Bab 58

AGEN UNTUK PERAWATAN KANKER

Bab ini merangkum toksisitas agen yang digolongkan sebagai kemoterapi kanker dan
terapi biologis dan terapi yang ditujukan secara biologis. Batasan dosis dan toksisitas
umum (Tabel 58-1) dan modifikasi dosis untuk penyakit renal dan hepatik (Tabel 58-)
dirangkum dalam tabel. !nformasi toksisitas tambahan" inter#ensi yang dianjurkan" dan
layanan pendukung dirangkum dalam teks. !ndikasi dan dosis dirangkum dalam bab
mengenai kanker spesifik.
$%&'()*% $(%+,+T+-
$rosedur pera.atan dikelompokkan sebagai lokal dan
sistemik.
&perasi dan radiasi adalah pera.atan setempat dan
karenanya bersifat kuratif hanya jika kanker tidak menyebar. &perasi dan terapi
radiasi bisa digunakan sebagai terapi paliatif (/mengurangi nyeri).
0emoterapi dan terapi yang ditujukan secara biologi adalah
pera.atan sistemik dan karenanya sesuai untuk pera.atan penyakit metastasis. Terapi
sistemik bisa digunakan sebagai terapi adjuvant (tambahan) untuk memusnahkan
penyakit mikrometastasis setelah prosedur penanganan setempat" atau sebagai terapi
neoadjuvant sebelum operasi untuk memperkecil tumor besar dan membuatnya
mudah dikendalikan terhadap pengangkatan dengan operasi.
1+'!2 3+-4 )!!-4!-0+-
Tujuan utama adalah penyembuhan" yaitu bebas dari
penyakit dan harapan hidup yang sama dengan pasien tanpa kanker.
5ika kesembuhan tidak dimungkinkan dengan kemoterapi
tunggal" yang mana terjadi untuk kebanyakan tumor padat" maka tujuan menjadi
pengurangan ukuran tumor atau menghambat pertumbuhannya dan mencegah simtom
terkait tumor.
Tabel 58-1
Tabel 58-
2aju respon objektif merujuk kepada jumlah laju respon
penuh dan parsial. %espon penuh berarti hilangnya kanker selama paling tidak 1
bulan. %espon parsial berarti paling tidak pengurangan 567 ukuran tumor dan tidak
ada bukti penyakit baru selama paling tidak 1 bulan.
+4(- 0(8&T(%+$!
+-T!8(T+B&2!T
Toksisitas klinik dari fluorouracil (5-9*) tergantung pada
jad.al" dosis" dan rute pemberian. 5-9* biasanya diberikan dalam bolus intra#ena
atau infusi berkelanjutan. 'tomatitis dan diare dari kerusakan mukosa karena infusi
berkelanjutan" bisa mengancam ji.a. !nter#ensi yang berguna termasuk agen
antidiare kon#ensional" seperti loperamide" dan juga octreotide.
Capecotabine adalah prodrug oral yang dirancang untuk
menghasilkan 5-9* dalam tumor dan meniru profil farmakokinetik dari infusi 5-9*
berkelanjutan. 'indrom tangan dan kaki manifestasinya berupa eritema dan
pembengkakan tangan" kaki" atau keduanya" yang bisa menyakitkan dan bisa
mengelupas" melepuh" atau membentuk ulser.
Toksisitas cytarabine tergantung pada dosis. )osis tinggi
(:1 g;m

per dosis) dihubungkan dengan mielosupresi yang hebat< mual yang parah<
dan toksisitas sistem saraf pusat" okular" dermatologis" dan pulmonal. Toksisitas ''$
dimanifestasikan dengan sindrom serebral (seperti" dysarthria =/kesulitan menyusun
bahasa percakapan dengan baik>" nystagmus =/pergerakan mata tak terkontrol dengan
cepat>" ata?ia =/kehilangan kontrol penuh atas fungsi tubuh>) dengan atau tanpa
disfungsi serebral (seperti" generali@ed encephalopathy" sei@ure).
Gemcitabine secara struktur terkait dengan cytarabine" tapi
bisa tercapai konsentrasi selular lebih tinggi dan dengan profil toksisitas yang berbeda
pada kurangnya neurotoksisitas.
Mercaptopurine (A-8$)" purine pertama" dan thioguanine
(A-T4)" analognya" secara umum ditolerir dengan baik. +llupurinol menginhibit
metabolisme mercaptopurine sehingga diperlukan pengurangan dosis sebesar 567.
ludarabine dosis tinggi menyebabkan penundaan
toksisitas ''$ (seperti" kebutaan" lumpuh" dan koma). )osis la@im 5 mg;m

per hari
selama 5 hari lebih ditolerir dan dihubungkan dengan somnolance (/kondisi sangat
mengantuk yang abnormal)" neuropati perifer ringan" parestesis (BkesemutanC) dan
gangguan penglihatan ringan.
Cladribine mempunyai bioa#alaibilitas oral lebih baik dari
nukleosida purine lainnya tapi sampai saat ini belum tersedia dalam formulasi oral.
(fikasi dan toksisitas methotre!ate terkait dengan puncak
dan" yang lebih penting" .aktu selama konsentrasi diatas ambang. Toksisitas bisa
mengancam ji.a pada terapi dosis tinggi (:166 mg;m

). 8ielosupresi dan mukositis

bisa dicegah" tapi tidak bisa dibalikkan" dengan leuco#orin" yang sebaiknya
dilanjutkan pemberiannya sampai konsentrasi methotre?ate jatuh diba.ah 5 ? 16
-8
8.
Toksisitas ''$ bisa muncul dengan pemasukan langsung methotre?ate ke ''$ atau
pemberian dosis tinggi. Toksisitas ''$ tidak bisa dicegah dan tidak selalu re#ersibel.
-efrotoksisitas bisa dicegah dengan hidrasi alkaline untuk menjaga p1 urin :D.
1epatotoksisitas lebih jarang terjadi pada dosis pulse" yang telah menggantikan
regimen oral dosis rendah. Toksisitas pulmonal lebih jarang tapi berpotensi fatal.
Eisplatin" aspirin" dan nonsteroidal antiinflammatory drug (-'+!)) lainnya
mengurangi eliminasi renal dari methotre?ate.
&B+T 3+-4 8(-+%4(T 8!0%&T*B*2*' )+- T&$&!8(%+'(
+lkaloid #inca umumnya ditolerir dengan baik.
The dose-limiting toxicity dari "incri#tine adalah neuropati
yang mempunyai distribusi glove-stocking" mempengaruhi fungsi sensorik dan
motorik" dan biasanya re#ersibel. Tanda dan simtom paling a.al adalah penekanan
refleks tendon-dalam dan parestesis pada jari dan tumit. 0erusakan sarah kranial bisa
menyebabkan suara terdengar kasar" kelumpuhan .ajah" dan nyeri pada rahang.
0erusakan saraf otonom bisa menyebabkan konstipasi" nyeri abdominal" dan
hipotensi ortostatik.
The dose-limiting toxicity dari "inorelbine berada diantara
#incristine dan #inblastine.
Ta?an mempunyai beberapa toksisitas. 0eduanya bisa
menyebabkan reaksi hipersensisitas meski dengan mekanisme yang berbeda<
keduanya membutuhkan premedikasi dengan de?amethasone< paclita!el juga
membutuhkan premedikasi dengan dipenhydramine dan cimetidine. $ocata!el
tampaknya dihubungkan dengan neuropati" mialgia (/nyeri otot)" dan
hipersensiti#itas yang lebih jarang dari paclita?el" tapi docata?el lebih menyebabkan
demam netropenia" retensi cairan" dan reaksi kulit. $emberian mingguan mengurangi
beberapa toksisitas" terutama mielosupresi.
Turunan podophylloto?in secara umum ditolerir dengan
baik. Etopo#ide (F$-1A) diformulasi dalam polietilen glikol ($(4)" dan tenipo#ide
(F8-A) diformulasi dalam minyak jarak terpolioksietilasi (Eremophor (2)" yang
berperan pada reaksi hipersensiti#itas dan hipotensi. 1ipotensi bisa dicegah dengan
memberikan infusi selama G6-A6 menit.
%ritonecan menyebabkan dua tipe diare. )iare akut
ditemani oleh .ajah memerah" diaforesis (/berkeringat berlebih" terutama sebagai
simtom penyakit atau efek samping obat)" dan kejang abdominal dan bisa dicegah
atau ditangani dengan atropine. )iare kronik" yang bisa menyebabkan dehidrasi yang
mengancam ji.a" sebaiknya ditangani dengan loperamide dosis tinggi" H mg
secepatnya dan lalu mg tiap jam sampai tidak ada pergerakan intestinal selama 1
jam. !ritonecan menyebabkan mual dan muntah lebih parah dari topotecan. )iluar
itu" profil toksisitas keduanya serupa.
Turunan anthracene termasuk keempat anthracycline
(daunorubicin" do!urubicin" idarubicin" epirubicin) dan satu anthracenedione
(mito!antrone). +gen-agen tesebut mempunyai tipe yang serupa tapi dengan insiden
toksisitas yang berbeda. 0ardiotoksisitas" toksisitas terpenting" mempunyai
manifestasi berbeda. 0ardiotoksisitas terdiri dari gangguan ritme yang hilang dengan
sendirinya. 0ardiotoksisitas kronik terdiri dari kardiomiopati kongestif kronik" yang
membatasi dosis kumulatif do?orubicin menjadi 556 mg;m

. 0ardiotoksisitas akhir
(late) terdiri dari disfungsi #entrikular yang terjadi dalam 5-6 tahun setelah
pera.atan dan bisa menyebabkan kematian mendadak. 0ardiotoksisitas yang penting
secara klinik jarang terjadi dengan daunorubicin karena kumulasi dosis yang tinggi
jarang digunakan. Turunan anthracene lainnya lebih tidak kardiotoksis dari
do?orubicin.
+4(- $(-4+20!2+'!
Toksisitas klasik dari cyclophosphamide dan ifosfamide
adalah hemorrhagic cystitis" yang memerlukan hidrasi dengan paling tidak G l cairan
selama dan untuk hari setelah pera.atan. %fo#famide dan cyclopho#phamide dosis
tinggi (: g;m

per dosis) membutuhkan inter#ensi tambahan" seperti mesna.

Toksisitas ''$ yang diinduksi ifosfamide muncul sebagai penurunan tingkat
kesadaran;respon dan bisa menjadi somnolence" koma dan kematian< confusion"
halusinasi" dan sei@ure juga bisa terjadi.
4olongan nitrosourea" carmu#tine (BE-*) dan lomu#tine
(EE-*) mempunyai kelebihan mele.ati sa.ar darah otak. 8ielosupresi tertunda dan
diperpanjang< pemulihan biasanya membutuhkan A-8 minggu.
+gen pengalkilasi yang lebih jarang dipakai termasuk
bu#ulfan" chlorambucil" dacarba&ine ()T!E)" mechlorethamine (nitrogen
mustard)" melphalan (2-$+8)" procarba&ine" temo&olomide" dan thiotepa (tidak
ditunjukkan pada Tabel 58-1).
+4(- 2+!--2+!-
Eisplatin bisa menyebabkan toksisitas serius" kebanyakan
bisa dicegah atau ditangani dengan penanganan yang agresif. -efrotoksisitas bisa
dicegah dengan hidrasi agresif dengan larutan yang mengandung klorida dan
mannitol< amifostine mencegah nefrotoksisitas tapi tidak populer karena bisa
memperburuk emetogenisitas. 8ual dan muntah akut bisa dicegah atau dibatasi
dengan glukokortikoid dan antagonis reseptor serotonin. &totoksisitas termasuk
kehilangan pendengaran permanen dan toksisitas #estibular re#ersibel. -europati lain
terdiri dari parestesis perifer dan nyeri" yang re#ersibel tapi lambat. +nemia bisa
ditangani dengan erythropoetin.
Earboplatin mempunyai spektrum akti#itas luas yang
serupa tapi mempunyai profil toksisitas yang berbeda dari cisplatin. Shared toxicities
lebih ringan dari cisplatin" tapi mual dan muntah tetap sedang sampai parah.
$emulihan dari mielosupresi tertunda dan bisa mencegah pera.atan ulang dalam
kurang dari H minggu. %eaksi hipersensiti#itas muncul setelah tujuh kali rangkaian
pera.atan dengan manifestasi gatal" eritema" dan bahkan respiratory arrest. *ji kulit
bisa digunakan untuk identifikasi pasien yang aman menerima carboplatin.
8odifikasi dosis dibutuhkan untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal (Tabel 58-
G)< formula Eal#ert lebih populer digunakan tapi bisa meremehkan glomerular
filtration rate" 49% (laju filtrasi glomerulus)< formula Ehatelut memberikan perkiraan
49% lebih baik tapi tidak efisien.
)emam yang diinduksi bleomycin bisa ditangani atau
dicegah dengan antipiretik. Toksisitas pulmonal mulai dengan pneumotitis intestisial
yang bisa memburuk menjadi fibrosis dan kematian< faktor resiko termasuk dosis
tunggal :G6 *" dosis kumulatif :H56 *" bertambahnya usia" penyakit pulmonal yang
sudah diderita" iradiasi dada" paparan terhadap oksigen konsentrasi tinggi" dan
gangguan fungsi ginjal. Toksisitas mukokutan lebih tidak serius tapi lebih umum dari
toksisitas pulmonal dan dimanifestasikan dengan stomatitis ringan" hiperpigmentasi"
penebalan lapisan kuku" alopecia (botak) dan eritema dan edema kulit.
Tabel 58-G
'(a#paragina#e tersedia dalam bentuk tidak terkonjugasi
dan terkonjugasi dengan $(4 (pega#parga#e). 1ipersensiti#itas bisa muncul sebagai
anafilaksis" yang bisa fatal. *ji kulit bisa membantu mengenali pasien yang beresiko.
$egaspargase diindikasikan untuk pasien dengan reaksi hipersensiti#itas" yang terjadi
tapi tidak parah" dengan bentuk terkonjugasi. 2-asparaginase menginhibit sintesis
protein seperti faktor pembekuan dan antikoagulan" sehingga bisa terjadi hemorrhage
atau trombosis" dan insulin sehingga bisa terjadi hipoglisemia. )isfungsi serebral
muncul sebagai somnolence atau confusion dan bisa memburuk ke arah koma.
T(%+$! B!&2&4!' )+- T(%+$! 3+-4 )!T*5*0+- '(E+%+ B!&2&4!'
'indrom seperti-flu yang diinduksi interferon muncul
sebagai demam" menggigil" malaise (/merasa sangat lemah dan lelah yang tidak bisa
dijelaskan)" mialgia" dan sakit kepala yang mulai muncul beberapa jam setelah
pemberian. $asien mengembangkan toleransi terhadap simtom seperti-flu ini dalam 1-
minggu kecuali fatigue (/sangat lelah" umumnya dari penyakit). Toksisitas saluran
cerna" mielosupresi" peningkatan uji fungsi li#er" dan proteinuria umumnya tidak
menimbulkan masalah kecuali pada dosis lebih tinggi. (fek samping neurologis atau
psikiatri muncul sebagai depresi" mental slowing" dan hilang ingatan< terapi
antidepresan bisa digunakan untuk mencegah atau menangani depresi.
Toksisitas alde#leu)in (interleukin-" !2-) terkait dosis"
rute dan durasi terapi< toksisitas dengan cepat dibalikkan begitu penghentian terapi<
dan membutuhkan terapi pendukung yang kuat. 'indrom #askular atau kebocoran
kapiler menyebabkan retensi cairan" yang menyebabkan kompromi respiratori<
toksisitas ini membutuhkan #asopresor" sokongan cairan dan diuretik" dan pemberian
oksigen. 'teroid bisa meringankan toksisitas akut tapi tidak dianjurkan karena bisa
menurunkan efek antitumor.
$enileu)in diftito! adalah imunotoksin pertama" suatu
kombinasi bagian aktif dari !2- dan toksi difteri. %eaksi hipersensiti#itas muncul
sebagai hipotensi" nyeri punggung" dispnea (/kesulitan bernafas) dan nyeri dada dan
biasanya hilang dengan menghentikan infusi atau mengurangi lajunya. +nafilaksis
muncul pada 1-7 pasien. $asien sebaiknya menjalani premedikasi dengan
antihistamin dan acetaminophen tapi tidak dengan steroid. Tidak seperti !2-"
denileukin diftito? menginduksi sindrom kebocoran #askular yang lebih jarang"
mempunyai onset yang tertunda" dan hilang dengan sendirinya" dan tidak selalu
muncul pada pera.atan ulang.
%matinib me#ylate umumnya ditolerir dengan baik. 8ual
bisa diperkecil dengan meminum obat dengan makanan dan segelas penuh air. (fek
samping paling mengganggu adalah edema periorbital atau limb bagian ba.ah" yang
bisa ditangani dengan diuretik atau mengurangi dosis< sampai 57 pasien mengalami
efusi pleural" ascites" atau edema pulmonal.
Thalidomide" obat IterkenalI yang menyebabkan
deformitas tangan dan;atau kaki pada bayi ketika ibu mereka menggunakan sedatif ini
pada 1JA6-an" kini disetujui penggunaannya untuk mieloma multipel dan sedang
die#aluasi untuk indikasi lain. 'edasi dan efek samping terkait dosis dan biasanya
ringan sampai sedang.
+ntibodi monoklonal dirancang untuk menarget antigen
tertentu< toksisitas muncul ketika terikat ke sel normal atau dikenali oleh sistem imun.
+ntibodi monoklonal menyebabkan reaksi terkait-infusi yang berkisar dari demam
ringan" menggigil" mual" dan kemerahan sampai reaksi anafilaksis yang mengancam
ji.a. %eaksi ini cenderung meringan dengan pera.atan berikutnya. 0ebanyakan agen
membutuhkan penga.asan seksama" terutama pada infusi a.al< dosis a.al yang
rendah atau laju infusi yang lambat< dan premedikasi dengan antihistamine dan
acetaminophen.
T(%+$! $(-)*0*-4
8ielosupresi" terutama netropeni" adalah efek dose-
limitting paling umum pada kemoterapi kanker. Titik terendah biasanya muncul
dalam 16-1H hari setelah kemoterapi" dengan pemulihan dalam G-H minggu.
$enekanan berikutnya biasanya tertunda sampai hitung sel darah putih :G666;mm
G
"
hitung netrofil absolut :1566;mm
G
" dan hitung platelet :166666;mm
G
. )osis bisa
dikurangi untuk mencegah mielosupresi dimasa depan" tapi ini bisa mengurangi
akti#itas antitumor.
9aktor pertumbuhan hematopoetik mengurangi insiden"
kekuatan" dan durasi netropeni ketika digunakan sebagai terapi pre#entif" yang
ditemani dengan penurunan durasi demam" infeksi dan penggunaan antibiotik.
8enurut panduan dari the +merican 'ociety of Elinical &ncology" faktor
pertumbuhan adalah profilaksis primer yang sesuai ketika regimen kemoterapi
dihubungkan dengan febrile neutropenia pada :H67 pasien. $rofilaksis sekunder
adalah penggunan faktor penggunaan untuk mencegah serangan ulang netropeni dan
sebaiknya disimpan untuk pasien dengan keganasan yang bisa disembuhkan yang
mana dosisnya sebaiknya tidak dikurangi. 9aktor pertumbuhan sebaiknya tidak
digunakan rutin pada pasien dengan netropenia" meskipun dengan adanya demam.
9aktor pertumbuhan umumnya ditolerir dengan baik pada
dosis yang dianjurkan. Toksisitas paling umum dari granulocyte colony-stimulating
factor (4-E'9< filgra#tim atau lenogra#tim) (faktor perangsang-pembentukan-koloni
granulosit) adalah nyeri tulang" yang bisa ditangani dengan acetaminophen atau
-'+!). (fek samping lain dari 4-E'9 termasuk peningkatan lactate dehydrogenase"
alkaline phosphatase" dan asam urat. Toksisitas dari granulocyte-macrophage E'9
(48-E'9< #argramo#tim atau molgramo#tim) termasuk simtom konstitusional
(seperti" demam rendah" mialgia" artralgia =/nyeri sendi>" letargi =/kondisi patologis
sering tidur atau tidak responsif>" dan sakit kepala ringan) dan peningkatan
transaminase li#er< 48-E'9 dosis tinggi bisa menyebabkan efusi pleural dan
perikardial" sindrom kebocoran kapiler" dan trombus. 4-E'9 dan 48-E'9 bisa
menyebabkan eritema ringan pada tempat injeksi subkutan dan generalized
macropapular rash.
*prel"e)in (!2-1) sebaiknya disimpan untuk pasien yang
beresiko tinggi untuk trombositopeni parah karena manfaat klinik yang kecil" efek
samping dan ongkons tinggi dari agen ini. (fek samping signifikan termasuk edema"
dilutional anemia, dispnea" dan efusi pleural. 0ardiotoksisitas" terutama takikardi dan
fibrillasi atrial atau atrial flutter" telah teramati.
Epoietin alfa bisa digunakan pada pasien dengan anemia
yang diinduksi kemoterapi dengan tanpa sebab anemia yang bisa dira.at. )osis
subkutan adalah 156 *;kg atau 16.666 unit tiga kali seminggu atau H6.666 unit sekali
seminggu. 5ika hemoglobin tidak naik paling tidak 1 g;dl setelah H minggu" dosis bisa
dinaikkan menjadi G66 *;kg atau 6;666 unit tiga kali semingguatau A6.666 unit
sekali seminggu. 5ika hemoglobin tidak naik paling tidak 1 g;dl setelah H minggu"
pemberian epoietin alfa sebaiknya dihentikan.
Eara paling efektif untuk mencegah mukositis adalah
menjaga higienitas mulut< pasien beresiko tinggi sebaiknya diberitahu untuk sering
berkumur dengan soda kue dan air garam" atau normal saline. Oral cryotheraphy
dengan potongan es bisa menurunkan resiko. $era.atan bersifat pendukung dan
termasuk penggunaan analgesik topikal atau sistemik dan menjaga higienitas mulut.
+nastesi lokal yang populer termasuk lidocaine kental" dipenhydramine" dan
dyclonine. 4-E'9 mencegah mukositis pada beberapa studi.
+lopecia adalah salah satu toksisitas yang paling
mengganggu untuk pasien. %ambut mulai rontok 1- minggu setelah memulai
kemoterapi dan berhenti setelah terapi selesai. Eryotheraphy dan penggunaan torniket
pada kulit kepala tidak seragam keefektifannya dan dikontraindikasikan pada pasien
dengan kanker yang bisa me-metastasis kulit kepala.
Fesicant (agen yang menyebabkan kulit melepuh) terutama
anthracycline" menyebabkan kerusakan jaringan yang parah jika bisa lolos ke
peredaran darah. $rosedur inter#ensi terpenting adalah pencegahan dengan teknik
pemberian yang baik. 5ika terjadi ekstra#asasi" kompres es sebaiknya digunakan
kecuali yang diekstra#asasi adalah alkaloid #inca" yang lebih baik ditangani dengan
kompres panas. )ari pengalaman disarankan penggunaan natrium thiosulfate untuk
nitrogen mustard< hyaluronidase untuk alalid #inca" etoposide" dan ta?ane< dan
)8'& topikal untuk anthracycline dan mitomycin E.
$emulihan kesuburan tidak bisa diprediksi setelah
pera.atan kemoterapi kanker" terutama regimen kombinasi dan agen pengalkilasi.
$asien dengan tumor yang bisa disembuhkan sebaiknya diberitahu resiko terapi dan
dianjurkan untuk menyimpan sperma atau oosit di bank sperma.
%esiko kemungkinan serangan ulang kanker dikalahkan
oleh manfaat terapi yaitu keselamatan pasien pada sejumlah besar pasien dengan
kanker yang bisa diobati< tetapi" masalah yang menjadi perhatian adalah kemoterapi
tambahan dan pda pasien dengan kanker yang tidak bisa disembuhkan.
0emoterapi kanker besifat karsinogenik" mutagenik" dan
teratogenik. 0arenanya" kemoterapi kanker sebaiknya dipersiapkan oleh profesional
menurut prosedur tertulis mengenai penggunaan class biologic safe cabinet"
pakaian" dan sarung tangan lateks bebas bubuk sekali pakai.