Anda di halaman 1dari 14

MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT RESEPTOR

A. Teori Reseptor
Reseptor merupakan komponen makromolekul sel (umumnya berupa protein)
yang berinteraksi dengan senyawa kimia endogen pembawa pesan (hormon,
neurotransmiter, mediator kimia dalam sistem imun, dan lain-lain) untuk
menghasilkan respon seluler.
a) Hormon; dihasilkan oleh kelenjar eksokrin dan disekresikan melalui peredaran
darah menuju sel target yang jauh (insulin, testosterone)
b) Autocrine/ paracrine factoes; hormon yang beraksi lokal (prostaglandin)
c) Neoritransmitters; dilepaskan oleh ujung saraf sebagai respon dari depolarisasi
(acetycholine, norepinephrine)
d) Cytokines; ligan yang diproduksi oleh sel-sel pada sistem imunitas. Targetnya bisa
jauh atau dekat (interferons, interleukins)
e) Membrane-bound ligands; terdapat pada permukaa sel, mengikat pada reseptor
komplementer sel yang lain yang menjembatani interaksi antarsel (integrins)
f) Drug/chemicals; merupakan senyawa yang dipaparkan dari luar.
Kebanyakan reseptor, berstruktur protein, ditemukan pada membran sel. Obat-
obat yang bekerja melalui reseptor, dengan berikatan dengan reseptor maka akan
menghasilkan (memulai) respon atau menghambat (mencegah) respon. Aktivitas dari
kebanyakan obat ditentukan oleh kemampuan obat untuk berikatan dengan reseptor
spesifik. Semakin baik suatu obat berikatan dengan tempat reseptor, maka obat tersebut
semakin aktif secara biologis.
Sebuah reseptor yang terdapat ditempat-tempat berbeda dalam tubuh
menghasilkan bermacam-macam respons fisiologis, tergantung dimana reseptor itu
berada. Reseptor-reseptor kolinergik terdapat dikandung kemih, jantung, pembuluh
darah, paru-paru, dan mata. Sebuah obat yang merangsang atau menghambat reseptor-
reseptor koligernik akan bekerja pada semua letak anatomis, obat-obat yang bekerja
pada berbagai tempat seperti itu dianggap sebagai nonspesifik atau memiliki
nonspesifitas. Obat-obat yang menimbulkan berbagai respons di seluruh tubuh ini
memiliki respons yang nonspesifik. Obat-obat juga dapat bekerja pada reseptor-
reseptor yang berbeda. Obat-obat yang mempengaruhi berbagai reseptor yang berbeda.
Obat-obat yang mempengaruhi berbagai reseptor disebut nonselektif atau memiliki
nonselektifitas. Obat-obat yang menghasilkan respon tetapi tidak bekerja pada reseptor
dapat berfungsi dengan merangsang aktivitas enzim atau produksi hormon.
Empat kategori dari kerja obat meliputi perangsangan atau penekanan,
penggantian, pencegahan atau membunuh organisme, dan iritasi. Kerja obat yang
merangsang akan meningkatkan kecepatan aktivitas sel atau meningkatkan sekresi dari
kelenjar. Obat-obat yang menekan akan menurunkan aktivitas sel dan mengurangi
fungsi organ tertentu. Obat-obat pengganti, seperti insulin, menggantikan senyawa-
senyawa tubuh yang esensial. Obat-obat yang mencegah atau membunuh organisme
menghambat pertumbuhan sel bakteri. Penisilin mengadakan efek bakterisidanya
dengan menghambat sintesis dinding sel bakteri. Obat-obat juga dapat bekerja melalui
mekanisme iritasi laksatif dapat mengiritasi dinding kolon bagian dalam, sehingga
meningkatkan peristaltik dan defekasi. Kerja obat dapat berlangsung beberapa jam,
hari, minggu, atau bulan. Lama kerja tergantung dari waktu paruh obat, jadi waktu
paruh merupakan pedoman yang penting untuk menentukan pedoman yang penting
untuk menentukan interval dosis obat. Obat-obat dalam waktu paruh pendek, seperti
penisilin G (t
1/2
nya 2 jam), diberikan beberapa kali sehari, obat-obat dengan waktu
paruh panjang, seperti digoksin (36 jam), diberikan sekali sehari, jika sebuah obat
dengan waktu paruh panjang diberikan dua kali atau lebih dalam sehari, maka terjadi
penimbunan obat di dalam tubuh dan mungkin dapat menimbulkan toksitas obat, jika
terjadi gangguan hati atau ginjal, maka waktu paruh obat akan meningkat. Dalam hal
ini, dosis obat yang tinggi atau seringnya pemberian obat dapat menimbulkan toksisitas
obat.

B. Mekanisme Agonis-Antagonisme
Obat yang beraksi pada reseptor harus punya afinitas tinggi pada reseptor (agar
dapat berikatan dengan reseptor) dan mampu menimbulkan efek setelah berikatan
dengan reseptor. Kemampuan obat menimbulkan efek setelah berikatan dengan
reseptor berbeda antara obat satu dengan lainnya dan oleh Arien disebut aktivitas
intrinsik (), diberi harga 01. Obat-obat yang menghasilkan respons disebut
agonis,dan obat-obat yang menghambat respons disebut antagonis. Hampir semua obat,
agonis dan antagonis, kurang mempunyai efek spesifik dan selektif. Ini serupa dengan
memasukkan kunci yang tepat ke dalam lubang kunci.

Agonis adalah suatu ligand yang bila berinteraksi dapat menghasilkan efek (efek
maksimum). Agonisme dalam menghasilkan respon fisiologi (seluler) melalui dua
cara:
1. Agonisme langsung; respon berasal dari interaksi agonis dengan reseptornya yang
menyebabkan perubahan konformasi reseptor aktif dan menginisiasi proses
biokimiawi sel. Interaksi bisa berupa stimulasi atau penghambatan respon seluler.
Proses agonisme langsung merupakan hasil aktivasi reseptor oleh obat yang
mempunyai efikasi (aktivitas intrinsik). Contoh: aktivasi adrenalin terhadap reseptor
adrenergik yang berkontraksi dengan otot polos vaskuler.
Proses agonis langsung terdiri dari dua tahap:
1) Pemberian sinyal dari agonis kepada reseptor untuk mengaktivasinya. Dalam hal
ini, obat atau agonis merupakan pembawa pesan pertama (first mesenger).
2) Penerusan sinyal oleh reseptor teraktivasi ke dalam komponen seluler untuk
menginduksi respon seluler yang diperantarai oleh second mesenger.
2. Agonisme tidak langsung; senyawa obat yang memengaruhi senyawa endogen
dalam menjalankan fungsinya dan melibatkan proses modulasi atau potensiasi efek
senyawa endogen. Umumnya bersifat Alosterik. Contoh: Benzodiazepin dan
barbiturat pada reseptor GABA
A
, memperkuat aksi GABA pada reseptor tersebut.
Antagonisme adalah peristiwa dimana suatu senyawa dapat menurunkan aksi
suatu agonis atau ligan dalam menghasilkan efek. Senyawa tersebut dinamakan
antagonis.
Berdasarkan mekanisme terhadap makromolekul resptor agonis, antagonisme
dibedakan menjadi 2 yaitu:
1. Antagonisme tanpa melibatkan makromolekul reseptor agonis
Mekanisme:
1) Antagonisme kimiawi
Antagonisme yang terjadi pada dua senyawa yang mengalami reaksi kimia pada
suatu larutan atau media sehingga mengakibatkan efek obat berkurang. Contoh:
tetrasiklin mengikat secara kelat logam-logam bervalensi 2 dan 3 (Ca, Mg, Al).
2) Antagonisme farmakokinetika
Antagonisme ini terjadi jika suatu senyawa secara efektif menurunkan
konsentrasi obat dalam bentuk aktifnya pada sisi aktif reseptor. Contoh:
fenobarbital menginduksi enzim pemetabolisme warfarin menyebabkan
konsentrasi warfarin berkurang sehingga efeknya pun berkurang.
3) Antagonisme fungsional atau fisiologi
Antagonisme akibat dua agonis yang bekerja pada dua macam reseptor yang
berbeda dan menghasilkan efek saling berlawanan pada fungsi fisiologik yang
sama.
- Antagonisme fungsional; jika dua macam reseptor yang berbeda tersebut
berada dalam sistem sel yang sama. Contoh: antagonisme antara senyawa
histamin dengan obat 1- adrenergik (fenilefrin) pada pembuluh darah.
- Antagonisme fisioligi; jika dua macam reseptor tersebut berada pada sistem
yang berbeda. Contoh: antagonisme glikosida jantung (kenaikan TD) dengan
dihidralazin (penurunan TD).
2. Antagonisme melibatkan makromolekul reseptor agonis
Mekanisme:
1) Antagonis kompetitif
Antagonis kompetitif merupakan obat yang mempunyai efek melawan atau
menghambat stimulasi reseptor oleh agonisnya (endogen atau eksogen) dengan
memblok reseptor itu (berkompitisi dengan agonis).
Tipe antagonisme ini ada dua yaitu:
- Antagonis kompetitif terbalikkan (reversibel)
- Antagonis kompetitif tak-terbalikkan (irreversibel)
2) Antagonis non-kompetitif
Antagonis non-kompetitif melawan atau memghambat efek stimulasi reseptor
oleh agonisnya dengan cara selain berebut reseptor dengan agonisnya. Contoh:
aksi papaverin terhadap histamin pada reseptor histamin-1 otot polos trakea.

C. Tipe Reseptor
Tipe reseptor (gambar 1) :
1. Reseptor terhubung kanal ion
2. Reseptor terhubung enzim
3. Reseptor terkopling protein G
4. Reseptor-reseptor nuklear

Gambar 1. Jenis-jenis reseptor
1. Reseptor terhubung kanal ion
Reseptor yang terkait dengan pengendalian ion channels dikenal sebagai
ionotrophic receptor, dan ion channel demikian disebut ligand gated ion channels
misalnya r-N yang terkait dengan ion channel Na
+
, reseptor GABA yang terkait ion
channel Cl
-
, reseptor serotonin (r-5HT3A, r-5HT3B dan r-5HT3C) terkait ion channel
Na
+
, reseptor glisin terkait dengan ion channel Cl
-
, dan r-NMDA terkait dengan ion
channel Na
+
dan Ca
2+.
Sebagai ilustrasi, jika r-N terstimulasi maka ion channel Na
+

akan terbuka selama 0,2 detik dan setiap detiknya masuk 10 juta Na
+
sehingga
menginisiasi aksi potensial dengan segala rangkaian proses yang mengikutinya seperti
penjalaran impuls atau kontraksi otot rangka.
Reseptor Nikotinik Asetilkolin
Reseptor ini ditemukan di otot skeletal, ganglion sistem saraf simpatk dan
parasimpatik, neuron sistem saraf pusat, dan sel non neural. Mekanisme kerja reseptor
ini ditunjukkan pada gambar 3.

Gambar 2. Mekanisme kerja reseptor nikotinik (agonis: asetilkolin)

Reseptor ini terdiri dari 5 subunit (yaitu subunit 1, 1, atau , dan ), yang
melintasi membran, membentuk kanal polar (gambar 2). Masing-masing sub unit
terdiri dari 4 segmen transmembran, segmen ke-2 (M2) membentuk kanal ion.
Domain N- terminal ekstraseluler masing-masing sub unit mengandung 2 residu
sistein yang dipisahkan oleh 13 asam amino membentuk ikatan disulfida yang
membentuk loop, merupakan binding site untuk agonis.


Gambar 3. Struktur reseptor nikotinik asetilkolin
2. Reseptor terhubung enzim
Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran dengan bagian
besar ekstraseluler mengandung binding site untuk ligan (contoh: faktor pertumbuhan,
sitokin) dan bagian intraseluler mempunyai aktivitas enzim (biasanya aktivitas tirosin
kinase). Aktivasi menginisiasi jalur intraseluler yang melibatkan tranduser sitosolik
dan nuklear, bahkan transkripsi gen. Reseptor sitokin mengaktifkan Jak kinase, yang
pada gilirannya mengaktifkan faktor transkripsi Stat, yang kemudian mengaktifkan
transkripsi gen.
Stimulasi reseptor ini dapat mengaktivasi enzim kinase karena sisi eksktraselular
reseptor ini yang berikatan dengan ligand sedangkan sisi intraselular merupakan
enzim sitoplasmik (berupa protein tyrosine kinase). Reseptor dengan mekanisme
kerja melibatkan kinase seperti ini antara lain reseptor insulin, EGF (epidermal
growth factor), PDGF (platelet derived growth factor), TGF- (transforming growth
factor-), interferon dan beberapa hormon tropik lainnya.

Gambar 4. Mekanisme kerja reseptor faktor pertumbuhan

Reseptor faktor pertumbuhan terdiri dari 2 reseptor, masing-masing
dengan satu sisi pengikatan untuk ligan. Agonis berikatan pada 2 reseptor
menghasilkan kopling (dimerisasi). Tirosin kinase dalam masing-masing
reseptor saling memposforilasi satu sama lain. Protein penerima (adapter)
yang mengandung gugus SH berikatan pada residu terposforilasi dan
mengaktifkan tiga jalur kinase. Kinase 3 memposforilasi berbagai faktor
transkripsi, kemudian mengaktifkan transkripsi gen untuk proliferasi dan
diferensiasi.
3. Reseptor terkopling protein G (GPCR)
GPCR disebut juga reseptor metabotropik, berada di sel membran dan
responnya terjadi dalam hitungan detik. GPCR mempunyai rantai polipeptida
tunggal dengan 7 heliks transmembran. Tranduksi sinyal terjadi dengan
aktivasi bagian protein G yang kemudian memodulasi/mengatur aktivitas
enzim atau fungsi kanal.
Reseptor tersebut jika terstimulasi akan menginisiasi proses biokimiawi
di dalam sel yang melibatkan protein-G dan reseptor ini dikenal sebagai
reseptor metabotropik (metabotrophic receptors). Ada lebih dari 100 jenis
reseptor dalam kelompok ini, antara lain r-, r-, r-M, reseptor untuk glukagon,
purin, glutamat dan hormon. Sebagai contoh, stimulasi r- akan mengaktivasi
fosfolipase yang mengkatalisasi reaksi biokimiawi yang menghasilkan IP3


(inositol triphosphate). Akumulasi IP3 intraselular ini akan berakibat
dilepaskannya Ca
2+
dari endoplasmic reticulum yang kemudian memicu
kontraksi otot polos terkait. Demikian juga jika r-M terstimulasi akan
mengaktivasi enzim adenilat siklase dalam sintesis cGMP (cyclic guanosine
monophosphate). Akumulasi cGMP berakibat pelepasan Ca
2+
dari endoplasmic
reticulum yang akan memicu kontraksi otot atau sekresi kelanjar terkait.
Tabel 1. Contoh reseptor terkopling protein
Contoh reseptor Efek Agonis Antagonis
Histamin H1 Kontraksi otot polos
(IP3) Berbagai efek
karena posforilasi
protein
Histamin Mepiramin
Adrenoreseptor 2 Relaksasi otot polos Adrenalin
Salbutamol
Propanolol
Muskarinik M2 Penurunan kekuatan
kontraksi jantung
Pelambatan Jantung
Asetilkolin Atropin

Struktur :











Gambar 5. Struktur reseptor terkopling protein G
4. Reseptor terhubung transkripsi gen
Reseptor terhubung transkripsi gen disebut juga reseptor nuklear (walaupun
beberapa ada di sitosol, merupakan reseptor sitosolik yang kemudian bermigrasi ke
nukleus setelah berikatan dengan ligand, seperti reseptor glukokortikoid). Contoh:
reseptor kortikosteroid, reseptor estrogen dan progestogen, reseptor vitamin D.
Sintesis semua protein disandi oleh DNA yang ditranskripsi ke RNA, dan
translasi RNA ke dalam protein dikendalikan oleh seperangkat molekul lain yang
dikenal sebagai regulator atau faktor transkripsi (transcription regulators or factors).
Hormon steroida adalah contoh zat atau obat yang mudah masuk ke dalam sel yang
kemudian menstimuli regulataor atau faktor transkripsi ini di dalam sitoplasma atau
nukleus. Dengan demikian zat atau obat ini dapat menimbulkan efek pada sintesis
protein tertentu yang sintesisnya disandi oleh gena tertentu yang terkode di dalam
DNA, misalnya efek anabolik dari steroida tertentu seperti nandrolon.

Gambar 6. Mekanisme kerja reseptor glukokortikoid

D. Mekanisme Aksi Obat
Obat menghasilkan kerja dengan mengubah cairan tubuh atau membran sel atau
dengan beinteraksi dengan tempat reseptor. Jel aluminium hidroksida obat mengubah
zat kimia suatu cairan tubuh (khususnya dengan menetralisasi kadar asam lambung).
Obat-obatan, misalnya gas anestsi mum, beinteraksi dengan membran sel. Setelah
sifat sel berubah, obat mengeluarkan pengaruhnya. Mekanisme kerja obat yang paling
umum ialah terikat pada tempat reseptor sel. Reseptor melokalisasi efek obat. Tempat
reseptor berinteraksi dengan obat karena memiliki bentuk kimia yang sama. Obat dan
reseptor saling berikatan seperti gembok dan kuncinya. Ketika obat dan reseptor
saling berikatan, efek terapeutik dirasakan. Setiap jaringan atau sel dalam
tubuh memiliki kelompok reseptor yang unik. Misalnya, reseptor pada
sel jantung berespons pada preparat digitalis. Suatu obat yang diminum per oral akan
melalui tiga fase: farmasetik (disolusi), farmakokinetik, dan farmakodinamik, agar
kerja obat dapat terjadi. Dalam fase farmasetik, obat berubah menjadi larutan sehingga
dapat menembus membrane biologis. Jika obat diberikan melalui rute subkutan,
intramuskular, atau intravena, maka tidak terjadi fase farmaseutik. Fase kedua, yaitu
farmakokinetik, terdiri dari empat proses (subfase): absorpsi, distribusi, metabolisme
(atau biotransformasi), dan ekskresi. Dalam fase farmakodinamik, atau fase ketiga,
terjadi respons biologis atau fisiologis.
Obat yang dalam menimbulkan efek bekerja pada molekul protein spesifik
berupa reseptor dapat menstimulasi atau menyekatnya (blokade). Obat atau zat
endogen yang mampu menstimulasi reseptor sehingga menimbulkan serangkaian
proses baik biokimiawi, biofisik maupun biomekanik di dalam sel yang bermuara
pada timbulnya efek disebut agonis, yang dapat berisifat endogen atau eksogen.
Agonis endogen berperan penting dalam berbagai macam fungsi fisiologis seperti
asetilkolin (r-M dan N), noradrenalin (r-1), dopamin (r-D dan r-1), adrenalin (r-
dan r-), serotonin (r-5HT), histamin (r-H), GABA (gamma amino butyric acic) untuk
r-GABA, endorfin (r-, dan ) dan leukotrien (r-LT). Agonis eksogen dapat berupa
obat misalnya muscarin (r-M), nikotin (r-N), fenilefrin (r-1), acebutolol (r-1),
salbutamol (r- 2), morfin (r-, dan ) atau alkaloida seperti pilokarpin (r-M). Di
samping itu ada obat atau zat lain yang jika berikatan dengan reseptor dapat

menimbulkan tersekat atau terblokadenya reseptor itu sehingga mencegah agonis
(baik endogen maupun eksogen) untuk menstimulasi reseptor itu. Obat demikian
disebut antagonis kompetitif misalnya atropin (r-M), tubokurarin (r-N), prazosin (r-
1), acebutolol (r-1), idazoxan (r-2), ganiseron (r-5HT), difenhidramin (r-H1),
simetidin (r-H2), nalokson (r-, dan ) dan zafirlukas (r-LTD4).







MAKALAH FARMAKOLOGI MOLEKULER

MEKANISME AKSI OBAT PADA TINGKAT MOLEKULER RESEPTOR

OLEH
KELOMPOK IV
CATUR DWI PUTRI ARASANDY (F1F1 11 003)
WA ODE HASTRIANI FITRIH (F1F1 11 025)
MULIANI DIADI (F1F1 11 049)
DINO SUHARNO (F1F1 11 055)
SULISTIANA (F1F1 11 079)
YULIANI SAFAR (F1F1 11 105)


FAKULTAS FARMASI
JURUSAN FARMASI
UNIVERSITAS HALU OLEO
KENDARI
2014

DAFTAR PUSTAKA

Anna. 2010. Autonomic Drugs. ELS. England.
Camille Georges Wermuth (Ed.), 2008. The Practice of Medicinal
Chemistry, Elsevier: London.

Potter dan Perry. 2005. Buku Ajar Fundamental Keperawatan: Konsep, Proses,
dan Praktik. Jakarta: EGC.

Terry Kenakin. 1996. Molecular Pharmacology: A Short Course. Blackwell
Sience Ltd: England.

Ulrik Gether & Brian K. Kobilka. Minireview: G Protein-coupled Receptors, J.
Bio Chem Vol. 273. No. 29-1998.

Widodo, Gunawan Pamudji., Herowati, Rina. 2011. Reseptor. Universitas Gadjah
Mada. Yogyakarta.

Zullies Ikawati. 2008. Farmakologi Molekuler. Gadjah Mada University Press:
Yogyakarta.