Anda di halaman 1dari 16

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
2.1. GIST (Gastrointestinal Stromal Tumor)
GIST (Gastrointestinal Stromal Tumor) merupakan tumor mesenkim yang terdapat
pada gastrointestinal. GIST diduga berasal dari intersisial sel cajal (ICC) yang dalam
keadaan normal merupakan bagian dari sistem saraf otonom pada usus. Pada ICC ini,
terdapat gen c-kit yang mengkode reseptor transmembran pada growth factor (stem-cell
factor). !utasi gen ckit terjadi pada bagian intraseluler yang berfungsi sebagai tyrosin
kinase untuk mengakti"asi berbagai en#im. !utasi ini menyebabkan fungsi ckit tidak
tergantung pada akti"asi stem cell factor se$ingga terjadi pembela$an sel yang sangat
cepat.
%,&
2.2. Epidemioloi
'pidemiologi GIST belum diketa$ui dengan pasti. (asil study epidemiologi terbaru
menyebutkan pre"alensi GIST diperkirakan sekitar &)*) kasus per satu juta penduduk
setiap ta$unnya. Pada study retrospektif di S+edia ole$ ,indblom et al dan -ilsson et al
menyebutkan sekitar %*,. / %0 kasus per satu juta penduduk baik pada kasus tumor benigna
maupun yang berpotensi untuk terjadinya malignansi. Sedangkan di Iceland sekitar %% per
satu juta penduduk dan di 1elanda sekitar %&,2 kasus per satu juta penduduk. 3i 4merika
Serikat, terdapat sekitar .))) kasus baru tiap ta$unnya dan diperkirakan %.&) kasus per
satu juta penduduk. 4ngka kejadian GIST sendiri di Indonesia masi$ belum diketa$ui. Sulit
5
untuk menentukan angka pasti dari insidensi GIST karena definisi dan klasifikasinya yang
tidak lengkap.
&,0,2
Sekitar 6)7 dari penderita GIST merupakan usia de+asa (*) ta$un keatas) dengan
ratarata usia 05 ta$un. GIST sendiri dapat terjadi pada semua umur termasuk anakanak.
Insidensi GIST antara +anita dan lakilaki adala$ sama, namun beberapa literatur
menyebutkan GIST predominan pada lakilaki. Tidak ada element yang mengindikasikan
adanya $ubungan GIST dengan lokasi geografi, etnik, ras dan pekerjaan.
&,0,2
GITS dapat terjadi pada seluru$ bagian dari saluran pencernaan, namun yang paling
sering dijumpai yaitu pada lambung (0)2)7), usus $alus (&)5)7), sedangkan pada
kolon, rektum, apendi8 dan esofagus jarang dijumpai (9%)7). :okasi lain yang jarang
terkena yaitu area luar dari GI tract seperti mesenterium, retroperitoneum dan omentum.
1eberapa kasus dilaporkan adanya kejadian GIST pada kandung empedu, pankreas, li"er
dan kandung kemi$. Pada kasus / kasus GIST yang menyerang organorgan di luar GI tract
disebut dengan e8tra / gastrointestinal stromal tumors ('GISTs).
&
2.!. Etioloi
Penyebab pasti dari tumor ini belum dapat dipastikan, tetapi diduga ber$ubungan
dengan inflamatory bowel disease, terapi imunosupresif, infeksi human herpes virus dan
4I3S.
%
GIST diduga berasal dari intersisial sel cajal (ICC) yang dalam keadaan normal
merupakan bagian dari sistem saraf otonom pada usus. Imunofenotipik CC3%%2 positif
diduga berasal dari interstitial cells of Cajal (ICC). (ipotesis ini didukung ole$ berbagai
studi yang menyebutkan ba$+a bentuk embrionik dari myosin pada GIST mirip dengan
*
bentuk embrionik pada ICC. ;ungsi dasar ICC yaitu sebagai pacemaker yang berfungsi
untuk mengatur motilitas dan peristaltik usus. 'kspresi !IT proto-oncogene diduga
memiliki peran yang penting dalam perkembangan ICC. ,IT banyak di ekspresikan
terutama pada germ cell" mast cell" beberapa cel epitelial dan haematopoietic stem cells.
Produk dari ,IT protoonc$ogen, ,IT, merupakan sala$ satu bagian dari kelompok
reseptor tirosin kinase yang terkait erat dengan platelet-derived growth factor (#$G%)"
macrophage colony-stimulating factor (&'S%)" dan %&S-like receptor tyrosine kinase
(%(T)) ligand. ,IT merupakan reseptor transmembran dari growth factor yang dikenal
sebagai stem cell factor (S'%) atau mast cell growth factor. Secara struktural, ,IT terdiri
dari domain ekstraseluler, transelluler segment dan domain intraseluler. (Gambar &.%)
Pengikatan ekstraseluler domain ole$ SC; pada reseptor ,IT menyebabkan dimerasi
molekul ,IT yang diikuti dengan akti"asi intracellular !IT kinase domain se$ingga
mengakti"asi sinyal cascade intrasel yang mengatur proses proliferasi, ad$esi dan
diferensiasi.
<,%)
4kti"asi reseptor tirosin kinase ,IT merupakan bagian integral dari perkembangan
GIST. 4kti"asi ini melibatkan mutasi dalam ckit gene. Sekitar 2)7 pada kasus GISTs
terdapat mutasi pada e8on %%, yang mengkode domain ju8tamembrane. Pada %.7 kasus,
didapatkan mutasi pada e8on 6 yang mengkode domain ekstraseluler yang melibatkan
dimerasi. Pada kasus yang lebi$ jarang, sekitar 9%)7 terdapat mutasi pada e8on %5 dan %2
yang mengkode split kinase domain dan phosphotransferase domain. !utasi tersebut
mengakti"asi sinyal ,IT, menyebabkan gangguan pada proses fosforilasi dari sinyal jallur
transduksi se$ingga terjadi peningkatan proloferasi sel.
<,%)
.
Gambar &.% Struktur reseptor tirosin kinase ,IT
Gambar &.& !utasi ,IT pada GIST
2.". #ani$estasi Klinis
!anifestasi klinis dari GIST tidak jelas. Sekitar 2)7 memberikan gejala, sementara
&)7 nya asimptomatis dan %)7 baru diketa$ui pada pemeriksaan autopsi. Gejala dan
0
tandanya sangat tidak spesifik, sekitar .)7 pasien dengan GIST didapatkan tela$
mengalami metastasis ketika diagnosis ditegakkan. GIST dengan ukuran yang kecil
umumnya ditemukan secara kebetulan pada saat dilakukan pemeriksaan luar abdomen,
pemeriksaan pencitraan, saat pembeda$an dan pada pemeriksaan endoskopi.
&,5,0,2
Perdara$an merupakan gejala yang paling umum ditemukan akibat erosi dari lumen
saluran gastrointestinal. Perdara$an yang terjadi di dalam rongga abdomen dapat
menyebabkan nyeri akut abdomen. Sedangkan perdara$an yang terjadi di dalam lumen
saluran gastrointestinal menyebabkan adanya $ematemesis, melena dan anemia. =mumnya
pasien tersebut akan menderita anemia akibat perdara$an kronik.
&,5,0,2
Gejala lain yang umumnya muncul yaitu adanya massa pada abdomen. Gejala yang
muncul tergantung dari ukuran tumor dan lokasinya. GIST dengan ukuran yang kecil
umumnya asimptomatis dan kadang ditemukan secara kebetulan. ,elu$an lain seperti mual,
munta$, rasa tidak nyaman pada abdomen, berat badan menurun dan rasa cepat kenyang.
>uptur GIST pada rongga peritoneum sangat jarang, namun bila terjadi dapat mengancam
nya+a akibat perdara$n intraperitoneal.
&,5,0,2,6
1eberapa gejala yang ber$ubungan dengan lokasi GIST yaitu disfagia pada
esofagus, obstruksi saluran empedu bila tumor berada di sekitar ampula ?ater $ingga
intususepsi pada usus $alus. !etastasis secara limfogen tidak la#im ditemukan. !etastasis
jau$ yang umum terjadi pada GIST (intraabdominal) yaitu peritoneum, omentum, area
mesenterika dan $epar sedangkan metastasis ekstraabdominal jarang ditemui. GIST yang
terdapat di rektum seringkali mengalami metastasis ke pulmonal.
&,5,0,2
2
Gambar &.5 Insidensi tertinggi GIST berdasarkan lokasinya
2.%. &ianosis
'"aluasi diagnostik GIST dapat dilakukan berdasarkan te$nik pencitraan,
pemeriksaan endoskopi dan yang paling penting yaitu dengan pemeriksaan $istologi dan
imuno$istokimia. :esi yang kecil kadang tidak memberikan gejala dan sering didapatkan
secara tidak sengaja pada pemeriksaan endoskopi. 1ila tersedia, pemeriksaan dengan
endoscopic unltrasound ('=S) $arus dilakukan. GIST menunjukkan gambaran massa
$ipoec$ogenik dari dinding saluran cerna, seringkali dari lapisan muscularis propia dan
muscularis mukosa. '=S merupakan metode diagnosis yang penting terutama untuk
mengidentifikasi adanya malignansi. Pada massa yang memiliki kecenderungan keara$
keganasan, umumnya berukuran @*) mm, batas luar yang tidak beraturan, adanya kista dan
memiliki pola ec$o yang tidak $omogen. Perlu diketa$ui ba$+a pada pemeriksaan '=S,
tidak selalu mungkin untuk membedakan antara tumor stromal dan leiomyosarcomas atau
tumor mesenc$ymal lainnya. :eiomyosarcomas lebi$ sering terjadi pada esofagus dan usus
<
besar, jarang pada usus kecil dan lambung se$ingga berdasarkan lokasi tersebut dapat
dijadikan indikasi diagnostik bila $asil '=S memberikan keraguan.
2,%)
1ila pemeriksaan '=S tidak tersedia, pemeriksaan dengan computed tomograp$y
(CT) dapat dilakukan sebagai pemeriksaan alternatif. Pada massa yang besar dan dapat
teraba pada pemeriksaan palpasi yang disertai dengan adanya kelu$an seperti perdara$an,
nyeri perut dan tandatanda obstruksi, CT dapat dilakukan sebagai pemeriksaan a+al. CT
dapat menunjukkan baik perluasan tumor primer maupun metastasis. !agnetic resonance
imaging (!>I) dapat memberikan informasi tamba$an.
2,%)
Gambaran GIST pada pemeriksaan CT umumnya menunjukkan adanya massa
ekstraluminal yang berasal dari dinding saluran gastrointestinal, seringkali dengan nekrosis
pada sentralnya. Tumor yang berukuran kecil biasanya menunjukkan gambaran dengan tepi
yang tajam dan $alus, $omogen, massa jaringan lunak dengan peningkatan kontras sedang.
Tumor yang berukuran besar memberikan gambaran ulserasi mukosa, central necrosis,
ka"itasi dan peningkatan kontras yang $eterogen. CT juga teknik yang paling umum
digunakan untuk menilai adanya metastasis $ati dari GIST. CT dada, perut dan panggul
dianjurkan untuk menentukan stadium GIST. ,ecuali operasi darurat diindikasikan, yang
terbaik adala$ dilakukan sebelum operasi untuk mengecualikan metastasis jau$.
2,%)
Pada kasus jinak, umumnya lesi tampak $omogen dan menonjol ke dalam lumen
saluran gastrointestinal. 1eberapa karakteristik lesi maligna yang tampak pada pemeriksaan
CT scan yaitu A
2,%)
%. =kuran lesi @.cm
&. Permukaan ireguler
6
5. 1atas tumor tidak jelas
*. In"asi ke jaringan sekitar
.. Gambaran $eterogen pada pemberian kontras
0. !etastase $epar
2. Penyebaran peritoneal
3iagnosis ak$ir ditegakkan berdasarkan dari pemeriksaan $istologi dari spesimen
biopsi. Sampel tumor yang didapatkan dari endoscopic biopsy tidak selalu representati"e.
!etode lain yaitu dengan endoscopic submucosal-mucosal resection yang memungkinkan
untuk mendapatkan sampel terutama pada tumor dengan ukuran kecil (diameter 9& cm) dan
terbatas pada lapisan submukosa dengan endoscopic ultrasound guided fine-needle biopsy.
!etode ini tidak selalu berguna dalam penilaian $istopatologi tumor namun dapat
membantu memperole$ spesimen untuk pemeriksaan immuno$istokimia. Gambaran
$istologi dari GIST ber"ariasi dan pada beberapa kasus tergantung lokasinya. Paling
umum, GISTs memiliki pola sel spindle (0)2)7), sedangkan sel epit$elioid terli$at pada
&) 5)7 kasus dan pola pleomorfik jarang ditemukan (9.7). Pada semua lokasi, GISTs
sering tumbu$ di antara bundel serat otot polos membentuk suatu mikronodular, pola
ple8iform. Secara sitologi, batas sel ber"ariasi. -ukleus umumya menunjukkan kromatin
yang merata, namun beberapa tumor menunjukkan nukleolus dengan kromatinisasi yang
menonjol pada beberapa sel. -ukleus seringkali memanjang pada bagian ujungnya, namun
pada beberapa kasus menunjukkan tepi yang tumpul, berbentuk cerutu yang mirip dengan
leiomyosarcoma. Pada GIST gastric, mayoritas sel yaitu berbentuk spindle, seringkali
%)
memiliki gambaran yang lebi$ basofilik bila dibandingkan dengan leiomyoma karena
memiliki densitas nuclear tinggi dan sitoplasma yang sedikit.
C3%%2 merupakan penanda paling sensitif untuk GIST, yang muncul pada $ampir
6)7 tumor stroma. Penanda lain yang signifikan dalam diagnosis GIST adala$ dengan
antigen C35*, yang diekspresikan terbanyak pada kerongkongan dan usus besar. Pada &)
*)7 kasus GIST berlokasi di lambung dengan C35* negatif mengekspresikan smoot$
muscle actin (BS!4). Cle$ karena itu, C35* dan BS!4 adala$ dua penanda yang
membantu dalam diagnosis GIST pada sekitar %)7 kasus dengan C3%%2 negatif.
Pemeriksaan imuno$istokimia tidak $anya membantu dalam menegakkan diagnosis tumor
stroma, tetapi juga mampu menyingkirkan lesi submukosa selain GIST. 3iagnosis ak$ir
didasarkan pada pemeriksaan patologis dari reseksi tumor. -amun tindakan ini tidak selalu
representati"e. (al ini disebabkan ole$ sulitnya memperole$ sampel jaringan terutama pada
tumor intramural.
2,%)
2.'. &ianosis Bandin
Penting untuk membedakan antara GIST yang merupakan tumor mesenkim
gastrointestinal terbanyak (sekitar <)7) dengan neoplasma non epitelial lain yang
umumnya lebi$ jarang ditemui pada GI tract seperti leiomioma, leiomyosarcoma,
sc$+annoma dan keganasan lainnya.
%)
(ampir semua GISTs menunjukkan pe+arnaan imuno$istokimia yang kuat untuk
,IT. (al ini dapat digunakan dalam menyingkirkan diagnosis banding lainnya. Pada
neoplasma otot polos dan sc$+annoma tidak menunjukkan ekspresi positif ter$adap
C3%%2. Tumor lainnya seperti melanoma metastatik, angiosarcomas, dan seminoma di
%%
daera$ retroperitoneal dapat memberikan $asil positif pada pemeriksaan C3%%2, tetapi
dapat dibedakan dengan GISTs secara $istologis dan gejala klinis yang muncul.
%)
Tabel &.% Skema imuno$istokimia diagnosis banding tumor sel spindel pada GI tract
2.(. Tatala)sana
Penatalaksanaan dengan tindakan pembeda$an radikal merupakan pili$an terapi
yang paling efektif pada GIST. Tujuan utama dari tindakan pembeda$an yaitu untuk
meng$indari terjadinya ruptur tumor. 4ngka $arapan $idup dalam . ta$un setela$
menjalani operasi sebesar &<0.7. Pada tindakan operatif, tidak perlu mereseksi kelenjar
geta$ bening regional, karena seperti yang tela$ disebutkan di atas, GIST sangat jarang
bermetastasis secara limfogen. *+tensive lymphadenectomy tidak direkomendasikan. :ebi$
dari D pasien yang dilakukan operasi memungkinkan untuk dilakukannya reseksi radikal
secara makroskopik. -amun, sekitar E
%
F
.
dari pasien tersebut ternyata tidak benarbenar
radikal secara mikroskopik. >eseksi komplit berkorelasi erat dengan angka $arapan $idup
setela$ reseksi pertama pada GIST. (ingga saat ini, pasien dengan tumor yang inoperable
%&
$anya diberikan pengobatan simptomatik, karena GIST resisten ter$adap kemoterapi
kon"ensional sedangkan dengan radioterapi belum memberikan $asil yang memuaskan.
>eseksi komplit dari tumor memberikan angka .years sur"i"al sebesar *<0.7. >esekti
tumor parsial $anya dilakukan pada kasus dengan ukuran tumor yang besar, sebagai
tindakan paliatif maupun untuk mengontrol gejala dan komplikasi yang ditimbulkan seperti
kompresi ter$adap organ lain, perdara$an dan nyeri.
&,2,%)
Pada beberapa kasus, reseksi komplit kadang sulit untuk dilakukan mengingat letak
anatomi dan ukuran tumor. Pada kasus tersebut, Imatinib mesylate dapat digunakan sebagai
agent aktif untuk mengontrol pertumbu$an tumor pada stadium lanjut maupun metastasis.
Terapi Imatinib tela$ disetujui ole$ ;34 sebagai terapi GIST yang inoperabel dan GIST
metastasis pada % ;ebruari &))&. GIST memberikan respon yang buruk pada pengobatan
kemoterapi kon"ensional (9%)7) sementara pengobatan dengan radioterapi $anya
ditujukan untuk mengatasi nyeri. GIST berespon buruk ter$adap kemoterapi, namun tidak
ter$adap imatinib mesylate, yang dikenal juga sebagai ST%.2% yang bekerja sebagai
in$ibitor tyrosine kinase kuat dari P3G;> dan reseptor ckit. Pengunaan terapi imatinib
mesylate pada kasus rekuren, metastasis atau GIST yang inoperabel memberikan $asil yang
baik, pada 2.<.7 kasus pasien yang diterapi dengan imatinib dapat meng$ambat
progresi"itas penyakit. Peng$entian pemberian imitinab setela$ % ta$un memiliki risiko
tinggi untuk terjadinya relapse, ba$kan pada pasien yang tela$ menjalani remisi komplit.
Pengobatan $arus terus dilanjutkan $ingga terjadi progresi, intoleransi atau pasien
menolak.
&,2,%)
%5
Pada semua studi menyebutkan dosis Imatinib yang aman, efikasi dan dapat
ditoleransi ole$ pasien yaitu *))<)) mgF$ari. >espon terapi dengan imatinib ratarata
tercapai pada %&%. minggu, namun pada banyak pasien didapatkan respon yang cepat
yaitu dalam beberapa $ari setela$ pemberian imatinib. Semakin besar dosis yang diberikan,
memiliki efek toksik yang besar pula. Pada suatu randomi#ed trial, terapi imatinib dapat
di$entikan pada pasien yang memberikan respon setela$ %& bulan lamanya pengobatan,
namun peng$entian terapi ini dapat menyebabkan progresi"itas penyakit pada 007 kasus
dibandingkan pada %.7 dari mereka yang dialokasikan untuk melanjutkan terapi imatinib.
(al ini menunjukkan ba$+a peng$entian pengobatan sebaiknya di$indari, meskipun tidak
ada perbedaan dalam angka $arapan $idup secara keseluru$an antara kedua kelompok
tersebut. ,onsentrasi imatinib di dara$ menjadi semakin kecil pada pemberian jangka
panjang. Saat ini, pemberian imatinib jangka panjang direkomendasikan pada penyakit
dengan ta$ap lanjut tanpa ada batas +aktu yang ditentukan. 'fek samping pemberian
imatinib seringkali ringan $ingga sedang. 'fek samping yang umum muncul yaitu edem,
terutama periorbital, keram otot pada jari dan kaki, diare, mual, munta$, kelema$an dan
ras$. 'fek samping lainnya yaiitu anemia (seringkali tipe makrositik), neutropeni dan
peningkatan en#im transaminase $ati. !eskipun terapi dengan Imatinib merupakan suatu
re"olusi dalam pengobatan GIST, namun pada beberapa kasus menunjukkan $asil yang
kurang memuaskan. !eskipun jarang, namun adanya resistensi ter$adap Imatinib perna$
dilaporkan. Pasien yang mengalami resistensi primer umumnya mengalami mutasi ,IT
pada e8on 6 atau non detectable kinase mutation. >esistensi primer Imatinib jarang terjadi,
%*
$anya sekitar %.7 kasus. Pada beberapa kasus, terjadi progresifitas penyakit setela$ terapi
imatinib selama @0 bulan, pada keadaan ini dikatakan sebagai resistensi sekunder.
&,2,%)
Saat ini, beberapa obat lain yang dapat digunakan sebagai obat alternatif pada GIST
yang resisten ter$adap imatinib masi$ dalam penelitian. Tidak ada indikasi untuk
dilakukannya kemoterapi maupun radioterapi setela$ operasi reseksi pada GIST karena
tumor tidak responsif pada terapi tersebut.
&,2,%)

2.*. Pronosis
Semua tumor GISTs memiliki potensi untuk keara$ malignansi. Pemeriksaan secara
kasar berdasarkan ukuran tumor dan estimasi jumla$ mitosis sangat penting dalam
menentukan prognosis. Sebua$ skema untuk mendefinisikan risiko malignansi GIST
berdasarkan ukuran tumor dan jumla$ mitosis a+alnya diusulkan ole$ -ational Institutes of
(ealt$ pada ta$un &))&. Tumor dengan ukuran kecil, G&cm dengan jumla$ mitosis 9.
mitosisF.) $ig$ po+er fields biasanya jinak dan memiliki prognosis yang bagus.
2,%)
3alam upaya untuk meningkatkan penilaian diagnosis GIST, suatu kriteria baru
untuk memprediksi kemungkinan relapse tela$ diusulkan ole$ !iettinen dan :asota.
,riteria ini memper$itungkan ukuran tumor, indeks mitosis dan lokasi tumor untuk
memprediksi risiko relapse yang lebi$ akurat.
2,%)
Pada GIST, kemungkinan terjadinya malignansi yaitu sebesar %)5)7 kasus.
!anifestasi malignansi dapat berupa selularitas yang tinggi, in"asi local maupun metastase
jau$ terutama pada $ati dan peritoneum. !etastase secara limfogen umumnya jarang
terjadi. Prognosis biasanya buruk bila dijumpai adanya ruptur pada tumor, lokasi pada
%.
daera$ distal, selularitas yang tinggi, nekrosis pada tumor, adanya in"asi maupun
metastase.
%

Gambar &.& '"aluasi risiko keganansan pada GIST berdasarkan ukuran tumor dan
jumla$ mitosis
%0
Tabel &.5 >esiko malignansi pada GIST berdasarkan ,ational Institute of -ealth
GIST .orkshop.
2,%)
%2
Tabel &.* >isiko relapse pada GIST
2,%)
%<