Anda di halaman 1dari 38

Azithromycin Vs.

Chloramphenicol For
Uncomplicated Typhoid Fever In Children
From the Department of Child Health, Sam Ratulangi University Medical School,
Manado, Indonesia
Yulia Antolis, Tony Rampengan, Rocky Wilar, Novie Homenta Rampengan
Paediatr Indones, 2013;53:155-9
Dipresentasikan Oleh :

Tyasari Dani Utami
08711058

Stase Kesehatan Anak
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Indonesia
PENDAHULUAN
Demam tifoid merupakan infeksi sistemik yang disebabkan
oleh bakteri Salmonella typhi.
Di Indonesia, demam tifoid masih menjadi penyakit
endemik dengan insidensi yang tinggi.
1

Resistensi berbagai obat terhadap Salmonella typhi
ditunjukkan dengan adanya kekebalan terhadap
chloramphenicol, ampicilin, dan trimethoprim-
sulphamethoxazole, sehingga memerlukan evaluasi
terhadap agen baru untuk terapi demam tifoid.
2
cont... PENDAHULUAN
Efek samping chloramphenicol berupa depresi sumsum
tulang dan anemia aplastik memaksa dokter untuk
mencari alternatif pilihan terapi lain.
2,3
Azithromycin merupakan derivat macrolide dengan
aktivitas yang lebih baik dari erythromycin dalam
melawan bakteri gram negatif. Obat ini memiliki
aktivitas in vitro melawan berbagai patogen enterik,
termasuk Salmonella spp.
4

cont... PENDAHULUAN
Bagaimanapun, tidak terdapat cukup bukti untuk
membandingkan azithromycin dengan antibiotik lini
pertama yang saat ini digunakan.
Tujuan penelitian ini adalah untuk mempelajari efektifitas
dari azithromycin, sebagai macrolide baru,
dibandingkan dengan chloramphenicol, sebagai terapi
lini pertama untuk demam tifoid uncomplicated pada
anak.
METODE
Penelitian acak terbuka dari November 2011 hingga Maret
2012, dilakukan di Department of Child Health, Sam
Ratulangi University / Prof. Dr. R. D. Kandou Hospital,
Manado.
Penelitian ini disetujui oleh Ethics Committee of Sam
Ratulangi University Medical School, Prof. Dr. R. D.
Kandou Hospital.
cont... METODE
Subyek penelitian adalah anak usia 2 13 tahun dengan
demam tifoid uncomplicated.
Demam tifoid uncomplicated didefinisikan sebagai
demam setidaknya 7 hari disertai dengan sekurangnya
satu dari gejala klinis yang mengarah pada demam
tifoid (nyeri perut, diare atau konstipasi, mual atau
muntah, lidah kotor dan hepatosplenomegali) dan
positif pada pemeriksaan Tubex ( 4).
cont... METODE
Kriteria Eksklusi :
- Anak dengan malnutrisi berat
- Riwayat hipersensitif dengan azithromycin atau
chloramphenicol
- Riwayat infeksi S. enteritidis
- Riwayat sakit demam berdarah, malaria, pneumonia,
tuberculosis atau infeksi saluran kemih
- Anak yang menerima azithromycin atau chloramphenicol
dalam 7 hari sebelum penelitian, namun anak yang
mendapat antibiotik lainnya tidak di eksklusikan.
cont... METODE
Subyek dibagi secara acak berdasarkan data acak
komputer, mana yang akan mendapatkan azithromycin
(10mg/kgBB/hari secara oral satu kali sehari) atau
chloramphenicol (100mg/kgBB/hari secara oral terbagi
dalam empat dosis) selama 7 hari.
Hitung darah lengkap, Tubex test dan urinalisa dilakukan
sebelum terapi. Tambahan kultur urin dilakukan pada
pasien yang memiliki jumlah sel leukosit dalam urin
lebih dari 5 sel per lapang pandang, untuk
menyingkirkan kemungkinan infeksi saluran kemih.
cont... METODE
Pasien diperiksa setiap hari hingga keluar dari rumah
sakit, dengan petunjuk khusus pada gejala klinis, waktu
kesembuhan demam, efek samping dari obat, dan
komplikasi dari penyakit.
Respon terapi dinilai dari parameter klinis (resolusi dari
tanda dan gejala klinis), waktu kesembuhan demam
(waktu dalam tahun dimulai dari pemberian antibiotik
sampai suhu tubuh turun kurang dari 37,5C dan
bertahan selama 48 jam) dan perkembangan dari
komplikasi.
cont... METODE
Pasien dinyatakan sembuh jika demam menghilang,
seluruh tanda dan gejala teratasi, dan tidak terdapat
komplikasi atau efek samping yang berat hingga akhir
waktu penelitian.
Kegagalan terapi klinis didefinisikan dengan menetapnya
demam dan gejala setelah menjalani terapi atau adanya
komplikasi yang berat (perdarahan gastrointestinal berat,
perforasi usus, shock, atau koma) selama terapi,
memerlukan perubahan terapi.
Pasien yang gagal akan diterapi dengan ceftriaxon
80mg/kgBB/hari selama 7 hari.
cont... METODE
Proporsi kesembuhan klinis dibandingkan dengan
menggunakan Chi-square test.
Waktu kesembuhan demam dibandingkan dengan
menggunakan independent T-test.
A P value < 0.05 menunjukkan perbedaan yang signifikan [ada
kedua kelompok.
HASIL
Dari November 2011 hingga Maret 2012, 65 anak berusia
2 13 tahun dengan demam tifoid uncomplicated
disertakan dalam penelitian ini.
Tiga anak dari kelompok azithromycin dan dua anak dari
kelompok chloramphenicol kemudian dropped out. 60
anak mengikuti penelitian dengan 30 anak pada
masing-masing kelompok.
cont... HASIL
cont... HASIL
cont... HASIL
PEMBAHASAN
Hasil dari penelitian perbandingan acak azithromycin dan
chloramphenicol untuk demam tifoid ini menunjukkan
bahwa keduanya sama efektif, yang diperlihatkan dari
angka kesembuhan klinis 93 100% dalam 7 hari.
Pada penelitian ini, angka kesembuhan klinis 100% untuk
subjek yang menerima azithromycin dibandingkan
dengan penemuan sebelumnya pada penelitian
azithromycin untuk demam tifoid.
5

cont... PEMBAHASAN
Rata-rata waktu kesembuhan demam 1,0-2,0 hari setelah
dimulainya terapi pada kedua kelompok menunjukkan
bahwa sebagian besar pasien berespon baik pada terapi.
Hasil ini kemudian di bandingkan dengan agen
antimikroba lain yang di uji untuk demam tifoid,
termasuk ceftriaxone, cefixime, dan fluoroquinolon,
4,6-
10
sejalan dengan penemuan di Mesir, India, dan
Vietnam yang mana azithromycin dinilai efektif
melawan infeksi yang disebabkan oleh Salmonella
typhi.
5,9-13

cont... PEMBAHASAN
Pada penelitian ini waktu kesembuhan demam lebih pendek
dibandingkan dengan penelitian terdahulu.
5,9,10,12,13

Butler et al.
3
melaporkan bahwa pasien dewasa yang secara
acak menerima baik azithromycin 500mg peroral sehari
sekali selama 7 hari atau chloramphenicol 2-3 g peroral
dalam empat kali pemberian selama 14 hari, waktu
kesembuhan demam lebih pendek pada kelompok
azithromycin (mean 98,4 jam) dibandingkan dengan
kelompok chloramphenicol (mean 103,2 jam), namun hasil
tidak signifikan secara statistik.


cont... PEMBAHASAN
Terdapat perbedaan yang beragam untuk waktu kesembuhan
demam pada anak dan dewasa menggunakan azithromycin
untuk tifoid pada penelitian sebelumnya oleh Parry et al.
9

(139,2 jam), Dolecek et al.
10
(106 jam), Aggarwal et al.
12

(82,8 jam), dan Girgis et al.
13
(91,2 jam).
Lebih jauh lagi, Frenck et al.
7
menemukan bahwa waktu
kesembuhan demam pada anak dan dewasa muda dengan
klinis demam tifoid yang diterapi dengan oral azithromycin
10mg/kgBB/hari selama 7 hari adalah 4,1 hari.

cont... PEMBAHASAN
Selisih waktu kesembuhan demam antar penelitian dapat
disebabkan karena berbagai faktor, termasuk perbedaan
metodologi, perbedaan lokasi geografis, usia kelompok
penelitian, penggunaan dosis obat, perbedaan kondisi
penyakit atau klinis dari pasien, terapi antibiotik
sebelumnya dan status imun.



cont... PEMBAHASAN
Tidak seperti negara lain di Asia Tenggara dimana MDR
banyak terjadi, dilaporkan bahwa level resistensi antibiotik
pada S.typhi di Indonesia hanya 6,8% pada tahun 2007.
15
Telah di amati pada beberapa penelitian bahwa dibandingkan
dengan anak yang terinfeksi dengan strain S.typhi yang
sensitif, anak yang MDR terhadap S.typhi tampak lebih sakit
dan lebih parah.
16
Hal ini dapat menjelaskan waktu kesembuhan demam yang
relatif lebih pendek pada penelitian ini untuk kedua
kelompok penelitian.
cont... PEMBAHASAN
Pada penelitian ini, 23 dari 60 subjek menerima antibiotik lain
(selain chloramphenicol dan azithromycin) sebelum
penelitian. Hal ini dapat mempengaruhi waktu kesembuhan
demam, walaupun proporsi subjek mendapat antibiotik sama
pada kedua kelompok penelitian.
cont... PEMBAHASAN
Kedua obat yang diteliti disini memiliki perbedaan dalam
pemberian, farmakokinetik, prinsip terapetik dan efek
samping.
Azithromycin diberikan satu kali sehari dengan dosis
10mg/kgBB/hari selama 7 hari, sedangkan chloramphenicol
diberikan sebanyak 4 kali dengan dosis 100mg/kgBB/hari
selama 7 hari.
Kedua antibiotik secara efektif mengalami penetrasi ke dalam
sel, dan penetrasi intraseluler ini menjelaskan efektivitas
aktifitas terapetik melawan patogen intraseluler S.typhi.

cont... PEMBAHASAN
Konsentrasi serum azithromycin selama terapi dilaporkan
dalam rentang 0.04 0.4 mg/L kurang dari minimum
inhibitory concentration (MIC) azithromycin melawan
S.typhi. Lebih rendah dari serum chloramphenicol selama
terapi yang dilaporkan dalam rentang 5.5 57 mg/L.

cont... PEMBAHASAN
Kemampuan azithromycin untuk mencapai konsentrasi
intraseluler pada monosit 231 kali lebih besar dibandingkan
dengan konsentrasi serum dan pada polimorfonuklear
leukosit 83 kali lebih besar dari konsentrasi serum, sebaik
konsentrasi waktu paruh intraseluler 2-3 hari penting
untuk aktivitas terapetik dari azithromycin pada demam
tifoid.

cont... PEMBAHASAN
Efek samping, termasuk gejala gastrointestinal dan batuk,
dilaporkan pada dua pasien yang mendapat terapi
azithromycin, namun kejadian ini bukan hal serius dan tidak
memerlukan terapi lebih lanjut.
Walaupun tidak dapat dibuktikan, adanya gejala
gastrointestinal berhubungan dengan penyakit yang
mendasarinya dan bukan pada terapi nya.

cont... PEMBAHASAN
Penelitian ini bukan penelitian buta, yang mana hal ini
merupakan keterbatasan penelitian. Kekurangan lainnya
adalah bahwa kami tidak menampilkan kultur darah sebagai
gold standar untuk mendiagnosa demam tifoid,
sebagaimana kami tidak melakukan test sensitifitas
antimikroba pada bakteri.

KESIMPULAN
Efektifitas azithromycin mirip dengan chloramphenicol
sebagai terapi demam tifoid uncomplicated pada anak.
Azithromycin memiliki waktu penurunan demam yang
lebih pendek dan angka kesembuhan yang lebih tinggi
dibandingkan dengan chloramphenicol, walaupun hasil
ini tidak signifikan secara statistik

DAFTAR PUSTAKA 1. Rampengan TH. Demam tifoid. In:
Rampengan TH, editor. Penyakit infeksi
tropik pada anak. 2
nd
ed. Jakarta: EGC;
2007. p.46-64.
2. Crump JA, Mintz ED. Global trends in
typhoid and paratyphoid fever. Clin Infect
Dis. 2010;50:241-6.
3. Mirza SH, Beeching NJ, Hart CA. Multi-
drug resistant typhoid: a global problem. J
Med Microbiol. 1996;44:317-9.
4. Effa EE, Bukirwa H. Azithromycin for
treating uncomplicated typhoid and
paratyphoid fever (enteric fever). Cochrane
Database Syst Rev. 2008;8:CD006083.
5. Butler T, Sridhar CB, Daga MK, Pathak K,
Pandit RB, Khakhria R, et al. Treatment of
typhoid fever with azithromycin versus
chloramphenicol in a randomized
multicentre trial in India. J Antimicrob
Chemother. 1999;44:243-50.
6. Ferrera KP, Bomasang ES. Azithromycin
versus first line antibiotics in the
therapeutic mangement of documented
cases of typhoid fever: a meta analysis.
Phil J Microbiol Infect Dis. 2004;33:163-8.




7. Frenck RW Jr, Nakhla I, Sultan Y, Bassily SB,
Girgis YF, David J, et al. Azithromycin versus
ceftriaxone for the treatment of uncomplicated
typhoid fever in children. Clin Infect
Dis.2000;3:1134-8.
8. Memon IA, Billoo AG, Memon HI. Cefixime:
an oral option for the treatment of mulyidrug-
resistant enteric fever in children. South Med J.
1997;90:1204-7.
9. Parry CM, Ho VA, Phuong le T, Bay PV, Lanh
MN, Tung le T, et al. Randomized controlled
comparison of ofloxacin, azithromycin, and an
ofloxacin-azithromycin combination for treatment
of multidrug-resistant and nalidixic acid-resistant
typhoid fever. Antimicrob Agents Chemother.
2007;51:819-25.
10. Dolecek C, La TTP, Rang NN, Phuong LT,
Tuan PQ, Du DC, et al. A multi-center
randomized controlled trial of gatifloxacin versus
azithromycin for the treatment of uncomplicated
typhoid and para typhoid in children and adults in
Vietnam. PloS One. 208;3:2188.



DAFTAR PUSTAKA 11. Tribble D, Girgis N, Habib N, Butler T.
Efficacy of azithromycin for typhoid
fever. Clin Infect Dis. 1995;21:1045-6.
12. Aggarwal A, Ghosh A, Gomber S, Mitra
M, Parikh AO. Efficacy and safety of
azithromycin for uncomplicated typhoid
fever: an open label non-comparative
study. Indian Pediatr. 2011;48:553-6.
13. Girgis NI, Butler T, Frenck RW, Sultan Y,
Brown FM, Tribble D, et al.
Azithromycin versus ciprofloxacin for
treatment of uncomplicated typhoid fever
in a randomized trial in egypt that
included patients with multidrug
resistance. Antimicrob Agent Chemother.
1999;6:1441-4.
14. Kumar S, Rizvi M, Berry N. Rising
prevalence of enteric fever due to
multidrug-resistant Salmonella: an
epidemiological study. J Med Microbiol.
2008;57:1247-50.
15. Hatta M, Ratnawati. Enteric fever in
endemic areas of Indonesia: an increasing
problem of resistance. J Infect Dev Ctries.
2008;30:279-82.

16. Zaki SA, Karande S. Multidrug-resistant
typhoid fever: a review. J Infect Dev Ctries.
2011;5:324-37.
17. Retsema J, Girard A, Schelkly W, Manousos
M, Anderson M, Bright G, et al. Spectrum and
mode of action of azithromycin (Cp-62, 993), a
new 15-membered-ring macrolide with improved
potency against Gram-negative organisms.
Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1939-47.
18. Frenck RW Jr, Mansour A, Nakhla I, Sultan
Y, Putnam S, Wierzba T, et al. Short-course
azithromycin for the treatment of uncomplicated
typhoid fever in children and adolescents. Clin
Infect Dis. 2004;38:951-7.


CRITICAL APPRAISAL
VALIDITAS
1a. Apakah alokasi pasien terhadap terapi / perlakuan
dilakukan secara random ?


Ya
1b. Apakah randomisasi dilakukan tersembunyi ?
Tidak
1c. Apakah antara subjek penelitian dan peneliti blind
terhadap terapi / perlakukan yang akan diberikan ?
Tidak
CRITICAL APPRAISAL
VALIDITAS
2a. Apakah semua subyek yang ikut serta dalam penelitian
diperhitungkan dalam hasil / kesimpulan ? (apakah
pengamatannya cukup lengkap?)
Ya
2b. Apakah pengamatan yang dilakukan cukup panjang ?
Tidak
2c. Apakah subjek dianalisis pada kelompok dimana subjek
tersebut dikelompokan dalam randomisasi ?
Ya
CRITICAL APPRAISAL
VALIDITAS
3a. Selain perlakuan yang dieksperimenkan, apakah subyek
diperlakukan sama ?
Ya
3b. Apakah kelompok dalam penelitian sama pada awal
penelitian ?
Ya
CRITICAL APPRAISAL
IMPORTANCE
1. Berapa besar efek terapi ?
EER = 30/30 = 100 %
CER = 28/30 = 93,3 %
RRR = (CEREER) / CER = (93,3100) / 93,3
= 7,1 %
ARR = CER EER
= 93,3 100
= 6,7 %
NNT = 1 / ARR = 1 / 6,7 %
= 14,9 15

CRITICAL APPRAISAL
IMPORTANCE
1. Berapa besar efek terapi ?
Tidak dibutuhkan satu pasien pun yang diterapi dengan
menggunakan azithromycin untuk mendapatkan 1 orang
yang efektif terhadap terapi

2. Seberapa tepat estimasi efek terapi ?
95% CI
Kelompok azithromycin 25.67 50.13
Kelompok chloramphenicol 31.89 66.11
P value : 0.285

CRITICAL APPRAISAL
APPLICABLE
1. Apakah pasien yang kita miliki sangat berbeda dengan
pasien dalam penelitian ?
Tidak
2. Apakah hasil yang baik dari penelitian dapat di terapkan
dengan kondisi yang kita miliki ?
Ya
3. Apakah semua outcome klinis yang penting
dipertimbangkan (efek samping yang mungkin timbul) ?
Ya
CRITICAL APPRAISAL
APPLICABLE
4. Apakah sudah memahami harapan dan pilihan pasien ?
Ya
5. Apakah intervensi yang akan diberikan akan memenuhi
harapan pasien ? Pasien siap akan konsekuensinnya ?
Ya

TERIMA KASIH