mg/da.
11) Tiene bajo potencial para producir extrapiramidalismos.
Farmacocintica
Se absorbe bien ya sea en presencia o en ausencia de alimentos. Muestra
una farmacocintica lineal y proporcional a la dosis (cuadro 27).
La concentracin plasmtica mxima aparece a las 5-8 hs. despus de su
administracin y tiene una vida media de 30 hs. Aproximadamente, el 93 % se
une a protenas plasmticas. La variabilidad entre la concentracin plasmtica
ms alta y la ms baja, a la misma dosis, es de 4 veces.
272 PSICOFAR.V1ACOLOGA PSlCODINMICA IV
Se metaboliza en hgado por las vas de conjugacin y oxidacin. Los estu-
dios in viiro, con microsomas hepticos humanos, han demostrado que la
olanzapina tiene poca capacidad para inhibir el metabolismo, por va de los
citocromos P 450, lo que sugiere un bajo potencial para interaccionar in vivo
con otros frmacos, que acten como sustratos para esos citocromos.
No ha demostrado interaccin con litio o biperideno, s en cambio con la
carbamazepina. Las dosis mltiples de carbamazepina, indujeron el metabo-
lismo de la olanzapina, lo que produjo a un aumento del 44 % en la depura-
cin y a una reduccin del 20 % en la semivida de eliminacin terminal de la
olanzapina. Sin embargo estos efectos no fueron considerados lo suficiente-
mente significativos, como para exigir aju tes de las dosis de ninguno de los
frmacos.
Con la combinacin con diazepam se observ un efecto farmacodinrnica,
con ligero aumento de la frecuencia cardaca, sedacin y sequedad de boca.
La administracin de una sola dosis de alcohol etlico, a pacientes tratados
con olanzapina, ocasion un aumento de la frecuencia cardaca y una acen-
tuacin de la hipotensin postural. Es conveniente advertir a los pacientes tra-
tados, sobre el consumo concomitante de alcohol.
El 57 % se excreta por va renal y el 30 % por heces. Se observ una vida
media ms prolongada en ancianos (ms de 65), en mujeres y en no fuma-
dores.
Dosis
La dosis inicial recomendada es de 1 O m g/ da, en una sola toma y en cual-
quier momento del da.
Se puede ajustar la dosis, de acuerdo a la respuesta dentro del rango de 5-
20 mg/da. Una dosis menor a los 5 mg/da slo es aconsejable en pacientes
mayores de 65 aos, con disfuncin heptica o renal o cuando existan facto-
res que pudieran conducir a una metabolizacin ms lenta del frmaco (sexo
femenino, edad avanzada, no fumadores).
Uso clnico
En un estudio multicntrico, que abarc a 1996 pacientes, comparativo con
haJoperidol durante 6 semanas, la olanzapina obtuvo mejoras, comprobado
por la escala BPRS, con una menor cuota de abandonos (ya sea por mejor efi-
cacia o menores efectos adver os), comparado con el grupo que recibi
haloperidol. Mejoraron los sntomas depresivos en la sube cala de depresin y
los efectos extrapiramidales fueron escasos (76 a, 76 b).
PSICOFRMACOS ANTIPSICTlCOS 273
En dosis de 16.4+ 4 mg/da demostr superioridad en la sintomatologa ne-
gativa, frente al placebo y el haloperidol, sobre todo en la escala SANS (ver cap.
1, 1), en especial en el "aplanamiento afectivo" y en los de "volicin y apata".
Efectos adversos
Los efectos adversos ms comunes, en un relevamiento de 3100 pacientes
(800 tratados por seis meses y 300 por un ao) fueron: somnolencia, sensacin
de dificultad respiratoria, constipacin, faringitis (por sequedad de mucosas),
incremento del apetito y ganancia de peso (entre la 5a y 8 semana de trata-
miento).
Hubo elevacin de las transaminasas hepticas (2-9,4 %, en la 1 - 2 sema-
na de tratamiento, sin sntomas clnicos de disfuncin heptica). No hubo evi-
dencias de agranulocitosis y de efectos anticoinrgicos severos (58b).
Hubo moderados y transitorios aumentos de prolactina y la incidencia de
efectos extrapiramidales fue baja, aunque se seala, que en dosis superiores a
los 10-15 mg/da, aparece un aumento de los porcentaJes de acatisia y snto-
mas disquinticos comparados con los controles.
Slo el 20% de pacientes, del grupo de olanzapina (10-15 mg/ da), nece-
sit de la administracin de antiparkinsonianos vs. el grupo de haloperidol (15
mg/da), que lo requiri en un 70 %, y del placebo que los necesit en el
12 % (cuadro 28) (72a).
Sobredosificacin
La mayor sobredosis registrada fue de 300 mg/ da ( 15 veces la dosis mxima
recomendada), que provoc somnolencia y lenguaje titubeante, sin otros efec-
tos clnicos ni evidencias de sntomas adversos cardacos, anomalas hema-
tolgicas o disfunciones hepticas o renales. En caso de sobredosificacin el car-
bn reduce, en forma significativa, la biodisponibilidad de la dosis oral.
No se debe usar en estos casos, frmacos simpticomimticos con actividad
agonista beta, como los derivados adrenrgicos, porque puede empeorar la
hipotensin.
MELPERONE
Tiene una propiedad bloqueante caracterstica hit and nm, es decir blo-
queo no sostenido y de menor potencia. Su accin a nivel de los receptores
D2 es mayor en el sistema lmbico que en el estriado.
274 PSICOFARivlACOLOGA PSICODI MICA IV
Cuadro 28. Porcentaje de pacientes medicados por extrapiramidalismos
(Modificado de Perkins, 1996)
% ele pacientes
70 r------------------------------------------------.
60
50
40
30
20
lO
o
Plc: Placebo Pie: Placebo
__ ____ 9:_
IJ: Haloperidol H: Haloperidol
Pie: Placebo
S: Senindole
--------------
H: Halopcridol
__ u I
Pie R2 R6 RlO Rl6 H20 Plc015010015H20 PlcS12 20 S24H4 H8Hl6
n=523, 8 emanas
m g/ da
n=335, 6 semanas n=497, 8 semana
Posee alta afinidad por receptores serotoninrgicos y baja afinidad por re-
ceptores alfa-adrenrgicos y muscarnicos. Produce pocos efectos extrapira-
midales, anticolinrgicos y cardiovasculares.
Luego del tratamiento con melperone se ha comprobado descenso del
MOPEG y del turn-overde A, por lo que se postula que su efecto anpsictico
podra originar un fuerte bloqueo del A combinado con disminucin de la
actividad dopaminrgica. Puede disminuir el umbral convulsivo (13).
Presenta un buen efecto teraputico en estados confusionales, agitacin y
ansiedad, sin di minucin del estado de vigilancia. Es menos efectivo en las
alucinaciones y los delirios, pero de muy buena tolerancia en pacientes
geritricos, por su baja incidencia de efectos adver o neurolgicos e
hipotensivo . Puede producir distonas y parkinsonismo en dosis mayores de
200 mg/ d. La incidencia de Jeucopenia, trombocitopenia e ictericia es baja.
Dosis: 300 mg/ d (rango: 25-450 mg/ d).
AMPEROZIDE
Es un derivado de la difenilbutilpiperidina y, a semejanza de la pimozida, pre-
senta una alta afinidad por el DA2 en los sistemas mesolmbico y mesocortical.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 275
Posee un potente efecto sobre los movimientos inducidos por anfetaminas,
sobre la ansiedad y sobre la agresin, como as tambin propiedades anti-
depresivas.
A diferencia de la clozapina, carece de afinidad por el receptor DAl, es un
bloqueante del receptor 5-HT2 e inhibe la recaptacin de noradrenalina.
Tendra influencia en la transmisin glutaminrgica, ya que contrarresta la
hipermotilidad producida por la ketamina, que es un antagonista del recep-
tor N-Metil-D-Aspartato (NMDA).
Su accin sobre el sistema lmbico podra deberse, en parte, a esta accin
que explicara el turn-overde la noradrenalina en la corteza cerebral, cambian-
do el balance entre DA y glutamato en favor de este ltimo.
Mejora los sntomas negativos, no es de gran utilidad para los positivos y
carece de efectos extrapiramidales.
Los efectos colaterales son nuseas, vmitos, somnolencia, alteracin del
sueo, incremento de la salivacin y sudoracin.
La dosis es de 5-20 m g/ d.
SERTINDOLE
Tiene una alta afinidad por los receptores DA2 del sistema Imbico, 5-HT2
y alfa-1 adrenrgico (cuadros 25 y 26) (42).
Es menos potente sobre el Dl, alfa-2 adrenrgico, Hl, sigma y muscarnico
(75, 78).
En un estudio doble ciego en 497 pacientes comparativo con placebo y
haloperidol, durante 8 semanas en dosis de 12, 20 y 24 mg/da todos los pa-
cientes mejoraron respecto del placebo. La dosis ms eficaz fue la de 20 mg/
da. No se registraron efectos extrapiramidales con sertindole.
Tiene una vida media de 55-90 horas (cuadro 27) .Se debe vigilar a los
metabolizadores lentos ya que acta sobre el citocromo P450 2D6, lo cual pue-
de provocar el aumento de su concentracin plasmtica.
Por sus aciones bloqueantes alfa-1 parlicipa de los efectos adversos de cefa-
lea, insomnio, hipotensin ortosttica y disminucin del volumen eyaculatorio
QUETIAPINA (Seroquel, EE.UU.)
Tiene afinidad por los receptores DI, D2, 5-HT 2a, 5-HT la, alfa-1 y alfa-2.
Mayor afinidad por e15-HT que por el D2 y poca por los receptores muscarnicos.
Acta preferentemente a nivel del rea Al O mesolmbica (por esta selecti-
vidad tiene baja incidencia de extrapiramidalismos). En animales de experi-
mentacin produce disminucin del nmero de receptores 5-HT2, en la cor-
teza frontal y en penos se desarrollaron cataratas (cuadros 25 y 26).
276 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
La utilidad de la dosis dosis alta (750 mg/ da) frente a las dosis bajas (250 mg/
da), fue realizada en 280 pacientes internados, con mayor efectividad en los sn-
tomas positivos que en los negativos. La dosis ms til rondara los 300 mg/
da( cuadro 27).
Los efectos adversos ms comunes fueron: somnolencia (bloqueo Hl),
mareos, constipacin, hipotensin postural (bloqueo alfa-1), sequedad de
boca, aumento de peso, escasos exu-apiramidalismos e hiperprolactinemias,
aumento de la aminotransferasa heptica y de la tiroxina.
Dado su metabolizacin por el citocromo P450 3A4, se recomienda vigilar
las interacciones con nefazadone, fluvoxamina, antifngicos, eritromicina, por
la posibilidad de incrementar las concentraciones plasmticas de quetiapina.
Se recomienda inicar el tratamiento con 25 mg/da y titularla lentamente
afn de disminuir los liesgos de hipotensin postural (tabletas de 25, 100 y 200
mg) y el control oftalmolgico del clistalino para detectar cataratas por medio
de lmpara de hendidura antes y durante el tratamiento ( 1 a, 13 a, 30 a, 61 a, 75b).
ZOTEPINA
La zotepina es un antipsictico delivado de la dibenzodiazepina, til en el
tratamiento de la esquizofrenia aguda y crnica desarrollado en Alemania por
los laboratorios de Knoll-BASF. Ha sido usado en Japn desde 1983 y desde en-
tonces mas de 50.000 pacientes han sido tratados con este frmaco en Europa.
Presenta semejanzas qumicas con las fenotiazinas, tioxantenos y las
dibenzodiazepinas (cuadro 25).
Tanto la zotepina como su metabolito, la norzotepina muestran una equili-
brada afinidad por receptores Dl (Dl, D5) y D2 (D2, D3, D4). Esta inhibicin
balanceada de los dos subtipos de receptores dopaminrgicos a nivel de la
corteza Imbica, explicara la baja incidencia en la produccin de sntomas
extrapiramidales.
Muestra afinidad por los receptores 5-HT lA, ID, 2A, 2C, 3, 4, 6 y 7, a dife-
rencia de la afmidad del haloperidol demostrada slo para el 5-HT2C (70b).
En animales de experimentacin tambin ha mostrado afinidad por recep-
tores 5-HT. Por otra parte inhibe la recaptacin de noradrenalina y tiene baja
propensin para inducir catalepsia. Ha sido ms potente que la clozapina y la
tiolidazina, pero menos que el haloperidol.
En estudios comparativos con haloperidolla zotepina resulta ms eficaz, en
la remisin de sntomas negativos (65b, 72f).
Tambin ha sido efectiva en el tratamiento de la depresin y la ansiedad de
pacientes esquizofrnicos (probablemente por inhibicin de receptores NA).
Ha demostrado efectividad en la remisin de sntomas positivos y negati-
vos. Por su neto perfil atpico presenta baja incidencia en la induccin de sn-
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 277
dromes extrapiramidales. Tampoco se han reportado casos de disquinesia tar-
da y/ o acatisia.
Algunos estudios muestran un buen efecto sobre las funciones cognitivas,
incluso superior a las observaciones realizadas con clozapina y con los
neurolpticos convencionales.
No se han descrito anormalidades en el ECG y los efectos anticolinrgicos
en general han sido escasos. Dentro de los efectos secundarios ms comunes
se describe la propiedad uricosrica y el insomnio.
Se absorbe rpidamente despus de la administracin oral. Su biodis-
ponibilidad sistmica es del 7-13 %, luego del primer paso heptico. El pico
plasmtico se alcanza dentro de las 3-5 hs.
Las dosis oscilan de 75-100 mg/d en pacientes ambulatorios, llegando has-
ta 450mg/d durante la internacin. Se presenta en tabletas de 25,50 y 100 mg.
ZVPRASIDONA
Es un derivado benzothiazol piperaznico desarrollado por el laboratOL;o
Pfizer, an no comercializado (cuadro 25).
Es un potente antagonista 5-HT2A y D2 con un elevado cociente de blo-
queo de la relacin serotonina/ dopamina.
Es un agonista 5-HTlA y antagonista 5-HT ID y 5-HT2. Inhibe de forma
moderada la recaptacin de serotonina y noradrenalina in \'ro.
Adems de su accin antipsictica, la prediccin e de menores efectos
extrapiramidales, cardiovasculares y sobre la sedacin y cognicin en compa-
racin con otros an tipsicticos atpicos (cuadro 27).
EFECTOS ADVERSOS DE LOS NEUROLPTICOS ATPICOS
ExtrajJiramidalismos
Estos efectos son observables en pacientes tratados con frmacos que blo-
quean ms del 80% de receptores D2 en el estriado y en los ganglios de la base
(neurolpticos picos). En contraste, los neurolpticos apicos, bloquean un
porcentaje menor al 80 % y actan como antagonistas de receptores musca-
rnicos, colinrgicos y serotoninrgicos (5-HT2A), por lo cual la probabilidad
de desarrollar estos efectos es mucho menor.
Tanto con clozapina, olanzapina y sertindole, no se han encontrado dife-
rencias significativas con placebo, lo mismo ha ocurrido con dosis bajas de
risperidona (en dosis superiores a los 10 mg/ da el consumo de antipar-
kinsonianos aumenta de manera significativa (cuadro 28).
278 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
La olanzapina y la clozapina, tiene bajo potencial para producir disqui-
nesias tardas, no as la risperidona que presenta un riesgo mayor.
Convulsiones
Muy raras de observar en pacientes tratados con neurolpticos atpicos,
excepto con clozapina (dosis dependiente).
Sedacin
Usualmente est asociada al ant.:<gonismo de los receptores muscarnicos,
histamnicos y colinrgicos. Generalmente este efecto es buscado para tratar
ciertos pacientes. La clozapina es el de mayor efecto, seguido por la olanzapina
La risperidona y el sertindole no son sedativos.
Sndrome Neurolptico Malig;no
El mayor riesgo es con neurolpticos tpicos aunque tambin se ha obser-
vado con clozapina y risperidona. No se han reportado casos con olanzapina o
sertindole.
Hematotoxicidad
Solamente observada en pacientes tratados con clozapina.
Efectos cardiovasculares
Se ha observado hipotensin ortosttica, por antagonismo con receptores
alfa-adrenrgicos, con clozapina y con olanzapina.
El alargamiento del intervalo Q-T ha sido observado con neurolpticos de
alta y b<Ua potencia. Con sertindole el efecto es dosis dependiente, pero dicha
alteracin no se correlaciona en general con ningn efecto clnico adverso.
Funcin heptica
Pueden elevarse y volver a valores normales en 2-6 semanas (olanzapina,
quetiapina).
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 279
Prolactina
Frecuentemente aumenta en tratamientos con neurolpticos tpicos. Tam-
bin aumenta cuando se administran altas dosis de risperidona. El aumento
es mucho ms moderado con clozapina, olanzapina y sertindole.
Efectos anticolinrgicos
Frecuentes de observar con clozapina, moderados con olanzapina (sobre
todo sedacin y constipacin).
Disfuncin sexual
En el 20 % de los hombres tratados con sertindole se ha observado dismi-
nucin del volumen eyaculatorio (mecanismo desconocido).
Peso
Se ha constatado aumento de peso con todos ellos. El mecanismo no ha
sido an del todo aclarado. Se ha especulado que el antagonismo seroto-
ninrgico desempeara un papel muy importante.
3) FRMACOS EN DESARROLLO CLNICO
Los frmacos antagonistas 5-HT3, antagonistas DAI, agonistas parciales
DAl no estn an en desarrollos clnicos comprobados.
Neuropptidos opioides
Los neuropptidos opioides son sustancias endgenas con actividad simi-
lar a la de la morfina, con caractersticas fundamentalmente analgsicas, que
pueden ser liberados a la corriente sangunea principalmente desde la
hipfisis, el hipotlamo, el sistema activador ascendente, ante estmulos
estresantes ligados a la ACTH y corticoides.
Se han caractezado tres tipos de receptores (m u, kappa y sigma): la mor-
fina es agonista del receptor mu, el haloperidol antagonista del sigma y la
naloxona antagonista de todos.
280 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
La gran molcula de ACTH puede originar por protelisis endorfinas o
encefalinas de menor cantidad de aminocidos (derivados de la pro-opio-
melano-cortina, de la proencefalina y de la pro-dinorfina) (29).
An es prematuro afirmar la utilidad clnica de las beta-endorfinas o sus
anlogos sintticos.
La catalepsia provocada en ratas (rigidez muscular e inmovilidad en postu-
ras anormales que se hace adoptar a estos animales) con la administracin de
beta-endorfinas indicara una alteracin del balance endorfnico ms que una
alteracin de los valores absolutos de estos neuropptidos. Esta accin puede
ser antagonizada por la naloxona (antagonista de receptores opiceos).
Si bien se han encontrado valores elevados de beta-endorfinas en el lqui-
do cefalorraqudeo de enfermos esquizofrnicos, estas determinaciones no
pueden correlacionarse con los sntomas de sedacin, catatona y abulia que
estos pptidos producen en forma experimental.
La administracin intravenosa de 10 mg de beta-endorfina sinttica huma-
na o de 1 mg intramuscular del anlogo des-tir-gamma-endorfina en su forma
retardada con fosfato de zinc mostr resultados de difcil evaluacin, dados los
pocos enfermos tratados (en algunos casos euforia y en otros atenuacin de la
agresividad) (6, 23) . La forma de actuar de este neuropptido sera a travs de
la neuromodulacin de otros neurotransmisores, en especial de la dopamina.
Antagonistas de receptores opiceos
La inhibicin del fenmeno de catalepsia endorfnica en ratas mediante la
administracin de naloxona (antagonista del receptor opiceo) sugiri su
probable utilidad clnica en enfermos esquizofrnicos con valores de endorfina
elevados o con sntomas de tipo catatnico. Sin embargo, la adminisu-acin de
10-20 mg de naloxona por va intravenosa no corrobor en general esta hipte-
sis (70).
Colecistoquinina (CCK)
La colecistoquinina es un pptido de 33 aminocidos descubierto en 1928
en duodeno, yeyuno, leon y colon, que produce aumento de las enzimas
pancreticas, contraccin de la vescula biliar e inhibicin de la absorcin en
el intestino delgado.
En 1971, se comprob que existen receptores en el sistema nervioso cen-
tral donde acta como modulador del metabolismo de la dopamina al reducir
el turn-over de esta ltima en los ncleos caudado y accumbens.
El derivado octapeptdico (CKK.-8) fue aislado de estructuras mesolmbicas
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 281
con acciones obre el apetito, la glucemia, la hipotermia, la analgesia, la
catalepsia y la hipfisis (76).
En 1981, se sintetiz un anlogo del CKK-8 (aislado de la piel de sapos, en
Australia) denominado ceruletide que, administrado en dosis de 0,3-0,6 mg/
kg por va intramuscular, demostr tener efectos antipsicticos. Sin embargo,
estudios doble ciego en 265 enfermos esquizofrnicos demostraron una mejo-
ra similar a la ob ervada con placebos.
4) FRMACOS COADYUVANTES
a) Benzodiazepinas
Es conocida la psicovulnerabilidad de los pacientes esquizofrnicos frente
a los sucesos traumticos o a los cambios vitales (muerte de los progenitores o
figuras sustitutas, separaciones, casamientos, nacimientos, etc.). Generalmen-
te, la reaccin es estresante, y produce una gran descarga de ansiedad que
puede terminar en un brote psictico agudo, como mecanismo defensivo fren-
te a una realidad no tolerada por el enfermo. Si no se controla adecuadamen-
te el episodio desencadenante, con medidas psicoteraputicas que interven-
gan activamente en la problemtica y con un tratamiento psicofarmacolgico
pertinente, la situacin suele agravarse.
Este tipo de "ansiedad psictica" es masiva y muchas veces difcil de dife-
renciar de la acatisia que presentan los pacientes que se encuentran en trata-
miento con neurolpticos. En ambas, la inquietud y la permanente disconfor-
midad psquica, de no encontrarse satisfecho con nada, es progresiva,
agregndose generalmente en la acatisia la imposibilidad de quedar e quieto
y permanecer en un mismo lugar.
Durante mucho tiempo se han utilizado las benzodiazepinas para contro-
lar este tipo de sintomatologa, aunque, al mejorar la psicosis por producir
sedacin, se pens que tambin eran eficaces en la esquizofrenia. Se ha podi-
do demostrar que el diazepam administrado en dosis de hasta 40 mg/ d puede
mejorar la sintomatologa psictica en un 30 % de los enfermos esquizo-
frnicos, lo que equivale a una respuesta de tipo placebo. Con dosis superio-
res a los lOO m g/ d pueden conseguirse mejoras del 33 % pero con efectos
adversos, como ataxia y sedacin. En cambio, si se administran benzo-
diazepinasjuntamente con neurolpticos es posible disminuir la dosificacin
del antipsictico. As pudo reducirse de 560 mg/ d a 265 mg/ d de clorpro-
mazina y al 47 % de la dosis de haloperidol en un grupo de pacientes que fue
estudiado durante varios aos en las admisiones de un hospital.
Por consiguiente, se puede afirmar que las benzodiazepinas son tiles en
combinacin con los neurolpticos para:
282 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
1) controlar las conductas ansiosas de enfermos esquizofrnicos, agresivos,
hostiles y con excitacin psicomotriz;
2) reducir las dosis de los neurolpticos administrados;
3) disminuir los efectos secundarios extrapiramidales de los antipsicticos, en
especial la acatisia.
Sin embargo, se debe tener en cuenta que al incrementar las dosis de
benzodiazepinas se pueden obtener dos tipos de respuestas: una conocida, con
sedacin y ataxia, y otra ms rara con euforia, conductas agresivas e hiper-
quinticas, que ms que una "reaccin paradjica" se debe interpretar como
el equivalente al "switch manaco" que se observa durante la administracin de
antidepresivos. En estos casos, se deber prestar atencin a los diagnsticos
diferenciales entre esquizofrenia y trastornos afectivos.
La "neuroleptizacin o tranquilizacin rpida" con dosis altas de neuro-
lpticos en pacientes agresivos y violentos, en quienes es necesario conseguir
una rpida sedacin, no dio los resultados esperados. A los clsicos efectos
adversos de los antipsicticos (hipotensin, sedacin o sndromes extrapi-
ramidales) se agregaron efectos secundarios muy peligrosos (distona laringo-
esofgica y sndrome neurolptico maligno). Estos inconvenientes hicieron
preferible la administracin de benzodiazepinas asociadas a neurolpticos en
este tipo de pacientes.
Se puede intentar la administracin de 1-4 mg de lorazepam por va
intramuscular en el da, o aprovechar la rpida absorcin por va oral del
diazepam que, al metabolizarse a desmetildiazepam, permite una accin
sostenida durante las primeras 48-96 horas, lapso durante el cual los
neurolpticos en las dosis usuales no pueden actuar. No es conveniente admi-
nistrar el diazepam por va intramuscular o intravenosa, ya que por su alto
poder lipoflico forma cristales en soluciones acuosas, y puede ocasionar irri-
taciones musculares o tromboflebitis.
Se puede intentar administrar 10-20 mg de diazepam cada hora por va oral
hasta controlar los sntomas agresivos, vigilando al paciente y teniendo en
cuenta la sedacin y ataxia que esta droga puede ocasionar.
b) Clonidina
La eficacia teraputica demostrada clnicamente por frmacos antinora-
drenrgicos (beta-bloqueantes, clonidina) en el tratamiento de enfermos
psicticos agresivos hizo pensar que la esquizofrenia podra interpretarse no
slo como un trastorno neuroqumico por hiperactividad dopaminrgica sino
tambin catecolaminrgica ( 14).
Tambin pudieron tratarse eficazmente con clonidina algunos enfermos
que tenan disquinesia tarda, alteracin extrapiramidal clsicamente atribu-
PSICOFRMACOS ANTJPSICTICOS 283
da a una supersensibilidad postsinptica de los receptores dopamnicos, pro-
ducida por el bloqueo dopaminrgico de los neurolpticos.
Ellocus coeruleus, situado en la protuberancia, es una estructura con gran
cantidad de neuronas productoras de noradrenalina y posee numerosos recep-
tores opiceos (m u, kappa, sigma). Este ncleo es activado por la ansiedad, el
miedo y la deprivacin de sustancias adictivas opiceas (morfina, meperidina,
herona, etctera) y es inhibido por la clonidina y los neuropptidos opiceos
(que actan sobre los receptores m u).
La clonidina puede, adems, inhibir la actividad noradrenrgica provoca-
da por la estimulacin elctrica de la va que se origina en ellocus coeruleus y
que termina en las clulas de Purkinje del cerebelo de la rata (23).
El sndrome de abstinencia por opiceos provoca descargas noradre-
nrgicas con el aumento del turn-over de noradrenalina, producido por la
hipersensibilizacin postsinptica ( up regulation) . En condiciones normales,
esta descarga simptica se encuentra inhibida por los neuropptidos opioides
(o endorfinas endgenas) que, al faltar en los sndromes de deprivacin, ori-
gina los fenmenos clnicos de hipersensibilidad del sistema simptico
(sudoracin, taquicardia, hiperpnea, etc.) (57).
La clonidina produce los siguientes fenmenos neuroqumicos:
l) Reduce los disparos de las clulas noradrenrgicas, actuando sobre los
autorreceptores presinpticos.
2) Deprime la actividad de los receptores alfa-1 y beta-adrenrgicos post-
sinpticos.
3) Estimula el receptor alfa-postsinptico (agonista).
4) Libera, por accin agonista sobre el receptor alfa-2, hormona de crecimien-
to, aun en nios con dficit de crecimiento.
Estas acciones llevaron a tratar de demostrar la eficacia clnica de la
clonidina en:
1) Sndrome de abstinencia opicea, alcohlica, tabquica y de otras sustan-
cias no claramente adictivas (benzodiazepinas).
2) Crisis manaca.
3) Crisis de ansiedad generalizada con crisis de pnico.
4) Esquizofrenia.
La clonidina y otros anlogos como la lofexidina y el guanabenz son utili-
zados en el sndrome de abstinencia de los opiceos (morfina, meperidina,
herona, etc.), luego de la de privacin teraputica y antes de iniciar la terapu-
tica con antagonistas opiceos como el naltrexone (Trexan, EE.UU.), que a
diferencia de la metadona no produce fenmenos de adiccin o abstinencia.
Esta caracterstica antinoradrenrgica -usada en clnica mdica como
284 PSICOFARMACOLOGA PSICODIN.MIC'..A IV
antihipertensivo- se extendi al tratamiento de cualquier sndrome de absti-
nencia con hiperactividad simptica (metadona, propoxifeno, meprobamato,
alcohol, tabaco, benzodiazepinas, etc.).
El 20-25 % de Jos enfermos esquizofrnicos no responde a la medicacin
con neurolpticos. La clonidina result eficaz en el mejoramiento de un gru-
po de pacientes resistentes al tratamiento con neurolpticos, actuando tanto
sobre los sntomas psicticos positivos (delirios, alucinaciones) como sobre los
negativos (abulia, dificultad a la verbalizacin). Las dosis usadas fueron de 0,25
a0,9mg/ d (28).
Los efectos adversos ms importantes son hipotensin arterial, sedacin,
sequedad de boca, edemas de tobillo y sndromes de deprivacin con exacer-
bacin de la p icosis o de las crisis hipertensivas, cuando se la suspende bruscamente.
Tambin se ha usado la clonidina con neurolpticos y litio para el trata-
miento de los episodios manacos y en los ataques de pnico. Inhibe las crisis
de pnico provocadas por la infusin intravenosa de lactato; se desaconseja
asociarla a antidepresivos, debido a que antagoniza sus efectos, cuya eficacia
ya ha sido demostrada en estas alteraciones.
e) Beta-bloqueantes
El uso de beta-bloqueantes para atenuar los sntomas de ansiedad de tipo car-
diovascular llev a algunos investigadores a creer que el bloqueo de receptores de
tipo beta-1 o beta-2 podra ocurrir tambin en el sistema nervioso central (24).
Sin embargo, no ha podido comprobarse que exista un receptor beta-1
(equivalente al que provoca la estimulacin cardaca perifrica) o beta-2 ( equi-
valente al que provoca la estimulacin de la vasodilatacin perifrica) que esti-
mule la produccin de dopamina. El uso del propranolol (beta-bloqueante)
en pacientes ansiosos no elimina el componente psquico de la angu tia, pese
a que s se pueden controlar las molestias cardiovasculares (taquicardia,
eretismo cardaco, etc.).
La administracin, en estudios piloto, de 80 a 2400 mg de propranolol a
pacientes e quizofrnicos, como medicacin nica o en combinacin con
neurolpticos, no consigui demostrar su eficacia.
Sin embargo, se Jos debe considerar para pacientes esquizofrnicos que
responden pobremente a los neurolpticos.
Su utilidad y eficacia pudieron ser demostradas en enfermos agresivos, con
ataques de ira y violencia, que pueden ser dementes o con retardo mental,
pero no necesariamente psicticos.
No se puede atribuir su accin exclusivamente a sus efectos perifricos, ya
que el nadolol atraviesa rpidamente la barrera hematoenceflica por su
liposolubilidad.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTlCOS 285
Durante su administracin, dada la necesidad de dosificarlo de forma ele-
vada, se deben vigilar los efectos hipotensivos y bradicardizantes, y los antece-
dentes de enfermedad vascular perifrica o pulmonar (bronquitis, asma, etc.) .
B) CLASIFICACIN SEGN lA ESTRUCTURA QUMICA
Los derivados Jenotiaz.nicos se constituyen a partir de dos ciclos bencnicos
condensados con azufre, siendo las sustituciones ms importantes en las posi-
ciones 2 y 10 (cuadro 29) .
Las sustituciones electronegativas, particularmente las sustancias haloge-
nadas en la posicin del radical 2 (derivados alifticos, clopromaz.ina), incremen-
tan la eficacia, es decir que aumentan un determinado tipo de accin.
Para que las fenotiazinas acten sobre determinados recepto re especficos
(especificidad) es necesario que se intercalen tres tomos de carbono entre el
nitrgeno del anill o central en la posicin 10 y la cadena lateral.
Los derivados fenotiaz.nicos con cadena lateral piperidnica (tioridaz.ina) poseen
poderosos efectos anticolinrgicos y menores efectos extrapiramidales y anti-
deliran tes.
Por el contrario, los derivados Jenotiaz.nicos con cadena lateral piperaz.nica
(trifluoperaz.ina), en los cuales los nitrgenos se cid izan en posicin 1 O, tienen
mayores efectos extrapiramidales y menores efectos anticolinrgicos.
Cuadro 29. Estructura qumica de los neurolpticos tpicos

# 2
9 10 1 ........
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@ Estructura fenotiaznica
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Fenotiazina piperaznica:trifuoperazina
Fenotiazina aliftica:clorpromazina

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I(CH2)2- C N -CH3
Fenotiazina piperidnica:tioridazina
286 PSICOFARMACOLOCA PSICODINMICA IV
La esterificacin con un cido graso en el hidroxilo libre permite obtener
compuestos olubles en el tejido adiposo que se liberan lentamente durante
3-4 semanas, como por ejemplo el enantato de flufenazina.
Reemplazando el nitrgeno en posicin 10 por un carbono se obtienen
estructuras similares a las fenotiazinas, denominadas tioxantenos. Su actividad
se puede incrementar sustituyendo los radicales laterales por cadenas
piperaznicas (tiotixeno).
En 1958 fueron descubiertas las butirofenonas derivadas del cido gamma-
aminobutrico.
La cadena lateral piperidnica incrementa la potencia de las butirofenonas;
su actividad farmacolgica es similar a la de las fenotiazinas piperaznicas. La
difenilbutilpiperidina es un ismero de la butirofenona. Al cambiar espacial-
mente la molcula aumenta su accin antidopaminrgica y prolonga la dura-
cin de su accin (pimozida, fluspirileno).
A partir de 1966 se desarroll un grupo de sustancias que poseen un n-
cleo central heptagonal semejante al de los antidepresivos tricclicos, pero que
al tener una cadena lateral piperaznica se comportan farmacolgicamente de
forma similar a las fenotiazinas.
Se conformaron as las dibenzodiazepinas (clozapina, olanzapina) , que inclu-
yen un nitrgeno en su anillo heptagonal; las dibenzozapinas (perlapina) con
un hidrgeno; las dibenzotiazepinas (loxapina) con un radical de oxgeno (cua-
dro 25).
La demetilacin de esta ltima en la cadena piperaznica origina el
antidepresivo amoxapina que posee efectos antipsicticos y extrapiramidales.
La clozapina posee intensos efectos sedantes, antidelirantes y anticoli-
nrgicos con acciones extrapiramidales prcticamente nulas.
Un nuevo derivado de los indoles se comercializa con el nombre de
molindona en Estados Unidos. Su ventaja ms importante sera su menor efec-
to sobre el aumento de peso en los tratamientos crnicos.
Las sustancias qumicas con mayor potencia (dosificables en decenas de
miligramos) po een mayores efectos extrapiramidales, en tanto que las de
menor potencia (dosificables en centenas de miligramos) tienen mayores efec-
tos sedantes y anticolinrgicos. No debe confundirse la potencia con la efica-
cia de un psicofrmaco. La potencia es un valor relativo comparativo en mili-
gramos entre frmacos que registran efectos farmacolgicos similares con
dosis diferentes. Es poco importante si la dosis para conseguir determinados
efectos se mide en dcimos, cientos o miles de miligramos siempre y cuando
estas diferencias no sean molestas en el manejo clnico.
En cambio, teniendo en cuenta la eficacia, puede descalificarse un
psicofrmaco por no producir las acciones esperadas en el experimento o en
la clnica, independientemente de las dosis administradas.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTJCOS 287
A. Derivados fenotiaznicos
1) Con cadena aliftica: Acepromazina, Ciamepromazina, Clorpromazina,
Levomepromazina, Mesoridazina, Metoxipromazina, Promazina, Prometa-
zina, Propiomazina, Trifluopromazina.
2) Con cadena piperidnica: Pipotiazina, Properciazina, Tioridazina.
3) Con cadena piperazinica: Butilpiperazina, Dixirazina, Flufenazina, Oxal-
flumazina, Perfenazina, Proclorperazina, Tioproperazina, Trifluopera-
zina.
B. Derivados de las butirofenonas
Benperidol, Bromperidol, Droperidol, Fluanizona, Haloperidol, Lempe-
rona, Pipaperona, Risperidona, Trifluoperidol.
C. Otros grupos:
1) Derivados difenilbutilpiperidnicos: Carpipramina, Fluspirileno, Penfluridol,
Pimozida.
2) Dt>rivados deltioxanleno: Clopentixol, Cloroprotixeno, Flupentixol, Tiotixe-
no, Zuclopentixol.
3) Derivados dibenzodiazepnicos: Clozapina, Olanzapina, Zotepina.
4) Derivados dibenzotiazepnicos: Clotiapina, Metiapina, Octoclotepina, Quetia-
pina.
5) Dmvados dibenzooxazepnicos: Loxapina.
6) Derivados dibenzozazepnicos: Perlapina, Fluperlapina.
7) Derivados de la benzamida: Amisulprida, Metoclopramida, Pro ulprida,
Remoxipride, Sulpirida, Sultoprida, Tiaprida.
8) Dt>rivados indlicos: Molindona, Oxyperlina.
9) Otros: Baclofn (no usado como antipsictico), Butaclamol, Zyprasidona.
INTERACCIONES
Los neurolpticos potencian los efectos depresores de otros psicofrmacos,
de los analgsicos y del alcohol. Los derivados fenotiaznicos, en especial la
clorpromazina, disminuyen los efectos antidiabticos de la tolbutamida e im-
ponen un ajuste de las dosificaciones habituales de agentes antihipertensivos
(debrisoquina, guanetidina, etc.) (41).
Aumentan la tolerancia a los anticoagulantes (en caso de discontinuados,
se debe disminuir la dosificacin de los anticoagulantes, a fin de evitar hemo-
rragias).
Los anticidos que contienen aluminio y magnesio impiden la absorcin
gastrointestinal de la clorpromazina.
Los antiparkinsonianos disminuyen la concentracin plasmtica de los
288 PSICOFARMACOLOGA PSlCODINMICA IV
neurolpticos, en pacientes jvenes y casos agudos (41 %), y en menor pro-
porcin en ancianos y crnicos.
Tambin se ha descrito el empeoramiento del cuadro psictico cuando se
agrega un agente anticolinrgico (la benzotropina puede provocar ideacin
paranoide en dosis de 4mg./d, en combinacin con haloperidol o clorpro-
mazina)
Las dems interacciones se pueden observar en los cuadro 30 y 31.
3-8. CARACTERSTICAS DEL TRATAMIENTO CON ANTIPSICTICOS
A diferencia de otras medicaciones que se administran en pacientes con
integridad de su aparato psquico y comprenden la importancia de su curacin,
los antipsicticos deben darse a quienes padecen patologa psquica y pueden
no comprender dicho acto. De all la importancia de responsabilizar
tambin a la familia, de la administracin de los antipsicticos, ya que el objetivo
es la evitacin de la recidiva de la enfermedad, causa de los incrementos
del deterioro neurocognitivo.
A) Relacin con la familia del enfermo esquizofrnico
Existe consenso en que el tratamiento combinado de psicoterapia y
farmacoterapia tiene mayores posibilidades de xito que cualquiera de las dos
modalidades por separado.
Es frecuente que el paciente psictico que concurre a la consulta no se sien-
ta egodistnico en relacin con el delirio. En cambio s lo est para otros as-
pectos que lo obligan a solicitar ayuda psicolgica.
Es comn que el paciente psictico sea trado por otros, en los intervalos
intercrisis. Muchas veces, en entrevistas preliminares o ya iniciada la psicote-
rapia los contenidos delirantes aparecen asociados a otros que, hasta ese mo-
mento, no eran reconocidos como tales. Entonces, empiezan a ser rechazados
por el paciente los pensamientos que subyacen a ciertas conductas, vistas como
bizarras, por el observador.
En realidad no son delirios clsicos, pero despiertan rechazo por el pacien-
te, especialmente cuando traen consecuencias en su desempeo laboral o bien
se convierten en motivo de continuos y prolongados anlisis en la psicoterapia,
debido a la constante asociacin con otros contenidos.
Es en realidad por este reconocimiento y, a partir de otras ideas, que se
puede reconocer algo diferente de la certeza, certeza que siempre acompaa al
delirio en las psicosis.
Ser consciente podra considerarse como un proceso psquico que permite
reconocer las sensaciones subjetivas del medio exterior o interior a travs de
los procesos mnmicos.
Cuadro 30. Interacciones de los antipsicticos con otros frmacos, por interferencia a nivel de los citocromos
Antipsicticos Enzima Interacciones con:
Clozapina lA- 2 Antidepresivos tricclicos, xantinas, propranolol, zopiclona, tacrina,
Levomepromazina metoclopropamida, paracetamol, warfarina, verapamilo, odasentrona.
Tioridazina
Trijluperazina
Sertindole 2D- 6 Antiarrtrnicos, bloqueantes, opiceos,
Clozapina IRSS (fluoxetina, norfluoxetina), venlafaxina, tri cclicos, debrisoquina,
Haloperidol amiflamina, guanoxam, metoclopropamida.
Pwerfenazina
Risperidona
Tioridazina
Zuclopentixol
Clozapina 3A- 3/4 Antiarrtrnicos, anticonvulsivos,
Olanzapina antidepresivos (nefazodone, trazodone,
sertralina, fluoxetina, algunos tricclicos,
ven lafaxina, bupropion), benzodiazepinas
(midazolam, diazepam, clonazepam, bromazepam),
analgsicos (paracetamol, dextrometorfano, alfentanil, codena),
esteroides, bloqueantes clcicos, antihistamnicos (astemizol,
terfenadina, lortadina) , macrlidos, an tiestrgenos,
zolpidem, cafena, midazolam.
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290 PSICOFARMACOLOGA PSICODINM1CA IV
Cuadro 31. Interacciones medicamentosas de los antipsicticos
Frmacos Interacciones con antipsicticos
Alcohol
El alcohol potencia el efecto sedativo de los neuro-
lpticos. Bloquea la accin parkinsoniana de las
fenotiazinas.

Las fenotiazinas aumentan la sensibi lidad del SNC al
alcohol, por no inhibir la oxidacin alcohlica.
Analgsicos
Los neurolpticos potencian los efectos depresores de
Anestsicos anestsicos y analgsicos.
Anfetaminas
Los neurolpticos antagonizan la accin estimulante
central de las anfetaminas por inhibicin de la recap-
tacin noradrenrgica.
Anticidos
Los anticidos de Al y Mg inhiben la reabsorcin
gastrointestinal de los amip icticos, especialmente de
fenotiazinas.

La cimelidina in hibe el metabolismo de la clozapina,
con el incremento de sus niveles plasmticos y efectos
adversos.
An ti coagul an tes
Los neurolpticos inhiben la accin de los anticoa-
orales gulantes orales. Por eso se necesitan dosis elevadas
para ejercer su accin por el aumento de la actividad
microsomal heptica producida por los anpsiclicos.
A.nticolinrgicos
Las fenotiazinas potencian ms que las butirofenonas la
(anparkinsonianos) accin anticolinrgica de los antiparkinsonianos (bipe-
rideno, benzotropina, trixihexifenidil, etc.). Los antico-
linrgicos reducen el extrapiramidalismo de los antipsi-
clicos, pero disminuyen su concentracin plasmtica.
A.nconvulsivantes
Los antipsicticos disminuyen el umbral convulsivo.
En pacientes susceptibles se debe incrementar la dosis
del anconvulsivante.

La carbamazepina puede d isminuir los niveles de
haloperidol en plasma hasta en un 60 %, por induccin
del sistema microsomal heptico con emperoamiento
del cuadro psicti co.

La difenilhi dantona p uede disminuir los niveles
pl asmticos de haloperidol y clorpromazina.
PSICOFRMACOS MlTIPSICTICOS 291
Cuadro 31. (continuacin)
Frmacos Interacciones con antipsictiros
Anticonceptivos orales
Los anticonceptivos orales potencian las fenotiazinas.
Antidepresivos
Se potencian recprocamente los efectos sedantes y
anticolinrgicos (en especial hipotensin, glaucoma,
retencin urinatia, etc.). Pueden contribuir al desarro-
!lo de disquinesias tardas.

La nortriptilina puede aumentar los niveles de clorpro-
mazina.

Puede empeorar el cuadro psictico al agregarse
antidepresivos, sobre todo cuando se administra en el
perodo agudo.

La fluoxetina aumenta los niveles de haloperidol. Pue-
de causar extrapiramidalismos hasta en un 20 %.
Anlidiabticos orales
Las fenotiazinas pueden disminuir el efecto anti-
diabtico o potenciar el efecto hipoglucemiante en al-
gunos casos.
Antihipertensivos
Los neurolpticos potencian la accin de los antihiper-
tensivos (la fenotiazinas bloquean los receptores alfa-
adrenrgicos).

La clorpromazina antagoniza el efecto hipotensor de la
guanetidina por bloqueo de la recaptacin noradre-
nrgica.

El haloperidol agregado a un tratamiento con metildo-
pa puede ocasionar sntomas demenciales transitorios.
Aspirina
La aspirina potencia los efectos depresores de los
antipsicticos sobre el SNC.
Alucingenos
Los neurolpticos inhiben la midriasis y los efectos es-
timulantes de los alucingenos.
Beta-bloquean tes
La clorpromazina aumenta el nivel plasmtico del
propranolol y viceversa.
Heparina
Las fenotiazinas en dosis altas inhiben la accin anti-
coagulante de la heparina.
IMAO
Los IMAO pueden incrementar los efectos hipoten-
si vos de las fenotiazinas.
292 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA fV
Cuadro 31. (continuacin)
Frmacos Interacciones con antipsicticos
IMAO
Los IMAO en combinacin con ciertas fenotiazinas
pueden producir hipertensin y extrapiramidalismos.

Los IMAO disminuyen el metabolismo de las but.irofe-
nonas y potencian as su accin sedame.
Insulina
Las fenoliazinas potencian la accin hipoglucemiante
de la insulina.
Levodopa
Los antipsicticos inhiben la accin de la levodopa por
inhibicin de la sntesis y bloqueo dopamnico.
Litio
Las fenotiazinas y el litio potencian sus efectos hiper-
glucemian tes.

Las butirofenonas que actan sobre receptores dopa-
mnicos-adenilciclasa sensibles y el litio que inhibe la
adenilciclasa potencian mutuamente (en dosis altas)
los efectos sobre el SNC (encefalopata, dao neurol-
gico cenmtl y disquinesia tarda).
Meperidina
La clorpromazina potencia el efecto depresor, en es pe-
Morfina cial re piratorio de la meperidina; debe reducirse la
dosis intravenosa.
Metildopa
Las fenotiazinas bloquean la accin antihipertensiva
de la metildopa, por inhibir la recaptacin del falso
neurotransmi or catecolaminrgico que produce la
metildopa.

El haloperidol en combinacin con la metildopa pue-
de producir un sndrome demencial reversible.
01adrenal ina
La noradrenalina, por su accin sobre los receptores
alfa-adrenrgicos, bloquea el efecto hipotensivo de las
fenotiazinas.
Si m paticom i m ticos
Las fcnotiazinas disminuyen o aumentan el efecto
presor de los adrenrgicos segn tengan efecto alfa-
beta. La adrenalina no impide la hipotensin de las
fenotiazinas, porque predomina su efecto beta (de
vasodilatacin), al ser inhibida la accin alfa por la
clorpromazina.
PSI OFRMACOS ANTIPSICTICOS 293
Cuadro 31. (continuacin)
Frmacos Interacciones con antipsictiros
Tabaco
Aumenta el clearance de haloperidol y flufenazina. El
cigarr illo tambin puede afectar la accin de los
neurolpticos, por su accin sobre el sistema central
colinrgico y dopaminrgico.

La administracin de nicotina aguda libera dopamina
en el cerebro de ratas (por accin de los receptores lo-
cales nicotnicos, en neuronas dopaminrgicas).

En la poblacin general los fumadores se asocian
epidemiolgicamente con la poblacin con bajo riesgo
de Parkinson idioptico y los esquizofrnicos fumado-
res muestran menor parkinsonismo medicamentoso,
pero mayor riesgo de disquinesia tarda.

Tambin hay evidencias adicionales de efectos benefi-
ciosos de la nicotina sobre la memoria, la atencin, el
' humor y la ansiedad. En los pacientes esquizofrnicos
que dejen de fumar se debe disminuir la dosis de
neurolptidos.
Tranquilizantes
Se potencian mutuamente los efectos depresores y
anticoli nrgicos.

El alprazolam y la buspirona aumentan los niveles
plasmticos de haloperidol y flufena.na.
En el psictico es donde precisamente este proceso fal la. "Rechazar o fi l-
trar" estas sensaciones subjetivas es dificil (parte psictica?) o imposible (psi-
cosis?).
La cantidad de estmulos subjetivos (el medio externo o interno) no per-
mite discriminar cualitativamente dichas sensaciones, a travs de palabras, que
puedan ser asociadas por la memoria.
Dado que este proceso puede ll evar mucho tiempo, resulta ms efectivo
medicarlo que realizar el intento de interpretar un delirio, ya que ste carece
de carcter simblico que, como dira Lacan, implicara la pertenencia a una
cadena significante.
Es precisamente el sujeto psictico quien dice que su delirio tiene signifi-
cacin; por eso es conveniente no intentar, en los momentos agudos, su com-
prensin, ya que es lo que en forma permanente realiza el paciente.
Es conveniente comunicar a la familia cul ser el proceso teraputico que
se seguir de acuerdo con la fase en que se encuentre el paciente:
294 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
l) Fase aguda o de brote
2) Fase subaguda o de recuperacin
3) Fase crnica o de remisin
4) Fase de recadas o rebrotes
5) Fase residual
Con palabras sencillas se explicar que la fase aguda se superar despus de
das o semanas, con el paciente internado y protegido con frmacos antipsi-
cticos en dosis ms altas que en las fases siguientes. Se informar sobre los
riesgos de que el enfermo pueda daarse o atacar a terceros, y de los delirios y
alucinaciones que lo pueden incitar a acciones que no dependan de su juicio
consciente.
Se aclarar que la fase subaguda puede durar de 6 a 12 meses; comienza con
cierta conciencia de enfermedad y cooperacin, y produce confusin o mie-
do por lo sucedido. En este periodo, al igual que en los siguientes, el paciente
ser muy vulnerable al estrs, incluso frente a situaciones vitales o prdidas
objetales que no son traumticas para un observador adecuado.
En la fase crnica o de remisin, deber seguir tomando medicacin. Este pe-
rodo se caracteriza fundamentalmente porque el enfermo se reconecta con
su vida habitual. Se aprecia una prdida de inters o de motivaciones de vida.
La negacin de lo sucedido ("todo es igual a como estaba antes") har necesa-
rio vigilar estrechamente al enfermo, por el peligro de abandono del trata-
miento. Se debe aclarar que el tratamiento abarca diferentes aspectos, de los
cuales los ms importantes son el psicofarmacolgico, la psicoterapia indivi-
dual, grupal y/ o familiar y la estructuracin y organizacin de las actividades
diarias, en especial mediante tcnicas de aprendizaje social que faciliten una
adecuada reinsercin sociofamiliar. Para ello, el paciente deber concurrir a
una clnica de da organizada como una comunidad teraputica de caracters-
ticas estructuradas hasta su completa adaptacin.
Se sealar a la familia que la desorganizacin diaria produce una
desestructuracin en el endeble andamiaje yoico del enfermo, con la posibili-
dad de desencadenar un nuevo rebrote. La familia deber organizar la actividad
del enfermo juntamente con los terapeutas que, sin llegar a una sobre-
proteccin, deben vigilarlo para que al sentirse mejor no abandone el trata-
miento ni comience con el uso de sustancias adictivas como sustitutos (drogas,
alcohol, caf, etc.) (fase residual).
Con respecto a la medicacin, los familiares responsables deben ser infor-
mados (en menor grado el enfermo) de que los neurolpticos producen:
a) Sedacin
b) Sntomas anticolinrgicos (boca seca, constipacin, etc.)
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 295
e) Sntomas endocrinolgicos (galactorrea, amenorrea)
d) Sntomas musculares (calambres, rigidez, inquietud)
e) Disquinesia tarda (ante la posibilidad de que los neurolpticos se adminis-
tren durante lapsos prolongados).
f) Tiene un costo econmico, por lo prolongado del tratamiento
Se indicar que cada uno de estos inconvenientes podr tratarse con una
medicacin que los corrija, el mdico administrador debe infundir confian-
za en el sentido de que conoce los riesgos y beneficios de cada medica-
mento.
Ante las preguntas evolutivas normales (estudio, casamiento, hijos, tra-
bajo, etc.) se aclarar que todo ello conlleva naturalmente cargas estresan-
tes y que debern evaluarse atentamente, ya que la vulnerabilidad es extre-
ma, aun despus de transcurridos varios aos del ltimo brote: siempre
existe la probabilidad de recadas que pueden dar lugar a que se reinicie
el tratamiento.
La posibilidad de tener hijos implica en la mujer la suspensin de la medi-
cacin, como mnimo durante el primer trimestre. La enfermedad puede ser
adquirida por los hijos en un 7-16 % en el caso de que exista un progenitor
esquizofrnico; se eleva hasta el 68 % en caso de que la padezcan los dos.
Se alertar sobre las "curas milagrosas" (medicamentos no probados cien-
tficamente, psicoterapias "parapsicolgicas") que pueden llevar a agravar y
empeorar la evolucin del cuadro.
Se insistir en que la esquizofrenia es una enfermedad como cualquier otro
padecimiento somtico, cuyo origen se desconoce pero que existe una predis-
posicin transmitida, posiblemente de origen neuroqumico, a la que se agre-
gan factores estresantes que el paciente no pudo resolver adecuadamente a
nivel personal, familiar y social, durante la bsqueda de su independencia e
identidad adolescente.
No se debe olvidar de mencionar los costos de los medicamentos, ya que
comenzar con neurolpticos convencionales ser econmico y que frente a
resistencias, intolerancias o necesidades de orden clnico el pasaje a los
atpicos ser costoso (precios estimativos en el mercado argentino en dlares
estadounidenses):
Tpicos: Trifluoperazina: 20 mg/ da, U$A 9/ mes; Levomepromazina 75 mg/
da, U$A 48/ mes; Haloperidol20 mg/ da, U$A 70/ mes.
Atpicos: Clozapina: 300 mg/ da, U$A 170/ rnes; Rispe1idona: 6 rng/ da, U$A
200/ rnes; Olanzapina lOrng/ da, U$A 270/ rnes.
296 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMLCA IV
B) Eleccin del frmaco, dosificacin y duracin del tratamiento
Es conocida la dificultad que tienen los esquizofrnicos para establecer un
marco referencial en el tiempo y en el espacio.
Uno de los primeros objetivos ser, pues, el de definir estos aspectos del
encuadre teraputico (por ejemplo, el lugar y la hora de las visitas o sesiones).
Los arreglos hechos en este sentido deben respetarse, ya que es habitual
que un cambio de hora o de da desencadene descompensaciones o ansieda-
des psicticas no previstas (efectos colaterales). Estos principios son vlidos
tanto para la psicoterapia como para los controles psicofarmacolgicos.
El neurolptico que se utilizar debe ser elegido cuidadosamente, de acuer-
do con la sintomatologa que queremos tratar o que ms moleste al enfermo
(cuadros 32 y 33).
El tipo de preparacin farmacutica (forma, color, tamao) se selecciona-
r teniendo en cuenta la actitud favorable o desfavorable hacia la medicacin.
La resistencia a la medicacin debe analizarse para establecer si proviene de
una negacin de la enfermedad por parte del enfermo y/ o de los familiares
responsables. En algunos casos ser necesario recurrir a los neurolpticos de
accin prolongada.
La resistencia a la medicacin no siempre se manifiesta abiertamente: a
veces el enfermo, sumiso en apariencia, recurre al ardid de colocar el compri-
mido entre el carrillo y la mejilla para no ingerirlo. Si el hecho se descubre, o
si el mdico prev la posibilidad de que suceda, se debern presCJ;bir gotas y
aconsejar que sean mezcladas con agua tomada en presencia de quien sea res-
ponsable de la administracin de la medicacin.
Al igual que en el tratamiento psicoteraputico, en el psicofarmacolgico
resulta difcil establecer desde un comienzo cules sern sus modalidades. Las
modificaciones no claramente explicitadas en lo que se refiere a aumento o
disminucin de dosis, cambios de preparados comerciales, etc. , pueden des-
encadenar descompensaciones. Sin embargo, el encuadre debe ser suficiente-
mente plstico, evitando la rigidez. De esta forma se pueden efectuar correc-
ciones y cambios de dosificacin, que en general se harn en plazos largos y
de manera gradual.
La reduccin de la dosificacin apunta a utilizar dosis bajas una vez supe-
rada la crisis aguda y a conseguir una "dosis efectiva mnima" durante un tiem-
po prolongado.
As, por ejemplo, el haloperidol, cuya vida media es de 12 a 38 horas, al-
canza su equilibrio plasmtico entre el sexto y el sptimo das de tratamiento.
Dado que no tiene metabolitos, la respuesta clnica puede correlacionarse
bastante bien con las concentraciones plasmticas (8-15 mg/ ml con una
dosificacin de 10-20 mg/ da).
La duracin del tratamiento con neurolpticos se fijar de forma aproxi-
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 297
Cuadro 32. Ventajas y desventajas
de los neurolpticos tpicos o convencionales
'"
Ventajas Desventajas
\)
Muy buena efectividad en sn- 20 - 40 % respuesta teraputica dbil
tomas positivos (alucinacio- o refractaria
nes, deli1ios, excitacin, etc.)
Baja efectividad en sntomas negativos
Diversas formas de admin is-
(disfuncin social y rehabilitacin)
tracin (oral, im, depot)
In efectivos en esquizofrenia resistente
Poca probabilidad de la apari-
Mala adherencia ( compliance) en trata-
cin de nuevos efectos adver-
mientos prolongados por efectos:
sos, dado su largo tiempo de
uso
- neurolgicos ( extrapiramidalismo,
disquinesia tarda)
- endocrinos (aumento de peso y
prolactina)
- anticolinrgicos (sequedad de mu-
cosas)
mada al instituirlo. Cualqter modificacin que se realice deber ser gradual
(cuadro 34) .
Si despus de una reduccin de la dosis se observa un recrudecimiento de
la sintomatologa, se volver a la dosis inmediatamente anterior.
La reduccin de la dosificacin puede realizarse de diferentes formas, que
se indican a continuacin; todas ellas tienden a que los sntomas secunda1ios
sean mnimos y a evitar la disquinesia tarda.
a) Reduccin semanal: Consiste en disminuir un porcentaje de la dosificacin
de forma semanal, hasta encontrar la dosis efectiva mnima.
b) Reduccin por dosificacin intermitente: Consiste en suspender la medicacin
un mes de cada dos, o bien durante los fines de semana.
e) Reduccin utilizando un ''periodo de vacaciones medicamentoso". Consiste en uti-
lizar las vacaciones como mes libre de psicofrmacos. En una relacin
transferencia} positiva, la toma del medicamento puede significar para el
paciente un sustituto oral del terapeuta y obrar as, en el perodo de vaca-
ciones, como elemento de contencin. Por lo tanto, antes de recurrir a esta
forma de reduccin debern evaluarse las caractersticas del enfermo.
Cuadro 33. Ventajas y desventajas de los neurolpticos atpicos
Antipsictico atpico Ventajas Desventajas
Clozapina. Muy efectiva en slllomas negativos Efectiva luego de dosis altas y en tiempos prolongados
Muy efectiva en esquizofrenia resistente Agranulocitosis (0.8 %)
Pocos efectos extrapiramidales Sialorrea, hiperorexia, hipot. ortosttica
Mejora la disquinesia tarda
Risperidona Ms efectivo que neurolpticos tpicos Menor efetividad en s. negativos
Pocos efectos extrapiramidales Menor efectividad en esquiz. Resistente
(dosis menores a 6 mg/ d) Extrapiramidalismos (dosis+ de 6 mg/ d)
Igual potencia sobre D2 y 5-HT 2a.
Olanzapina Ms efectiva en ntomas negativos que o hay an estudios comparativos con otros neurolpticos apicos
neurolpticos tpicos Interacciones (carbamazepina, CYP 3a; fluvoxamina (CYP 1A2)
Una toma diaria Mayor potencia sobre receptor Ac Ml.
o presenta agranulocitosis Elevacin de transaminasas iniciales
Quetiapina Potente bloqueo 5-HT 2a/ D2 Larga titulacin de la dosis
Buen efecto en sntomas positivos Somnolencia y sedacin
Escasos efectos extrapiramidales, Aumento de peso
anticolinrgicos y sexuales
Sertindole Potente bloqueo 5-HT 2a/ D2 ECG: prolongacin del Q-T
Efectividad en s. positivos y negativos Larga titulacin de la dosis
Escasos efectos extrapiramidales Aumento de peso, u-ast. eyaculatorios
Zyprasidona Potente bloqueo 5-HT 2a/ D2 Somnolencia
Efectividad en s. positivos y negativos Sedacin
Escasos efectos extrapiramidales, Faltan an estudios a largo plazo
aumento de peso y sexuales
Forma intramuscular disponible
Cuadro 34. Recomendaciones teraputicas durante la fase de mantenimiento con antipsicticos
Eleccin del antipsictico Elegir el antipsictico en la dosis y va de administracin que per-
mita la aceptacin del paciente y reducir los efectos adversos.
Duracin del tratamiento antipsictico -De 12 a 24 meses en el primer episodio y en pacientes en remi-
sin despus de la resolucin del episodio agudo.
- Prolongar el tratamiento (si es necesario de por vida) cuando
hubo mltiples episodios y/ o persistencia de la sintoma-
tologa.
Dosis de mantenimiento del antipsictico - Continuar con las dosis mximas hasta que desaparezca la
sin tomatologa.
- Reducir gradualmente la dosis, una vez controlada la sntoma-
loga, a intervalos de 2 a 4 semanas, durante varios meses, con-
trolando la reaparicin de los sntomas, hasta llegar a una dosis
mnima de mantenimiento.
Con abuso de sustancias Mantener las dosis teraputicas, aun cuando el paciente consuma
sustancias adictivas.
300 PS!CODIN.\1ICA TV
De hecho, en la prctica el tratamiento prolongado con neurolpticos
no tiene otro objetivo que impedir la aparicin de crisis agudas (descom-
pensaciones, rebrotes, etc.) o bien atenuar los sntomas cronificados y "con-
siderados", como inherentes a la enfermedad. Lamentablemente, pese a los
numerosos estudios realizados, no se ha podido demostrar de forma categ-
rica la eficacia profilctica de la medicacin neurolptica. Estos resultados
discordantes se deben a que los diferentes autores toman diferentes varia-
bles que muchas veces resulta difcil evaluar simultneamente: psico-
terapia, dosis mnima o mxima efectiva, otros tipos de contencin referidos
a la reinsercin sociofamiliar del enfermo (laborterapia, musicoterapia,
etc.) y que constituyen medidas que "mejoran al enfermo". El concepto de
que las descompensaciones o "brotes" esquizofrnicos de ms de un ao de
duracin o las formas crnicas deben medicarse de por vida est en revi-
sin.
Quiz la mejor forma de decidir acerca de la duracin de un tratamiento
psicofarmacolgico siga siendo aquella que se basa en la observacin del en-
fermo y en la evaluacin de sus antecedentes clnicos.
La agresividad, las tendencias uicidas u homicidas, la regresin provoca-
das por las crisis sern los ndices para planificar la dosificacin, duracin y
suspensin de la medicacin administrada. Adems, debern tomarse en
cuenta las ventajas y desventajas (efectos secundarios) de un tratamiento pro-
longado. Las ventajas de cubrir con neurolpticos cualquier eventualidad de
descompensacin quedan desdibujadas por las desventajas de la medicacin
a largo plazo.
Las desventajas son los efectos secundatios a largo plazo de la medicacin
neurolptica:
a) Aumento de peso.
b) Sndromes extrapiramidales.
e) Disquinesia tarda.
Cuando se acepte el mal pronstico de un paciente, el tratamiento psicofar-
macolgico prolongado deber preverse desde los comienzos del tratamiento
global del enfermo. De presentarse efectos indeseables, se corregirn con
medicacin sintomtica apropiada.
De cualquier forma, el psicoterapeuta y/ o el mdico que tengan a su cargo
la medicacin deben tener en cuenta los momentos ms lgidos del enfermo,
a fin de estar en condiciones de reiniciar la medicacin si ha sido suspendida.
En general, se continuar con la medicacin doce meses despus de la remi-
sin de la crisis.
Si aparece una "descompensacin" al suspenderse el neurolptico, se debe
hacer el diagnstico diferencial con:
PSICOFRMACOS ANTlPSICTlCOS 301
a) Sntomas precoces de disquinesia tarda.
b) Sntomas de rebote anticolinrgicos: sudoracin, diarrea, insomnio, tem-
blor, agitacin.
e) Recidiva de la enfermedad.
1) Fase aguda o brote
Es conveniente diferenciar en esta fase cules son los sntomas que se han
de controlar en primera instancia. Si se desea dominar la excitacin psico-
motriz, la agresividad, la hostilidad, la hiperactividad, etc., se dar prioridad a
la tranquilizacin o sedacin ( 48).
Si, por el contrario, lo importante es el control de sntomas delirantes,
alucinatorios y trastornos del pensamiento, se indicar la neuroleptizacin.
A continuacin se har referencia a las medidas psicofarmacolgicas, de-
jndose de lado las dems medidas psicoteraputicas (internacin, contencin
con medios verbales o paraverbales, enchalecamiento preventivo, etc.).
El control de la sintomatologa debe realizarse lo ms precozmente posi-
ble, ya que la celeridad en el control sintomatolgico har que la recuperacin
hasta lograr la cooperacin del enfermo en los programas de rehabilitacin y
reinsercin sea ms rpida y las dosis de antipsicticos sern menores durante
el perodo de mantenimiento o remisin (51).
En el caso de recurrir a la tranquilizacin se pueden intentar diversos proce-
dimientos.
a) Utilizar el clsico "cctel ltico" con clorpromazina, levomepromazina y
promazina por va intramuscular o goteo intravenoso. Los efectos adversos
ms importantes de este tipo de neurolpticos sedativos de baja potencia
(dosificables en cientos de mg) son la hipotensin arterial y Jos fenmenos
de irritacin en los sitios de inyeccin. Si existe hipotensin ortosttica o
postura! ser necesario colocar al enfermo en posicin de Trendelenburg,
corregir la volemia y administrar sustancias presoras alfa-adrenrgicas
(noradrenalina, metaraminol). Los beta-adrenrgicos (isoproterenol) o
alfa y beta-adrenrgicos (adrenalina y similares) pueden incrementar la
hipotensin.
b) Administrar haloperidol o zuclopentixol acuphase o equivalente por va
intramuscular, ya que la va intravenosa no ha demostrado ser ms rpida.
Generalmente son suficientes 5-20 haloperidol mg/ 24 hs.; se pueden ad-
ministrar hasta 15-20 mg durante las primeras 6 horas sin que se afecten la
presin arterial o el electrocardiograma. Los neurolpticos de alta poten-
cia incisivos (dosificables en dcimos de mg) tienen menores efectos sedan-
tes y pueden desencadenar fenmenos extrapiramidales luego de 24 horas.
302 PSICOFARMACOLOGA PSJCODI MICA N
El empleo de antiparkinsonianos profilcticos se debe reservar para pacien-
tes con antecedentes de extrapiramidalismo, miedo o rechazo a la medica-
cin, y sntomas paranoides que puedan agravar el cuadro agudo.
Es preferible administrar difenilhidramina (50 mg) , biperideno (5 mg por
va intramuscular) o benzotropina ( 1-2 mg por va intravenosa) en caso de
ser necesario, ya que debe reservarse el uso de anticolinrgicos para los
casos de distona aguda con laringoespasmo.
e) Emplear benzodiazepinas juntamente con neurolpticos. Las ms utilizadas
son el diazepam por va oral (aprovechando su rpida absorcin) , 5-10 mg
cada hora (hasta 40-60 m g/ d) o el lorazepam (0,05 mg/ kg) , por va
intramuscular (1-4 mg/da).
En general, su uso asociado con neurolpticos disminuye las dosis de estos
ltimos.
Su principal inconveniente es la ataxia, pues la sedacin es el efecto busca-
do.
Se debe tener en cuenta que en un porcentaje de pacientes puede produ-
cir un efecto desinhibitorio de tipo paradjico.
d) Anestesiaren casos de imposibilidad de controlar la agresividad y la peligro-
sidad del enfermo.
Se puede utilizar el droperidol, que es farmacolgicamente similar al
haloperidol, pero de accin ultrarrpida por va intramuscular.
Una ampolla de 2,5 mg repetida 2 veces con un intervalo de 15 o 20 minu-
tos es suficiente para controlar la agresividad. No se debern sobrepasar los
45 mg/ d. Los efectos colaterales son los fenmenos extrapiramidales e
hipotensivos, que son raros en dosificaciones baja .
Prcticamente se han dejado de lado los barbitricos por producir toleran-
cia y sndrome de abstinencia, y carecer de un margen adecuado entre las
dosis txicas y teraputicas.
En casos graves se puede recurrir al tiopental sdico diluido, por va
intravenosa, hasta dormir al enfermo.
En el caso de neuroleptizacin en la fase aguda puede indicarse:
a) El pasaje a la va oral una vez que el paciente haya terminado con la
"tranquilizacin o sedacin", es decir que coopere, se encuentre sedado
y duerma adecuadamente.
La dosis oral ser igual a la necesaria empleada por va parenteral 24
horas antes, comenzndose 12-24 horas despus de la ltima inyeccin
intramuscular.
b) La administracin de neurolpticos sedativos o incisivos en forma direc-
ta, si el estado clnico lo permite, en dosis crecientes hasta el4 a 7
2
da,
ya que el incremento de dosificacin constante no repercutir favora-
blemente sino por el contrario puede ser deterioran te, porque la efec-
tividad clnica es de tipo sigmoidal.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 303
En general, es preferible mantener un esquema fijo luego del 7 da, tra-
tando de buscar una dosis ptima para todo el perodo agudo.
En p icticos con dao cerebral orgnico, especialmente en gerontes
con demencia, la administracin de neurolpticos puede empeorar el de-
lirio y aumentar la confusin debido a sus efectos anticolinrgicos. En es-
tos casos, por tratarse de pacientes con trastornos cerebro-cardiovasculares,
los neurolpticos sedativos estn contraindicados y son preferibles los
atpicos.
Si la agresividad es muy fuerte, se recomienda sedar con benzodiazepinas
(en especial clonazepam) o beta-bloqueantes (propranolol, 60 mg/ d con vigi-
lancia cardiocirculatoria).
La clozapina en dosis crecientes y rpidas es de suma utilidad, siempre que
la situacin de monitoreo hematolgico y el consentimiento hagan factible su
indicacin. An no se cuenta con suficiente experiencia de la olanzapina para
esta indicacin.
2) Fase subaguda o de recuperacin
Esta etapa se caracteriza por desaparicin de la agudeza de los sntomas de
la etapa anterior, que dur varias semanas.
Los pensamientos comienzan a organizarse, las alucinaciones desaparecen,
y el sueo y el apetito se normalizan.
En este perodo de alrededor de 6-12 meses es conveniente tratar de lo-
grar una dosificacin permanente, en lo posible fija, de Jos antipsiclicos. Se
deber hallar una dosis mnima efectiva que alcance para controlar la agita-
cin y la agresividad, y facilite la reinsercin sociofamiliar adecuada del en-
fermo.
Pueden indicarse neurolpticos de depsito en dosis equivalentes a las
orales.
En este momento, pueden aparecer sntomas depresivos (consecuencia o
insight de la conciencia de enfermedad?); no se recomiendan los antide-
presivos, hasta alcanzar la etapa crnica.
De ser necesario se administrarn antiparkinsonianos para contrarrestar
los fenmenos extrapiramidales, y bromocriptina para los sntomas de
galactorrea-amenorrea, ya que en dosis bajas (2,5-10 mg/ d) la bromocriptina
puede inhibir la secrecin de prolactina sin afectar el efecto del antipsictico
sobre los receptores dopamnicos Dl y D2.
304 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
3) Fase crnica o de remisin
Durante esta fase el paciente experimenta habitualmente prdida de inte-
rs y apata en relacin con el tratamiento. A veces persisten los sntomas ne-
gativos y puede verse motivado por ellos a continuarlo, pero tambin son es-
tos sntomas los que favorecen la retraccin y tambin el abandono del
tratamiento (46).
Se debe informar al paciente y a la familia de que durante los dos primeros
aos de tratamiento los ndices de recada son mayores si la medicacin es in-
terrumpida.
En general, los pacientes que han presentado un solo episodio agudo, y con
pronstico favorable, deben permanecer medicados durante un lapso mnimo
de dos aos.
En cambio, para aquellos que han tenido dos o ms episodios se recomien-
da un tiempo mnimo de tratamiento de cinco aos. Aun as, algunos pacien-
tes (subgrupo no establecido) deben estar medicados permanentemente, si
bien puede practicarse una reduccin de la dosis cada 4 o 5 aos.
La experiencia indica que en pacientes crnicos con sntomas residuales ( 40-
50 aos) la medicacin con antipsicticos clsicos o picos no es efectiva ( 45).
Si los sntomas negativos son predominantes y los neurolpticos picos y/
o de depsito resultan ineficaces, se aconseja comenzar con los neurolpticos
apicos, siendo en general la clozapina de primera eleccin, continuando con
la risperidona y otros.
a) Recadas o rebrotes
El antiguo concepto de "rebrote" debe revisarse en la actualidad, porque
debido a las diferentes teraputicas psico-socio-familiares es posible atenuar y
controlar sntomas que ante afloraban en forma aguda.
La medicacin tranquilizante y antipsictica, combinada con frmacos utili-
zados por los mdicos clnico , permite de arrollar en el paciente una suerte de
"inmunizaciones activas", que de no presentarse una causa estresante o
traumtica grave logran que el paciente siga desenvolvindose en su medio sin
que se desarrolle un "episodio agudo", aunque se observen sntomas como apa-
a, humor depresivo, dificultades de adaptacin que aparecen en forma larva-
da cada tanto, sin que lleguen a conformar las clsicas definiciones del DSM-III.
Existe hasta un 20% de pacientes que pueden discontinuar la medicacin
luego de 2-4 aos sin que despus de 2 aos aparezca sintomatologa aguda.
En el 80 % restante, en un estudio que abarc a 60 pacientes, fue necesario
reiniciar la administracin de neurolpticos en dosis mayores que en pocas
ante1iores ( 48).
PSICOF RMACOS A!\'TIPSICTICOS 305
Quiz los estudios deban encarar, primero, la caracterizacin de esos gru-
pos de enfermos esquizofrnicos que pueden suspender la medicacin sin
volver a tener episodios agudos o subagudos y, segundo, lograr una "mini do is"
til con neurolpticos de depsito mensual sin efectos colaterales, que permi-
tan proteger al enfermo durante perodos prolongados antes de arriesgar la
discontinuacin precoz de la medicacin.
b) Fase residual
Se denomina residual cuando el enfermo presenta sntomas "negativos"
que persisten despus de haber pasado la fase aguda. La astenia, la abulia, el
embotamiento afectivo con trastornos formales del pensamiento, remedan un
cuadro depresivo profundo. Algunos autores postulan el uso de psicoes-
timulantes al considerar este tipo de fase estrechamente relacionada con la
esquizofrenia de tipo Il (orgnica o verdadera) y con un dficit importante en
la neurotransmisin dopaminrgica. El uso de 0,5 mg/kg de d-anfetamina y
otros psicoestimulantes noradrenrgicos plantea un nuevo camino de investi-
gacin en esta etapa crnica de la enfermedad (56).
3-9. DEPRESIN EN LA ESQUIZOFRENIA
La depresin secundaria a un episodio esquizofrnico productivo (distante hace ya
un ao), se asocia a un pronstico menos favorable con mayor indice de recadas. La
asociacin de neurolpticos con antidepresivos puede ser de utilidad, si ella es usada de
manera alejada al episodio agudo. Por el contrario, pretender tratar con la combinacin
los sintomas negativos o deficitarios de la esquizofrenia, puede agravar la enfermedad.
En los ltimos 20 aos numerosos estudios describen algn tipo de
sintomatologa depresiva con diferentes criterios diagnsticos y, utilizan dife-
rentes intervalos llamados post-psicticos
El porcentaje de depresin secundada en pacientes esquizofrnicos vara
entre 7 y 70 %, con un valor medio del 25 %. Valor importante dado el alto
ndice de muerte por suicidio en esquizofrnicos ( 1 O %) .
El ICD-10, describe la depresin post-esquizofrnica, en cambio ouos au-
tores propusieron el trmino de depresin secundaria para ser incluido en el
DSM IV, por sus implicancias en el tratamiento.
Esta categora es preferible a la de depresin post-esquizofrnica del ICD-
10, que sugiere un desarrollo menos prolongado de la esquizofrenia.
Un problema con la adopcin de este ltimo criterio es el requeiimiento
de que un episodio psictico productivo ha ocurrido en los ltimos 12 meses.
Diversos estudios dan datos de intervalos sustancialmente mayores.
306 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
El DSM-IV incluye la depresin post-psictica, como trastorno depresivo no
especificado:
Se cumplen los criterios diagnsticos para un episodio depresivo mayor.
El episodio depresivo mayor se superpone y aparece exclusivamente durante la fase
residual de la esquizofrenia.
El episodio depresivo mayor no se debe a los efectos fisiolgicos directos
de la sustancia o enfermedad mdica.
Diagnstico diferencial
El primer diagnstico diferencial es con la patologa mdica como alcoho-
lismo, abuso de sustancias, y otras causas orgnicas de depresin.
Probablemente la mayor confusin diagnstica, sea con la acatisia y la
aquinesia inducidas por neurolpticos. Estos cuadros son fcilmente recono-
cibles cuando se acompaan de otros sntomas extrapiramidales. La aquinesia
puede semejar la depresin por su estado de nimo abatido, compromiso
motor, ausencia de gestos espontneos, anergia y anhedonia.
La acatisia se manifiesta bsicamente por la inquietud motora de miembros
inferiores, se acompal'ia frecuentemente de intensa disforia y puede ser causa
de suicidio.
La aquinesia remite con medicacin antiparkinsoniana, por el contrario la
acatisia no responde a ella y s lo hace relativamente a las benzodiazepinas y a
los beta bloqueantes.
Ambos sndromes pueden mejorar con la disminucin de la dosis o con el
cambio por neurolpticos de menor potencia, como las fenotiazinas o los
atpicos.
La respuesta especfica al tratamiento no debiera ser el criterio diagnsti-
co, de todas maneras lo ms efectivo es la observacin luego de suspender el
neurolptico. Sin embargo esto es a veces impracticable.
Persiste tambin la controversia sobre la posibilidad de que los neurolp-
ticos puedan producir depresin. En relacin a este aspecto del tratamiento,
pacientes agudos con y sin sntomas depresivos, mejoraron con neurolpticos
aunque los primeros, un poco menos. Por otro lado en pacientes no tratados
con estas drogas, fueron encontrados mayor cantidad de sntomas depresivos.
Un estudio retrospectivo de pacientes crnicos de la era pre-neurolptica,
mostraron una alta incidencia de sintomatologa depresiva.
Otro diagnstico diferencial, es con la depresin pre-psictica, que se evi-
dencia durante el curso de una descompensacin. En este caso un breve pe-
rodo de control y de espera puede ser suficiente para dejar que se declare su
verdadera identidad. Tambin existen reacciones de frustracin, con nimo
disfrico, en pacientes esquizofrnicos.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 307
Los sntomas negativos de la esquizofrenia (anergia, anhedonia y afecto
embotado) tambin deben ser diferenciados, as como el sndrome deficitario
esquizofrnico, con sntomas negativos durables, resistentes y que no respon-
den a los neurolpticos tpicos, ni al tratamiento con antidepresivos en gene-
ral.
A veces es necesario diferenciarla de un trastorno bipolar, en el perodo
depresivo
Comparacin entre pacientes esquizofrnicos con y sin depresin secundaria
TrabaJos iniciales postulaban que la sintomatologa depresiva en la esqui-
zofrenia era un predictor de pronstico favorable. Estudios ms recientes
pusieron en evidencia que la sintomatologa depresiva que sigue a una
descompensacin psictica, se asocia a un pronstico menos favorable y a un
mayor nmero de recadas. Estas observaciones no pueden aplicarse a aquellos
pacientes cuya sintomatologa depresiva aparece en los estadios tempranos del
proceso de descompensacin esquizofrnica.
Estos trabajos son coincidentes en el hallazgo de depresin postpsictica y
pobre sintomatologa premrbida, rasgos esquizoides y neurticos, comienzo
insidioso de los primeros brotes y una historia familiar de depresin en parien-
tes cercanos.
El porcentaje de suicidios en pacientes esquizofrnicos es aproximadamen-
te de un 10 %, muchos de ellos han tenido una hi toria de depresin o
sintomatologa de tipo depresivo.
Se han practicado estudios biolgicos tendientes a diferenciar pacientes
con y sin depresin secundaria:
l. Prueba de inhibicin a la dexametasona.
2. Prueba de estimulacin a la TRH.
3. MAO plaquetaria.
Una prueba de inhibicin a la dexametasona positiva (no supresora) no es
concluyente. Sin embargo, una causa de error en estos ensayos podra ser que
los antiparkinsonianos y otras medicaciones anticolinrgicos pueden interfe-
rir con el resultado del test.
En cuanto a la posibilidad de que exista predisposicin gentica, se ha ob-
servado que pacientes esquizofrnicos con parientes de primer grado con de-
presin unipolar, parecen ms susceptibles de padecer depresin secundaria,
luego de la resolucin de su episodio psictico. Los neurolpticos se han aso-
ciado con la emergencia de sntomas depresivos, en pacientes que tenan fa-
miliares con depresin.
308 PSICOFARtvlACOLOGA PSICODI:>IMICA IV
Por otro lado dos estudios especficos no han encontrado diferencias sig-
nificativas en lo que se refiere a la aparicin de desrdenes afectivos en fa-
miliares de pacientes esquizofrnicos con y sin episodios recurrentes de de-
presin.
Tratamiento combinado ( neurolpticos con antidepresivos)
Los resultados ms convincentes son los de Siris (75a). Los pacientes fue-
ron rigurosamente seleccionados en fase postpsictica. Actualmente, estos pa-
cientes entraran en la da ificacin de depresin postpsictica del DSM-IV. Se
agreg imipramina, en dosis de 150 a 200 mg/ da, a la administracin del
decanoato de flufenazina. Los resultados fueron favorables, evaluados por di-
ferentes escalas. No hubo diferencias entre los grupos placebo y tratado con
imipramina, en cuanto a aumento de efectos adversos o al empeoramiento de
sntomas psicticos.
Tambin se utiliz trazodone en dosis de 300 mg/ da, combinado con
neurolpticos. Este estudio tambin fue favorable, y fue muy preciso en cuan-
to a los criterios de inclusin.
De 14 estudios controlados, doble ciegos en comparacin con placebo,
6 muestran resultados favorables.
Otro estudio que trat 40 pacientes con amitriptilina (100 a 200 mg/ da),
en combinacin con neurolpticos, mostr mejora de la depresin a los
120 das que desapareci a los 180 das.
A pesar de que us dosis de desipramina de 250m g/ da y de ami triptilina
de 230 m g/ da, no se hallaron diferencias significativas entre los tratados y
los del grupo control , en cuanto a la mejora de la depresin. El grupo tra-
tado present un incremento de los trastornos del pensamiento. Por otro
lado no hubo diferencias entre los pacientes tratados con desipramina y los
tratados con amitriptilina en cuanto a cambios en los sntomas depresivos
(2).
Un estudio con tranilcipromina (20 mg/ da) durante 6 meses, que incluy
30 pacientes estables de su sintomatologa esquizofrnica, con sntomas depre-
sivos, encontr mejora uniforme en los temes del BPRS. En otro con
jluvoxamina, 30 pacientes clasificados como esquizofrenia crnica, se pudo
demostrar que acta especficamente en el sistema serotoninrgico. Fue efecti-
va en el tratamiento de los sntomas negativos. La dosis utilizada fue de
50 mg/ da al inicio y de 100 mg. / da en la segunda semana de tratamiento.
No e observaron exacerbacin de sntomas psicticos.
La administracin de jluoxetina a pacientes resistentes y esquizoafectivos
mejor los sntomas positivos y negativos. Dos de ellos presentaron agitacin
y otros dos interrumpieron el tratamiento por somnolencia. La interaccin
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 309
de fluoxetina con neurolpticos puede incrementar los efectos extrapi-
ramidales.
El litio no ha sido bien estudiado en relacin con el tratamiento de los sn-
tomas de la depresin secundaria. En un estudio limitado a 11 pacientes, con
sntomas depresivos luego de una crisis aguda, 6 de ellos mejoraron de su de-
presin con tratamiento de litio solamente, con concentraciones plasmticas
de 0,7 a 1,3 mEq/ 1 Van Kammen y colab. 1980).
Interacciones del tratamiento combinado
Los neurolpticos pueden incrementar las concentraciones sricas de los
antidepresivos tricclicos hasta un 70 %, porque inducen mecanismos de inhi-
bicin enzimtica. Las dosis iniciales del antidepresivo se deben incrementar
de manera paulatina y realizar el monitoreo de los dosajes de concentracin
plasmtica. Asimismo la concentracin de neurolptico puede incrementarse
en un 50%, cuando se agrega un tricclico al tratamiento, con la posibilidad
de la aparicin de sntomas extrapiramidales y anticolinrgicos, especialmen-
te si se incluye un agente antiparkinsoniano.
No est estandarizada la concentracin plasmtica til para pacientes
esquizofrnicos con depresin tratados con neurolpticos, no conviene en ese
sentido hacer ninguna generalizacin. No obstante la dosis aconsejada de
imipramina es de alrededor de 200 mg, pudindose incrementar segn la apa-
ricin de efectos anticolinrgicos. Aproximadamente 7 mg de amilriptilina,
50 mg de imipramina, o 125 mg de desipramina pueden producir efectos
anticolinrgicos similares a los de 1 mg. de benzotropina. Es importante sea-
lar que el reemplazo de un antiparkinsoniano, por un tricclico, no controla
los efectos extrapiramidales pero puede reducirlos.
Conclusiones
A pesar de que no existe un criterio comn para el diagnstico de los des-
rdenes afectivos de la esquizofrenia, hay suficientes evidencias de que la com-
binacin de neurolpticos con antidepresivos puede ser eficaz cuando no hay
sntomas activos de la enfermedad. El cuadro de depresin postpsictica
(DSM-IV) es el que responde a esta alternativa de uatamiento.
310 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA N
3-10. ESQUIZOFRENIA RESISTENTE
Aun con "criterios blandos" de resistencia a neurolpticos convencionales, debe
efectuarse siempre el pasaje a los atpicos, antes de intentarse otras combinaciones.
Hasta el presente la clozapina ha tenido mayor eficacia en pacientes
resistentes, frente a clorpromazina y haloperidol.
Quedan an por demostrar las diferencias de efectividad (en estos pacientes)
entre clozapina y risperidona u otros nuevos frmacos.
Los pacientes que se mantienen psicticos de manera prolongada, pese al
tratamiento neurolptico, han sido un grupo en general poco investigado.
Esta falta de inters se ha debido a considerar la esquizofrenia como una
nica enfermedad y a que los pacientes que no mejoran no seran diferentes
de otros, sino que estaran enfermos ms severamente.
La teora de la esquizofrenia como nica enfermedad y la hiptesis
dopamnica, como causa primaria, contribuyeron poco al desarrollo psico-
farmacoteraputico.
En la ltima dcada la habilidad de los investigadores para realizar estudios
no cruentos cerebrales llevaron a la discusin de la idea de diferentes subtipos
de esquizofrenia.
Dada la similitud entre los pacientes esquizofrnicos severamente deterio-
rados y el progresivo deterioro de la demencia precoz, descripta por
Kraepelin, se design a estos pacientes "kraepelinianos".
Varios temes se han asociado al mal pronstico: ausencia de respuesta
al tratamiento neurolptico clsico, mayores tiempos de hospitalizacin,
comienzo temprano, anormalidades cerebrales, sntomas negativos, ausen-
cia de sndrome afectivo, desrdenes familiares del espectro esquizofr-
nico, etc.
Por otra parte no est del todo determinado si estos pacientes constituyen
un grupo que merece una categora diferente como subgrupo o forma parte
de un continuum hacia la cronicidad y la severidad.
Esto ha llevado a investigar sobre factores fenomenolgicos, demogrficos
y/ o biolgicos que pudieran estar asociados a la pobre respuesta teraputica
y, por otra parte, a la exploracin de estrategias teraputicas alternativas que
ofrezcan algn beneficio a este subgrupo de pacientes.
En realidad la respuesta a los neurolpticos tpicos ha sido en general efi-
caz a nivel de sntomas positivos pero resta en muchos pacientes un severo
dficit cognitivo que parece ser primario, que es altamente incapacitan te y pa-
rece responder mejor a los neurolpticos apicos.
La clozapina por ejemplo es un poderoso agonista M4, accin que aumen-
ta la actividad colinrgica, por lo que podra mejorar los dficit cognitivos.
Desde el punto de vista clnico, se considera que un paciente esquizofrnico es
resistente cuando manifiesta sntomas positivos de manera continua o reiteradas
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 311
reinternaciones en lapsos cortos, siempre y cuando se conozca que el tratamiento
psicofarmacolgico haya sido medianamente adecuado ( 4).
Son considerados resistentes aquellos pacientes que presentan:
l. Falta de respuesta o persistencia de:
a) un sntoma positivo de forma marcada;
b) varios sntomas negativos y positivos de forma leve o moderada, luego del
empleo de por lo menos dos neurolpticos de diferentes grupos qumicos
en dosis equivalentes a 1000 mg o ms de clorpromazina por da, durante
un perodo de por lo menos seis semanas cada uno.
2. Reacciones adversas severas o intratables, d,e tipo neurolgico.
Los criterios propuestos por Kane y otros en 1988 son ms rigurosos (52):
a) Histrico: no hubo perodo de buen funcionamiento durante cinco aos,
empleando por lo menos dos neurolpticos de diferentes grupos qumicos
en dosis equivalentes a 1000 mg por da de clorpromazina durante un pe-
rodo de seis semanas cada uno.
b) Sincrnico: puntaje en la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) de por lo
menos 45 y u n t ~ de 4 en la Clnica! Global Impression Scale (escala de
impresin clnica global: moderadamente enfenno), o por lo menos 4 pun-
tos en dos de los siguientes cuatro temes de BPRS: desorganizacin con-
ceptual, ideacin paranoide, contenido inusual del pensamiento, conduc-
ta alucinatoria.
3. Prvspectivo: descenso menor del 20 % en el puntaje total de BPRS, respecto
del nivel basal, o un puntaje mayor de 35, o mayor de 3 en CGIS, despus
de seis semanas de trata.miento con 60 mg/dia de haloperidol.
En realidad, esta exagerada puntillosidad para determinar la resistencia
sirvi para que este tipo de pacientes se tratase con clozapina y se demostrase
su eficacia. Corroborado hoy por nuevos estudios comparativos con haloperi-
dolluego de 29 semanas de tratamiento la mejora fue del 60% vs del 12%
comparado en el grupo que recibi haloperidol.
Por el contrario los estudios comparativos con risperidona mostraron efi-
cacias similares (8b, 52).
El criterio para evaluar la respuesta deficiente al tratamiento en aquellos
pacientes que no pueden ser considerados resistentes no es absoluto: es una
312 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMIGA IV
decisin tomada entre el paciente, su familia, el equipo tratante y el testeo de
la funcin neuropsicolgica: memoria, atencin, etc. (63).
Si se justifica una diferencia entre ambas determinaciones, la conducta te-
raputica apuntara, en el caso del paciente con respuesta deficiente, a tener
ms en cuenta los factores anteriormente enumerados. En general, se apunta
a evaluar y modificar el factor psicofarmacolgico.
En cuanto a los mecanismos implicados, los hallazgos no son decisivos.
Existen diferencias entre pacientes en cuanto a la correlacin entre la concen-
tracin plasmtica y la respuesta teraputica a la droga.
Ello dio lugar a la hiptesis de que a pesar de una buena biodisponibilidad
de la droga, habra diferencias individuales en la ocupacin de receptores
dopaminrgicos (DA). Sin embargo, existe una correlacin lineal entre el au-
mento de concentracin plasmtica de la droga y el porcent<Ue del bloqueo
de receptores.
Se observa una escasa diferencia, que no es significativa, entre pacientes
con buena y mala respuesta en el porcentaje de disminucin de disponibili-
dad de receptores (bloqueo) en una zona de importancia como es el cuerpo
estriado.
Por lo tanto, no se han podido justificar las diferencias por el nivel de ocu-
pacin de receptores. Es posible que existan diferencias biolgicas entre
subgrupos de pacientes esquizofrnicos, en los que la actividad dopaminrgica
no es crtica para la fisiopatologa.
Otra hiptesis es que existan alteraciones funcionales del sistema dopami-
nrgico en el tum-overde dopamina u otras, que no se visualizan con mtodos
de medicin de alteraciones estadsticas (ocupacin de receptores).
Antes de determinar que un paciente es resistente al tratamiento, deberan
profundizarse por medio de la historia clnica y los exmenes complementa-
rios los diagnsticos diferenciales con los trastornos afectivos, de ansiedad,
obsesivo-compulsivos y las patologas orgnicas, como tumores frontales y la
epilepsia temporal, y finalmente revisar las predicciones clnico-biolgicas de
respuesta neurolptica.
Entre los exmenes ms especficos, las variaciones del nivel de eliminacin
urinaria de cido homovanlico (HVA) son tiles como predictoras y para la
orientacin diagnstica.
Por otro lado, si bien los niveles plasmticos de la droga en sangre no
siempre son correlativos a la respuesta teraputica, las concentraciones muy
por debajo del nivel inferior del rango considerado teraputico, especial-
mente en pacientes considerados resistentes, deben conducir al incremento
de la dosis; esta conducta debe adoptarse en pacientes resistentes, aun cuan-
do presenten concentraciones que se encuentren dentro del rango terapu-
tico.
En los casos de concentracin muy baja o no detectable, otra conducta





PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS
Cuadro 35. Tratamiento combinado con otros
psicofrmacos en la esquizofrenia resistente
l Sntomas Tratamiento con:
Positivos severos Valproato, BZD, TEC
Negativos severos L-dopa, BZD, anfetamina
Depresivos Antidepresivos, litio
Ansiedad BZD
Impulsividad, agresividad, Carbamazepina, valproato
anomalas EEG
313
posible es recurrir a las drogas de depsito, que mantienen estable la concen-
tracin plasmtica.
Una causa posible de baja concentracin es el uso concomitante de drogas
con actividad inductora enzimtica, como la clorpromazina.
Por ltimo, una vez confirmado el carcter de resistencia al tratamiento, la
indicacin es administrar drogas neurolpticas atpicas, siendo la clozapina de
primera eleccin. De no ser posible su prescripcin por los riesgos de efectos
adversos, el esquema posible es intentar otra droga atpica y ensayar alguna de
las combinaciones con anticonvulsivantes, antidepresivos o benzodiazepinas
(cuadro 35).
El uso de anfetaminas se encuentra en investigacin. Los antidepresivos
deben utilizarse luego de la fase subaguda de la enfermedad, es decir, al ao
de la crisis aguda. Deben administrarse concomitantemente con antipsicticos
y aun as controlar posibles reactivaciones agudas.
Existen trabajos que han estudiado los beneficios del lorazepam en la
catatona.
En relacin con la electroconvulsivoterapia, existen evidencias de su valor
en el tratamiento de la esquizofrenia aguda, especialmente en pacientes con
catatona y sntomas suicidas. Son mnimas las pruebas de su utilidad en pa-
cientes resistentes, ya sea como nica indicacin o combinada con neurolp-
ticos, aun cuando produzca mejora sintomtica, la respuesta es transitoria y
seguida de recadas. Dado que se necesitan mltiples aplicaciones de mante-
nimiento para llegar a una sustancial mejora, se aumenta el riesgo de prdida
de memoria importante.
Las combinaciones con benzodiazepinas, si bien no tienen accin, al pro-
vocar la inhibicin de la activacin del estrs, por actuar en el sistema
dopaminrgico cortical prefrontal, serviran como ayuda sintomtica.
314 PSICOFARMACOLOGA PSICODI MICA IV
REFERENCIAS BffiLIOGRFICAS
l. Anamh,J. V. y Van Den Steen, N.: "The place ofloxapine-A new neuroleptic drug",
Psychiatric]oumal ofthe University ofOtawa, 5: 279-282, 1980.
la. Arvanilis, L. A.; Miller, B. G y col.: "Muliple fixed doses of 'Seroquel' (quetiapine)
in patients \vith acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with halope-
ridol and placebo", Biol. Psychialry, 42: 233-246, 1997.
2. Andeman, B. y Griffith, R. W.: "Clozapine induced Agranulocytosis: A situation
reported up to August 1976", Europ.j. Clin. Pharmacol., 11: 199, 1977.
3. Andreasen, .: "Schizophrenia: Positive and Negative Symptoms and Syndrome",
Modem Problems ofPharmawpsychiatry, 24: 1-210,1990.
4. Angtist, B. y Schultz, S.: The Neuroleptic non-responsive patienl: Characlerization and
lrealmenl, Washington, American Psychiatric Press, 1990.
5. Arana, G. W.; Ornsteen, M. L.; Kanter, y otros: "The Use of Benzodiazepines for
Psychotic Disorder: A Literature Review and Preliminary Clnica) Findings",
Psychopharmacology Bullelin, 22: 77-87, 1986.
6. Baldessarini, R.J.: "Clozapine. A novel antipsyholic agent", NewEnglandj Medici-
ne, 324: 746-754, 1991.
7. Berlant,J. L.: "Presynaptic Modulator of Doparnine Synthesis in the treatment of
Chronic Schizophrenia", en The neurolejJLic non-responsive patienls, Washington,
American Psychiatric Press, 1990.
8. Bleich, A. y otros: "The role of serotonin in schizophrenia", Schizophrenia Bull., 14:
297-315, 1988.
8a. Bondolfi, G., Bauman, P. y col.: "A randomized double blind trial of risperidone
Vs. clozapine for treatment of resistant chronic schizophrenia", Abstrae/ Annual
Mf'f'ling of Lhe American Psrychialric Association, Miami, mayo de 1995.
8b. Bondolfi, G.: "Treatrnent-resistant schizophrenia clinical experience with new
antipsychotics", European Neuropsychopharmacology, 6 (S2): 52-55, 1996.
9. Borison, R. L.: "Clinical overview of risperidone", en Meltzer, H., Novel antipsychotic
drugs, Nueva York, Raven Press, 1992.
10. Bowers, M. B.: "Cathecolamine Metabolites in Plasma as Correlates ofneuroleptic
Response", en Angrist, B. y Schultz, S.: The Neuroleptic non-responsive patienl:
Characlerization and lreatmenl, Washington, American Psychiatric Press, 1990.
11. Bowers, M. B. (h.); Moore, D. yTarsy, D.: "Tardive dysk.inesia. Aclinicaltestofthe
supersensivity hypothesis", Psychopharmacology, 61: 137-141, 1979.
lla. Breier, A.; Buchanan, R. W. y col.: "Effects of clozapine on positive and negative
symptoms in outpatients with schizophrenia", American] Psychialry, 151: 20-26,
1994.
12. Carlsson, M. y Carlsson, A.: "The NMDA antagonist MK801 caused marked loco-
motor stimulation in monoamine-depleted rats", J Neural. Transm., 75: 221-226,
1989.
13. Caroli, F. y otros: "Effects of a single injection of Barnetil in psychiatric emer-
gencies, a repon of l 00 cases", Sm. Med. Psychol., 137: 22-23, 1979.
13a.Casey, D. E.: "Seroquel (quetiapine): preclinical and clinical findings of a new
atypical antipsychotic", Drugs, 5 (8): 939-957, 1996.
14. Checkley, S. A.; Slade, A. P. y Shur, E.: "Growth Hormone and other Responses to
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 315
clonidine in Patients with Endogenous Depression", Britishjournal Psychiatry, 138:
51-55, 1981.
15. Chouinard, G.: "The management of acutely schizophrenic patients newly
admitted from the emergency room: a double-blind clinical tria) comparing
Zuclopenthixol acetate and liquid haloperidol", en Modern trends in !he treatmenl of
Chronic Schizophrenia, Amsterdam, Excerpta Medica, 1991.
15a. Chouinard, G.;Jones, B. y col.: "A canadian multicenter placebo-controlled study
of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatrnent of schizophrenic
patients",j Clin. Psychopharmacology, 13: 25-40, 1995.
16. Cookson,J. C.: ''Side effects during long-term ueatment with depot antipsychotic
medication", ClinicalNeuropharmacology, 14:2 (suppl.) 24-32, 1991.
17. Costal!, B. y otros: "Behavioral and biochemical consequences of persistent
overstimulation ofmesolimbic dopamine systems in the rat", 21:
327-335, 1992.
18. Costall, B. y otros: "Effects of thc 5(HT)3 receptor antagonist, GR-380321, on
raised dopaminergic activity in the mesolimbic system of the rat and marmoset
brain", Britishj. Pharmacol., 92: 881-894, 1987.
19. Crow, T. J.: "Positive and negative Schizophrenia Symptoms and the role of
dopamine", Britishj. Psychiatry, 139: 251-254, 1981.
20. Crow. T. J.: "Two syndroms in schizophrenia?", Trends Neurosci., 5: 351-354, 1982.
21. Davis, K. L.; Kahn, R. S.; Ko, G. y Davidson, M.: "Dopamine in Schizophrenia: A
review and reconceptualization", American]. of Psychiatry, 148: 1474-1486, 1991.
22. Dubsinsky, B.; Me Guire,J. L; Niemegeers, C. J. E.;Janssen, P. A. J.; Weintraub, H.
S. y McKenzie, B. E.: "Bromperidol, a new butirophenone neuroleptic: A review",
Psychophmmacology;78: 1-7,1982.
22a.Dwight, M. M.; Keck, P. y col.: "Antidepressant activity and mana associated with
risperidone treatment", Lancet, 119: 9-14, 1994.
23. Editorial: "Cionidinen (Catapres) in Detoxification: Caveats and lssues", Biological
Therapies in Psychiatry, 8: 16-19, 1985.
24. Editorial: "Propranolol (lndeial) for Schizophrenia: A review and New Data",
Biological Thf'mpies Psychiatry, 9: 13-15, 1986.
24a.Ereshefsky, L.: "Pharmacokinetis and drug interactions: update for new antipsy-
chotis",j. Cl. Psychiatry, 57 (suppl. 11): 12-25, 1996.
25. Eklund, K. y Forsman, A.: "Mini mal effective dose and relapse-double blind tria!:
haloperidol decanoate vs. placebo", Clinical Neuropharmacology, 14: 2 (supp1.)7-15,
1991.
26. Fiszbein, A.; Le\vis, A.; Kay, S. R.; Rosenkilde, C. E.; Ramirez, P. M., y Moizeszowicz,
J.:" eurocognitive Components of Chronic Schizophrenia", Actas 144 Reunin
Anual de la American PsychiatricAss., New Orleans, EE.UU., mayo de 1991, pg. 49.
27. Fiszbein, A.; Kay, S. y Oplcr, L.: "Positive-negative syndrome scale for schizophrenic
patients", Inter.j. Neuroscimce, 31: 186-189, 1986.
28. Fitton, A. y Heel , R. C.: "Ciozapine, a review of other pharmacological properties,
and therapeutic use in schizophrenia", Drugs Adic., 5: 722-747, 1990.
29. Friis, T.; Gerlach, J. y Christensen, R.: "Sodium valproate and biperiden in
neuroleptic-induced akathisia, parkinsonism and hyperkinesia", Acta Psych.
Scandinavica, 258: 1-83, 1975.
316 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
30. Frohman, L. A.: "Clinical neuropharmacology of hipothalamic releasing factors",
NewEnglandj Medicine, 286: 1391-1398, 1972.
30a. Gellenberg, A. J.: "Quetiapine (Seroquel): another atypical neuroleptic", Biological
Thempies in Psychiatry, 21: 2-3, 1998.
31. Gilka, L.: "Schizophrenia. A disorder of tryptophan metabolism", Arta Psych.
Scandinavica, 258: 1-83, 1975.
32. Glazer, W. M. : "Depot neuroleptics: a diagnostic and therapeutic tool for the
refractory patient", Relapse, 2: 2-5, 1992.
33. Glazer, W. M.: Morgenstern, H., y Doucette,J. T.: "Predicting the long term risk of
tardive diskinesia in outpatients maintained on neuroleptic medications".j Clnica[
Psychiatry, 54: 113-139, 1993.
34. Goodman, L.; Gilman, A., y otros: The pharmarological basis of therapeutics, Nueva
York, Pergamon Press, 1990.
35. Gorlach, J.: " ew antipsychotics: Classification, efficacy and adverse effects",
Schizophrenia Bull., 17: 289-309, 1991.
36. Greenblatt, M.: "Drugs, chizophrenia, and the tryptophan metabolism", Acta
Psychiatrica Scandinavica, suppl. 258: 1-83, 1975.
37. Greese, J. y Snyder, S. H.: "Behavioral and biochemical properties of the dopami-
ne receptor", en Lipton, A.; Di Mascio, F. y Killan, F. (comps.), Psychophannacology:
a generation of progress, Nueva York, Raven Press, pp. 377-388, 1978.
38. Gros, C. y Owen, l.: "3H-flupenthixolbinding in post mortem brains of schiwphre-
nics: evidence for a selective in crease in D2 receptors", Psychopharmacology (Berln),
74: 122-124, 1981.
39. Hebenstreit, C. F.: "Ciinical experience with zuclopenthixol acetate and co-
injection of tuclopenthixol acetate and zuclopenthixol decanoate", Actas VIII
World Congress of Psychiatry, Atenas, octubre de 1990.
40. Hogarty, C. E.; Goldberg, S. C., y otro : "Collaborative study group. Drug and
sociotherapy in the after ca re schizophrenic patients", Arch. Gen. Psychiatry, 31: 603-
608, 1974.
41. Hollister, L. E.: "Interactions ofpsychotherapeutic drugs with other drugs and with
disease states", en M. S. Lipton, S. Di Mascio y K. F. Killan (comps.), Psycho-
phannacology: a generation of progress, ueva York, Raven Pres , pp. 987-992, 1978.
42. Hyttel,J.: "Sertindole. A new concept in neuroleptic resea-ch in modern trends in
the treatment of chronic schizophrenia", Actas V Congress of Biological Psychiatry,
Florencia, pp. 553-555,junio de 1991.
43. Itoh, l.: "A comparison ofthe clinical efiects ofbromperidol, a new butyropherone
derivate, and haloperidol on schizophrenia using double blind technique",
PsychopharmarologicalBull., 21: 120-122, 1985.
44. Janssen, P. A. J.: 'The development of new antipsychotic drugs: Towards a new
strategy in the management of chronic psychoses:J DR", joumalfor Dmg Therapy
and Research, 12: 8, 1987.
45. Johnson, D. A. W.: "Depression in chronic schizophrenia", Actas V Congress of
Biological Psychiatry, Florencia, pp. 555-559,junio de 1991.
46. Johnson, D. A.; Pasterski, C.; Lodlow, J. M. y otros: "The Discontinuance of
Maintenance Neuroleptic Therapy in Chronic Schizophrenic Patients: Drugs and
Social Consequences", Acta Psychiatr. Scanrl., 67: 339-352, 1983.
PSICOFRMACOS ANTIPSICTICOS 317
47. Johnston, E. W. y Niwaink, D.: "Un nuevo neurolptico de fcil adaptabilidad con
accin sostenida: el palmitato de pipotiazina en la prctica de la psiquiatra",
.Journal!nt. Med. Res., 7: 187-193, 1979.
48. Johnstone, E. C. y otros: "The Nort.hwick Park Functional psychosis study: diagnosis
and ueaunent response", The Lancet, II: 119-125, 1988.
49. Jorgensen, A.: "Pharmacokinetics of oral and depot neuroleptics", en Pichot, P.;
Berner, R. y otros: Psychiatry, The State of Art, Nueva York, Plenum Press, pp. 717-
722, 1985.
50. Kaminer, Y.; Munitx, H., y Wijsenbeek, H.: "Trihexyphenidyl (Artane) Abuse:
Euphoriant and Anxiolytic", British.Journal Psychiatry, 140: 473-474, 1982.
51. Kaplan, H. y Sadock, B. J.: Manual de Jarmacotempia en psiquiatria, Buenos Aires,
Waverly Hispnica S. A., 1993.
52. Kan e, J.; Honigfeld, G. y Meltzer, H.: "Clozapine for the treatment-resistant
schizophrenic", Anh. Gen. Psychiatry, 45: 789-796, 1988.
53. Kane,J. M.: "Rispetidone. Major progress in antipsychotic treaunent", Actas XVII
Congreso del Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum, Kioto,
Japn, 1990.
54. Klieser, E. y Kinzler, E.: "Risperidone versus clozapine in the treatment of
schizophrenic patients wit.h acute symptoms: a double blind randomized trial",
.Janssen Clinical Research Reporl, RIS-FRG-9005, 1991.
55. Kay, S. R.; Fiszbein, A.; Vital-Heme, M. y Silva Fuentes, L.: "The Positive and
Negative Syndrome Scale-Spanish Adaptation", The .Journal of Nervous and Mental
Disease, 178: 510-517, 1990.
56. Kissling, W.: "The current unsatisfactory state of relapse prevention in schizo-
phrenic psychoses. Suggestions for improvement", Clinical Neurophannacology, 14:
2 (suppl.) 33-44, 1991.
57. Lal, S.; Nair, N. P. V. y otros: "Clonidine-induced growth hormone secretion in
chronic schizophrenia", Acta Psychiatrica Scandinavica, 68: 82-88, 1983.
57a. Leadbetter, R.; Shutty, M. y col.: "Multidisciplinary approach to psychosis,
intermiten t hyponatremia and polydipsia", Shizophrenia Bulletin, 20: 2-6, 1994.
58. Lechn, F.; Vander Dijs, B. y Lechn, E.: The autonomic Nervous System: Physiological
basis of Psychosomatic Therapy, Barcelona, Editorial Cienftco Mdica, 1979.
59. Maertens, N. y Alwaide, P. J.: "Open Pilot tria! of ritanserin in Parkinsonism",
Clinical Neuropharm.acology, 9: 480-484, 1986.
59a. Marder, S. R.: "Management of treatment-resistant patients with schizophrenia",J
Cl. Psychiat1y, 57 (supplll): 26-30, 1996.
60. Marmer, M.: "Actualizacin en antipsicticos", Vrtex, Rev. Arg. P5iq-uitrica, II:
1 (suppl.) 17-20, 1991.
61. Marmer, M.: "Indicaciones actuales de los nuevos anlipsicticos", Vrtex, Rev. Arg.
Psiq-uitrica, III: 1 (suppl.) 43-48, 1992.
6la.Medical Letter: "Quetiapineforschizophrenia"; 39 (1016): 117-118,
1997.
62. Meltzer, H.: "The mechanism ofaction ofnovel antipsychotic drugs", Schzophrenic
Bull., 17:263-287,1991.
63. Meltzer, H.: "Treatment of the neuroleptic non-responsive schizophrenic patient",
SchzojJhrenic Bulletin, 18: 515-542, 1992.
318 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMJCA IV
64. Meltzer, H.: Novel antipsychotic Drugs, Nueva York, Raven Press, 1992.
65. Mendlewicz,J.: Psiquiatra biolgica, Barcelona, Masson, 1990.
65b.Meyer-Lindenberg, A.; Bauer, U.; Lis. S.; y Gallhofer, B.: "Improvement of
Cognitive Function in Schizophrenic Palients Receiving Clozapine or Zotepine:
Results from a Double-Blind Study", Phannacopsychiatry, 30:35-42, 1997.
66. Moizeszowicz, J.: Psicofarmacologa psicodinmica III. Nuevos enfoques clnico-teraputi-
cos, Buenos Aires, Paids, 1994.
67. Moizeszowicz,J.: "Actualizacin en psicofarmacologa", Vrtex, Revista Argentina de
Psiquiatra, 2: suppl. 1, 1991.
68. Moizeszowicz,J.: "La psicofarmacologa como parte del proceso psicoteraputico",
Revista El Campo de las Terapias, 3: 16-20, 1992.
69. Moller, H. J.; Kissling, W.; Kockott, G. y otms: "Depot euroleptic in acute
Psychiatry", en Pichot, P. ; Bemer, P.; Wolf, R. y Thau, K., Psychiatry, The state of Art,
ueva York, Plenum Press, vol. 3, pp. 763-769, 1985.
69a. Monczor, M. y Del Bosco, C. G.: "Hiponatremia, de inters para la psiquiatra", Rev.
A1gentina de Psicofannacologa, 3: 28-32, 1996.
70. Naber, D. ; Munch, U. y otros: "Naloxone Treatment for five days ineffective in
schizophrenia", Acta Psychiatrica Scandinavica, 67: 265-271, 1983.
70b.Needham, P. L.; Atkinson, J.; S kili , M J. y Heal, DJ.: "Zotepine: Preclinical Tests
Predict Antipsychotic Efficacy andan Atypical Profile", Psychophannacology Bulletin,
32: 123-128, 1996.
71. Opler, L. A.; Feinberg, S.; Kay, S. R.; Fiszbein, A. y Elijovich, L.: "Pimozide treatrnent
of negative symptoms", Actas 143 Reunin Anual de la American Psychiatric
Association, Nueva York, mayo de 1990.
72. Pearlman, C. A.: "Neuroleplic Malignant Syndrome: a Review ofthe Literature",J
Clin. Psychophannacology, 6: 257-273, 1986.
72a. Perkins, D. 0.: "Side effects of antpsychotic drugs", Abstracts Annual Meeting of the
American Psychiatric Association, Nueva York, mayo de 1996.
72b.Peron-Magnan, P.: "Schizophrnies: interet et limites des antidpresseurs".
L'Encphale, suppl. 1: 49-53, 1995.
72c. Petit, M.: "Traitements antidpresseurs chez le schizophrene", L'Encephale, 20: 667-
674, 1994.
72d.Pickar, D: "New strategies for treating psychosis",J Cl. Psychiatry, 57 (suppl 11): 3-
4, 1996.
72e.Pickar, D.: "Prospects for pharmacotherapy ofschizophrenia", The Lancet, 345:557-
562, 1995.
72f. Petit, M.; Raniwalla,J.; Tweed,J.; Pharm, S.; Leutenegger, E.; Dollfus, S., y Kelly, F.:
"A Comparison of an Atypical and Typical Antipsychotic, Zotepine Versus
Haloperidol in Patients With Acute Exacerbation of Schizophrenia: A Parallel-
Group Double-Blind Tria!", Psychophannacology Bulletin, 32: 81-87, 1996.
73. Pisciotta, A.: Clozapine associated agranulocytosis: Curren/ and risk managemenl, Han-
nover, Sandoz Pharmaceulicals Corporation, 1989.
73a. Richelson, E.: "Preclinical Pharmacology of neuroleplics: Focus on new generalion
compounds",J. Clin. Psychiatry, 57 (suppl. 11 ): 4-11,1996.
73b.Rmh, D. ; Brunn, L. y col.: "Risperidone is a treatrnent for tourete's syndrome",J.
Cl. Psychiatry, 57: 29-31, 1996.
PS1COFRl\1ACOS ANTIPSICTlCOS 319
73c. Schooler, N. R.; Kan e, M. J.; Marder, S. R. y col.: "Efficacy of clozapine vs.
haloperidol in long term clnica! tria!: preliminary findings, Schizop!n: Research, 15:
665, 1995.
74. Shoue, A. y otros: ReceptoT occupancy by ritanserin and risperidone measuTed using in vivo
auloradiography, Beerse, Blgica, Vanssen Research Foundation Depanment of
Biochemical Pharmacology, 1989.
75. Skarsfeldt, T. y Perregaard, J.: "Sertindole, a new neuroleptic with extreme
selectivity on Al O versus A9 dopmnine neurons in the rat", Eur. J. Pharmacology, 182:
613-614, 1990.
75a. S iris, S. G.: "Diagnosis of secondary depression in schizophrenia: Implications for
DSM-IV', SchizojJhrenia Bulletin, 17: l, 1991.
75b.Small,J. G.; Hirsh, R. S. y col.:"Quetiapine in patients with schizophrenia", Archives
Gener. Psychiatry, 54: 549-557. 1997.
75c. Still, D.: "Effects of switching in patients with treatment resistant schizophrenia
from clozapine to isperidone", Psychiatric Services 47: n 12, 1996.
76. Tamminga, C. A.; Littman, R. L.; y Alphs, L. D.: "Cholecystokinin: A Neuropeptide
in the Treatment ofSchizophrenia", Psychopharnzacology 22: 129-132, 1986.
76a. Tollefson, G. D. y Sange, T. M.: "Negative Symptoms: A Path Analytic Approach to
a Double-Blind, Placebo -and Haloperidoi-Controlled Clinical Tria! with Olan-
American]. Psychiatry, 154: 46M74, 1997.
76b.Tollefson, G. D.; Beasley, C. M y col.: "Olanzapine Versus Haloperidol in the
Treatment of Schizophrenia and Schiwaffective and Shizophreniform Disorders:
Results ofan lnternational Collaborative Tiial", American]. Psychiatry, 154:457-465,
1997.
77. Wadworth, S. N. y Heel R.: "Remoxipide: A review of its pharmacodynamic and
pharmacokinetics properties and therapeutic potential in schizophrenics", Drugs
Adic., 40:863-879, 1990.
78. Wilkening, M. y otros: "Use of sulfopride by a mobile emergency treatment u ni t. A
review of 30 cases", Snn. Hop. Pars, 27: 2141-2146, 1986.
79. Youseef, H. A.: "Duration of neuroleptic treatment and relapse rate: A 5 years
follow up study with haloperidol decanoate", Clnica/ Neumpharmacology, 14:
2(suppl.) 16-23, 1991.
80. Weinberger, D.: "Cerebral Anatomical Abnormalities in Monozygotic Twins
Discordant for Schizophrenia", NewEnglandj. Medicine, 22 marzo de 1990.
81. Wolkin, A.: "Positron Emission Tomography in the study of euroleptic Response",
en Angrist, B. y Schultz, S.: The Neurvleptic non responsivf' patienl: Chamcterization and
trealmenl, Washington, American Psychiatric Press, 1990.
8la. Zaratiegui, R. M. y Monczor, M.: "Tratamiento de la depresin psi clica con un
neurolptico atpico. Reporte de 5 casos", Rev. Argentina de Psicojannacologa 3: 26-
29, 1996.
4
Anso lticos
julio Moizeszowicz, Roberto Bronstein,
Liliana Fernndez, Guillermo Dorado
4-1. ANGUSTIA Y ANSIEDAD
La angustia es un estado de atencin sensorial y motor.
Es sentida como una amenaza o temor, de la cual no es
posible precisar el objeto que la provoca.
Esta estrechez de garganta u opresin visceral,
~ t (alemn), angoisse (francs)], referida al espectro somtico,
se la denomin ansiedad cuando pas al plano psquico.
En la actualdad, ambas sirven de manera indistinta,
para expresar las tensiones psquicas y somticas.
En el medo, es posible precisar el objeto
o la causa que lo provoca.
La ansiedad y la angustia son experiencias humanas universales. Son inhe-
rentes a la cultura, motivadas por ella y, a su vez, sus motores.
En Inhibicin, sntoma y angustia, Freud dice:
Parece como si para cada sujeto existiese un lmite ms all del cual fallase su
aparato anmico en el dominio de la descarga de magnitudes de excitacin que se
necesitan utilizar[ ... ] de dnde procede el factor que hace durar estas reacciones,
el peligro y de dnde la prerrogativa que la angustia parece gozar sobre los otros
afectos, de ser el nico que provoca reacciones que se diferencian anormalmente
de los dems y se oponen como inadecuados a la corriente vital?
El15 %de la poblacin presenta el ms comn de los trastornos psiquitri-
cos "Trastornos por ansiedad".
322 PSICOFARMACOLOGA PSICODTNMJCA IV
4-2. MODELOS NEUROANATMICOS DEL MIEDO Y LA ANSIEDAD
La informacin relevante para la experiencia del miedo o ansiedad incluye: -vas
aferentes, a los sistemas sensoriales exteroceptivos del cerebro, que transmiten desde
clulas receptoras perifricas al tlamo dorsal; -vas eferentes del ciretto ansiedad-
miedo, que median respuestas motoras esquelticas, neuroendocrinas y autonmicas
(amigdala, locus coeruleus, hipotlamo, sustancia gris periacueductal y estriado).
Existe un circuito neuronal funcional relacionado con el miedo y la ansie-
dad. El mismo estara determinado por (cuadro 1):
l. Un estmulo sensorial aferente (externo o in terno), con la in ten si dad suficien-
te para producir miedo o an iedad.
2. Estructuras neuronales, que permiten incorporar una experiencia previa del
individuo (memoria), con una apreciacin cognitiva del esmulo. Esta in-
teraccin es importante para poder ligar un significado afectivo al est-
mulo especfico y generar respuesta adaptativas.
3. Proyecciones eferentes de dichas estructuras neuronales, capaces de mediar
respuestas motoras, autonmicas y neuroendocrinas, que facilitan la super-
vivencia. Tambin pueden generar la aparicin patolgica de sntomas y
signos relacionados con la ansiedad.
La informacin relevante para la experiencia del miedo o an iedad inclu-
ye a vas aferentes, a los sistemas sensoriales exteroceptivo del cerebro
(auditivo, vi ual, somatosensorial), organizados como canales en serie, que
transmiten en forma directa o a travs de vas multisinpticas. La informacin
sensorial contenida en un estmulo inductor de miedo o ansiedad, es transmi-
tida desde clulas receptoras perifricas al tlamo dorsal. Una excepcin es el
sistema olfalorio, cuyos principales blancos en el cerebro son la amgdala y la
corteza entorrinal.
Vas aferentes viscerales alteran la funcin dellocus coeruleus y de la amg-
dala, ya sea a travs de conexiones directas, o por va de los ncleos paragi-
gantocelularis (PGI) y del tracto solitario.
Elllamo transmite informacin ensorial a las reas receptivas sensoriales
primarias de la corteza. Estas regiones sensoriales primarias proyectan hacia
reas de asociacin corticales polimodales y unimodales adyacentes. Las reas
de asociacin corticales de los sistemas visual, auditivo y omatosensorial en-
van proyecciones a otras estructuras cerebrales, incluyendo la amgdala, cor-
teza entorrinal, corteza orbitofrontal y girus cingulado. El hipocampo recibe
impulsos integrados, convergentes, desde todos Jos sistemas sensoriales por va
de proyecciones desde la corteza entorrinal.
Mucha de la informacin sensorial del e mulo inductor de miedo y ansie-
dad e procesada primero en la corteza sensorial. Luego es transferida a es-
SlSTEMAS
AFERENTES
Cuadro l. Neuroanatoma funcional del miedo y la ansiedad
(Modificado de Charney, 1996)
PROCESAMIENTO DEL ESTMULO
--,L..----+
NcleJ Paragigantocelularis
SISTEMAS
EFERENTES
RESPUESTAS SOMTICAS
DE MIEDOS Y ANSIEDAD
Estriado ............ Activacin ... ~
Ncleo
Parabraquial ..
Ncleo Motor .......
D. Vago ... ... :
T
Motora
por Miedo
Expresin
Facial
Hiperventilacin
Activacin .. .
Parasimptica
Hipotlamo
Lateral
. Activacin
Simptica
.. ..
Lucha o
huida
Aumento
Peristaltismu
Miccin
lceras
Bradicardia
Taquicardia
t 7: A rtnial
Sudoracin
Pili!I'Terrin
Mid1iasis
N. Paraventricular . Liberacin ... Respuesta
del Hipotlamo ... ; Neuropptidos Hormonal
Neurohormonas Estrs
;z
Vl
5
l'
::j'

o
Vl
324 PSICOFARMACOLOGA P ICODINMJCA rY
tructuras ubcorticales, las cuales estn ms involucradas en respuestas afecti-
vas, comportamentales y somticas.
La amgdala tambin recibe informacin sensorial directamente desde el
tlamo. El ncleo geniculado medio del tlamo enva proyecciones a la amg-
dala y al hipotlamo. Las reas talmicas asociadas con el istema visual tam-
bin inervan la amgdala. Estos datos avalan que la amgdala es un pilar en la
transmisin e interpretacin de informacin sensorial inductora de miedo y
ansiedad. La amgdala recibe aferencias desde los sistemas exteroceptivos
cortical y talmico y de las vas aferentes viscerales subcorticales. Las interac-
ciones neuronales entre la amgdala y las regiones corticales, tales como la
corteza orbitofrontal, habilitan al individuo para iniciar conductas adaptativas
basadas en la naturaleza de la amenaza y de la experiencia previa.
Las vas eferentes del circuito ansiedad- miedo, que median respuestas moto-
ras esquelticas, neuroendocrinas y autonmicas incluyen: amgdala, locus
coeruleus (LC), hipotlamo (HPT), sustancia gris periacueductal (PAG) y
estriado.
Muchos de los cambios autonmicos debidos a e mulos inductores de
ansiedad-miedo son producidos por los sistemas simptico y parasimptico.
Si se estimula el hipotlamo lateral se produce activacin del sistema simptico (se
incrementa la presin sangunea, la frecuencia cardaca, la sudoracin, la pilo-
ereccin, la dilatacin de las pupilas). La activacin del ncleo paraventricular
del hipotlamo promueve la liberacin de una variedad de hormonas y
pptidos. El hipotlamo integra la informacin que recibe de varias estructu-
ras cerebrales coordinando las respuestas simpticas. La activacin simptica y
liberacin de hormonas asociadas con el miedo y la ansiedad, se produce por
estimulacin del hipotlamo va proyecciones desde la amgdala y el locus
coeruleus.
EL PGI regula, tambin, la funcin simptica.
Los nervios vago y esplnico constituyen importantes proyecciones del sistema ner-
vioso parasimptico. Merencias al vago incluyen: hipotlamo lateral, ncleo
paraventricular, LC y amgdala. Hay conexiones aferentes al nervio esplnico
desde el LC. As se explican los sntomas viscerales relacionados con la ansie-
dad, tales como los trastorno gastrointestinal y genitourinario.
El control del musculoesqueltico, por el cerebro, en respuesta a emociones es
complejo. Probablemente involucre vas entre las reas de asociacin
corticales, de la corteza motora, del estriado y de la amgdala.
La amgdala es una estructura del lbulo temporal, idealmente situada de
manera anatmica, para coordinar respuestas y conductas de miedo en los
mamferos. Enva proyecciones eferentes a un amplio rango de estructuras
blanco (corticales y subcorticales).
Las principales proyecciones eferentes son a la corteza: sensoriales primaria y
de asociacin; prefrontales; olfatoria e hipocampo; estriado ventral (ncleo
ANSI O LTICOS 325
accumbens, implicado en la recompensa condicionante); ncleo de la estra
tenninalis (va principal del factor liberador de corticotrofina ligado al condi-
cionante con textual); hipotlamo y tlamo.
Las proyecciones extensivas (casi enteramente desde el ncleo central de
la amgdala) conducen a estructuras del tronco cerebral: ncleo motor dorsal
del vago (para el control regulatorio cardiovascular) ; ncleo parabraquial (in-
volucrado en la regulacin respiratoria); locus coeruleus y ncleo
dopaminrgico A8, A9, y Al O localizado en el rea tegmental ventral (relevan-
te para la recompensa condicionante) (cuadro 1).
Desde una perspectiva anatmica, la amgdala parece ser una estructura
central para coordinar los componentes cognitivos, afectivos, neuroen-
docrino , cardiovasculares, respiratorios y musculoesquelticos, de las respues-
tas de ansiedad y miedo (ver cap. 1, 1-28).
La amgdala recibe pro)'ecciones aferentes desde vai;os sistemas cerebrales re-
levantes del miedo, hacindola un rea clave para la interpretacin y procesa-
miento de los estmulos de miedo. Muchas de estas aferencias estn conecta-
das recprocamente, desde las estructuras mencionadas anteriormente.
Las proyecciones aferentes a la amgdala incluyen entonces:
1) las cortezas de asociacin y sensorial (neurotransmisin aminocida
excitatoria);
2) tlamo;
3) hipotlamo;
4) ncleo monoaminrgico (locus coeruleus, ncleos dopaminrgico y del
rafe dorsal);
5) ncleo parabraquial, el cual proyecta al ncleo central.
6) las aferencias interoceptivas, que proyectan desde estructuras viscerales.
La amgdala tiene informacin en orial encauzada hacia ella, desde me-
canismos interoceptivos y exteroceptivo . Los datos sensoriales de orden supe-
rior son transmitidos hacia ella desde la cortezas sensoriales. Estos inputs le
permiten evaluar e interpretar el significado de una amenaza dada.
Varios estudios han proporcionado datos que vinculan a la amgdala direc-
tamente a las conductas de ansiedad y miedo. La estimulacin elcti;ca de la
amgdala despierta conductas de miedo en animales, cambios fisiolgicos aso-
ciados (incremento en la respiracin, presin arterial, frecuencia cardaca,
movimientos faciales relacionados con el miedo, ciertas conductas reflejas (tal
como el reflejo de sobresalto) y tambin los niveles de corticosteroides
plasmticos.
Los pacientes con epilepsia del lbulo temporal han mostrado que la
estimulacin elctrica de la amgdala despierta estados de miedo complejos,
que parecen tener un jlashback cualitativo.
326 PSICOFARMACOLOCA PSICODI MICA fV
La amgdala juega un rol importante en recuperar de la memoria la carga
afectiva, almacenada en estructuras corticales. Las lesiones de la amgdala en
distintas especies animales e hallaron asociadas a que las lesiones reducen de
forma sustancial las conductas de miedo. Ayuda a determinar las respuestas
emocionales a los esmulos sensoriales. (lO)
La amgdala tiene fuertes proyecciones a muchas reas del estriado, inclu-
yendo el ncleo accumbens, tubrculo olfatorio, y regiones del caudado y
putamen. La porcin del estriado que es inen'ado por la amgdala, tambin re-
cibe eferencias desde la corteza orbitofrontal y del rea tegmental ventral. Las
proyecciones amigdalocorticales y amigdaloestriadas estn organizadas
topogrficamente. reas individuales de la amgdala pueden integrar informacin
de los si temas plido-estriado-cortical. La importante inervacin del estriado y
la corteza prefrontal por la amgdala indica que la amgdala es un regulador
poderoso de estos sistemas. Estas interacciones entre la amgdala y el sistema
motor extrapiramidal son importantes para desarrollar respuestas a estmulos
amenazantes, especialmente lo relacionados a experiencias adversas previas.
La ablacin de la amgdala (particularmente el ncleo central) tambin in-
terfiere con la adquisicin del miedo condicionado.
4-3. MODELO NEURONAL DE ANSIEDAD Y MIEDO
Una vez que un estmulo sensorial inductor de miedo o ansiedad es transmitido a
travs del tlamo a los circuitos neurales de la corteza, hipocampo y amigdala, se
estimulan trazos de memoria relevante, de experiencias post-traumticas.
Este modelo incluye estructuras y vas involucradas en la transmisin de
datos sensoriale a las reas procesadoras de eales en las cortezas [entorrinal,
lmbicas (amgdala, hipocampo)] y en las estructuras del tronco cerebral (PGI,
locus coeruleus) (38).
Una vez que una amenaza o un estmulo de miedo es evaluado, a travs de un pro-
ceso integrador de experiencias pasadas y presentes, las 1eas procesadoras (corteza
orbitofrontal, amgdala) formulan y seleccionan una respuesta de miedo o ansiedad.
Las estructuras clave que implementan la respuesta incluyen (cuadro 1):
Locus coeruleus (LC): activacin noradrenrgica con respuestas neuro-
endocrinas y autonmicas por va hipotalmica y la activacin autonmica
perifrica paralela, por va del ncleo paragigantocelularis (PGI);
Hipotlamo: activacin de componentes neuroendocrinos y autonmicos
como respuesta al miedo a travs del ncleo motor dorsal del vago (activa-
cin del sistema nervioso parasimptico), del parabraquial (hiperven-
tilacin inductora de miedo), del trigmino y del motor facial (expresin
facial de miedo) y del estriado (activacin motora);
ANSI O LTICOS 327
Sustancia gris peracueductal (PAG): activacin motora o esqueltica inductora
de miedo, ej.: respuesta "lucha o huida".
En este modelo, la amgdala se sita en el centro de las respuestas al miedo
y la ansiedad. Ello se debe a las extensas conexiones -aferentes y eferentes-, a
estructuras neuronales relevantes para el miedo que la ligan a proceso
neurales pertinentes para conductas de ansiedad y miedo, tales como el miedo
condicionante, la sensibilizacin y la extincin (cuadro 1).
4-4. EL ROL DE LA EXPERIENCIA PREVIA
Dentro del sistema de la memoria del lbulo temporal medio,
la sensibilidad emocional de la amgdala y de la memoria del hipocampo
estn organizadas de forma separada. Existe una importante interaccin entre el
almacenamiento de la memoria y el afecto. La transferencia de la memoria
almacenada en la corteza representa tma transferencia desde la memoria
consciente representacional, a procesos de memoria inconsciente,
que de manera indirecta afectan el comportamiento.
La memoria y las conductas aprendidas previamente influyen en las res-
puestas a la ansiedad o al miedo, por va de mecanismos neurales como son el
miedo condicionante, la extincin y la sensibilizacin.
Pese a que, dentro del sistema de la memoria del lbulo temporal medio,
la sensibilidad emocional de la amgdala y de la memoria del hipocampo, es-
tn organizadas de forma separada, exi te una importante interaccin entre
el almacenamiento de la memoria y el afecto.
El hipocampo y la amgdala son sitios de proyecciones recprocas, convergen-
tes desde reas de asociacin corticales poli modales y unimodales. Es proba-
blemente, a travs de estas interacciones, que las memorias almacenadas en la
corteza son intensificadas y se desarrollan con mayor coherencia.
El sistema de memoria del hipocampo es esencial para la memoria a corto plazo. Sin
embargo, el almacenamiento de la memoria a largo plazo puede ser organiza-
do de tal forma que, mientra el tiempo pasa, con oportunidades de recupera-
cin adicionales subsecuentes y la adquisicin de material relacionado, el rol
del hipocampo va disminuyendo hasta que puede no ser necesario para la
memoria.
La reposicin de la memoria a largo plazo puede ser que se efecte en las mis mas reas
de la corteza donde tuvieron lugar las impresiones sensoriales iniciale .
La transferencia de memoria almacenada en la corteza puede representar
una transferencia desde la memoria consciente representacional, a procesos
de memoria inconsciente que indirectamente afectan el comportamiento.
Por lo tanto, una vez que un esmulo ensotial inductor de miedo o ansie-
dad es transmitido a travs del tlamo dentro de los circuitos neurale
328 PSICOFARMACOLOGA P ICODINMICA IV
involucrando a la corteza, al hipocampo y a la amgdala, trazos de memoria
relevante de experiencias post-traumticas son estimuladas.
La potencia de las respuesta somticas y cognitivas a los estmulos ser
fuertemente correlacionada con experiencias previas, debido al fortaleci-
miento de conexiones neuronales dentro del circuito. Estas relaciones
neuroanatmicas funcionales pueden explicar cmo un simple estmulo sen-
sorial, tal como una visin o un onido, puede despertar una memoria espe-
cfica.
Ms am, si la visin o el sonido fue asociada con un evento traumtico par-
ticular, una cascada de sntomas relacionados con ansiedad y miedo obreven-
dr, mediada por el brazo eferente del circuito.
4-5. MIEDO CONDICIONANTE
Hay evidencias que indican que es necesario un sistema noradrenrgico intacto,
para la adquisicin de respuestas de miedo condicionante
(memorias vvidas de un evento traumtico).
Memorias vvidas de un evento traumtico, hiperactividad autonmica y
aun flashbacks, se desencadenan por diversos estmulos sensoriales y
cognitivos, que se asocian con el trauma original. Paciente con trastornos
de ansiedad como son el trastorno de pnico con agorafobia, las fobias sim-
ples y el trastorno por estrs post-traumtico (TSPT) pueden presentarlos en
forma habitual.
Consecuentemente, los pacientes comienzan a evitar esos estmulos en su
vida dia1ia, o aparecen respuestas de aturdimiento, torpeza y enlentecimiento.
Varios paradigmas de la conducta indican un importante rol para los siste-
mas neuronales noradrenrgicos en Jos procesos involucrados en el miedo
condicionan te.
En experimentacin, estmulos neutrales producidos con shock, incre-
mentan el metabolismo cerebral noradrenalnico y dficit conductuales simi-
lares a aqullos despertados por el trauma.
4-6. EXTINCIN
Es la prdida de una respuesta emocional condicionada, previamente aprendida,
siguiente a presentaciones repetidas de un estimulo de miedo condicionante, en la
ausencia de un evento traumtico contiguo. Sin embargo, las asociaciones originales
estn intactas an, luego de la extincin.
Es posible que la habilidad del estmulo condicionante para despertar un
espectro de conductas de ansiedad y miedo, resulte de un dficit en los meca-
nismos neurales involucrados en la respuesta de reduccin o extincin.
Al\JSIOLTICOS 329
La extincin ha sido explicada en trminos de la desaparicin de las asociacio-
nes originales, que llevan a la produccin de la respuesta condicionada. Tambin
la adquisicin de nuevas asociaciones compite o "enmascara" la expresin de aso-
ciaciones que todava pennanecen intactas, y son productoras de respuestas.
Prevalece el concepto de que las asociaciones originales estn intactas lue-
go de la extincin. La repre entacin del estmulo incondicionado, aun por
encima de 1 ao despus de la extincin, es suficiente para reintegrar la res-
puesta extinguida, a un nivel de preextincin.
Este fenmeno puede ayudar a explicar que memorias traumticas pueden
permanecer inactivas por muchos aos, solamente para er despertadas por un
evento estresante subsecuente o inexplicablemente por un estmulo de largo
tiempo, asociado con el trauma original.
A pesar de que la extincin puede ser superada, en animales normales la
extincin resulta en una reduccin de la respuesta al miedo condicionada.
En humanos sanos, mucho miedos de la niez se extinguen y no interfie-
ren diariamente en la edad adulta. Los pacientes con una variedad de fobias o
con TSPT describen memorias traumticas persistentes, que no desaparecen.
Algunos pacientes con trastorno de an iedad tienen dficit en sistemas cere-
brales involucrados en la extincin.
La amgdala puede er necesaria para la extincin. Los antagonistas de los
aminocidos excitatorios ( -Metil-D-Aspartato), inyectados en la amgdala,
previenen la extincin del sobresalto potenciado por el miedo. La actividad
en la amgdala, durante la presentaciones del estmulo, puede er esencial
para la extincin del esmulo del miedo condicionado.
Esto puede resultar de procesos en la amgdala o por va de estructuras que
se proyectan a la misma (hipocampo, corteza prefrontal, rea septal) .
La extincin de respuestas al miedo condicionadas puede representar una
supresin activa por la corteza de circuitos neurales subcorticales (tlamo, amg-
dala), que mantienen asociaciones aprendidas por largos perodos de tiempo.
4-7. SENSIDILIZACIN
Es el incremento en la sensibilidad fisiolgica o comportamental que ocurre
luego de la exposicin repetida a un estimulo. Exposiciones intermitentes repetidas
producen mayor sensibilidad. Por ello los pacientes, con trastornos leves o graves de
la ansiedad, deben atravesar los eventos estresantes (aun las situaciones vitales),
tratando de que los mismos sean nicos/ agudos y no continuos/ crnicos.
La sensibilizacin puede ser, generalmente, dependiente del contexto o
condicionada. . .
Sin embargo, si la intensidad del estmulo o dosis de la droga es lo suficientemente
alta, la sensibilidad de comportamiento ocurrir aun si el enlomo camhia.
330 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA rv
En adicin a la inten idad del estmulo y a la dosis de droga, el nmero y
secuencia temporal de expo iciones son determinantes importantes del gra-
do de sensibilidad producida.
Exposiciones intennitentes repetidas producen mayor sensibilidad. Otra variante
crtica involucra el tiempo del intervalo entre el estmulo inicial y la exposi-
cin subsecuente. Un simple e tmulo puede despertar sensibilidad del com-
portamiento, proporcionando que suficiente tiempo ha transcurrido entre la
presentacin inicial y la re-exposicin subsecuente. Existe la sensibilizacin
cruzada.
La exposicin simple o repetida a un estresante potencia la capacidad de
un evento estresante sub ecuente para incrementar la funcin de la dopamina
en el cerebro anterior, sin alterar aparentemente el turn-over basal del
neurouansmisor.
Se ha podido demostrar que los componentes condicionados de sensibili-
dad estn relacionados con la liberacin incrementada de dopamina en el
ncleo accumbens y con la funcin noradrenrgica. Animales previamente
expuestos a un estresante, exhiben liberacin incrementada de noradrenalina
en el hipocampo, hipotlamo y corteza prefrontal, en re-exposicin al estre-
ante.
Antagonistas del receptor doparninrgico (D2), bloquean el desarrollo, pero no
el mantenimiento de la sensibilidad.
Antagonistas del receptor alja-2 adrenrgico y agonistas benzodiazepnicos, blo-
quean el mantenimiento, pero no el de arrollo de la sen ibilidad.
Las lesiones de la amgdala o del ncleo accumbens, bloquean el desarrollo de la
sensibilidad del comportamiento inducida por cocana. En contraste, las lesio-
nes del hipocampo y de la corteza frontal no tienen efectos (7).
4-8. NEUROTRANSMISORES IMPliCADOS EN lA ANSIEDAD Y EL MIEDO
El estrs crnico incrementa los disparos dellocus coeruleus. Este incremento
est acompaado por la activacin del sistema simptico. Puede existir una intensi-
dad del umbral al estimulo para la co-activacin del sistema noradrenrgico central y
perifrico. Tambin estn implicados otros sistemas.
Sistema noradrenrgico
Estmulos estresantes producen un marcado incremento en la funcin
noradrenrgica cerebral. El e trs produce:
- incremento regional selectivo en el tum-over de noradrenalina ( A), en
regiones del cerebro identificadas como parte del circuito neural de anse-
ANSI O LTICOS 331
dad (locus coeruleus, hipotlamo, hipocampo, amgdala, y corteza cere-
bral);
- incrementa los niveles de tirosina hidroxilasa en ellocus coeruleus;
- disminuye la densidad de receptores alfa-2 adrenrgicos, en el hipocampo
y la amgdala;
- los ansiolticos cambian los efectos del estrs en el metabolismo noradre-
nrgico.
Actividad dellocus coeruleus y estados de conducta asociados al estrs y al miedo
Ellocus coeruleus (LC) es el principal ncleo contenedor de noradre-
nalina cerebral de los mamferos, del neuropptido Y y de la galanina. Estos
ltimos, co-localizados con la NA en las neuronas del LC actan como
neuromoduladores de la funcin noradrenalnica.
El LC recibe informacin aferente desde los sistemas sensoriales que
monitorean los ambientes interno y externo. La informacin interoceptiva
est encauzada a travs de varios ncleos del tronco cerebral, incluyendo el
ncleo paragigantocelularis (PGI).
Una activacin paralela de neuronas del LC y de los nervios simpticos
esplnicos es producida por un estmulo nocivo. El LC, como la actividad
esplnica simptica, son altamente sensibles a los eventos cardiovasculares
perifricos (alteraciones en el volumen sanguneo o en la presin sangunea).
Los eventos internos, que deben ser adaptados para la supervivencia, como
los trastornos termorregulatorios, la hipoglucemia, el aumento de la pC02, la
disminucin en la presin sangunea, causan grandes incrementos y de larga
duracin en la actividad del LC.
Hay tambin influencias viscerales perifricas sobre la actividad del LC (dis-
tensin de la vejiga urinaria, colon distal, recto).
El sistema LC-noradrenalina, puede ayudar a determinar si, bajo amenaza,
un individuo presta atencin a estmulos sensoriales externos o a eventos
vegetativos internos. El sistema puede ser importante en la facilitacin del pla-
neamiento y ejecucin de comportamientos para la supervivencia.
Efectos del comportamiento por estimulacin dellocus coeruleus
La estimulacin elctrica del LC produce una serie de eventos conduc-
tuales, similares a una respuesta por miedo, que se observa en forma natural o
experimental.
Estas conductas tambin pueden provocarse por la administracin de
frmacos como la yohimbina y la piperoxona. Estas drogas activan el LC por
bloqueo de los autorreceptores alfa-2 adrenrgicos.
En cambio molculas que disminuyen la funcin del LC inhiben las conduc-
tas del miedo. Ellas interactan con la inhibicin opicea (morfina), con el
GABA (benzodiazepinas) y con los receptores alfa-2 adrenrgicos ( clonidina).
332 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
El aumento de la actividad del LC puede inducir formas de ansiedad o
miedo patolgico, dependiendo de las condiciones ambientales.
Sistema dopaminrgico
El estrs agudo incrementa la liberacin y metabolismo de la dopamina
en un nmero especfico de reas cerebrales. La influencia dopamnica en
la corteza prefrontal media (CpFM) parece que es muy vulnerable al estrs.
Los ansiolticos de tipo benzodiazepnico previenen los incrementos selecti-
vos en la utilizacin de dopamina por la CpFM, siguiente al estrs moderado.
Por el contrario los agonistas inversos a las benzodizepinas ejercen un efec-
to opuesto.
La activacin selectiva de las neuronas dopamnicas en la CpFM puede ser
inducida por la inyeccin intraventricular de la hormona liberadora de
corticotrofina ( CRH), que tiene propiedades ansiognicas.
El estrs favorece el metabolismo y la liberacin de dopamina en otras reas
que reciben inervacin dopamnica.
La inervacin dopamnica en la CpFM es activada por el estrs (el rea
mesolmbica parece ser ms sensible al estrs que el estriado).
Sistema serotoninrgico
La serotonina tiene efectos inhibitorios sobre la funcin noradrenrgica en
el LC y en la corteza.
El estrs activa el tum-over de la se ro tonina por medio de un sistema, que
tiene vas ansiolticas y ansiognicas en el cerebro anterior. Una diferencia
primaria, de los efectos cualitativos de la serotonina, es entre el ncleo del rafe
medio y dorsal.
El ncleo del rafe dorsal inerva la amgdala y el hipocampo por va
serotoninrgica, a travs de los receptores 5-HT2.
En contraste, la inervacin del rafe medio del hipocampo, los receptores
5-HTlA facilitaran la desconexin de asociaciones previamente aprendidas
con eventos aversivos. Tambin suprimiran la formacin de nuevas asociacio-
nes, proporcionando elasticidad para eventos aversivos.
El estrs crnico aumenta la densidad de receptores 5-HT2 corticales y re-
duce los receptores 5-HTlA hipocmpicos.
El estrs inducido incrementa el metabolismo de la serotonina y el
triptfano cerebral, segn la actividad del sistema nervioso simptico. El au-
mento de la densidad de los receptores 5-HT2 corticales por el estrs depende
de la integridad de las neuronas noradrenrgicas cerebrales.
ANSIOTICOS 333
Sistemas de receptores benz.odiazepnicos
Los receptores benzodiazepnicos estn presentes en todo el cerebro, en
especial en la sustancia gris. Las benzodiazepinas potencian y prolongan las
acciones sinpticas del neurotransmisor inhibitorio GABA.
Los receptores benzodiazepnicos centrales y los receptores GABA son par-
te de un mismo complejo macromolecular. Estos receptores tienen distintos
sitios, a pesar de que estn acoplados funcionalmente y se regulan unos a otros
de una manera alostrica.
La fisiopatologa de los trastornos de ansiedad est en relacin con las alte-
raciones de la funcin de receptores benzodiazepnicos:
La administracin de agonistas inversos de receptores benzodiazepnicos,
como el B-carbonil-3-carboxi-etil-ster (B-CCE) produce efectos compor-
tamentales, similares a los de la ansiedad (aumento de la frecuencia carda-
ca, presin arterial, cortisol plasmtico y catecolaminas).
La administracin de beta-carbolinas (FG 7142) produce un aumento de
la utilizacin de la glucosa cerebral local (en estructuras cerebrales
involucradas en la memoria: ncleo septal lateral, cuerpos mamilares y n-
cleo talmico anterior).
Los efectos de las beta-carbolinas son bloqueados por accin de las
benzodiazepinas.
U ando el modelo animal de estrs incontrolable, un modelo animal putativo
para los trastornos de ansiedad, se observan alteraciones en la funcin de
receptores benzodiazepnicos asociadas a este tipo de estrs.
Animales expuestos a estrs inescapable agudo, desarrollan una disminucin
en la unin de receptores benzodiazepnicos (en la corteza cerebral fron-
tal e hipocampo y sin cambios en el estriado, cerebro medio, tlamo,
cerebelo y protuberancia).
El estrs crnico ha sido asociado con la disminucin de ligandos a recep-
tores benzodiazepnicos (en corteza frontal, hipocampo e hipotlamo; con
resultados mixtos en cerebelo, cerebro medio y estriado; y sin cambios en
la protuberancia).
El decremento de los ligan dos a los receptores benzodiazepnicos est aso-
ciado con alteraciones en la memoria (dficit en conductas de escape de
laberinto, en animales de experimentacin).
Los cambios en la funcin de receptores benzodiazepnicos parecen ser
especfico para el estrs incontrolable y pueden ser bloqueados por la pre-
administracin de benzodiazepinas.
334 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA IV
Sistema neuroendocrino
Hormona liberadora de corticotrofina (CRH)
La CRH (Corticotrophin Releasing Honnone), que activa el eje hipotlamo-
hipofiso-adrenal, acta tambin como neurotransmisor en sitios cerebrales
extra-hipotalmicos. Tiene propiedades ansiognicas, cuando se lo inyecta
centralmente. Parece jugar un rol importante en las respuestas compor-
tamentales, autonmicas y neuroendocrinas al estrs (ver cap. 2-2).
Los factores estresante severos producen incremento en las concentracio-
nes de CRH en la amgdala, hipocampo y LC. Ha sido demosuado que trau-
mas de la vida temprana pueden producir cambios persistentes en los recep-
tores a CRH.
De una manera dosis-dependiente, el CRH aumenta la frecuencia de
kindlingde las neuronas noradrenrgicas-LC. Un factor estresante, que active
neuronas adrenrgicas, incrementa las concentraciones de CRH, en el LC.
La infusin de CRH en el LC tiene actividad ansiognica y produce signifi-
cativo incremento en el metabolito noradrenrgico 3,4-metoxidihidroxi-
fenilglicol (MOPEG) en reas del cerebro anterior (amgdala e hipotlamo).
Las lesiones bilaterales de la amgdala disminuyen selectivamente las concen-
traciones de CRH en el LC.
El alprazolam disminuye selectivamente las concentraciones de CRH en el
LC. En condicione estresantes, regiones ricas en CRH y NA, como el LC, pue-
den participar mutuamente reforzando el feedback.
El CRH tiene importantes efectos sobre la funcin neuronal de la
dopamina. La administracin intraventricular del pptido aumenta el meta-
bolismo de la dopamina en la corteza prefrontal, en forma similar al estr . Sin
embargo, no est claro si el mecanismo por el cual el si tema dopamnico de
la corteza prefrontal es activado es el mismo al que est subordinado por efec-
to del estrs.
Sistema de pptidos opiceos
Un efecto de la conducta primaria del estrs incontrolable es la analgesia,
la cual resulta de la liberacin de opiceos endgenos (endogenous rnorphine-like
Jactors). Existen evidencias de que la sensibilizacin ocurrida por reexposicin
a shocks menos intensos, en ratas previamente expuestas a shock incontrolable,
produce tambin analgesia.
Estos efectos estn mediados por una liberacin inducida, por el estr , de
los opiceos endgenos. La analgesia puede ser bloqueada por la naltrexone y
muesu-a tolerancia cruzada a la analgesia con morfina.
ANSI O LTICOS 335
Los pptidos opiceos aumentan, luego del shock incontrolable agudo, pero
no en el shock controlable.
Sistema de neuromodulacin peptidrgica
Colecistoquinina
La coleci toquinina (CCK), un octapptido originariamente descubierto
en el tracto gastrointestinal, ha sido hallado en altas concentraciones en la
corteza cerebral, amgdala, hipocampo de los mamferos. Tiene efectos
an iognicos y acta como un neurotransmisor o neuromodulador en el SNC.
Las BZD antagonizan la excitacin neuronal y los efectos ansiognicos de la
CCK Los antagonistas CCKB tienen acciones ansiolticas en modelos anima-
les.
Estudios en sujetos humanos sanos han demostrado que la CCK4 induce
an iedad severa o ataque de pnico. Este efecto e reducido por ellorazepam.
Neuropptido Y
Bajas dosis de neuropptido ~ administradas intravenuiculannente, tienen
efectos an iolticos en varios modelos animales de ansiedad. Estas acciones
pueden estar mediadas por el neuropptido Y en la amgdala.
El neuropptido Y endgeno podra ser ansioltico por activacin de recep-
tores Yl. Esta transmisin alterada del neuropptido Y parece tener un rol
importante en los sntomas de ansiedad.
Agonistas a los receptores de adenosina
La adenosina es una purina que di minuye la liberacin de otros neuro-
transmisores, como por ejemplo la acetilcolina, la noradrenalina, el glutamato,
la dopamina, la serotonina y el GABA (ver cap. 1-14).
La adenosina favorece la apertura de los canales de potasio e inhibe la
apertura de los canales de calcio, acciones mediadas por la protena G.
Por sus efectos centrales, la adenosina es sedativa, anticonvulsivante,
analgsica y ansioltica.
Las metilxantinas (caf ena, teofilina) actan como antagonistas de los recep-
tores Al (se localizan pre y postsinpticamente, es mediado por la protena G
de manera inhibitoria ya que bloquea a la adenilciclasa, que es la enzima ge-
neradora de AMP cclico).
336 PSICOFARMACOLOGA PSICODINMICA fV
La cafena es ansiognica en sujetos normales, pero puede producir un
franco ataque de pnico en pacientes con ese trastorno.
4-9. PREDISPOSICIN GENTICA EN EL TRASTORNO POR ANSIEDAD
No slo los factores estresantes y panicognicos pueden
producir efectos agudos en el organismo.
Por alteraciones en el proto-oncogn, estas eventualidades pueden
dejar memoria, transcripta genticamente, que afecte la reaccin
del organismo de manera permanente.
Se ha encontrado un aumento en la frecuencia de crisis de angustia, en fa-
miliares de individuos con trastornos por angustia, en relacin con normales.
Estudios en mellizos muestran una mayor frecuencia de concordancia para
el trastorno por angustia entre gemelos monocigticos, que en mellizos
dicigticos.
Mientras una cantidad de factores panicognicos inducen proto-onco-
genes en reas comunes del cerebro, como el gyrus dentado y el hipocampo,
otros agentes parecen activar proto-oncogenes en diversas reas cerebrales.
Estos hallazgos son considerados como etiolgicos de los trastorno de pni-
co (37) o
Es posible que sustancias panicognicas activen diferentes estratos
neuronale en el cerebro, aunque haya un camino final comn, como el gyrus
dentatus y el hipocampo, que son siempre activados.
Los proto-oncogenes son componentes normales de la clula, como el c-
fos y el cjun, factores de transcripcin en el ARNm, que afectan la transcrip-
cin gentica (ver cap. 1-22).
4-10. ClASIFICACIN DE LOS ANSIOLTICOS
Sin duda, son las benzodiazepinas los ansiolticos de eleccin. Han desplazado a
todos los otros tranquilizantes. Nuevos grupos (azapironas, beta-carbolinas), que
actan sobre el mismo receptor, se estn ensayando clinicamente.
Los ansiolticos pueden clasificarse desde el punto de vista clnico en:
1) Benzodiaupinas
a) de accin prolongada
b) de accin intermedia
e) de accin corta
d) de accin ultracorta
2) No--benzodiazepinas
a) azapironas
b) imidazopiridinas
e) B-carbolinas
ANSI O LTICOS 337
4-11. 1) BENZODIAZEPINAS
Las BZD tienen diversas acciones farmacolgicas [desde la ansiolisis
(agonismo parcial) hasta la hipnosis, miorrelajacin, inhibicin
de las convulsiones, trastornos mnsicos (agonismo completo)],
segn sea su grado de ocupacin del receptor gabrgico.
Cada BZD se liga de diferentes maneras a las subnidades proteicas del receptor.
Acciones farmacolgicas de las benzodiazepinas
Las principales propiedades de las benzodiazepinas son (cuadro 2):
1) Accin sedante. Este efecto se refiere a la capacidad de tranquilizacin
psquica y de provocar la atenuacin o disminucin de la actividad fsica o
motora.
El poder de sedacin est vinculado a una disminucin de la coordinacin
motora, de la capacidad intelectual y del estado de vigilia. Esta propiedad se tra-
duce clnicamente por somnolencia, alargamiento de los tiempos de reaccin
(fsicos y mentales) y una "borrachera" residual al da siguiente. Todo ello re-
quiere que se tomen precauciones cuando se realizan actividades laborales,
manuales o psquicas, que impliquen riesgos (choferes, torneros, ejecutivos, etc.).
2) Accin ansiolitica. La accin ansioltica supone el control de la angustia o
ansiedad psquica, con la consiguiente disminucin de la tensin y sus reper-
cusiones somticas. El incremento de cantidad (externo o interno) puede
desbordar el manejo yoico del paciente, siendo necesa1io el efecto ansioltico
a fin de que este desequilibrio no se traduzca en incapacidad.
3) Accin Jacilitadora del sueo (hipnfora). Las benzodiazepinas no son
hipnticas. Su accin sobre el sueo se debe a su efecto ansioltico y
miorrelajante, que se ejerce en la fase N del sueo (ver cap. 5). El inconve-
niente de los derivados benzodiazepnicos que poseen una vida media larga es
que al ser administrados por la noche provocan el denominado efecto residual
(hangover) al da siguiente, caracterizado por una sensacin de somnolencia o
borrachera con entorpecimiento de la coordinacin psicomotora.
Cuadro 2. Acciones clnicas de las benzodiazepinas
Propiedad Acciones clnicas Ubicacin del receptor GABA
1) Sedante Disminucin de la actividad fsica,motora, de la -Corteza
concentracin, de la atencin y de las funciones -Hipotlamo
cognitivas
2) Ansioltica Antiagresiva, ansioltica, anticonflicto -Amgdala
(prueba de Geller), reaccin paradoja! -Hipocampo
3) Anticonvulsiva Provocadas por TEC o por efecto kindling -Corteza
4) Miorrelajante Relajacin muscular de origen central -S. reticular ascendente
-Por polsinapsis medular (?)
5) Hipnfora Inductor del sueo -S. reticular ascendente
6) Amnsica Acciones sobre la memoria reciente -S. reticular ascendente
Acciones sobre la consolidacin antergrada -Hipocampo
ANSI O LTICOS 339
4) Accin anticonvulsivante. El diazepam, el flunitrazepam y el clonazepam
se caracterizan por presentar un mayor efecto anticonvulsivante que las dems
benzodiazepinas.
5) Accin miorrelajante central.
6) Accin inhibidora de los reflejos condicionados y de los reflejos medulares
polisinpticos.
7) Accin desinhibidora de conductas estresantes ("angustia experimental ") en ani-
males de laboratorio. Si se condicionan animales de laboratorio (ratas, monos,
etc.) a una situacin con doble mensaje, los animales se deprimen y dejan de
responder.
Por ejemplo, se puede condicionar a un animal de modo que a] or una
seal acstica presione una palanca y obtenga as alimento. Cada resp_uesta es
seguida por un refuerzo positivo (alimento) y simultneamente por un refuer-
zo negativo (shock elctrico) . Al poco tiempo el animal deja de responder. Si
se le administran benzodiazepinas previamente en la alimentacin, el animal
incrementa las respuestas hasta llegar al nivel anterior a la experiencia como
si no hubiesen existido los refuerzos negativos.
En cambio, los neurolpticos y las anfetaminas no influyen sobre la depre-
sin del animal ni, por lo tanto, sobre la falta de respuestas provocada por la
experimentacin.
El correlato a nivel humano es difcil de explicar. Cabra preguntarse si el
efecto sobre la tolerancia a la frustracin no implica diferentes niveles de an-
gustia. Estos niveles en el ser humano no pueden solucionarse nicamente a
nivel neuroqumico sin su correspondiente correlato a nivel del sistema cons-
ciente.
8) Accin antiagresiva. Si bien las benzodiazepinas producen este efecto en
algunas especies animales, provocan en otras un aumento de la agresividad.
Esta accin se debera a un bloqueo de la inhibicin cortical que permite que
el control sea ejercido por niveles subcorticales. Este efecto se puede compro-
bar en el hombre (especialmente en gerontes), donde se obsen'a un aumento
de la hostilidad y agresividad en aquellos pacientes que no toleran la frustra-
cin.
9) No presentan accin antipsictica. A diferencia de los neurolpticos, las
benzodiazepinas no tienen accin antidelirante ni alucinoltica.
10) Potenciacin de sus efectos por el alcohol.
340 PSICOFARMACOLOGA P ICODIN,\11CA IV
11) Efectos sobre la conduela durante la administracin crnica. Los efectos de
las benzodiazepina durante su administracin crnica pueden dividirse en
efectos persistentes (tranquilizacin), tran itorios (alteraciones en el proceso de
consolidacin de la rrzertwria) y permanenteso que producen tolerancia (sedacin,
alteraciones psicomotoras).
Las alteraciones en la memoria pueden tambin presentarse en pacientes
que han usado circunstancialmente las benzodiazepinas. Estas alteraciones de
la memoria antergrada se manifiestan durante el proceso de aprendizaje.
La informacin es registrada pero no puede ser almacenada. Si en cambio
se realizan pruebas de memoria despus que se ha aprendido la infonnacin,
no se observan alteraciones.
Sigue siendo tema de controversia si las benzodiazepinas de accin inter-
media (lorazepam) y corta (triazolam) pueden producir amnesia por actuar
ms rpidamente y no permitir que se con olide la informacin ms reciente.
Sin embargo, las benzodiazepinas de accin prolongada (diazepam, flura-
zepam) tambin pueden producir los mismos efectos.
Esta alteracin de la memoria reciente representa la memoria de sucesos
especficos (antes, durante y despus de los hechos), que difiere de la memo-
ria de consolidacin o del "conocimiento", donde interviene la memoria de
hechos anteriores, del lenguaje y del aprendizaje. Seguramente estas diferen-
cias tienen expresin neuroqumica: los anticolinrgicos como la escopo-
lamina alteran ambos tipos de memoria y se puede observar en las demen-
cias seniles de tipo Alzheimer. Las amnesia de los sndromes cerebrales
orgnico (sndrome de Korsakoff, encefalitis), al igual que las amnesias pro-
ducidas por las benzodiazepinas, los barbitricos y el alcohol, tienen un mar-
cado dficit de la memoria antergrada. Es probable que la memoria recien-
te se relacione con el sistema reticular ascendente y el hipocampo, donde
existen vas noradrenrgicas con receptores benzodiazepnicos que son
inhibidos.
Por otra parte, la memoria de esfuerzo, e decir, aquella que nece ita de la
participacin del SLUeto, como en la depresin o en la demencia de la enfer-
medad de Parkinson, no es afectada por las benzodiazepinas.
Se deber prestar atencin, entonces, a pacientes que necesitan adquirir
nueva informacin durante el tratamiento con benzodiazepinas.
El efecto sedante y los tiempos de reaccin aumentados en la administra-
cin aguda de benzodiazepinas no se presentan en la administracin crnica
(fenmeno de tolerancia).
Pacientes adictos a ouos frmacos que llegaron a tomar hasta 450 mg/ d de
diazepam durante diez ai'ios, mostraron Lll1 estado paranoide confusional du-
rante el perodo de abstinencia casi sin signo ele dependencia fsica.
ANSIOLTICOS 341
Mecanismos de accin
Todas las benzodiazepinas se originan de la unin de un ncleo bencnico
con otro ncleo heptagonal que posee dos tomos de nitrgeno en posicin
1 y 4 o 1 y 5, conocidas desde 1891 en la literatura alemana y desde 1933 en la
polaca como heptoxdiazinas.
Antes del descubrimiento del clordiazepxido ( 1959), los barbitricos eran
administrado en bajas dosis, como inductores del sueo. Su escaso rango te-
raputico, y la aparicin de hbito y adiccin, hicieron que la industria
farmacolgica centrara su bsqueda en el primer eslabn de la cadena, ligado
a los tranquilizantes de nuestros das, el mephenesine, cuyas acciones son la
relajacin muscular, la sedacin y el sueo. Su escasa vida media, determinan-
te de su corta duracin de accin, llev a seguir la bsqueda hasta el
meprobamato.
ste fue el primero que se defini con un perfil de accin caracterizado por
la relajacin muscular y el efecto ansioltico. Descubierto en 1954, comenz a
comercializar e en 1957. De all en adelante, la industria farmacutica conti-
na lanzando al mercado las diferentes molculas de benzodiazepinas, apun-
tando a una mayor especificidad con menores efectos adversos (3).
Las BZD ejercen su accin a uavs de su interaccin con el sistema GABA.
Al incrementar la inhibicin, mediada por el cido gammaminobutrico
( GABA), sobre el receptor, producen ansiolisis, sedacin, miorrelajacin y un
efecto anticonvulsivante.
El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio, el ms extendido en
el sistema nervioso central, ya que aproximadamente un tercio de las sinapsis
son gabargicas.
Interacta con otros neurotransmisores: dopamina, serotonina, nora-
drenalina y acetilcolina; se sintetiza a partir del cido glutmico que deriva de
la glucosa, con la participacin de la enzima glutmico-decarboxilasa (CAD)
presente en el sistema nervioso central y rganos perifricos (hgado, tin y
pncreas) (ver el cap. 1).
Su metabolizacin se realiza a travs de la gabaaminotransferasa (GABA-
T), enzima de localizacin mitocondrial, especfica del SNC. Este sistema
cuenta con tres tipos de receptores: GABA-A, GABA-B y GABA-C.
El receptor GABA-A es el que ms interesa, ya que existen suficientes evi-
dencias de que es el implicado en la ansiedad:
1) El lugar de unin a las BZD est localizado en este receptor; y los ligandos
que se unen a ese lugar pueden aumentar o disminuir la ansiedad.
2) Las BZD agonistas son ansiolticos, los agonistas inversos beta-carbolinas
son ansiognicos (pueden precipitar pnico). La beta-carbolina monome-
tilamida ha causado severa ansiedad en voluntarios humanos.
342 PSICOFARMACOLOGiA PS!CODINMICA N
3) El antagonista flumazenil desplaza a ambos, agonistas y agonistas inversos,
del itio de unin benzodiazepnicos, antagonizando sus acciones. Todo
esto demue traque el receptor GABA-A modula la ansiedad en los huma-
nos.
Este ubtipo de receptor es una sub unidad compuesta por protenas ( cua-
dro 3).
Hasta el momento, en los mamferos ha sido identificada una variedad de
subunidades: 6 del tipo alfa, 4 del tipo beta, 4 del tipo gamma, una del tipo
delta y dos ro, que se han clonado y secuenciado.
Dentro de las clases de subunidades, llegan a tener entre un 30 y un 40 %
de aminocido homlogos. Dentro de cada clase de subunidad, la homologa
entre las secuencias de los aminocidos llega al 60-80%. Cada subunidad est
codificada por un gen diferente y los di tintos genes que codifican una
subunidad individual estn, en parte, localizados en diferentes cromosomas.
La heterogeneidad del receptor GABA-A y su amplia distribucin en el ce-
rebro, la necesidad de estar formada por 5 subunidades para un receptor in-
tacto, y las recientes evidencias que sugieren que puede haber otros recepto-
res con 2, 3 o 4 subunidades explicaran las acciones farmacolgicas y
electrofisiolgicas. Existen diferentes localizaciones de ARNm de subunidades
en clulas individuales, y diferente composicin y distribucin de receptores,
indicando que la composicin del receptor GABA es diferente, no slo en dis-
tinta regiones del cerebro, sino tambin en diferentes clulas de esa regin, y
tambin en el cuerpo y las dendritas de una misma clula (43).
La sola sustitucin de un aminocido en la subunidad alfa 3, incrementa
10 veces la afinidad de unin de algunos compuestos.
Una variacin en la unin de la gamma 2, le confiere lapo ibilidad de
unin al etanol.
Los efectos del etanol en el receptor, dependen de un sitio de desfofo-
rilacin adicional, y puede existir una sensibilidad genticamente aumentada
para el deterioro de la funcin motora frente a dosis moderadas de alcohol,
que dependen de la mutacin de un nucletido de una subunidad del recep-
tor GABA-A en cerebelo.
Otra mutacin natural en la subunidad alfa-6 confiere una sensibilidad
anormal a cierta BZD.
La parlisis familiar peridica que asemeja un trastorno de pnico, se debe
a variaciones en el voltaje que disparan los canales inicos.
La regulacin de la funcin del receptor vara ampliamente con los
ligandos BZD, neuroesteroides GABA, segn la subunidad alfa que forme el
receptor. Una variante adicional la aportan los diferentes subtipos de gamma.
o queda claro el rol de la subunidad beta, aunque podra tener que ver con
la sensibilidad del receptor (cuadro 4) (30).
ANS!OLTICOS 343
Cuadro 3. Estructura proteica de las subuniddes del receptor GABA-A
(Modificado de Bear)
~ L ~
La lwmowra de srrumcia de aminocidos es de 60-80% para rada clase de suhunidad.
Cada sllhunidad est codificada por difermles gmtJ (localtzadlJs en diferentes cromosomas)
a) Secuencia de ammocidos ,.,, el poltpplldo r) Estnutura tridimerwonal del polippttdo
b) Palipftido m el hflix de /IDN ti) Dijem1tes pobpptido< umdos (Protena)
Receptores BZD perifricos
Esferoides Neuroactivos "Epalons"
El receptor BZD perifrico, que se localiza en la membrana mitocondrial
de tejidos perifricos, e t compuesto por tres subunidades: un sitio de unin
de isoquinolina, un canal aninico voltaje dependiente y un can;er nucletido
de adenina. El rol ms importante de este receptor es la regulacin de la
biosntesis de teroides (15).
Existen evidencias de una nueva clase de esteroides con actividad neuro-
nal. Estos esteroides tienen alta especificidad por el complejo GABA-A central,
y no actan en receptores hormonales clsicos. Los que interactan con los
receptores GABA-A son los mejor estudiados (ver cap. 1-29).
Lo hacen en un sitio especfico diferente al de las BZD y los barbitricos. Los
ejemplos ms conocidos son metabolitos de la progesterona y deoxicor-
ticosterona. La accin de estos esteroide consiste en potenciar alostl;camente
la accin del GABA obre el ionforo de cloro, en un sitio de unin nico.
E tos neuroesteroides fueron denominados epalons (abreviatura de
epialopregnanolona), metabolito endgeno de la proge terona con potente ac-
344 PSICOFARMACOLOGA PSlCODINMICA IV
cin sobre el complejo GABA-A. Sus acciones farmacolgicas son similares a
las de las BZD. Podra pensarse en un futuro como una nueva clase de agentes
ansiolticos anticonvulsivantes e hipnticos (16).
Su eficacia es menor que las de las BZD. Hasta el momento, se desconoce
si su limitada eficacia se debe a la selectividad del subtipo de receptor, a su
actividad como agonistas parciales o a ambas.
El estrs ha demostrado afectar los receptores benzodiazepnicos perif-
ricos en dos sentidos: el estrs agudo est asociado con el aumento en la den-
sidad de estos receptores y el crnico con la down regulation ( 46).
El colesterol y sus derivados, que abundan en el SNC, sirven como precur-
sores de diferentes neuroesteroides, que modulan la excitabilidad neuronal a
travs de los receptores GABA-A.
Esta regulacin de los receptores por e teroides centrales o perifricos
puede constituir una evidencia de comunicacin entre el cerebro y el cuerpo
para dar una respuesta integrada a distintos estmulos externos y seales inter-
nas. La alteracin de la modulacin del GABA-A por estos neuroesteroides, se
los relaciona con la memoria, el estrs, la ansiedad, la depresin, las convul-
iones, etc.
Las alteraciones en su biosntesis, por la dieta o por psicofrmacos, pueden
afectar la excitabilidad de las neuronas. Las diferencias hereditarias en el ni-
vel de sntesis y catabolismo de los diferentes neuroesteroides pueden ser una
razn subyacente a variantes individuales de excitabilidad del SNC, contribu-
yendo a las diferencias en las tendencias personales, incluyendo la susceptibi-
lidad a las adicciones (32).
La estructura del subtipo de receptor GABA-A est formada por varias
subunidades que delimitan el canal de cloro (cuadro 4).
El in, al ingresar en la clula, produce una hiperpolarizacin de la mem-
brana, que determina la disminucin de su excitabilidad y, por lo tanto, su
inhibicin.
Este receptor, denominado tambin complejo receptor-benzodiazepnico,
tiene una estructura que le permite, segn el itio donde interacte con las
diferentes sustancias, lograr modificar su estructura.
Bsicamente pueden describirse el canal del cloro, el sitio de unin del
GABA y el sitio de unin de la BZD. En este ltimo, no slo actan las BZD
sino tambin otras drogas.
Han sido descritos varios subtipos de receptores designados con la letra
griega omega (w), con diferentes localizaciones y funciones. Los distintos re-
ceptores omega estn determinados por las subunidades que conforman el
canal de cloro (alfa, beta, gamma, delta, psilon, cada uno con subndices nu-
mricos).
Segn la combinacin entre estas subunidades, se determina el tipo de re-
ceptor omega. Por ejemplo, el receptor omega 1 est compuesto por las
ANSIOLTICOS
Cuadro 4. Estructura pentamrica del receptor GABA-A
(Modifi cado de Bear)