Anda di halaman 1dari 48

SISTEM HEMATOLOGI

LAPORAN PLENO
MODUL I
A N E M I A




DISUSUN OLEH:
KELOMPOK V













FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH
MAKASSAR
2011
ANEMIA

SKENARIO
Seorang wanita, berusia 30 tahun, ke puskesmas dengan keluhan, cepat lelah
dan merasa lemah. Disaat bersepeda pernah hampir pingsan. Penderita sering
demam, dan mimisan. Menurut keluarganya dia terlihat lebih pucat dari biasanya.

KATA KUNCI
- Wanita usia 30 tahun
- Cepat lelah dan lemah
- Hampir pingsan
Sering Demam
- Epistaksis
- Terlihat lebih pucat

KATA SULIT
1. Epistaksis (mimisan) adalah perdarahan dari hidung dalam hal ini,
epistaksis terbagi atas 2 yaitu epistaksis anterior dan posterior.
Epistaksis anterior biasanya akibat pecahnya pembuluh darah kecil
yang terletak di bagian anterior septum nasal kartilaginosa dan
epistaksis posterior karena kelainan kardiovaskuler, kelainan darah,
dsb.
2. Pingsan (sinkop)= suatu kondisi kehilangan kesadaran yang
mendadak dan biasanya sementara yang disebabkan kurangnya aliran
darah dan oksigen ke otak.
3. Pucat (anemis)= wajah yang memutih dari biasanya karena kurangnya
pasokan darah dan oksigen ke otot wajah.
4. Demam (fever)= suhu badan yang lebih tinggi dari biasanya.



PERTANYAAN
1. Bagaimana proses hematopoiesis?
2. Jelaskan metabolism sel darah?
3. Patomekanisme gejala dari skenario!
4. Differensial diagnosis !
5. Jelaskan anemia menurut morfologi, patofisiologi, dan penyebabnya!
6. Jelaskan diagnosis sementara!

Jawaban :
1. Proses hematopoiesis
Dalam proses pembentukan darah selalu akan terbentuk dua komponen penting
yakni:
- Bagian yang Berbentuk (Formed Elements). Terdiri atas sel sel darah
merah (eritrosit), sel sel darah putih (leukosit), keping keping darah
(tombosit; platelet) yang bentuknya dapat dilihat melalui mikroskop.
- Bagian yang Tidak Berbentuk(Unformed Elements). Plasma yan terdiri atas
molekul molekul air, protein, lemak, karbohidrat, vitamin, enzim dan lain
lain. (Buku IPD hal 619).

Proses pembentukan sel darah (hemopoesis; hematopoiesis) normalnya
berlangsung dalam sumsum tulang. Namun sejumlah komponen darah
seperti sel T dan sel B mengalami pendewasaan di luar sumsum tulang.
Dalam sumsum tulang ini terdapat sel sel yang disebut sel stem
hemopoietik pluripoten, yang merupakan asal dari seluruh sel sel dalam
darah sirkulasi (guyton). Teori unitarian menyebutkan bahwa jenis sel ini
jumlahnya sedikit namun kemapuannya berproliferasi sangat luar biasa.
Sel stem pluripoten merupakan sel yang sudah ada sejak
perkembangan janin yang tidak langsung menghilang ketika manusia
mengalami proses pertumbuhan akibat diferensiasi fungsi dan morfologi.
Sel ini tetap mempertahankan fungsinya untuk menjaga agar sel sel
darah tetap dapat diproduksi sepanjang hayat. Sel stem pluripoten ini terus
menerus bereproduksi lalu berdiferensiasi untuk membentuk jenis jenis
sel darah yang berbeda beda. Gambaran skema diferesiensi sel stem
pluripoten dapat dilihat pada gambar berikut:

Asal sel yang paling muda masih tidak tidak dapat dikenali sebagai suatu
sel yang berbeda dari sel stem pluripoten, walaupun sel sel in telah
membentuk suatu jalur sel khusus yang disebut sel stem commited.
Berbagai sel stem commited, bila ditumbuhkan dalam biakan, akan
menghasilkan koloni tipe sel darah yang spesifik. Suatu sel stem commited
yang menghasilkan eritrosit disebut unit pembentuk koloni eritrosit, dan
singkatan CFU-E digunakan untuk menandai jenis sel stem ini. Demikian
pula, unit yang membentuk koloni granulosit dan monosit disingkat dengan
CFU-GM dan seterusnya. Pertumbuhan dan reproduksi berbagai sel stem
diatur oleh bermacam macam protein yang disebut penginduksi
pertumbuhan dan diferensiasi.
Penginduksi pertumbuhan dan diferensiasi sel darah terdiri atas dua
golongan besar yakni:


sel stem pluripoten
CFU-S/CFU GEMM
CFU Baso Basofil
BFUe CFU-E Eritrosit
CFU-GM
CFU GMEo
CFU Eo Eosinofil
CFU G Neutrofil
CFU M Monocytes
CFU Meg Platelet/Trombosit
LSC (lymphoid stem
cell)
limfosit T
Sel T
limfosit B
Sel B
Non-lineage-spesific Growth Factor
Golongan penginduksi ini bersifat tidak spesifik sehingga dapat
menginduksi pertumbuhan lebih dari satu jenis sel darah. Penginduksi ini
disebut juga penginduksi pertumbuhan. Contohnya adalah:
o IL-3 yang dapat menginduksi semua jenis pertumbuhan sel darah
o GM-CSF yang menstimulasi produksi granulopoiesis dan produksi
makrofag
Lineage-Spesific Growth FactorPenginduksi golongan ini terlibat pada
proses diferensiasi dan pendewasaan jenis sel darah yang bersifat spesifik.
Penginduksi ini disebut juga Penginduksi diferensiasi.

2. Metabolisme sel darah
Fungsi utama dari sel-sel darah merah, yang juga dikenal sebagai
eritrosit, adalah mengangkut hemoglobin, dan seterusnya mengangkut
oksigen dari paru-paruke jaringan. Selain mengangkut hemoglobin, sel-sel
darah merah juga mempunyaifungsi lain. Contohnya, ia mengandung
banyak sekali karbonik anhidrase, yangmengkatalisis reaksi antara karbon
dioksida dan air, sehinggameningkatkankecepatan reaksi bolak-balik ini
beberapa ribu kali lipat. Cepatnya reaksi inimembuat air dalam darah
bereaksi dengan banyak sekali karbon dioksida, dandengandemikian
mengangkutnya dari jaringan menuju paru-paru dalam bentuk
ionbikarbonakt (HCO3-). Hemoglobin yang terdapat sel dalam sel juga
merupakandapar asam-basa (seperti juga pada kebanyakan protein),
sehingga sel darah merah bertanggung jawab untuk sebagian besar daya
pendaparan seluruh darah. Sel darah merah normal, berbentuk lempeng
bikonkaf dengan diameter kirakira 7,8 mikrometer dan dengan ketebalan
pada bagian yang paling tebal 2,5 mikrometer dan pada bagian tengah 1
mikrometer atau kurang. Volume rata-rata sel darah merah adalah 90
sampai 95 mikrometer kubik. Bentuk sel darah merah dapat berubah-ubah
ketika sel berjalan melewati kapiler. Sesungguhnya, sel darah merah
merupakan suatu kantung yang dapat diubah menjadi berbagai bentuk.
Selanjutnya, karena sel normal mempunyai membran yang sangat
kuat untuk menampung banyak bahan material di dalamnya, maka
perubahan bentuk tadi tidak akan meregangkan membran secara hebat, dan
sebagai akibatnya, tidak akan memecahkan sel, seperti yang akan terjadi
pada sel lainnya. Seperti telah disebutkan sebelumnya bahwa fungsi
terpenting sel darah merah adalah transpor O2 dan CO2 antara paru-paru
dan jaringan. Suatu protein eritrosit, yaitu hemoglobin, memainkan
peranan penting pada kedua proses tersebut. Sehingga pada makalah ini
penulis akan membahas metabolisme eritrosit dan juga unsure-unsur lain
yang berkaitan erat dengan proses metabolisme tersebut Gambar 1 : Hasil
scanning micrograf elektorn eritrosit manusia (H) Dan kambing (G)

Eritrosit
Komposisi Membran Eritrosit
Komposisi membran eritrosit seperti juga membran sel lainnya yaitu
terdiri dari :
Trilaminar structure
outer hydrophilic
Central hydrophobic
Inner hydrophilic
Protein
Integral : perpanjangan dari permukaan luar ke dalam
Perifer : permukaan sitoplasma di bawah lapisan lemak Lipid
Membran eritrsit :
95% lipid terdiri dari :
1. Kolesterol tidak teresterifikasi yang akan berpengaruh terhadap area
permukaan:
2. permeabilitas cation pasif
3. Phospholipid bilayer mobilitasnya berkontribusi terhadap fluiditas
membran
5% sisanya terdiri dari glicolipid dan Free fatty acids
Protein membran :
Integral (glycophorin A, B, C dan pita 3), pita 3 merupakan tempa
mengikatkan cytoskeleton terhadap lapisan lipid juga sebagai anion
pertukaran protein. Perifer (dibentuk dari membran skeleton) yang
berkontribusi terhadap bentuk sel, stabilitas membran, perubahan bentuk
dan viscoelastic. Terdiri dari spectrin, actin, ankyrin dan pita 4.1.

Karakteristik Eritrosit :
Karakteristik eritrosit yang utama yaitu perubahan bentuk hal ini penting
karena eritrosit harus bersifat flexible untuk menyusup ke kapiler-kapiler
yang sangat kecil. Peningkatan konsentrasi hemoglobin atau penurunan
fluiditas dapat menurunkan kemampuan berubah bentuk. Akumulasi dari
merman kalsium mengakibatkan sel kaku, berkerut dan mengurangi
kemampuan berubah bentuk. Permeabilitas juga dibutuhkan seperti H2),
Cl-, HCO3- dapat melewati membran secara bebas. Pompa kation
mengatur keseimbangan Na+ dan K-. Deviasi dari permeabilitas influk
Natrium akan mengakibatkan sel berubah bentuk. Karena Secara fungsi
eritrosit berhubungan erat dengan hemoglobin, maka dibawah ini akan
dibahas juga mengenai pembentukan hem sebagai unsure pembentuk
hemoglobin

Pembentukan Hem
Hem disintesis dari glisin dan suksinil KoA (Gbr. ), yang berkondensasi
dalam reaksi awal membentuk asam -aminolevulinat ( -ALA). Enzim
yang mengkatalisis reaksi ini, -ALA sintase, memerlukan piridoksal
fosfat. Dalam reaksi ini, glisin mengalami dekarboksilasi. Dalam reaksi
kedua pada pembentukan hem yang dikatalisis oleh -ALA dehidratase, 2
molekul -ALA menyatu untuk membentuk pirol porfobilinogen (Gbr. ).
Empat dari cincin-cincin pirol ini berkondensasi membentuk sebuah rantai
linear dan mengandung gugus asetil (A) dan propionil (P). Gugus asetil
mengalami dekarboksilasi untuk membentuk gugus metil. Kemudian dua
rantai sisi propionil yang pertama mengalami dekarboksilasi dan
teroksidasi ke gugus vinil, membentuk protoporfirinogen. Jembatan
metilen kemudian mengalami oksidasi untuk membentuk protoporfirin IX
(Gbr. ). Pada langkah terakhir jalur ini, besi (sebagai Fe 2+) digabungkan
ke dalam protoporfirin IX dalam reaksi yang dikatalisis oleh ferokelatase
(juga dikenal sebagai hem sintase)

Sumber Besi
Besi, yang didapatkan dari makanan, memiliki nilai Recommended Dietary
Allowance (RDA) 10 mg untuk pria dewasa dan wanita pascamenopause,
serta 15 mg untuk wanita pramenopause.Besi dalam daging berada dalam
bentuk hem, yang mudah diserap. Besi nonhem dalam tumbuhan tidak
mudah diserap, sebagian karena tumbuhan seringkali mengandung oksalat,
fitat, tannin, dan senyawa fenolik lain yang membentuk kelat atau
presipitat dengan besi yang tidak dapat larut, sehingga mencegah
penyerapAnnya. Di pihak lain, vitamin C (asam askorbat) meningkatkan
penyerapan besi non-hem dari saluran cerna. Penyerapan besi juga
meningkat pada waktu dibutuhkan dengan mekanisme yang belum
diketahui. Besi diserap dalam bentuk fero (Fe2+) (Gbr. ).
Karena bersifat toksik, di dalam tubuh besi bebas biasanya terikat
ke protein (Gbr. ). Besi diangkut di dalam darah (sebagai Fe 3+ ) oleh
protein, apotransferin. Besi membentuk kompleks dengan apotransferin
menjadi transferin. Besi dioksidasi dari Fe 2+ menjadi Fe 3+ oleh
feroksidase yang dikenal sebagai seruloplasmin (enzim yang mengandung
tembaga). Tingkat saturasi transferin oleh besi biasanya hanya sepertiga.
Kapasitas total darah mengikat besi, yang terutama disebabkan oleh
kandungan transferinnya, adalah sekitar 300 g/dL. Penyimpanan besi
terjadi di sebagian besar sel tetapi terutama di hati, limpa, dan sumsum
tulang. Dalam sel-sel ini, protein penyimpan, apoferitin, membentuk
kompleks dengan besi (Fe 3+) yang dikenal sebagai feritin. Dalam
keadaan normal, hanya terdapat sedikit feritin di dalam darah. Namun,
jumlah ini meningkat seiring dengan peningkatan simpanan besi. Dengan
demikian, jumlah feritin di dalam darah adalah indicator paling peka
mengenai jumlah besi yang tersimpan di dalam tubuh. Besi dapat diambil
dari simpanan feritin, diangkut dalam darah sebagai transferin, dan disera
oleh sel yang memerlukan besi melalui proses endositosis yang diperatarai
oleh resptor (misalnya oleh retikulosit yang sedang membentuk
hemoglobin). Apabila terjadi penyerapan besi berlebihan dari makanan,
kelebihan tersebut disimpan sebagai hemosiderin, suatu bentuk feritin
yang membentuk kompleks dengan besi tambahan yang tidak mudah
dimobilisasi segera.

Pengaturan Pembentukan Hem
Hem mengatur sintesisnya sendiri melalui mekanisme yang
mempengaruhi enzim pertama dalam jalur, -ALA sintase (lihat Gbr. )
.Hem menekan pembentukan enzim ini, dan juga secara langsung
menghambatnya. Dengan demikian, terjadi pembentukan hem apabila
kadar hem turun. Seiring dengan peningkatan kadar hem, kecepatan
sintesis hem berkurang. Hem juga mengatur sintesis hemoglobin dengan
merangsang pembentukan protein globin. Hem mempertahankan
kompleks inisiasi ribosom dalam keadaan aktif.

Fungsi Hemoglobin dan Kurva Kejenuhan
Hemoglobin berperan dalam memelihara fungsi transpor oksigen
dari paruparu ke jaringan-jaringan. Sel darah merah dalam darah arteri
sistemik mengangkut oksigen dari paru-paru ke jaringan dan kembali
dalam darah vena dengan karbon dioksida (CO2) ke paru-paru. Ketika
molekul hemoglobin memuat dan melepas O2, masing-masing rantai
globin dalam molekul hemoglobin mendorong satu sama lain (Gbr. 8 ).
Ketika O2 dilepas, rantai-rantai tertarik-pisah (pulled apart),
memudahkan masuknya metabolit 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) yang
mengakibatkan merendahnya afinitas molekul untuk O2. Pergerakan ini
bertanggung jawab terhadap bentuk sigmoid kurve disosiasi O2
haemoglobin (Gbr. 9 ). P 50 (yakni, tekanan parsial O2 pada mana
hemoglobin setengah jenuh dengan O2) darah normal adalah 26,6 mmHg.
Dengan peningkatan afinitas untuk O2, kurve bergeser ke kiri (yakni, P 50
turun) sementara, dengan penurunan afinitas untuk O2, kurve bergeser ke
kanan (yakni P 50 naik). Normal di dalam tubuh, pertukaran O2 bekerja di
antara kejenuhan 95% (darah artei) dengan tekanan O2 arteri rata-rata 95
mmHg dan kejenuhan 70% (darah vena) dengan tekanan O2 vena rata-rata
40 mmHg. Posisi kurve normal tergantung pada konsentrasi 2,3-DPG, ion
H+ dan CO2 dalam sel darah merah dan pada struktur molekul
hemoglobin. Konsentrasi tinggi 2,3-DPG, H+ atau CO2, dan adanya
hemoglobin tertentu, misalnya hemoglobin sabit (Hb S) menggeser kurve
ke kanan sedangkan hemoglobin janin (Hb F) yang tidak dapat mengikat
2,3-DPG dan hemoglobin abnormal tertentu yang langka yang
berhubungan dengan polisitemia menggeser kurve ke kiri karena
hemoglobin ini kurang mudah melepas O2 daripada normal. Jadi oksigen
binding/dissosiasi dipengaruhi oleh pO2, pCO2, pH, suhu tubuh dan
konsentrasi 2,3-DPG.

Peran 2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)
Komponen dari 2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG), dihasilkan
dari intermediate glikolisis 1,3-bisphosphoglycerate, adalah suatu efektor
allosterik yang kuat pada proterti binding oksigen hemoglobin. Jalur
sintesis 2,3-BPG pada diagram di bawah ini Jalur sintesis 2,3-
bisphosphoglycerate (2,3-BPG) dalam eritrosit. Sintesis dari 2,3-BPG
menggambarkan jalur reaksi dari konsumsi glukosa dalam eritrosit.
Sintesis dari 2,3-BPG dalam eritrosit adalah penting untuk mengontrol
afinitas hemoglobin terhadap oksigen. Catatan bahwa ketika glukosa
dioksidasi pada jalur ini, eritrosit kehilangan kemampuan untuk mengikat
2 mol ATP dari oksidasi glikolisis 1,3-BPG menjadi 3-phosphoglycerate
melalui reaksi phosphoglycerate kinase.

Penguraian Hem
Hem diruaikan menjadi bilirubin, yang kemudian dikonjugasikan
dengan glukuronat dan diekskresikan dalam empedu (Gbr. 10 ). Walaupun
hem dari sitokrom dan mioglobin juga mengalami pengubahan menjadi
bilirubin, sumber utama pigmen empedu ini adalah hemoglobin. Setelah
mencapai akhir masa hidupnya (sekitar 120 hari), sel darah merah
difagositosis oleh sel system retikuloendotel. Globin mengalami
pemutusan menjadi konstrituen asam aminonya, dan besi dikembalikan ke
simpanan besi tubuh. Hem mengalami oksidasi dan pemutusan menjadi
karbon monoksida dan biliverdin. Biliverdin direduksi menjadi bilirubin,
yang kemudian diangkut ke hati berkompleks dengan albumin serum. Di
hati, bilirubin diubah menjadi senyawa yang lebih larut dalam air dengan
mereaksikannya dengan UDP-glukuronat untuk membentuk biirlubin
monoglukuronida, yang diubah menjadi diglukuronida. Bilirubin bentuk
terkonjugasi ini diekskresikan ke dalam empedu. Di usus, bakteri
melakukan dekonjugasi bilirubin diglukuronida dan mengubah bilirubin
menjadi urobilinogen (Gbr. 10 ). Sebagian urobilinogen diserap ke dalam
darah dan diekskresikan melalui urin. Namun, sebagian besar urobilinogen
dioksidasi menjadi golongan urobilin, misalnya sterkobilin, dan
diekskresikan dalam feses. Pigmen-pigmen ini menyebabkan feses
berwarna coklat.

Eritrosit (Sel Darah Merah)
Agar berhasil mengangkut hemoglobin untuk mengenai jaringan
dan untuk perukaran gas yang baik, sel darah merah yang berdiameter 8
m, harus sanggup melewati secara berulang-ulang mikrosirkulasi yang
diameter minimumnya 3,5 m, untuk menjaga hemoglobin dalam keadaan
tereduksi dan untuk mempertahankan keseimbangan osmotic walaupun
terdapat konsentrasi protein (hemoglobin) tingi di dalam sel. Perjalanan
totalnya sepanjang 120 hari kehidupan telah diperkirakan 300 mil. Untuk
memenuhi fungsi ini, sel bersifat lentur, bikonkaf dengan kemampuan
membentuk energi sebagai ATP dengan jalan anaerobic, glikolitik
(Embden- Meyerhof) dan menghasilkan pereduksi sebagai NADH dengan
jalan ini dan sebagai NADPH dengan shunt heksosa monofosfat.
Gambar 11 : bentuk eritrosit yang melewati kapiler. Energi ATP
diperlukan untukkontraksi membran sel agar dapat merubah bentuk
eritrosit memasuki pembuluh darah yang sangat kecil.
Metabolisme Sel Darah Merah
JALAN EMBDEN-MEYERHOF
Eritrosit tidak mempunyai mitokondria atau organel lainnya dan
juga metabolisme di dalam sitoplasmanya sangat berkurang. Yang
diperlukan untuk fungsinya tentu saja adalah penambahan glukosa yang
dipecahkan melalui glikolisis menjadi laktat. Untuk setiap molekul
glukosa yang digunakan, dihasilkan dua molekul ATP dan dengan
demikian dua ikatan fostat berenergi tinggi. ATP ini menyediakan energi
untuk pemeliharaan volume, bentuk dan kelenturan (flexibility) sel darah
merah. ATP juga berfungsi menyediakan energi bagi Na+/K+ -ATPase,
yang menjaga lingkungan ion di dalam eritrosit, dan ini memakai satu
molekul ATP untuk menggerakkan tiga ion natrium ke luar dan dua ion
kalium ke dalam sel. BPG (2,3-Bifosfogliserat) juga berasal dari
pemecahan glukosa. Jalan Embden-Meyerhof juga menghasilkan NADH
yang diperlukan oleh enzim methhemoglobin reduktase untuk mereduksi
methemoglobin yang tidak berfungsi (hemoglobin teroksidasi) yang
mengandung besi Ferri (Fe3+OH)-yang diproduksi oleh oksidasi sekitar
3% hemoglobin setiap hari- untuk menjadi aktif
berfungsi sebagai bentuk hemoglobin tereduksi (mengandung besi ferro,
Fe2+).

JALAN HEKSOSA MONOFOSFAT (PENTOSA FOSFAT)
Kira-kira 5% glikolisis terjadi dengan cara oksidatif ini di mana
glukosa 6- fosfat dikonversi menjadi 6-fosfoflukonat dan terus menjadi
ribulosa 5-fosfat. NADPH dihasilkan dan berikatan dengan glutation
(GSH) yang menjaga keutuhan gugus sulfidril (-SH) dalam sel termasuk
yang di dalam hemoglobin dan membran sel darah merah. NADPH yang
digunakan oleh methemoglobin reduktase lainnya memelihara besi
hemoglobin dalam keadaan Fe2+ yang fungsional aktif. Selain itu dengan
adanya O2 selalu terbentuk peroksida yang sangat reaktif, yang juga harus
dimusnahkan. Hal ini terjadi secara enzimatik dengan bantuan glutatin
(GSH). Tripeptida ( -Glu-Cys-Gly) yang atipikal ini membawa satu
gugus tiol pada sistein. Pada reduksi methemoglobin dan peroksida, gugus
tiol tersebut akan dioksidasi menjadi disulfida yang sesuai (GSSG).
Regenerasi GSH dikatalisis oleh glutation reduktase yang pada proses ini
memerlukan NADPH sebagai koenzim. (Lihat Gambar 12 di bawah ini)

Membran Sel Darah Merah
Ini merupakan lapisan lipid bipolar yang mengandung protein
structural dan kontraktil dan banyak enzim serta antigen permukaan. Kira-
kira 50% membran adalah protein, 40% lemak dan sampai 10%
karbohidrat. Lipid terdiri dari 60% fosfolipid netral (terutama kolesterol)
dan 10% glikolipid. Fosfolipid dan glikolipid adalah structural dengan
gugus polar pada permukaan eksterna dan interna dan gugus nonpolar
pada tengah membran. Karbohidrat terdapat hanya pada permukaan
eksterna sedangkan protein diduga baik sebagai bagian tepi (perifer)
ataupun integral, yang menembus bilamina lipid (lipid bilayer). Satu dari
protein tersebut spektrin diduga structural pada permukaan dalam,
yang memperthankan bentuk bikonkaf. Cacat protein ini dapat
menerangkan abnormalitas bentuk membran sel darah merah, misalnya
sferositosis herediter dan elliptositosis, sedangkan perubahan dalam
komposisi lipid yang disebabkan abnormalitas congenital atau akuisita
dalam kolesterol atau fosfolipid plasma dapat berkaitan dengan
abnormalitas membran lain. Gambar 13 : Unit membran eritrosit dengan
simpanan protein

Penghancuran Eritrosit
Ini terjadi setelah umur rata-rata 120 hari ketika sel dipindahkan ke
ekstravaskular oleh makrofag system retikuloendotelial (RE), teristimewa
dalam sumsum tulang tetapi juga dalam hati dan limpa. Mebabolisme sel
darah merah perlahan-lahan memburuk karena enzim tidak diganti, sampai
sel menjadi tidak mampu (non-viable), tetapi alasan yang tepat mengapa
sel darah merah mati tidak jelas. Sel darah merah pecah membebaskan
besi untuk sirkulasi melalui transferin plasma ke eritroblas sumsum, dan
protoporfirin yang dipecah menjadi bilirubin. Bilirubin beredar ke hati
dimana ia dikonjugasikan dengan glukoronida yang dieksresi ke dalam
usus melalui empedu dan dikonversi menjadi sterkobilinogen dan
sterkobilin (diekskresi dalam feses). Sterkobilinogen dan sterkobilin
sebagaian diserap kembali (reabsorpsi) dan diekskresi dalam urin sebagai
urobilinogen dan urobilin. Fraksi kecil protoporfirin dikonversi menjadi
karbon monoksida (CO) dan diekskresi melalui paru-paru. Rantai globin
dipecah menjadi asam amino yang dipakai kembali (reutilisasi) untuk
sintesis protein umum dalam tubuh. Hemolisis intravaskular (pemecahan
sel darah merah di dalam pembuluh darah) memainkan peranan sedikit
atau tidak sama sekali pada penghancuran sel darah merah.

Aktivitas Antioksidan pada Eritrosit
NADH, NADPH dan GSH diproduksi oleh metabolisme eritrosit.
NADH diproduksi pada jalur glikolisis, sedangkan NADPH diproduksi
pada jalur Phentosa Phosphat (PPP). Glutation (GSH) adalah suatu
tripeptida yang disintesis oleh eritrosit dari asam amino glutamic acid,
cystein dan glysin. Glutation dapat dengan mudah dioksidasi oleh grup
sulfhydryl. GSH dipelihara dalam keadaan tereduksi oleh NADPH dan
enzym glutation reduktase.

Reaksi Glutation :
O2 + H2O H2O2
2GSH + H2O2 GSSG + 2H2O (Reaksi glutation peroksidasi)
GSSH + NADPH GSH + NADP (Reduksi oleh glutation reduktase)



Aktivitas NADH Methhemoglobin Reductase :
Hb(Fe3+) + NADH Hb(Fe2+) + NAD
Reaksi ini secara fisiologi sangat penting

Aktivitas NADPH Methemoglobin Reduktase :
Hb(Fe3+) + NADPH Hb(Fe2+) + NADP
Reaksi ini menjadi lebih penting bila konsentrasi methemoglobin dalam
tubuh tinggi.

3. Patomekanisme dari setiap gejala
Epistaksis :
Terdapat dua sumber perdarahan yaitu bagian anterior dan posterior.
Pada epistaksis anterior, perdarahan berasal dari pleksus kiesselbach
(yang paling sering terjadi dan biasanya pada anak-anak) yang
merupakan anastomosis cabang arteri ethmoidakis anterior, arteri
sfeno-palatina, arteri palatine ascendens dan arteri labialis superior.
Pada epistaksis posterior, perdarahan berasal dari arteri sfenopalatina
dan arteri ethmoidalis posterior. Epistaksis posterior sering terjadi
pada pasien usia lanjut yang menderita hipertensi, arteriosclerosis,
atau penyakit kardiovaskuler. Perdarahan biasanya hebat dan jarang
berhenti spontan.
Perdarahan yang hebat dapat menimbulkan syok dan anemia,
akibatnya dapat timbul iskemia serebri, insufisiensi koroner dan infark
miokard, sehingga dapat menimbulkan kematian. Oleh karena itu
pemberian infuse dan tranfusi darah harus cepat dilakukan.
Terlihat lebih pucat :
Kegagalan sum-sum tulang dalam memproduksi sel-sel darah, yaitu sel
darah merah dimana terjadi penurunan Hb yang berdampak pada
penurunan O2 sehingga terjadi vasokontriksi dan darah akan dialirkan
ke organ-organ yang lebih vital seperti otak dan jantung sehingga
suplai darah ke organ perifer, misalnya kulit berkurang. Akibatnya
penderita terlihat pucat.

Cepat lelah dan lemah :
Berkurangnya jumlah eritrosit yang dihasilkan berarti jumlah carrier
O
2
juga semakin berkurang sehingga jika eritrosit berkurang, maka
pengangkutan O2 pun ikut berkurang. Akibatnya, proses pembakaran
glukosa pada sel-sel tubuh untuk menghasilkan energi juga akan
berkurang, misalnya sel-sel otot juga tidak sesuai dengan kebutuhan
tubuh untuk digunakan dalam metabolisme sel-sel otot. Akibatnya,
energi yang dihasilkan oleh sel-sel otot untuk berkontraksi semakin
berkurang (hipoksia jaringan). Defisiensi besi juga dapat menyebabkan
gangguan glikolisis sehingga terjadi penumpukan asam laktat. Kedua
Hal tersebut yang menimbulkan manifestasi klinis berupa cepat lelah
dan lemah.


Hampir pingsan :
Kegagalan sumsum tulang dalam memproduksi sel-sel darah, yaitu sel
eritrosit juga menyebabkan distribusi O
2
ke otak berkurang sehingga
menyebabkan timbulnya perasaan mau pingsan (syncope).




Demam :
Keluhan sering demam dapat dikaitkan dengan terjadinya leukositopenia,
yang menyebabkan tubuh lebih mudah terkena infeksi. Leukosit
merupakan komponen sel darah, terutama neutrofil menyebabkan
neutropenia yang berfungsi sebagai agen pertahanan tubuh terhadap
benda asing yang masuk, baik bakteri, virus, jamur, dan benda asing
lainnya. Sehingga jika terjadi defisit dari leukosit, maka pertahanan tubuh
terhadap agen asing itu pun akan berkurang, akibatnya tubuh akan rentan
terhadap infeksi benda asing yang masuk ke dalam tubuh.


4. Diagnosis diffrential:
- Anemia Aplastik
- Anemia hemolitik
- Hemophilia
- Leukimia
- Syndoma mielodisplastik
- Anemia defisiensi besi


Diagnosis Banding
GEJALA
DD Epistaksisi Hipoksia/ko
mpensasi
Demam Umur Jenis
Kelamin
Anemia
Aplastik
+ + + 15-25 thn/ 60
thn
Laki-laki
dan
perempuan
Anemia
Hemolitik
- + Semua umur
Laki-laki
dan
perempuan
Hemofilia + + - Muda/kongen
ital
>>
wanita (carrier)
leukimia + + +
Akut: 3-5 tahun
Kronik : 65
tahun pria tua
Akut : laki-
laki
Kronik : pria
tua
Syndrome
mielodisplastik
+ + + 60-75 tahun
<50 tahun
Laki-laki
Anemia
Defisiensi besi
- + -
Bayi : 6 bulan- 2
tahun, pada ibu
hamil
Laki-laki
dan
perempuan

5. Klasifikasi Anemia
Anemia dapat diklasifikasikan menurut :
Faktor-faktor morfologik sel darah merah, yaitu :
ANEMIA NORMOKROMIK NORMOSITIK (MCV 80-95 FL ; MCH 27-
34 PG)
Anemia pasca perdarahan akut
Anemia aplastik
Anemia hemolitik didapat
Anemia akibat penyakit kronik
Anemia pada gagal ginjal kronik
Anemia pada sndrom mielodisplastik
Anemia pada keganasan hematologik

ANEMIA NORMOKROMIK MAKROSITIK/MAKROSITER, MCV : >
95 FL
1. Megaloblastik
- A. def. folat
- A. def. vit. B12
2. Nonmegaloblastik
- A. pxkt hati kronik
- A. pada hipotiroid
- A. pada sindroma mielodisplastik
ANEMIA HIPOKROMIK MIKROSITIK (MCV<80FL ; MCH<27 PG)
Anemia defisiensi besi
Thalassemia mayor
Anemia akibat penyakit kronik
Anemia sideroblastik

Etiologi Anemia, yaitu
Kehilangan darah : akut, kronik
Aktivitas eritropoiesis menurun : anemia defisiensi, kegagalan
sum-sum tulang, anemia aplastik, pure red cell aplasia, keganasan.
Destruksi eritrosit meningkat (anemia hemolitik) : herediter, di
dapat
Peningkatan volume plasma (Hemodilusi).







6. Diagnosis sementara
ANEMIA APLASTIK
DEFINISI ANEMIA
Anemia adalah suatu sindrom kegagalan sum-sum tulang yang ditandai
dengan pansitopenia perifer dan hipoplasia sum-sum tulang.
Aplasia sumsum tulang:
Jumlah atau fungsi:
jaringan hemopoietik (blood forming-elements)
berkurang aktivitas sumsum tulang
pembentukan sel-sel darah dewasa
Selain istilah anemia aplastik yang paling sering digunakan, masih ada
istilah istilah lain seperti anemia hipoplastik, anemia refrakter,
hipositemia progresif, anemia aregeneratif, hipositemia progresif, anemia
aregeneratif, aleukia hemoragika, panmieloftisis dan anemia paralitik
toksik.Anemia aplastik dapat diwariskan atau didapat. Perbedaan antara
keduanya bukan pada usia pasien, melainkan berdasarkan pemeriksaan
klinis dan laboratorium.

EPIDEMIOLOGI
Anemia aplastik didapat umumnya muncul pada usia 15 sampai 25
tahun; puncak insidens kedua yang lebih kecil muncul setelah usia 60
tahun. Perjalanan penyakit pada pria juga lebih berat daripada perempuan.
Insidensi anemia aplastik didapat bervariasi di seluruh dunia dan berkisar
antara 2 samapi 6 kasus per 1 juta penduduk pertahun dengan variasi
geografis (pengaruh lingkungan). Penelitian The International Aplastic
Anemia and Agranulolytosis Study study di awal tahun 2980-2n
menemukan frekuensi di Eropa dan Israel sebanyak 2 kasus per 1 juta
penduduk per tahun. Di Cina, insidensi dilaporkan 0,74 kasus per 100.000
penduduk per tahun, dan di Bangkok 3,7 kasus per 1 juta penduduk per
tahun. Ternyata penyakit ini lebih banyak ditemukan di belahan Timur
dunia daripada di belahan Barat.

ETIOLOGI
Asal anemia aplastik telah dihubungkan dengan beberapa kejadian klinis
terkait (Table 2); namun, hubungan ini seringkali tidak tepat dan mungkin
bukan etiologi. Walaupun kebanyakan kasus anemia aplastik bersifat
idiopatik, adanya riwayat medis memisahkan kasus idiopatik dari kasus
dengan dugaan etiologi seperti paparan obat. Dalam hal ini terbagi atas 2,
yaitu primer dan sekunder.

Tabel 1 Klasifikasi anemia aplastik dan Sitopenia tunggal.

Didapat Diturunkan
Anemia Aplastik
Sekunder Anemia Fanconi's
Radiasi Dyskeratosis congenita
Obat dan zat kimia Sindrome Shwachman-Diamond
Efek Reguler Reticular dysgenesis
Reaksi idiosinkronasi Amegakaryocytic thrombocytopenia
Virus Anemia aplastik familial
Epstein-Barr virus Preleukemia (monosomy 7, etc.)
Hepatitis (Hepatitis non-A, non-B, non-) Sindrom nonhematologic (Down's,
Dubowitz, Seckel)
Parvovirus B19 (transient aplastic crisis,
PRCA)

HIV-1 (AIDS)
Penyakit Imun
Eosinophilic fasciitis
Hypoimmunoglobulinemia
Thymoma/Karsinoma thymus
Graft-versus-host disease pada
immunodefisiensi

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
Kehamilan
Idiopatik
Cytopenias
PRCA (Lihat Table 4) PRCA kongenital (Diamond-Blackfan
anemia)
Neutropenia/Agranulocytosis
Idiopathic Kostmann's Syndrome
Obat, Toxin Sindrom Shwachman-Diamond
Pure white cell aplasia Reticular dysgenesis
Thrombocytopenia
Drugs, toxins Amegakaryocytic thrombocytopenia
Amegakaryocytic idiopathix Thrombocytopenia tanpa radii

Note: PRCA, pure red cell aplasi
.
Faktor Sekunder, yaitu :
Radiasi
Aplasia sum-sum merupakan sekuele akut utama dari radiasi. Radiasi
merusak DNA; jaringan bergantung pada mitosis aktif yang biasanya
terganggu. Kecelakaan nuklir tidak hanya melibatkan pekerja namun juga
pegawai rumah sakit, laboratorium, dan industri (sterilisasi makanan,
radiography metal,dll), begitupula dengan orang lain yang terpapar secara
tidak sengaja. Sementara dosis radiasi dapat diperkirakan melalui angka
dan derajat penurunan hitung darah, dosimetri dengan rekonstruksi
paparan dapat membantu memperkirakan prognosis pasien dan dapat pula
melindungi tenaga medis dari kontak dengan jaringan radioaktif dan
secret. MDS dan leukemia, namun kemungkinan bukan anemia aplastik,
merupakan efek lambat dari radiasi.
Zat Kimia
Benzena merupakan penyebab yang diketahui dari kegagalan sum-sum
tulang. Banyak data laboratorium, klinis, dan epidemiologi yang
menghubungkan antara paparan benzene dengan anemia aplastik,
leukemia akut, dan abnormalitas darah dan sum-sum tulang. Kejadian
leukemia kurang berkaitan dengan paparan kumulatif -namun kecurigaan
tetap diperlukan- karena hanya sebagian kecil dari pekerja yang terpapar
terkena benzene myelotoksisitas. Rwayat pekerjaan penting diketahui,
terutama pada insdustri dimana benzene digunakan biasanya sebagai
pelarut. Penyakit darah terkait benzene telah menurun insidennya karena
adanya peraturan mengenai paparan industrial. Walaupun benzene tidak
lagi digunakan sebagai pelarut pada pemakaian rumah tangga , paparan
terhadap metabolitnya dapat terjadi pada makanan dan lingkungan sekitar.
Keterkaitan antara kegagalan sum-sum dengan zat kimia lain kurang
bermakna.
Obat-obatan
Banyak obat kemoterapi yang mengsupresi sum-sum sebagai toksisitas
utamanya; efeknya tergantung dengan dosis dan dapat terjadi pada semua
pengguna. Berbeda dengan hal tersebut, reaksi idiosinkronasi pada
kebanyakan obat dapat menyebabkan anemia aplastik tanpa hubungan
dengan dosis. Hubungan ini berdasarkan dari laporan kasus dan suatu
penelitian internasional berskala besar di Eropa pada tahun 1980 secara
kuantitatif menilai pengaruh obat, terutama analgesic nonsteroid,
sulfonamide, obat thyrostatik, beberapa psikotropika, penisilamin,
allopurinol, dan garam emas. Tidak semua hubungan selalu menyebabkan
hubungan kausatif: obat tertentu dapat digunakan untuk mengatasi gejala
pertama dari kegagalan sum-sum (antibiotic untuk demam atau gejala
infeksi virus) atau memprovokasi gejala pertama dari penyakit sebelumnya
(petechiae akibat NSAID yang diberikan pada pasien thrombositopenia).
Pada konteks penggunaan obat secara total, reaksi idiosinkronasi jarang
terjadi walaupun pada beberapa orang terjadi dengan sangat buruk.
Chloramphenicol, merupakan penyebab utama, namun dilaporkan hanya
menyebabkan anemia aplasia pada sekitar 1/60.000 pengobatan dan
kemungkinan angka kejadiannya sebenarnya lebih sedikit dari itu (resiko
selalu lebih besar ketika berdasar kepada kumpulan kasus kejadiannya;
walaupun pengenalan chloramphenicol dicurigai menyebabkan epidemic
anemia aplasia, penghentian pemakaiannya tidak diikuti dengan
peningkatan frekuensi kegagalan sum-sum tulang). Perkiraan resiko
biasanya lebih rendah ketika penelitian berdasarkan populasi.
Table 3 Beberapa Obat dan Zat Kimi yang Berkaitan dengan Anemia Aplastik .

Agen yang secara rutin menyebabkan depresi sum-sum sebagai toksisitas utama
pada dosis biasa atau paparan yang normal.
Obat sitotoksik yang digunakan dalam kemoterapi kanker :alkylating
agents, antimetabolites, antimitotics, beberapa antibiotic
Agen yang biasanya namun tidak mutlak menyebabkan aplasia sum-sum:
Benzene
Agen yang terkait dengan anemia aplasia namun dengan kemungkinan yang
relative rendah
Chloramphenicol
Insektisida
Antiprotozoa: quinacrine dan chloroquine, mepacrine
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (termasukphenylbutazone, indomethacin,
ibuprofen, sulindac, aspirin)
Anticonvulsants (hydantoins, carbamazapine, phenacemide, felbamate)
Heavy metals (gold, arsenic, bismuth, mercury)
Sulfonamides: beberapa antibiotics, obat antithyroid (methimazole,
methylthiouracil, propylthiouracil), obat antidiabetes (tolbutamide,
chlorpropamide), carbonic anhydrase inhibitors (acetazolamide dan
methazolamide)
Antihistamines (cimetidine, chlorpheniramine)
D-Penicillamine
Estrogens (kehamilan)
Agen yang keterkaitan dengan anemia aplastik belum jelas:
Antibiotik lainnya (streptomycin, tetracycline, methicillin, mebendazole,
trimethoprim/sulfamethoxazole, flucytosine)
Sedatives dan tranquilizers (chlorpromazine, prochlorperazine, piperacetazine,
chlordiazepoxide, meprobamate, methyprylon)
Allopurinol
Methyldopa
Quinidine
Lithium
Guanidine
Potassium perchlorate
Thiocyanate
Carbimazole

Note: yang tertulis miring memiliki keterkaitan paling besar terhadap anemia
aplastik
Infeksi
Hepatitis merupakan infeksi yang paling sering terjadi sebelum terjadinya
anemia aplasia, dan kegagalan sum-sum paska hepatitis terhitung 5% dari
etiologi pada kebanyakan kejadian. Pasien biasanya pria muda yang
sembuh dari serangan peradangan hati 1 hingga 2 bulan sebelumnya;
pansitopenia biasanya sangat berat. Hepatitis biasanya seronegatif (non-A,
non-B, non-C, non-G) dan kemungkinan disebabkan oleh virus baru yang
tidak terdeteksi. Kegagalan hepar fulminan pada anak biasanya terjadi
setelah hepatitis seronegatif dan kegagalan sum-sum terjadi pada lebih
sering pada pasien ini. Anemia aplastik terkadang terjadi setelah infeksi
mononucleosis, dan virus Eipsten-Barr telah ditemukan pada sum-sum
pada sebagian pasien, beberapanya tanpa disertai riwayat penyakit
sebelumnya. Parvovirus B19, penyebab krisis aplastik transient pada
anemia hemolitik dan beberapa PRCA (Pure Red Cell Anemia), tidak
biasanya menyebabkan kegagalan sum-sum tulang yang luas. Penurunan
hitung darah yang ringan sering terjadi pada perjalanan penyakit beberapa
infeksi bakteri dan virus namun sembuh kembali setelah infeksi berakhir.
Penyakit Immunologis
Aplasia merupakan konsekuensi utama dan penyebab kematian yang tak
terhindarkan pada keadaan transfusion-associated graft-versus-host
disease (GVDH), yang dapat terjadi setelah infuse produk darah kepada
pasien immunodefisiensi. Anemia aplastik sangat terkait dengan sindroma
kolagen vaskuler yang jarang terjadi yang disebut fasciitis eosinophilic,
yang ditandai dengan adanya indurasi yang sakit pada jaringan
subcutaneous. Pansitopenia dengan hipoplasia sum-sum dapat pula terjadi
pada systemic lupus erythematosus.
Kehamilan
Anemia Aplastik sangat jarang terjadi dan sembuh setelah melahirkan atau
setelah terjadinya keguguran.
Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
Mutasi pada gen PIG-A di dalam sel bakal hematopoietic menyebabkan
terjadinya PNH, namun mutasi PIG-A kemungkinan pula terjadi pada
individu normal. Jika sel bakal dengan mutasi PIG-A berproliferasi,
hasilnya adalah defisiensi protein membrane sel terkait
glycosylphosphatidylinositol. Sel PNH seperti ini biasanya dapat terlihat
dengan flow sitometri dengan ekspresi CD55 atau CD 59 pada granulosit
daripada pemeriksaan Ham atau sucrose lysis pada sel darah merah.
Beberapa klon yang terganggun dapat terdeteksi pada separuh pasien
dengan anemia aplastik pada waktu pemeriksaan (dan sel PNH juga dapat
terlihat pada MDS); hemolysis yang jelas dan episode thrombotik terjadi
pada pasien dengan klon PH yang besar (>50%). Penelitian fungsional
terhadap sum-sum tulang pada pasien PNH, walaupun pada orang yang
utamanya bermanifestasi hemolytic, memperlihatkan bukti adanya
hematopoiesis yang rusak. Pasien yang pada awalnya memiliki diagnosis
klinis PNH, terutama pada individu yang berumur lebih muda,
kemungkinan pada suatu saat akan mengalami aplasia sum-sum tulang dan
pansitopenia; pasien yang pada awalnya didiagnosis anemia aplastik
kemungkinan mengalami PNH hemolytic beberapa tahun setelah
normalnya hitung darah. Satu penjelasan anemia aplastik yang populer
namun tidak terbukti adalah terpilihnya suatu klon yang terganggu adalah
karena sel tersebut mendukung terjadinya proliferasi pada lingkungan
yang tidak biasanya karena adanya destruksi sum-sum akibat autoimun.
Gangguan Konstitusi
Anemia Fanconi, suatu gangguan resesif autosomal, bermanifestasi
sebagai perkembangan anomaly congenital, pansitopenia progresif, dan
peningkatan resiko keganasan. Kromosom pada anemia fanconi, anehnya,
beresiko terhadap agen DNA cross-link, dasar dari pemeriksaan
diagnostic. Pasien dengan anemia Fanconi biasanya memiliki postur yang
pendek, caf au lait spots, dan anomaly yang melibatkan jari, radius, dan
traktus genitourinaria. Paling tidak sekitar 12 defek genetic berbeda yang
telah didapatkan; dan yang paling sering, Anemia Fanconi tipe A,
diakibatkan oleh mutasi pada FANCA. Kebanyakan produk gen pada
pasien anemia Fanconi membentuk kompleks protein yang mengaktivasi
FANCD2 untuk berperan dalam respon seluler pada kerusakan DNA dan
menyebabkan cross-linking yang melibatkan BRCA1, ATM, da NBSI.
Dyskeratosis congenita ditandai dengan leukoplasia membrane mucous,
dystrophi pada kuku, hiperpigmentasi retikuler, dan perkembangan anemia
aplastik pada masa kanak-kanak. Keragaman X-link disebabkan adanya
mutasi pada gen DKCI (dyskerin); tipe autosomal dominant yang lebih
jarang terjadi akibat mutasi hTERC, yang mengatur kerangka RNA,
dan hTERT, yang mengatur reverse transcriptase catalytic, telomerase;
produk gen ini bekerja sama dalam perbaikan untuk mempertahankan
ukuran telomere. Pada sindrom Shwachman-Diamond, kegagalan sum-
sum terlihat pada insufisiensi pankreatik dan malabsorbsi; kebanyakan
pasien memiliki mutasi heterozygous compound pada SBDS, dimana
berimplikasi pada proses RNA.
Patofisiologi
Kegagalan sum-sum terjadi akibat kerusakan berat pada kompartemen
sel hematopoetik. Pada anemia aplastik, tergantinya sum-sum tulang
dengan lemak dapat terlihat pada morfologi spesimen biopsy (Gambar 1)
dan MRI pada spinal. Sel yang membawa antigen CD34, marker dari sel
hematopoietik dini, semakin lemah, dan pada penelitian fungsional, sel
bakal dan primitive kebanyakan tidak ditemukan; pada pemeriksaan in
vitro menjelaskan bahwa kolam sel bakal berkurang hingga < 1% dari
normal pada keadaan yang berat. Suatu kerusakan intrinsic pada sel bakal
terjadi pada anemia aplastik konstitusional: sel dari pasien dengan anemia
Fanconi mengalami kerusakan kromosom dan kematian pada paparan
terhadap beberapa agen kimia tertentu. Telomer kebanyakan pendek pada
pasien anemia aplastik, dan mutasi pada gen yang berperan dalam
perbaikan telomere (TERC danTERT ) dapat diidentifikasi pada beberapa
orang dewasa dengan anomaly akibat kegagalan sum-sum dan tanpa
anomaly secara fisik atau dengan riwayat keluarga dengan penyakit yang
serupa. Anemia aplasia sepertinya tidak disebabkan oleh kerusakan stroma
atau produksi faktor pertumbuhan.


Kerusakan akibat Obat.
Kerusakan ekstrinsik pada sum-sum terjadi setelah trauma radiasi dan
kimiawi seperti dosis tinggi pada radiasi dan zat kimia toksik. Untuk
reaksi idiosinkronasi yang paling sering pada dosis rendah obat, perubahan
metabolisme obat kemungkinan telah memicu mekanisme kerusakan. Jalur
metabolisme dari kebanyakan obat dan zat kimia, terutama jika bersifat
polar dan memiliki keterbatasan dalam daya larut dengan air, melibatkan
degradasi enzimatik hingga menjadi komponen elektrofilik yang sangat
reaktif (yang disebut intermediate); komponen ini bersifat toxic karena
kecenderungannya untuk berikatan dengan makromolekul seluler. Sebagai
contoh, turunan hydroquinones dan quinolon berperan terhadap cedera
jaringan. Pembentukan intermediat metabolit yang berlebihan atau
kegagalan dalam detoksifikasi komponen ini kemungkinan akan secara
genetic menentukan namun perubahan genetis ini hanya terlihat pada
beberapa obat; kompleksitas dan spesifitas dari jalur ini berperan terhadap
kerentanan suatu loci dan dapat memberikan penjelasan terhadap
jarangnya kejadian reaksi idiosinkronasi obat.
Jejas Autoimun
Penyembuhan pada fungsi sum-sum pada beberapa pasien yang
dipersiapkan untuk transplantasi sum-sum dengan antilymphocyte globulin
(ALG) menjelaskan bahwa anemia aplastik kemungkinan dimediasi imun.
Seperti dengan hipotesis ini adalah seringnya kegagalan transplantasi sum-
sum dari kembar syngeneic, kemoterapi sitotoksik tidak dilakukan,
keadaan ini menyangkal absennya sel bakal sebagai penyebab dan
keberadaan dari faktor resipien yang menciptakan kegagalan sum-sum.
Data laboratorium mendukung peranan penting sistem imun pada anemia
aplastik. Sel darah dan sel sum-sum tulang pada pasien dapat menekan
pertumbuhan sel bakal normal dan diambilnya sel T yang diamati pada
sum-sum tulang pasien anemia aplastik dapat memperbaiki pembentukan
koloni in vitro. Peningkatan jumlah sel T sitotoksik yang aktif ditemukan
pada pasien anemia aplastik dan biasanya menurun dengan terapi
immunosupressif; penukuran sitokin menunjukkan respn imun T
H
1
(interferon dan tumor necrosis factor). Interferon dan TNF memicu
ekspresi Fas pada sel CD34, menyebabkan apoptosis.; lokalisasi dari sel T
yang teraktivasi pada sum-sum tulang dan produksi lokal pada faktor
pelarut kemungkinan penting dalam kerusakan sel bakal.
Kejadian sistem imun dini pada anemia aplastik belum dipahami dengan
baik. Analisis ekspresi reseptor sel T menunjukkan oligoklonal dan respon
sel T sitotoksik akibat antigen. Banyak antigen exogen berbeda sepertinya
mampu untuk menginisiasi respon imun patologis, namun paling tidak
beberapa sel T kemungkinan dapat membedakan self-antigen. Jarangnya
anemia aplastik walaupun seringnya paparan zat pemicu (obat-obatan dan
virus hepatitis) menandakan bahwa respon imun yang ditentukan secara
genetic dapat mengkonversi respon fisiologis normal menjadi suatu proses
autoimun abnormal yang berkelanjutan, termasuk polymorphisme pada
histokompabilitas antigen, gen sitokin, dang en yang mengatur polarisasi
sel T dan fungsi efektor.
Manifestasi Klinik
Riwayat/Anamnesis
Anemia aplastik dapat muncul dengan mendadak atau memiliki onset yang
berkembang dengan cepat. Perdarahan merupakan gejala awal yang paling
sering terjadi; keluhan mudah terjadi memar selama beberapa hari hingga
minggu, gusi yang berdarah, mimisan, darah menstruasi yang berlebihan,
dan kadang-kadang peteki. Adanya thrombositopenia, perdarahan massif
jarang terjadi, namun perdarahan kecil pada sistem saraf pusat dapat
berbahaya pada intracranial dan menyebabkan perdarahan retina. Gejala
anemia juga sering terjadi termasuk mudah lelah, sesak napas, dan tinnitus
pada telinga. Infeksi merupakan gejala awal yang jarang terjadi pada
anemia aplastik (tidak seperti pada agranulositosis, dimana faringitis,
infeksi anorektal, atau sepsis sering terjadi pada permulaan penyakit).
Gejala yang khas dari anemia aplastik adalah keterbatasan gejala pada
sistem hematologist dan pasien sering merasa dan sepertinya terlihat sehat
walaupun terjadi penurunan drastis pada hitung darah. Keluhan sistemik
dan penurunan berat badan sebaiknya mengarahkan penyebab pasitopenia
lainnya. Adanya pemakaian obat sebelumnya, paparan zat kimia, dan
penyakit infeksi virus sebelumnya mesti diketahui. Riwayat kelainan
hematologis pada keluarga dapat mengindikasikan penyebab
konstitusional pada kegagalan sum-sum.
Pemeriksaan Fisik
Peteki dan ekimosis sering terjadi dan perdarahan retina dapat ditemukan.
Pemeriksaan pelvis dan rectal tidak dianjurkan namun jika dikerjakan,
harus dengan hati-hati dan menghindari trauma; karena pemeriksaan ini
biasanya menyebabkan perdarahan dari servikal atau darah pada tinja.
Kulit dan mukosa yang pucat sering terjadi kecuali pada kasus yang sangat
akut atau yang telah menjalani transfusi. Infeksi pada pemeriksaan
pertama jarang terjadi namun dapat timbul jika pasien telah menjadi
simptomatik setelah beberapa minggu. Limfadenopati dan splenomegaly
juga tidak sering terjadi pada anemia aplastik. Bintik Caf au lait dan
postur tubuh yang pendek merupakan tanda anemia Fanconi; jari-jari yang
aneh dan leukoplakia menandakan dyskeratosis congenita.
Pemeriksaan Laboratorium
Darah
Apusan menunjukkan eritrosit yang besar dan kurangnya platelet dan
granulosit. Mean corpuscular volume (MCV) biasanya meningkat.
Retikulosit tidak ditemukan atau kurang dan jumlah limfosit dapat normal
atau sedikit menurun. Keberadaan myeloid immature menandakan
leukemia atau MDS; sel darah merah yang bernukleus menandakan adanya
fibrosis sum-sum atau invasi tumor; platelet abnormal menunjukkan
adanya kerusakan perifer atau MDS.
Sum Sum Tulang
Sum-sum tulang biasanya mudah diaspirasi namun menjadi encer jika
diapuskan dan biopsi specimen lemak terlihat pucat pada pengambilan.
Pada aplasia berat, apusan dari specimen aspirat hanya menunjukkan sel
darah merah, limfosit residual, dan sel strome; biopsy (dimana sebaiknya
berukuran >1 cm) sangat baik untuk menentukan selularitas dan
kebanyakan menunjukkan lemak jika dilihat dibawah mikroskop, dengan
sel hematopoetik menempati <25% style="">
sum-sum yang kosong, sedangkan hot-spot hematopoiesis dapat pula
terlihat pada kasus yang berat. Jika specimen pungsi krista iliaka tidak
adekuat, sel dapat pula diaspirasi di sternum. Sel hematopoietik residual
seharusnya mempunyai morfologi yang normal, kecuali untuk eritropoiesis
megaloblastik ringan; megakariosit selalu sangat berkurang dan biasanya
tidak ditemukan. Sebaiknya myeloblast dicari pada area sekitar spikula.
Granuloma (pada specimen seluler) dapat mengindikasikan etiologi infeksi
dari kegagalan sum-sum.
Penilitian terkait
Penelitian kerusakan kromosom pada darah perifer menggunakan
diepoxybutane atau mitomycin C sebaiknya dikerjakan pada anak-anak
dan dewasa muda untuk mengeliminasi diagnoss anemia Fanconi. Analisis
genetic untuk menilai kegagalan sum-sum fungsional telah banyak tersedia
di laboratorium. Penilitian kromosom pada sel sum-sum tulang biasanya
menunjukkan adanya MDS dan biasanya negative pada anemia aplastik
tipikal. Essay flow cytometric telah menggantikan test Ham untuk
menegakkan diagnosis PNH. Penelitian serologic dapat menunjukkan
bukti adanya infeksi virus, seperti Epstein-Barr dan HIV. Anemia aplastik
post hepatitis biasanya seronegaif. Ukuran limpa sebaiknya ditentukan
melalui pemeriksaan CT-scan atau ultrasound jika pemeriksaan fisik pada
abdomen kurang memuaskan. MRI dapat berguna menilai kandugan lemak
pada beberapa tulang belakang untuk membedakan aplasia dengan MDS.
Diagnosis
Diagnosis anemia aplastik biasanya dilakukan dengan cepat, berdasar dari
kombinasi pansitopenia dengan sum-sum tulang kosong dan berlemak.
Anemia aplastik merupakan penyakit dewasa muda dan sebaiknya menjadi
diagnosis utama pada seorang remaja atau dewasa yang mengalami
pansitopenia. Jika yang terjadi adalah pansitopenia sekunder, diagnosis
utama biasanya ditegakkan melalui anamnesis dan pemeriksaan fisis :
pembesaran limpa seperti pada sirosis alkoholik, riwayat metastasis
kanker, atau sistemik lupus eritematosus, atau tuberculosis miliar pada
gambaran radiology (Table 1)
Masalah diagnosis dapat timbul dengan gambaran penyakit yang atipikal
dan merata. Dimana pansitopenia sangat umum terjadi, beberapa pasien
dengan hiposelularitas pada sum-sum memiliki penurunan hanya pada satu
atau dua dari tiga jenis sel darah, seringkali memperlihatkan
perkembangan menjadi anemia aplastik yang jelas. Sum-sum tulang pada
anemia aplastik sulit dibedakan secara morfologis dengan aspirat pada
penyakit didapat. Diagnosis dapat dipengaruhi oleh riwayat keluarga,
hitung jenis darah yang abnormal, atau keberadaan dari anomali fisik yang
terkait. Anemia aplasia lebih sulit dibedakan dari variasi hiposeluler dari
MDS : MDS ditandai dengan penemuan abnormalitas morfologis,
terutama megakariosit dan sel bakal myeloid, dan abnormalitas sitogenik
tipikal.
PENATALAKSANAAAN


Usia < 35 tahun Usia > 35 tahun atau
Dengan HLA tidak ada HLA
matched sibling matched sibling


ada respons tidak ada respons



ada respons

Anemia Aplastik Berat
Transplantasi
Sumsum Tulang

Terapi
Imunosupresif

Turunkan CSA dalam 6 bulan

Ulangi pemberian ATG/ALG

Factor prtumbuhan
hematopoietic atau
androgen atau
matched unrelated
transplant




*Algoritme penatalaksanaan pasien anemia berat (diambil dari Bagby, 2004)
1. Terapi konservatif
Terapi Imunosupresif
Terapi imunosupresif merupakan modalitas terapi terpenting untuk
sebagian besar pasien aplastik. Obat obatan yang termasuk dalam terapi
imunosupresif adalah antithymocyte globulin (ATG) dan siklosporin A (CsA).
Mekanisme kerja ATG atau ALG pada kegagalan sumsum tulang tidak diketahui
dan mungkin melalui:
Koreksi terhadap destruksi T-cell immunomediated pada sel asal
Stimulasi langsung atau tidak langsung terhadap hemopoiesis

ATG atau ALG diindikasikan pada: 1. Anemia aplastik bukan berat 2.
Pasien tidak mempunyai donor sumsum tulang yang cocok 3. Anemia aplastik
berat, yang berumur lebih dari 20 tahun dan pada saat pengobatan tidak terdapat
infeksi atau perdarahan atau dengan granulosit > 200/mm
3
. Karena merupakan
produk bilogis, pada terapi ATG dapat terjadi reaksi alergi ringan sampai berat,
sehingga selalu diberikan bersama sama dengan kortikosteroid .

Transplantasi Sumsum Tulang
TST dapat memberikan kelangsungan hidup jangka panjang sebesar 94%
(dengan donor saudara yang cocok). Hasil lebih baik telah dilaporkan pada pasien
anak, tetapi tidak demikian halnya pada pasien yang lebih tua. Dengan demikian,
TST harus ditawarkan sebagai pilihan kepada pasien anak dan dewasa muda yang
memiliki donor cocok. Batas usia untuk TST sebagai terapi primer belum
dipastikan, namun pasien yang berusia lebih tua dari 30-35 tahun, lebih baik
dipilih terapi imunosupresif intensif sebagai upaya pertama.
Transplantasi sumsum tulang alogenik dengan saudara kandung HLA-A,
B, -DR-matched, mencapai angka keberhasilan remisi komplit permanen lebih
Ulangi terapi
imunosuptresi
f

Follow up
teratur

dari 80% pada kelompok pasien terpilih yang berumur kurang dari 40 tahun dan
bias hidup lama. Makin meningkat umur, makin meningkat pula kejadian dan
beratnya reaksi penolakan sumsum tulang donor yang disebut graft-versus-host
disease (GVHD). Transplantasi sumsum tulang antara umur 40-50 tahun
mengandung risiko meningkatnya GVHD dan mortalitas.
Pada umumnya, bila pasien berumur < 50 tahun yang gagal dengan ATG,
dan mempunyai saudara kandung sebagai donor yang cocok maka pemberian
transplantasi sumsum tulang perlu dipertimbangkan. Akan tetapi dengan
pemberian imunosupresif sering diperlukan transfusi selama beberapa bulan. Bila
transfusi komponen darah sangat diperlukan, sedapat mungkin diambil dan
mereka yang bukan potensial sebagai donor sumsum tulang untuk membatasi
reaksi penolakan cangkokan (graft rejection) yang kelak dapat mengurangi
keberhasilan tranplantasi sumsum tulang, karena antibody yang terbentuk akibat
transfusi. Pada pasien yang belum ditransfusi, 10 tahun setelah transplantasi
sumsum tulang yang hidup mencapai 81%, sedangkan bagi yang telah mendapat
transfusi sebelumnya yang hidup hanya 46%.

Terapi suportif
Bila terdapat keluhan akibat anemia, diberikan transfusi eritrosit berupa
packed red cells sampai kadar hemoglobin 7-8 g% atau lebih pada orangtua dan
pasien dengan penyakit kardiovaskuler.
Risiko perdarahan meningkat meningkat bila trombosit < 20.000/mm
3
.
Transfusi trombosit diberikan bila terdapat perdarahan atau kadar trombosit
dibawah 20.000/mm
3
(profilaksis). Pada mulanya diberikan trombosit donor acak.
Transfusi trombosit konsentrat berulang dapat menyebabkan pembentukan zat anti
terhadap trombosit donor. Bila terjadi sensitisasi, donor diganti dengan yang
cocok HLA-nya (orangtua atau saudara kandung) atau pemberian gammaglobulin
dosis terapi. Timbulnya sensitisasi dapat diperlambat dengan menggunakan donor
tunggal. Pemberian transfusi leukosit sebagai profilaksis masih controversial dan
tidak dianjurkan karena efek samping yang lebih parah daripada manfaatnya.
Amsa hidup leukosit yang ditransfusikan sangat pendek. Pada infeksi berat,
khasiatnya hanya sedikit sehingga pemberian antibiotic masih diutamakan.

PEMERIKSAAN PENUNJANG
a. pemeriksaan laboratorium
Darah tepi
Pada stadium awal penyakit, pansitopenia tidak selalu ditemukan.
Jenis anemia adalah normokrom normositer. Kadang kadang,
ditemukan pula makrositosis, ansositosis dan poikilositosis. Adanya
eritrosit muda atau leukosit muda dalam darah tepi menandakan
bukan anemia aplastik. Granulosit dan trombosit ditemukan rendah.
Limfisitosis relatif terdapat pada lebih dari 75% kasus.
Laju endap darah
Laju endap darah selalu meningkat, ditemukan bahwa 62 dari 70
kasus (89%) mempunyai LED >100 mm dalam jam pertama.
Faal hemostasis
Waktu perdarahan memanjang dan retraksi bekuan buruk disebabkan
oleh trmbositopenia. Faal hemostasis lainnya normal.
Sumsum tulang
Karena adanya sarang-sarang hemopoiesis hiperaktif yang mungkin
teraspirasi, maka sering diperlukan aspirasi beberapa kali.
Diharuskan melakukan biopsy sumsum tulang pada setiap kasus
tersangka anemia aplastik. Hasil pemeriksaan sumsum tulang sesuai
criteria diagnosis.
Virus
Evaluasi diagnosis anemia aplastik meliputi pemeriksaan virus
Hepatitis, HIV, parvovirus, dan sitomegalovirus.
Tes Ham atau TEs Hemolisis Sukrosa
Tes ini diperlukan untuk mengetahui adanya PNH sebagai penyebab.
Kromosom
Pada anemia aplastik didapat, tidak ditemukan kelainan kromosom.
Pemeriksaan sitogenetik dengan fluorescence in situ hybridization
(FISH) dan imunofenotipik dengan flow cytometry diperlukan untuk
menyingkirkan Diagnosis banding, seperti myelodisplasia
hiposeluler.
Defesiensi Imun
Adanya defisiensi imun diketahui melalui penentuan titer
immunoglobulin dan pemeriksaan imunitas sel T.
Lain lain
Hemoglobin F meningkat pada anemia aplastik anak, dan mungkin
ditemukan pada anemia aplastik konstitusional. Kadar eritropoetin
ditemukan meningkat pada anemia aplastik.
b. Pemeriksaan Radiologi
Nuclear Magnetic Resonance Imaging
Pemeriksaan ini dilakukan untuk mengetahui luasnya perlemakan
karena dapat membuat pemisahan tegas antara daerah sumsum
tulang berlemak dan sumsum tulang berseluler
Radionuclear Bone Marrow Imaging (Bone Marrow Scanning)
Luasnya kelainan sumsum tulang dapat ditentukan oleh scanning
tubuh setelah disuntik dengan koloid radioaktif technetium sulfur
yang akan terikat pada transferin. Dengan bantuan scan sumsum
tulang dapat ditentukan daerah hemopoiesis aktif untuk memperoleh
sel sel guna pemeriksaan sitogenetik atau kultur sel sel induk

PROGNOSIS
Remisi alamiah anemia aplastik dapat berupa:1. Berakhir dengan remisi
sempurna. Hal ini jarang terjadi kecuali bila iatrogenic akibat kemoterapi atau
radiasi. Remisi sempurna biasanya terjadi segera. 2. Meninggal dalam 1 tahun.
Hal ini terjadi pada sebagian besar kasus. 3. Bertahan hidup atau lebih. Membaik
dan bertahan hidup lama kebanyakan kasus mengalami remisi tidak sempurna.

Sindrom Mielodisplastik
Definisi
Sindrom myelodisplastic adalah suatu sindrom yang ditandai oleh displasi
dari system hemopoetik, baik tunggal maupun campuran, disertai dengan
gangguan maturasi dan diferensiasi yang sebabnya belum diketahui. Jika
Penyebabnya diketahui disebut SDM sekunder, misalnya defisiensi vitamin B12
atau defisiensi asam folat, pengobatan sitostatik, dan sebagainya.
SDM pada umumnya terjadi pada usia lanjut dengan rata-rata umur 60-75
tahun; laki-laki sedikit lebih sering daripada perempuan dan penyebabnya sampai
sekarang masih belum diketahui.
SDM primer ini meliputi penyakit-penyakit yang sebelumnya disebut
sebagai preleukimia, smouldering leukemia, oligoblastic leukemia, hemopoetic
dysplasia sindrom mielodisplastik, primary acquired sideroblastic anemia.
Manifestasi klinisnya disebabkan karena adanya sitopeni, baik tunggal maupun
kombinasi, yaitu keluhan-keluhan anemi yang membangkang, perdarahan karena
trombositopeni dan dengan granulositopeni dengan segala akibatnya.

Etiologi
Seperti yang telah dijelaskan di atas, sindrom mielodisplastik belum diketahui
penyebabnya.

Patofisiologi
SDM dibagi menjadi tipe primer yang penyebabnya tidak diketahui dan
tipe sekunder yang merupakan akibat komplikasi pengobatan agresif terhadap
kanker lain, seperti radioterapi, agen alkilasi atau penghambat topoisomerase II,
dan pasien yang menjalani transplantasi sumsum tulang otolog. Cedera sel stem
hematopoietik awalnya merupakan akibat dari kemoterapi yang sitotoksik,
paparan radiasi, infeksi virus, paparan zat kimia dari benzena serupa genotoksin,
atau predisposisi genetik. Klon mutan kemudian akan mendominasi seluruh
sumsum tulang dan menekan sel stem yang sehat. Pada tahap awal, penyebab
utama sitopenia adalah peningkatan apoptosis (kematian sel terprogram). Seiring
perkembangan penyakit menjadi leukemia, mutasi gen berikutnya akan terus
terjadi (meskipun jarang) dan proliferasi sel leukemik akan mendesak sumsum
tulang yang masih sehat.

Manifestasi Klinis
SDM sering ditemukan pada usia lanjut yaitu umur 60-75 tahun dan
sebagian kasus pada umur kurang dari 50 tahun. Laki-laki sedikit lebih sering
daripada perempuan. Keluhan dan gejala secar umum dikaitkan dengan adanya
sitopenia. Umumnya dating dengan keluhan cepat lelah, lesu yang disebabkan
anemia. Perdarahan karena trombositopenia dan infeksi atau panas yang dikaitkan
dengan leucopenia atau neutropenia juga dapat menjadi keluhan pasien walaupun
sedikit kurang sering. Pada sebagian kecil dan sangat jarang dari pasien terjadi
spelnomegali atau hepatomegali.

Diagnosis
Diagnosis SDM dipertimbangkan untuk setiap pasien dewasa yang disertai gejala-
gejala sebagai berikut :
1. Anemi dan atau perdarahan-perdarahan dan atau febris yang tidak jelas
sebabnya dan refrakter terhadap pengobatan.
2. Pemeriksaan darah menunjukkan adanya sitopeni dari satu atau lebih
system darah.
Adanya sel-sel muda/blas dalam jumlah sedikit (<30%) dengan atau
tanpa monositosis di darah tepi.
Sumsung tulang dapat hipo, normo, atau hiperselular dengan disertai
displasi siste hemopoesis (anomali Pelger-Heut, perubahan
megaloblastik, penigkatan ringan sel-sel blas dan sebagainya).
Namun, gambaran itu tidak dapat dimasukkan dalam diagnosis yang
jelas dari penyakit-penyakit lain seperti ITP, leukemia, anemia
aplastik, dan lain-lain.


Penatalaksanaan
Beberapa regimen terapi telah digunakan pada pasien SDM, tetapi sebagian besar
tidak efektif di dalam merubah perjalanan penyakitnya. Karena itu pengobatan
pasien SDM tergantung dari usia, berat ringannya penyakit dan progresivitas
penyakitnya. Pasien dengan klasifikasi RA dan RAEB pada umumnya
bersifat indolent sehingga tidak perlu pengobatan spesifik, cuma suportif saja.
1


Cangkok Sumsum Tulang (Bone Marrow Transplatation)
Cangkok sumsum tulang alogenik merupakan pengobatan utama pada SDM
terutama dengan usia < 30 tahun, dan merupakan terapi kuratif, tetapi masih
merupakan pilihan < 5% dari pasien.
Kemoterapi
Pada fase awal dari SDM tidak dianjurkan untuk diberikan kemoterapi, umumnya
diberikan pada tipe RAEB, RAEB-T, CMML. Sejak tahun 1968 pengobatan
ARA-C dosis rendah yang diberikan pada pasien SDM dapat
memberikan response rate antara 50 75 % dan respons ini tetap bertahan 2 14
bulan setelah pengobatan. Dosis ARA-C yang direkomendasikan adalah 20
mg/m
2
/hari secara drip atau 10 mg/m
2
/hari secara subkutan setiap 12 jam selama
21 hari.
GM-CSF atau G-CSF
Pada pasien SDM yang mengalami pansitopeni dapat diberikan GM-CSF atau G-
CSF untuk merangsang diferensiasi dari hematopoetic progenitor cells. GM-CSF
diberikan dengan dosis 30 500 mcg/m
2
/hari atau G-CSF 50 1600 mcg/m
2
/hari
(0,1 0,3 mcg/kgBB/hari/subkutan) selama 7 14 hari.
Lain-lain
Piridoksin, androgen, danazol, asam retinoat dapat digunakan untuk pengobatan
pasien SDM. Piridoksin dosis 200 mg/hari selama 2 bulan kadang-kadang dapat
memberikan respon pada tipe RAEB walaupun sangat kecil. Danazol 600
mg/hari/oral dapat memberikan response rate21 33 % setelah 3 minggu
pengobatan.

Pemeriksaan laboratorium
Perubahan signifikan ditemukan pada hitung darah tepi dan morfologi pasien
MDS serta kelainan sumsum tulang. Hitung darah tepi mencerminkan sitopenia
tunggal (anemia, trombositopenia, atau neutropenia) pada tahap awal atai
bisitopenia (2 lini sel) dan pansitopenia (3 lini sel) pada tahap akhir. Derajat
anemia bervariasi dari ringan hingga berat. Biasanya makrositik (mean cell
volume [MCV] >100 fL) dengan eritrosit berbentuk oval (makro-ovalosit).
Biasanya dimorfik (>2 populasi) yang terdiri atas beberapa eritrosit yang normal
atau mikrositik hipokromik bersama dengan eritrosit yang makrositik. Bentukan
seperti koma yang basofilik juga ditemukan pada eritrosit
Pemeriksaan histopatologik
Adanya perubahan displastik pada hapusan darah tepi dan displasi ketiga lini sel
maupun hiperselularitas sumsum tulang tanpa disertai defisiensi vitamin
merupakan kunci diagnostik MDS. Adanya kelainan kromosom yang tipikal
mendukung diagnosisnya dan berperan dalam menentukan prognosis MDS.
1

Penentuan stadium
Karena pasien dengan MDS memiliki manifestasi klinis yang heterogen dan
berbagai keluaran (outcome) klinis, penentuan stadium pasien untuk menentukan
prognosis dan pendekatan terapi berdasarkan derajat dan stadium penting
dilakukan. Selain itu, klasifikasi FAB sebagaimana telah didiskusikan
sebelumnya bukanlah mekanisme stadium yang adekuat. Kelompok ahli berskala
internasional dalamInternational Prognostic Scoring System (IPSS) telah
menentukan kriteria baru untuk stadium MDS
Prognosis dan indikator prognosis
Pada sebagian besar SDM mempunyai perjalanan klinis menjadi kronis dan secara
bertahap terjadi kerusakan pada sitopeni. Survival sangat bervariasi dari beberapa
minggu sampai beberapa tahun. Kematian dapat terjadi pada 30 % pasien yang
progresif menjadi AML (Acute Myelogenic Leukemia) atau bone marrow failure.

Indikator prognosis yang baik pada MDS :
Usia lebih muda.
Normal atau berkurangnya trombosit dan neutrofil dalam jumlah
sedang.
Jumlah sel blas yang rendah pada sumsum tulang (< 20 %) atau tidak
dijumpainya sel blas di dalam darah.
Tidak dijumpai Auer Rod
Kumpulan sideroblas
Indikator prognosis yang buruk pada MDS :
Usia lanjut
Neutropenia dan trombositopenia yang berat
Jumlah blas yang tinggi pada sumsum tulang (20 29 %) dan
dijumpai sel blas di dalam darah
Dijumpai Auer Rods
Tidak ditemukannya kumpulan sideroblas
LEUKIMIA (KANKER DARAH)
Definisi
Leukemia adalah neoplasma akut atau kronis dari sel-sel
pembentuk darah dalam sumsum tulang dan limfa (Reeves, 2001). Sifat
khas leukemia adalah proliferasi tidak teratur atau akumulasi sel darah
putih dalam sumsum tulang, menggantikan elemen sumsum tulang normal.
Proliferasi juga terjadi di hati, limpa, dan nodus limfatikus. Terjadi invasi
organ non hematologis seperti meninges, traktus gastrointestinal, ginjal,
dan kulit.
Leukemia limfositik akut (LLA) sering terjadi pada anak-anak.
Leukemia tergolong akut bila ada proliferasi blastosit (sel darah yang
masih muda) dari sumsum tulang. Leukemia akut merupakan keganasan
primer sumsum tulang yang berakibat terdesaknya komponen darah
normal oleh komponen darah abnormal (blastosit) yang disertai dengan
penyebaran organ-organ lain. Leukemia tergolong kronis bila ditemukan
ekspansi dan akumulasi dari sel tua dan sel muda (Tejawinata, 1996).
Selain akut dan kronik, ada juga leukemia kongenital yaitu
leukemia yang ditemukan pada bayi umur 4 minggu atau bayi yang lebih
muda.

Etiologi
Penyebab LLA sampai sekarang belum jelas, namun kemungkinan
besar karena virus (virus onkogenik).
Faktor lain yang berperan antara lain:
1. Faktor eksogen seperti sinar X, sinar radioaktif, dan bahan kimia
(benzol, arsen, preparat sulfat), infeksi (virus dan bakteri).
2. Faktor endogen seperti ras
3. Faktor konstitusi seperti kelainan kromosom, herediter (kadang-kadang
dijumpai kasus leukemia pada kakak-adik atau kembar satu telur).
Faktor predisposisi:
1. Faktor genetik: virus tertentu menyebabkan terjadinya perubahan
struktur gen (T cell leukimia-lymphoma virus/HTLV)
2. Radiasi ionisasi: lingkungan kerja, prenatal, pengobatan kanker
sebelumnya
3. Terpapar zat-zat kimiawi seperti benzen, arsen, kloramfenikol,
fenilbutazon, dan agen anti neoplastik.
4. Obat-obat imunosupresif, obat karsinogenik seperti diethylstilbestrol
5. Faktor herediter misalnya pada kembar satu telur
6. Kelainan kromosom
Jika penyebab leukimia disebabkan oleh virus, virus tersebut akan
mudah masuk ke dalam tubuh manusia jika struktur antigen virus tersebut
sesuai dengan struktur antigen manusia. Struktur antigen manusia
terbentuk oleh struktur antigen dari berbagai alat tubuh terutama kulit dan
selaput lendir yang terletak di permukaan tubuh(antigen jaringan). Oleh
WHO, antigen jaringan ditetapkan dengan istilah HL-A (human leucocyte
locus A). Sistem HL-A individu ini diturunkan menurut hukum genetika
sehingga peranan faktor ras dan keluarga sebagai penyebab leukemia tidak
dapat diabaikan.

Patofisiologi
Leukemia merupakan proliferasi dari sel pembuat darah yang
bersifat sistemik dan biasanya berakhir fatal. Leukemia dikatakan penyakit
darah yang disebabkan karena terjadinya kerusakan pada pabrik pembuat
sel darah yaitu sumsum tulang. Penyakit ini sering disebut kanker darah.
Keadaan yang sebenarnya sumsum tulang bekerja aktif membuat sel-sel
darah tetapi yang dihasilkan adalah sel darah yang tidak normal dan sel ini
mendesak pertumbuhan sel darah normal.
Terdapat dua mis-konsepsi yang harus diluruskan mengenai
leukemia, yaitu:
1. Leukemia merupakan overproduksi dari sel darah putih, tetapi sering
ditemukan pada leukemia akut bahwa jumlah leukosit rendah. Hal ini
diakibatkan karena produksi yang dihasilkan adalah sel yang immatur.
2. Sel immatur tersebut tidak menyerang dan menghancurkan sel darah
normal atau jaringan vaskuler. Destruksi seluler diakibatkan proses
infiltrasi dan sebagai bagian dari konsekuensi kompetisi untuk
mendapatkan elemen makanan metabolik.

Klasifikasi Leukimia
1. Leukemia Mielogenus Akut (LMA)
LMA mengenai sel stem hematopoetik yang kelak berdiferensiasi ke
semua sel mieloid; monosit, granulosit (basofil, netrofil, eosinofil),
eritrosit, dan trombosit. Semua kelompok usia dapat terkena. Insidensi
meningkat sesuai dengan bertambahnya usia. Merupakan leukemia
nonlimfositik yang paling sering terjadi.
2. Leukemia Mielogenus Krinis (LMK)
LMK juga dimasukkan dalam sistem keganasan sel stem mieloid.
Namu lebih banyak sel normal dibanding bentuk akut, sehingga
penyakit ini lebih ringan. LMK jarang menyerang individu dibawah 20
tahun. Manifestasi mirip dengan gambaran LMA tetapi dengan tanda
dan gejala yang lebih ringan. Pasien menunjukkan tanpa gejala selama
bertahun-tahun, peningkatan leukosit kadang sampai jumlah yang luar
biasa, limpa membesar.
3. Leukemia Limfositik Kronis (LLK)
LLK merupakan kelainan ringan mengenai individu usia 50 70
tahun. Manifestasi klinis pasien tidak menunjukkan gejala. Penyakit
baru terdiagnosa saat pemeriksaan fisik atau penanganan penyakit.
4. Leukemia Limfositik Akut (LLA)
LLA dianggap sebagai proliferasi ganas limfoblast. Sering terjadi pada
anak-anak, laki-laki lebih banyak dibandingkan perempuan. Puncak
insiden usia 4 tahun, setelah usia 15 tahun. LLA jarang terjadi.
Limfosit immatur berproliferasi dalam sumsum tulang dan jaringan
perifer sehingga mengganggu perkembangan sel normal.

Tanda dan Gejala
1. Anemia
Disebabkan karena produksi sel darah merah kurang akibat dari
kegagalan sumsum tulang memproduksi sel darah merah. Ditandai
dengan berkurangnya konsentrasi hemoglobin, turunnya hematokrit,
jumlah sel darah merah kurang. Anak yang menderita leukemia
mengalami pucat, mudah lelah, kadang-kadang sesak nafas.
2. Suhu tubuh tinggi dan mudah infeksi
Disebabkan karena adanya penurunan leukosit, secara otomatis
akan menurunkan daya tahan tubuh karena leukosit yang berfungsi
untuk mempertahankan daya tahan tubuh tidak dapat bekerja secara
optimal.
3. Perdarahan
Tanda-tanda perdarahan dapat dilihat dan dikaji dari adanya
perdarahan mukosa seperti gusi, hidung (epistaxis) atau perdarahan
bawah kulit yang sering disebut petekia. Perdarahan ini dapat terjadi
secara spontan atau karena trauma. Apabila kadar trombosit sangat
rendah, perdarahan dapat terjadi secara spontan.
4. Penurunan kesadaran
Disebabkan karena adanya infiltrasi sel-sel abnormal ke otak dapat
menyebabkan berbagai gangguan seperti kejang sampai koma.
5. Penurunan nafsu makan
6. Kelemahan dan kelelahan fisik

Gambaran Klinis
Gejala yang khas berupa pucat (dapat terjadi mendadak), panas,
dan perdarahan disertai splenomegali dan kadang-kadang hepatomegali
serta limfadenopati. Perdarahan dapat didiagnosa ekimosis, petekia,
epistaksis, perdarahan gusi, dsb.
Gejala yang tidak khas ialah sakit sendi atau sakit tulang yang
dapat disalahartikan sebagai penyakit rematik. Gejala lain dapat timbul
sebagai akibat infiltrasi sel leukemia pada alat tubuh seperti lesi purpura
pada kulit, efusi pleura, kejang pada leukemia serebral.

Pemeriksaan Diagnostik
Pemeriksaan darah tepi, gejala yang terlihat adalah adanya
pansitopenia, limfositosis yang kadang-kadang menyebabkan gambaran
darah tepi monoton dan terdapat sel blast (menunjukkan gejala
patogonomik untuk leukemia).
Pemeriksaan sumsum tulang ditemukan gambaran monoton yaitu
hanya terdiri dari sel limfopoetik patologis sedangkan sistem lain terdesak
(aplasia sekunder).
Pemeriksaan biopsi limfa memperlihatkan proliferasi sel leukemia
dan sel yang berasal dari jaringan limfa yang terdesak seperti: limfosit
normal, RES, granulosit, pulp cell.
70 90% dari kasus leukemia Mielogenus Kronis (LMK)
menunjukkan kelainan kromosom yaitu kromosom 21 (kromosom
Philadelphia atau Ph 1).
50 70% dari pasien Leukemia Limfositik Akut (LLA), Leukemia
Mielogenus Akut (LMA) mempunyai kelainan berupa:
- Kelainan jumlah kromosom seperti diploid (2n), haploid (2n-a),
hiperploid
- Kariotip yang pseudodiploid pada kasus dengan jumlah
kromosom yang diploid (2n+a)
- Bertambah atau hilangnya bagian kromosom (partial depletion)
- Terdapat marker kromosom yaitu elemen yang secara
morfologis bukan merupakan kromosom normal, dari bentuk
yang sangat besar sampai yang sangat kecil. Untuk menentukan
pengobatannya harus diketahui jenis kelainan yang ditemukan.
Pada leukemia biasanya didapatkan dari hasil darah tepi berupa
limfositosis lebih dari 80% atau terdapat sel blast. Juga
diperlukan pemeriksaan dari sumsum tulang dengan
menggunakan mikroskop elektron akan terlihat adanya sel
patologis.

Penatalaksanaan
o Program terapi
Pengobatan terutama ditunjukkan untuk 2 hal (Netty Tejawinata, 1996)
yaitu:
1. Memperbaiki keadaan umum dengan tindakan:
- Tranfusi sel darah merah padat (Pocket Red Cell-PRC) untuk
mengatasi anemi. Apabila terjadi perdarahan hebat dan jumlah
trombosit kurang dari 10.000/mm, maka diperlukan transfusi
trombosit.
- Pemberian antibiotik profilaksis untuk mencegah infeksi.
2. Pengobatan spesifik
Terutama ditunjukkan untuk mengatasi sel-sel yang abnormal.
Pelaksanaannya tergantung pada kebijaksanaan masing-masing
rumah sakit, tetapi prinsip dasar pelaksanaannya adalah sebagai
berikut:
- Induksi untuk mencapai remisi: obat yang diberikan untuk
mengatasi kanker sering disebut sitostatika (kemoterapi). Obat
diberikan secara kombinasi dengan maksud untuk mengurangi
sel-sel blastosit sampai 5% baik secara sistemik maupun
intratekal sehingga dapat mengurangi gejala-gajala yang
tampak.
- Intensifikasi, yaitu pengobatan secara intensif agar sel-sel yang
tersisa tidak memperbanyak diri lagi.
- Mencegah penyebaran sel-sel abnormal ke sistem saraf pusat
- Terapi rumatan (pemeliharaan) dimaksudkan untuk
mempertahankan masa remisi
3 fase Pelaksanaan Kemoterapi:
1. Fase Induksi
Dimulai 4-6 minggu setelah diagnosa ditegakkan. Pada fase ini
diberikan terapi kortikosteroid (prednison), vineristin, dan L-
asparaginase. Fase induksi dinyatakan berhasil jika tanda-tanda
penyakit berkurang atau tidak ada dan di dalam sumsum tulang
ditemukan jumlah sel muda kuurang dari 5%.
2. Fase profilaksis sistem saraf pusat
Pada fase ini diberikan terapi methotrexate, cytarabine, dan
hydrocortison melalui intratekal untuk mencegah invasi sel leukemia
ke otak. Terapi irradiasi kranial dilakukan hanya pada pasien
leukemia yang mengalami gangguan sistem saraf pusat.
3. Konsolidasi
Pada fase ini, kombinasi pengobatan dilakukan untuk
mempertahankan remisis dan mengurangi jumlah sel-sel leukemia
yang beredar dalam tubuh. Secara berkala, dilakukan pemeriksaan
darah lengkap untuk menilai respon sumsum tulang terhadap
pengobatan. Jika terjadi supresi sumsum tulang, maka pengobatan
dihentikan sementara atau dosis obat dikurangi.
o Pengobatan imunologik
Bertujuan untuk menghilangkan sel leukemia yang ada di dalam
tubuh agar pasien dapat sembuh sempurna. Pengobatan seluruhnya
dihentikan setelah 3 tahun remisi terus menerus.

Pemeriksaan Penunjang
Menurut Doengoes dkk (1999) menyatakan bahwa pemeriksaan penunjang
mengenai leukemia adalah :
Hitung darah lengkap menunjukkan normositik, anemia normositik.
Hemoglobin : dapat kurang dari 10 g/100 ml
Retikulosit : jumlah biasanya rendah
Jumlah trombosit : mungkin sangat rendah (<50.000/mm)
SDP : mungkin lebih dari 50.000/cm dengan peningkatan SDP yang imatur
(mungkin menyimpang ke kiri). Mungkin ada sel blast leukemia.
PT/PTT : memanjang
LDH : mungkin meningkat
Asam urat serum/urine : mungkin meningkat
Muramidase serum (lisozim) : penigkatabn pada leukimia monositik akut dan
mielomonositik.
Copper serum : meningkat
Zinc serum : meningkat
Biopsi sumsum tulang : SDM abnormal biasanya lebih dari 50 % atau lebih
dari SDP pada sumsum tulang. Sering 60% - 90% dari blast, dengan prekusor
eritroid, sel matur, dan megakariositis menurun.
Foto dada dan biopsi nodus limfe : dapat mengindikasikan derajat keterlibatan
(http://www.mantri-suster.co.cc/2010/02/leukemia.html)


Prognosis
Misalnya pada leukemia myeloid akut, yang ditandai dengan
pengembangan yang lebih cepat dari penyakit. Ini adalah kejadian yang paling
sering leukmia tipe orang dewasa. Jika terdeteksi awal, statistik menunjukkan
bahwa 20% sampai 40% dari pasien bertahan hidup setidaknya selama 60
bulan. Kemoterapi adalah metode pengobatan yang dianjurkan. Orang tua dalam
kelompok umur enam puluh ditambah, dipengaruhi oleh leukemia myeloid akut,
memiliki harapan hidup yang sangat rendah