Anda di halaman 1dari 7

Kolinesterase Inhibitor

KONSEP BERFIKIR
1. Penggunaan utama klinik kolinesterase
inhibitor, disebut juga antikolinesterase
adalah reverse terhadap pelumpuh otot non
depolarisasi.
2. Asetilkoline adalah neurotransiter yang
berada di dalam sistem saraf parasimpatis
(ganglion parasimpetetik dan sel effektor)
bagian dari sistem saraf simpatis (ganglion
simpatetik, medulla adrenal dan kelenjar
keringat), beberapa ganglion pada sistem
saraf pusat dan innervasi saraf somatik otot
skeletal.
3. ransmisi neuromuskular terblok ketika
pelumpuh otot nondepolarisasi berkompetisi
dengan asetilkolin untuk berikatan dengan
reseptor kolinergik nikotinik. !olinesterase
inhibitor se"ara tidak langsung
meningkatkan kadar asetilkolin yang
tersedia untuk berkompetisi dengan obat
nondepolarisasi, selanjutnya transmisi
neuromuskular akan pulih.
#. Pada dosis yang berlebihan,
asetilkolinesterase inhibitor dapat bekerja
berla$anan, berpotensiasi terhadap
pelumpuh otot nondepolarisasi . pada
penambahan, obat ini memperpanjang
blo"kade depolarisasi suksinilkoline.
Penggunaan utama klinik kolinesterase
inhibitor, disebut juga antikolinesterase adalah
untuk reverse pelumpuh otot nondepolarisasi
Bagaimanapun juga kolompok obat ini memiliki
e!ek terhadap reseptor kolinergik di luar end
plate neuromus"ular Bab ini membahas
!armakoligi kolinergik, mengupas tentang
%. &eberapa pemanjangan mula kerja
pelumpuh otot nondepolarisasi disebabkan
insufisiensi ginjal dan hati yang mungkin
pula menambah durasi kerja obat
kolinesterase inhibitor.
'. (aktu yang dibutuhkan untuk memulihkan
blo"k nondepolarisasi se"ara penuh
bergantung pada beberapa fa"tor
diantaranya pemilihan dan dosis pemberian
kolinesterase inhibitor , antagonis
pelumpuh otot dan luasnya blo"k sebelum
reverse.
). *bat reverse sebaiknya diberikan se"ara
rutin pada pasien yang mendapat pelumpuh
otot non depolarisasi kalau ingin
menunjukan reverse yang penuh atau
ren"ana operasi yang mempertahankan
intubasi dan ventilasi.
+. ,alam memonitoring pasien selama
pemulihannya dari blo"kade neuromus"ular,
dianjurkan memberikan rangsangan tetanus
selama % menit dengan stimulasi 1--./
pada pasien teranestesi atau dengan
mengangkat kepala pada pasien yang sadar.
0ika tidak berhasil pasien harus diintubasi
ulang dan ventilasi diteruskan.
#ekanisme kolinesterase inhibisi dan jenis
kolinesterase $ang sering dipergunakan pada
klinikal !armakologi %neostigmin, edrophonium
p$ridostigmin dan ph$sostigmin&
'(
) F*R#*KO+O,I
KO+INER,IK
Sebutan kolinergik bersumber dari e!ek
neurotransmitter asetilkolin, seperti e!ek $ang
berla-anan dengan adrenergi", noradrenalin
%norepineprine& *setilkolin di sintesa pada
ujung sara! oleh en.$me kolin asetiltrans!erase,
dengan reaksi katalisa dikedua asetilkoen.$m *
dan kolin %gambar '(/'& setelah itu lepas,
asetilkolin akan "epat terhidrolisa oleh
asetilkolinesterase %kolinesterase sesungguhn$a&
kedalam asetat dan kolin
*setilkolin adalah neurotransmitter pada
sistem sara! parasimpatis %ganglion
parasimpatetik dan sel e!!ektor& bagian dari
s$stem sara! simpatis % ganglion simpatetik,
medulla adrenal dan kelenjar keringat& beberapa
neuron dalam sistem sara! pusat dan inervasi
sara! somati" otot skeletal %gambar '(/0&
Reseptor kolinergik memiliki subdivisi
kedalam dua kelompok besar $ang bergantung
pada reaksin$a pada alkaloid muskarinik dan
nikotinik %gambar '(/1& Stimulasi nikotinik
pada ganglia autonomi" dan reseptor otot
skeletal %reseptor& nikotinik, sedangkan akti!itas
muskarinik pada sel e!!ektor ujung organ pada
otot polos bron"hial, kelenjar ludah dan
sinoatrial node %reseptor muskarinik & Reseptor
nikotinik di blo"k oleh pelumpuh otot
nondepolarisasi %lihat bab 2& dan reseptor
muskarinik diblo"k oleh obat antikolinergik
seperti sul!as atropine %lihat bab ''& 3alaupun
reseptor nikotinik dan muskarinik berbeda
terhadap responn$a terhadap beberapa agonis
%"th Nikotin, muskarin& dan beberapa antagonis
%"th, pankuronium, atropine& keduan$a respon
terhadap asetilkonlin %table '(/'& 4ujuan utama
reversal pelumpuh otot adalah memaksimalkan
transmisi nikotinik sementara e!ek samping
muskarinik minimal
MEKANISME KERJA
4ransmisi neuromus"ular bergantung pada
asetilkolin $ang terikat pada reseptor kolinergik
nikotinik pada motor end plate Pelumpuh otot
nondepolarisasi berkompetisi dengan
asetilkolin untuk berikatan pada sisi ini
Selanjutn$a terjadi hambatan transmisi
neuromus"ular Reversal blo"k bergantung pada
di!!use gradual, redistribusi, metabolisme dan
ekskresin$a pelumpuh otot dari tubuh %reversal
spontan& atau dengan pemberian obat/obat
reversal tertentu %reversal !armakologi&
Kolinesterase inhibitor se"ara tidak langsung
meningkatkan jumlah asetilkolin $ang ada untuk
berkompetisi dengan pelumpuh otot
nondepolarisasi, selanjutn$a neurotransmitter
akan pulih kembali
Kolinesterase inhibitor di/inakti! oleh
asetilkolinesterase melalui ikatan en.$m
reverse Stabilitas ikatan $ang berpengaruhi dan
durasi kerja 5 da$a tarik elektrostatik dan ikatan
h$drogen terhadap edrophonium $ang bekerja
singkat, ikatan kovalen neostigmin dan
p$ridostigmin $ang terakhir lebih panjang E!ek
klinik durasi kolinesterase inhibitor,
bagaimanapun kemungkinan lebih dipengaruhi
oleh jumlah obat $ang sampai diplasma
Perbedaan pada durasi dipengaruhi dosis
pemulihan Kolinesterase inhibitor reversible
juga dipergunakan untuk mendiagnosa dan
mengobati m$asthenia gravis
Organo!ospat, kelompok lain
kolinesterase inhibitor Bentukn$a sangat stabil
dan ikatann$a dengan en.im bersi!at
irreversible Penggunaan organo!ospat , seperti
ekotiopat, untuk pengobatan glukoma $ang
menghasilkan pemanjangan blo"kade
suksinilkolin, sebab obat ini juga menghambat
pseudokolinesterase %kolinesterase plasma, lihat
bab 16&
#ekanisme kerja lain dari
asetilkolinesterase menghambat akti!itas kerja
dan pemulihan !ungsi neuromus"ular Sebagai
"ontoh, neostigmin $ang langsung bere!ek
selaras pada reseptor nikotinik Selanjutn$a
pergerakan asetilkolin dan lepasn$a oleh sara!
mungkin akan meningkat %mekanisme
presinaptik&
Pada dosis $ang berlebihan,
asetilkolinesterase inhibitor dapat bekerja
berla-anan, berpotensiasi terhadap pelumpuh
otot nondepolarisasi pada penambahan, obat
ini memperpanjang blo"kade depolarisasi
suksinilkoline 7ua mekanisme $ang dapat
diterangkan e!ek terakhir, meningkatn$a
asetilkolin %depolarisasi motor end plate $ang
meningkat& dan penghambatan akti!itas
kolinesterase Neostigmin lebih kuat dari
edrophonium dalam menghambat
pseudokolinesterase , akhirn$a menghambat
esetilkolinesterase sehingga tidak dominant
Kemudian -alaupun neostigmin dapat sedikit
memperlambat metabolisme miva"urium, e!ek
ini berkaitan dengan ke"epatan pulihn$a
blo"kade miva"urium Pada dosis $ang besar,
neostigmin sendiri men$ebabkan kelemahan
blo"kade depolarisasi neuromus"ular
FARMAKOLOGI KLINIK
Karakteristik Farmakologi Umum
#eningkatn$a asetilkolin men$ebabkan e!ek
kolinesterase inhibitor lebih dari reseptor
nikotinik pada otot skeletal %table '(/0&
Kolinesterase inhibitar bersi!at seperti reseptor
kolinergik pada beberapa sistem organ,
termasuk diantaran$a 5
Reseptor kardiovaskular 8 e!ek
muskarinik $ang agak dominant pada jantung
adalah vagal, seperti bradikardi $ang se"ara
"epat menjadi sinus arrest E!ek ini pernah
dilaporkan pada transplantsi $ang baru
%denervated& jantung, tapi ini lebih mirip pada
transplantasi $ang lebih dari 9 bulan pertama
%reenirvated&
Reseptor perna!asan, stimulasi
muskarinik dapat menghasilkan bronkospasme
%kontraksi otot polos& dan meningkatkan sekresi
saluran na!as
Reseptor serebral, ph$sostigmin adalah
kolinesterase inhibitor $ang dapat mele-ati
sa-ar darah otak dan dapat men$ebabkan
akti!itas di!usi elektroensepalogram oleh
perangsangan reseptor muskarinik dan nikotinik
dalam susunan sara! pusat 4idak akti!n$a
reseptor nikotinik asetilkolin pada susunan sara!
pusat men$ebabkan terjadin$a anestesi umum
%lihat bab :&
Reseptor gastroitestial, stimulasi
pada muskarinik men$ebabkan meningkatn$a
akti!itas peristalti" %esophagus, lambung dan
usus& dan sekresi kelenjar %"th, ludah dan
parietal& Bo"orn$a anastomosis usus saat
operasi , mual dan muntah serta tertahann$a
kotoran $ang dapat disebabkan dari penggunaan
kolinesterase inhibitor
E!ek samping muskarinik $ang tidak
diinginkan diperke"il dengan pemberian terlebih
dahulu obat/obatan antikolinergik seperti sul!as
atropine atau glikopirulat %lihat bab ''&
7urasi kerja kolinesterase inhibitor
kedua serupa Pembuangan keduan$a melalui
metabolisme di hati %0;/;(<& dan ekskresi di
ginjal %;(/:;<& Kemudian ada $ang
memperpanjang kerja pelumpuh otot
nondepolarisasi, $aitu insu!isiensi ginjal dan
hati, memberikan kemungkinan untuk
memanjangn$a durasi obat kolinesterase
inhibitor
7osis kolinesterase inhibitor $ang
diperlukan bergantung pada tingkatan blo"k
neuromus"ular $ang harus di reverse Biasan$a
bergantung pada respon terhadap rangsangan
sara! peri!er, sebagai ketentuan tidak ada nilai
kolinesterase inhibitor $ang dapat diberikan
segera untuk mereverse terhadap blo"k maka
perhatian ditujukan kepada ada tidakn$a respon
terhadap stimulasi tetanik sara! peri!er 7osis
$ang besar kolinesterase inhibitor men$ebabkan
pemanjangan masa pemulihan 3aktu $ang
diperlukan untuk proses reverse terhadap
pelumpuh otot nondepolarisasi ada beberapa
!a"tor, termasuk pemilihan dan dosis
kolinesterase inhibitor $ang diberikan, antagonis
pelumpuh otot dan luasn$a blo"kade $ang perlu
dipulihkan Sebagai "ontoh, edrophonium
memulihkan lebih "epat dari neostigmin, dosis
besar neostigmin akan lebih "epat memulihkan
dari pada dosis ke"il, pelumpuh otot kerja
sedang akan lebih "epat dibanding pelumpuh
otot $ang bekerja panjang, blo"k $ang ringan
akan mudah dipulihkan dari pada blo"k $ang
dalam % misal tinggin$a getaran ='(<&
Pelumpuh otot $ang singkat dan sedang
diperlukan dosis $ang ke"il untuk reverse %untuk
tingkatan blo"kade $ang sama&, dibandingkan
obat $ang bekerja panjang dan ekskresi $ang
bersamaan atau metabolisme $ang proporsional
ke"epatan pemulihann$a pada obat $ang bekerja
singkat dan sedang Ini merupakan keuntungan
$ang dapat hilang pada keadaan $ang terjadi
bersama pen$akit organ $ang berat %"ontoh,
penggunaan ve"uronium pada pasien dengan
gangguan !ungsi hati& atau de!isit en.$me
%"ontoh, miva"urium pada pasien dengan
kelainan homo.$gous at$pi"al pseudokolin
esterase& Bergantung pada dosis pelumpuh otot
$ang diberikan, perbaikan $ang spontan menuju
kepada keadaan $ang adekuat dengan
pemulihan !armakologi $ang memerlukan
beberapa -aktu pada pelumpuh otot $ang
bekerja lama sebab metabolismen$a tidak
signi!ikan dan ekskresi $ang lambat Fa"tor/
!aktor $ang memper"epat proses pemulihan
berkaitan dengan berkurangn$a angka kejadian
residu kelumpuhan di ruang pemulihan dan
rendahn$a angka komplikasi respirasi post
operasi
3alau -aktu pemulihan !ungsi
neuromus"ular tidak bergantung se"ara
signi!ikan ketika reverse diberikan, beberapa
klinikus merekomendasikan untuk menunggu
adan$a pemulihan $ang spontan %misal getaran
$ang besarn$a '(<& Obat reverse sebaikn$a
diberikan se"ara rutin pada pasien $ang
mendapat pelumpuh otot non depolarisasi kalau
ingin menunjukan reverse $ang penuh atau
ren"ana operasi $ang mempertahankan intubasi
dan ventilasi Pada akhirn$a sedasi $ang
adekuar perlu diberikan
Penggunaan stimulator sara! tepi untuk
memonitor proses pemulihan dari blo"kade
neuromus"ular dibahas pada bab 9 dan 2 se"ara
umum, besarn$a stimulasi !rekuensi $ang lebih
besar dengan sensiti!itas tes %tetani '((>. ?
;(>. train o! !our ? gelombang tunggal& Sejak
stimulasi sara! tepi tidak n$aman, alternative tes
!ungsi neuromus"ular harus dilakukan pada
keadaan pasien bangun >al ini juga sangat
sensiti! %mengangkat kepala ? kekuatan
respirasi ? kapasitas vital ? volume tidal&
@ntuk itu disarankan pada akhir pemulihan
diberikan rangsangan tetani selama ; detik
dengan respon stimulasi '((>. pada pasien
teranestesi atau dengan mengangkat kepala pada
pasien $ang bangun Aika pada saat akhir ini
tidak berhasil maka pasien harus diintubasi
kembali dan ventilasi harus diteruskan
! O"A# AN#IKOLINERGIK S$ESIFIK
NEOS#IGMINE
Struktur %isik
Neostigmin terbentuk dari karbamat dan group
ammonium Buarternar$ %gambar '(/C& Bentuk
kovalenn$a berikatan dengan
asetilkolinesterase Dang terakhir ini membuat
molekul bersi!at lipid/insoluble, oleh karena itu
ia tidak dapat mele-ati sa-ar darah otak
&osis ' Kemasa
7osis maksimal neostigmin $ang
direkomendasikan adalah ((6 mgEkg %hinga ;
mg pada de-asa&, tetapi jumlah $ang lebih ke"il
sudah men"ukupi %tabel '(/1& Neostigmin
biasan$a dikemas dengan konsentrasi larutan
'mgEml dalam '( ml, ada juga dengan
konsentrasi larutan (;mgEml atau (0;mgEml
$ertimbaga Kliik
E!ek neostigmin %((CmgEkg& biasan$a terlihat
dalam ; 8 '( menit dan lebih dari sejam Pada
pasien pediatrik dan orang tua terlihat lebih
sensiti! terhadap e!ek ini, pengalaman onset
$ang lebih "epat pada pemberian dosis $ang
lebih ke"il 7urasi obat memanjang pada pasien
geriatri E!ek samping muskarinik akan minimal
dangan pemberian obat antikolinergik $ang
bersamaan #ula kerja glikopirolat %(0mg
glikopirolat dalam 'mg neostigmin& mirip
seperti neostigmin $ang men$ebabkan sedikit
takikardi pada pemberian bersama atropin
%(Cmg atropin dalam ' mg neostigmin& 4elah
dilaporkan neostigmin dapat mele-ati sa-ar
plasenta pada ba$i $ang men$ebabkan
bradikardi Selanjutn$a atropin merupakan obat
antikolinergik pilihan dari pada pasien gravida
$ang menerima neostigmin Neostigmin juga
dipergunakan untuk pengobatan miastenia
gravis, atonia kandung kemih dan ileus paralitik
Neostigmin %;(/'((Fg& telah dipergunakan
sebagai tambahan pada pemberian anestesi
intratekal $ang memanjangkan blo"kade sensori
dan motorik, diperkirakan dengan inhibisi
sehingga pelepasan asetilkolin terhenti
Bagaimanapun juga, e!ek samping berupa mual,
muntah, sulit buang air besar, masa pulih $ang
lebih lama dan bradikardi $ang resisten terhadap
atropin,pada neostigmin dosis besar %0((Fg&
$(RI&OS#IGMIN
Struktur Fisik
P$ridostigmin tersusun seperti neostigmin han$a
pada ammonium Buarternar$ berikatan dengan
"in"in phenol P$ridostigmin seperti kovalen
neostigmin $ang berikatan dengan kolinesterase
dan merupakan lipid solubilit$
&osis da kemasa
P$ridostigmin potensin$a seperlima dari
neostigmin dan mungkin diberikann$a dalam
dosis hingga (CmgEkg %total 0(mg pada orang
de-asa& 7ikemas dalam konsentrasi ;mgEml
$ertimbaga Kliik
#ula kerja p$ridostigmin lebih lambat %'(/';
menit& dari pada neostigmin dan durasin$a
sedikit lebih lama %?0 jam&, dosis sama pada
pengobatan antikolinergik $ang diberikan untuk
men"egah bradikardi Sekali lagi, glikopirolat
%((;mg dalam 'mg p$ridostigmin& lebih
disukai karena onsetn$a lebih lambat dari
atropin %('mg dalam 'mg p$ridostigmin&
E&RO$)ONIUM
Struktur Fisik
Karena merupakan grub karbamat $ang lemah,
edrophonium harus diberi bersama ikatan
nonkovalen pada en.$m kolinesterase ,rub
ammonium Buarternar$ merupakan larutan
lemak terbatas
&osis da Kemasa
Edrophonium kurang dari sepersepuluh
potensin$a dibanding dengan neostigmin 7osis
$ang direkomendasikan adalah (;/' mgEkg
Edrophonium $ang tersedia larutan dengan
'(mgEml sediaan ini sudah dikombinasi dengan
obat atropin %Enlon/plus G '(mg edrophonium
dan ('Cmg atropin per milliliter
$ertimbaga Kliik
Edreophonium memiliki mula kerja $ang paling
"epat %'/0 menit&, dan durasi $ang pendek
terhadap e!ek kolinesterase inhibitor 7osis ke"il
tidak dapat diberikan karena pelumpuh otot
$ang bekerja panjang tidak bere!ek terhadap
edrophonium 7osis $ang lebih besar
memperpanjang durasi $ang lebih sejam Pada
pasien $ang usia tua atau pada pasien $ang
sensiti! terhadap reverse edrophonium %tidak
sama dengan neostigmin& Edrophonium tidak
lebih e!ekti! dari pada neostigmin dalam
mereverse blo"kade neuromuskular tapi
mungkin lebih e!ekti! dalam mereverse
blo"kade miva"urium Pada dosis $ang sama,
e!ek muskarinik edrophonium lebih ke"il
dibanding neostigmin atau p$ridostigmin, obat
antikolinergik $ang diperlukan han$a
setengahn$a Edrophonium ber/onset "epat
sebanding atropin %(('Cmg atropin dalam ' mg
edrophonium& 3alaupun glikopirolat %(((:mg
dalam ' gram edrophonium& dapat juga
dipergunakan akan tetapi memerlukan -aktu
beberapa menit lebih dahulu dari edrophonium
untuk menghindari kemungkinan bradikardi
$)(SOS#IGMIN
Struktur Fisik
Ph$sostigmin berupa amin tertiar$ $ang
merupakan grub karbamat tetapi bukan
ammonium Buarternar$ Selanjutn$a
ph$sostigmin larutan dalam bentuk lemak dan
han$a tersedia sebagai obat kolinesterasi
inhibitor untuk penggunaan klinik $ang dapat
mele-ati sa-ar darah otak
&osis da Kemasa
7osis ph$sostigmin adalah (('/((1mgEkg
sediaann$a dalam larutan $ang mengandung
'mgEml
$ertimbaga Kliik
Ph$sostigmin merupakan larutan lemak dan
masuk ke SSP $ang berguna untuk mereverse
blo"kade nondepolarisasi 7engan alasan $ang
sama, ph$sostigmin e!ekti! untuk pengobatan
toksisitas kolinergik sentral $ang disebabkan
atropin atau s"opolamin % lihat bab ''& Sebagai
tambahan, ph$sostigmin mereverse beberapa
depresi SSP dan delerium $ang ditimbulakan
ben.odia.epin dan volatile anestesi
Ph$sostigmin %((CmgEkg& menunjukan e!ekti!
dalam men"egah menggigil setelah operasi
7ilaporkan ph$sostigmin merupakan antogonis
morphin $ang men$ebabkan depresi perna!asan,
sepertin$a disebabkan morphin mengurangi
lepasn$a asetilkolin di dalam otak E!ek ini
bersi!at sementara, dosis ulangan mungkin
diperlukan Bradikardi jarang terjadi pada
pemberian dosis $ang tepat 4etapi atropin atau
glikopirolat harus segera diberikan Sebab
glikopirolat tidak mele-ati sa-ar darah otak, ini
tidak bisa mereverse e!ek SSP oleh
ph$sostigmin %lihat bab ''&, e!ek samping
muskarinik $ang lain $ang mungkin terjadi
diantaran$a salivasi $ang ban$ak, muntah dan
kejang >al lain $ang jelas dari kolinesterase
inhibitor , ph$sostigmin keban$akan
dimetabolisme di dalam plasma esterase, karena
itu ekskresi ginjal tidak begitu penting
7ISK@SI K*S@S5
,*,*+ N*F*S
7I R@*N, PE#@+I>*N
(anita ,'' tahun dengan berat badan +% kg
diba$a ke ruang pemulihan setelah menjalani
operasi "hole"yste"tomy. ,ia menerima teknik
anestesi diantaranya isofluran dan
pan"uronium untuk pelumpuh otot. !esimpulan
prosedur yang dijalankan, anestesiologist
memberikan morphin ' mg untuk pengontrolan
nyeri post opersi dan 3mg neostigmin dengan
-.'mg glikopirolat untuk mereverse sisa
blo"kade neuromuskular. ,osis kolinesterase
inhibitor sudah sesuai petunjuk dasar klinikal.
(alaupun ia sudah nafas spontan se"ara
normal saat tiba di ruang pemulihan, volume
tidal pasien se"ara "epat menurun. Analisa gas
darah arteri menunjukan Pa1*2 '2mm.g,
Pa*2 11-mm.g dan p. ).21 dengan 2i*2
(fraksi oksigen inspirasi) #-3.
Obat $ang mana $ang dapat menjelaskan
mengapa pasien ini mengalami hipoventilasi
4sofluran, morphine sulfat dan
pan"uronium semua intervensi dengan pasien
menjaga respon ventilasi yang normal pada
peningkatan Pa1*2.
#engapa perna!asan pasien memburuk saat di
ruang pemulihan
.al yang mungkin termasuk
memperlambat onset kerja morphine sulfat,
kurangnya stimulasi sensori di sekitar
pemulihan, fati5nya otot pernafasan dan
balutan yang menyebabkan nyeri perut bagian
atas.
*pakah pasien tetap mempun$ai resiko
blo"kade pelumpuh otot $ang tersisa

Anda mungkin juga menyukai