Dalam upaya menjembatani kesenjangan perubahan sejarah evolusi, para ilmuwan
mengusulkan Teori Endosimbiosis Serial (SET). SET menyatakan bahwa evolusi eukariota dari prokariota melibatkan serikat simbiotik nenek moyang sebelumnya. Secara khusus, teori endosimbiosis adalah teori yang menjelaskan tentang pembentukan mitokondria dan kloroplas yang berasal dari penggabungan atau simbiosis sel prokariotik ke dalam sel prokariotik lain yang lebih besar. Kata endo berarti dalam, dan simbiosis berarti hubungan antara organisme yang satu dengan organisme yang lain. Nenek moyang ini termasuk sel inang, mitokondria, kloroplas, dan sebuah prokariot yang memberikan gerak seluler. Dalam teori tersebut juga sudah dijelaskan bahwa nenek moyang mitokondria adalah bakteri yang hidup bebas seperti Daptobacter dan Bdellovibrio, sedangkan nenek moyang kloroplas adalah sianobacteria dan prokariot adalah archaebacterium. Dalam bukunya, Lynn Margulis yang merupakan pencetus versi modern SET, mengusulkan bahwa sel-sel eukariotik sebagai komunikasi dari interaksi entitas yang bergabung bersama dalam urutan tertentu yang kemudian akan menjadi organel dari sel inang. Sepanjang tulisannya itu pula Margulis berpendapat bahwa simbiosis merupakan pendorong utama di balik evolusi. Menurutnya kerjasama, interaksi, dan saling ketergantungan antara kehidupan untuk dominasi global akan hidup. Hal ini juga melengkapi gagasaan evolusi Darwin mengenai kompetisi yang terus-menerus antara mahluk hidup. Adapun penemuan yang memperkuat SET adalah penemuan yang dilakukan oleh Kwang W. Jeon. Dia menyaksikan pembentukan sebuah simbiosis amuba dan bakteri dimana amuba menjadi tergantung pada endosimbion bakteri. Jeon mengetahuinya dengan melakukan transplantasi inti antara amuba terinfeksi dan amuba yang kurang bakteri. Penemuan ini menunjukan bahwa endosimbiosis bisa memberikan mekanisme utama untuk evolusi seluler dan mampu menjelaskan pengenalan spesies baru. Selain bukti tersebut terdapat bukti lain yang dapat mendukung SET, yaitu gagasan tentang asal endosimbiotik mitokondria dan kloroplas. Di jelaskan bahwa mitokondria baru dan kloroplas dapat timbul hanya dari mitokondria dan kloroplas yang sudah ada sebelumnya, karena mitokondria dan kloroplas tidak dapat dibentuk dalam sel yang tidak memiliki keduanya sebab gen nuklirnya hanya kode untuk beberapa protein. Mengenai udulipodia eukariotik yang berasal dari bakteri spirochete, masih terdapat kontroversi walaupun termasuk aspek yang diterima dari SET. SET mendalilkan bahwa udulipodia mungkin berasal dari bakteri melalui simbiosis motilitas (hipotesis eksogen). Sedangkan gagasan penentangnya menjelaskan bahwa udulipodia berasal dari internal sebagai perpanjangan mikrotubulus yang digunakan dalam mitosis (hipotesis eksogen). Hipotesis ini juga menekankan peran berbagai jenis mutasi pada evolusi pemisahan sel eukariotik dari prokariotik. Menurut Bermudes dan Margulis (1985) terdapat bukti yang dapat menunjukan hubungan darah atau mengenai asal undulipodia. Selain itu, SET dalam teorinya menyatakan bahwa eukariota berkembang ketika sel-sel archaea dan eubacterial (spirochete) diperbolehkan untuk mobilitas dan akhirnya mitosis. Karakteristik dari sel eukariotik sendiri adalah inti, Margulis mendukung suatu proses yang melibatkan kombinasi dari keturunan langsung dan simbiosis sebagai sumber sel bernukleus. Pada dasarnya teori endosimbuosis menjelaskan bahwa organel-organel utamaeukariota, yaitu mitokondria dan kloroplas berasal dari simnion-simbion bakteri yang telah mengalami spesialisai melalui koevolusi dengan sel inangnya . hal itu telah dibuktikan oleh penelitian mengenai rRNA dan data-data molekuler lainnya.