PERBEDAAN RAS DAN ETNIS TERHADAP WAKTU TERAPI

PASIEN CA. PROSTAT LOKAL

TUJUAN Untuk mengetahui pengaruh perbedaan ras/etnis terhadap waktu terapi
diantara pasien yang menderita ca. prostat.
MATERIAL DAN CARA KERJA Diidentifikasi 3448 pria yang didiagnosis
dengan ca. prostat lokal di Kaiser Permanente Southern California dari tahun
2006 sampai tahun 2007. Pasien di follow up secara pasif melalui rekam medis
elektronik hingga saat terapi definitif, yang merupakan terapi pertama yang
diberikan dengan tujuan kuratif dalam jangka waktu 1 tahun setelah diagnosis.
Cox proportinal hazard model dengan prosedur PROC SURVEYPHREG
digunakan untuk menghitung variabilitas perbedaan waktu terapi pasien dari
berbagai pusat pelayanan kesehatan.
HASIL Waktu rata-rata hingga dimulai terapi adalah 102 hari, dengan perbedaan
pada orang berkulit putih (100 hari), berkulit hitam (104 hari), dan orang Hispanik
(99 hari). Pada model yang disesuaikan, pria berkulit hitam memiliki waktu
hingga dimulainya pembedahan yang lebih lama (adjusted hazard ratio 0.74, 95%
CI 0.56-0.91) jika dibandingkan dengan pria berkulit putih. Pria hispanik
(adjusted hazard ratio 1.44, 95% CI 1.07-1.74) memiliki waktu hingga
dilakukannya radioterapi yang lebih pendek jika dibandingkan dengan pria
berkulit putih. Tidak ditemukan perbedaan antara waktu dimulainya radioterapi
atau brachyterapi pada pria berkulit hitam jika dibandingkan dengan pria berkulit
putih.
KESIMPULAN Data ini menunjukkan bahwa terdapat perbedaan ras/etnis yang
minimal terhadap waktu dimulainya terapi setelah diagnosis ca. prostat pada
keadaan yang sama. Hal ini sangat membantu, tetapi tidak berarti bahwa semua
pria puas dengan pilihan terapi mereka.

Ratusan pria didiagnosis menderita ca. prostat setiap tahunnya, tetapi tidak seperti
diagnosis kanker lainnya, mereka tidak langsung menjalani terapi. Walaupun
beberapa penelitian telah melaporkan prognosis yang lebih buruk pada pria yang
lambat mendapatkan terapi, banyak penelitian lain yang menyimpulkan bahwa
terapi penyakit lokal atau stadium dini dapat ditunda tanpa memperburuk
prognosis pasien. Penemuan ini menyebabkan banyaknya variasi interval dari
diagnosis hingga terapi pada berbagai kelompok pria. Secara umum, waktu
menunggu untuk terapi kanker dilaporkan bervariasi berdasarkan ras. Oleh karena
itu, ketepatan waktu terapi menjadi indikator yang sangat penting terhadap
kualitas pelayanan kesehatan.
Penelitian ca. prostat terdahulu menunjukkan bahwa interval waktu antara
diagnosis dan terapi dapat bervariasi berdasarkan tipe terapi; namun, hanya sedikit
penelitian yang meneliti apakah interval ini berbeda sesuai ras/etnis. Banez et al
memeriksa hubungan antara waktu pembedahan dengan ras pada pasien dengan
ca. prostat pada Veterans Affair System tetapi tidak menilai perbedaan untuk jenis
terapi lainnya. Mereka menyimpulkan bahwa ras tidak berhubungan dengan
waktu pembedahan dan harus dilakukan penelitian berikutnya. Sebuah penelitian
lain oleh Jayadevappa et al yang menggunakan data Surveillance, Epidemiology,
and End Result (SEER) Medicare untuk menentukan hubungan antara ras/etnis
dengan waktu terapi. Walaupun penelitian ini juga memasukkan pria yang sudah
menjalani pembedahan, radioterapi, atau hormonal therapy, peneliti tidak
mengatur faktor perancu atau melaporkan penemuan yang berbeda berdasarkan
tipe terapi, yang bervariasi berdasarkan ras/etnis. Karena keterbatasan jumlah
penelitian dan lingkup penelitian pada topik ini, kami menilai ada hubungan
antara waktu dan terapi (rata-rata, pembedahan, radioterapi, dan brachyterapi),
ras/etnis berdasarkan cohort terhadap pasien dengan ca. prostat stadium dini
dengan keadaan yang sama.

MATERIAL DAN CARA KERJA
Sumber Data dan Peserta Penelitian
Kaiser Permanente Southern California (KPSC) merupakan sebuah merupakan
sebuah organisasi pelayanan kesehatan yang melayani > 3.4 juta anggota.
Perawatan para anggotanya tersebut dicatat melalui rekam medis elektronik, baik
pasien yang datang dalam keadaan rawat inap, rawat jalan, ataupun pasien gawat
darurat. Semua diagnosis dan prosedurnya dicatat pada rekam medis elektronik
dan dapat diambil dengan menggunakan kode khusus.
Subjek dari penelitian kohort ini didapatkan melalui rekam medis elektronik dan
register kanker KPSC SEER. Register pasien kanker KPSC merupakan registrasi
berbasis populasi yang memiliki informasi tentang semua anggota yang
didiagnosis atau diterapi akibat kanker sejak tahun 1988. Kriteria seleksi seperti
pasien anggota KPSC yang menderita ca. prostat yang diagnosisnya telah
dikonfirmasi oleh biopsi sejak tahun 2006 hingga tahun 2007, berusia 45 tahun
pada saat diagnosis, terlokalisasi (stadium I atau II) dan pasiennya berkulit hitam,
putih, atau Hispanik. Staging stadium tersebut yang dibuat oleh perkumpulan
kanker, merupakan sebuah sistem koding yang diterima secara nasional untuk
menyamakan semua stadium kanker yang dilaporkan dan mengatasi perbedaan
ketidaksamaan staging dari beberapa sistem staging utama : American Joint
Committee on Cancer TNM, SEER Extent of Disease, dan SEER Summary Stage.
Seorang pria tidak dimasukkan kedalam penelitian jika mereka menjadi anggota
KPSC < 1 tahun sejak didiangosa. KPSC Institutional Review menyetujui
penelitian ini.
Selain informasi ras/etnis, juga diambil data mengenai usia pasien pada saat
diagnosis, karakteristik klinis dan karakteristik tumor, dan jenis terapinya. Kami
menggabungkan kelompok yang memiliki staging rendah ke kelompok Stage I.
Karena keterbatasa dana, biopsi Gleason dibagi menjadi 2 kelompok : 6 dan 7
10. Dilaporkan kadar serum PSA terakhir sebelum biopsi karena tidak semua
pasien memiliki kadar serum PSA awal. Sebuah versi dari Chalson comorbidity
index yang telah dimodifikasi digunakan untuk menentukan skoring komorbid.
Komorbid dihitung berdasarkan diagnosis yang dicatat pada kunjungan ke
perawatan kesehatan pada saat sebelum didiagnosis menderita ca. prostat. Pria
yang dimasukkan kedalam kelompok yang mendapatkan terapi aktif berdasarkan
terapi awal yang mereka dapatkan setelah diagnosis. Pasien dalam kelompok
terapi aktif telah menjalani pembedahan (International Classification of Diseases,
revisi ke 9, kode Clinical Modification 60.5 atau 60.62), radioterapi (kode
prosedut terminologi 77400-77499, dan International Classification of Diseases
revisi ke 9, kode Clinical Manifestation 77778) dalam jangka waktu 1 tahun
setelah diagnosis.

Analisis Statistik
Di tes hubungan bivariate antara ras/etnis dengan pengukuran dasar
menggunakan statistik Chi-square. Hasil utama adalah waktu terapi inisial dalam
1 tahun pertama setelah diagnosis. Waktu diagnosis pada register kanker KPSC
hampir mendekati tanggal biopsi. Waktu radiotherapy dan brachytherapy
menunjukkan waktu dimulainya terapi. Follow up 1 tahun dilakukan pada pria
yang tidak diterapi. Pasien yang meninggal atau keluar dari keanggotaan sebelum
1 tahun diagnosis dan belum mendapatkan terapi aktif diperiksa pada saat
meninggal atau pada waktu terakhir keanggotaannya.
Untuk pria yang mendapatkan terapi dalam waktu 1 tahun, median hari rata-rata
dari diagnosis ke terapi dan interquartile range (IQR)nya dihitung untuk setiap
kelompok terapi pada semua ras/etnis. Kurva insidens kumulatif dihitung terpisah
pada terapi definitif awal, pembedahan, radiotherapy, dan brachytheraphy
berdasarkan ras/etnis dengan menggunakan metode Kaplan-Meier, dimana setiap
kejadian penting, jumlah kejadian dibagi dengan jumlah subjek yang masih hidup
pada waktu tertentu dimana mereka sudah menerima pengobatan atau belum. Tes
log-rank digunakan untuk membandingkan kurva insidens kumulatif dari
kelompok ras/etnis.
Hazard ratio (HR) unadjusted dan adjusted serta confidence interval (CI) 95%
dihitung dengan menggunakan COX proportional hazard regression model untuk
menentukan perbedaan waktu terapi antar ras/etnis. Pria yang belum menjalani
kegiatan yang penting tetap berkontribusi terhadap populasi orang yang beresiko.
Karena datanya tidak dikumpulkan dari berbagai pusat kesehatan, analisis regresi
multilevel dilakukan dengan prosedur PROC SURVEYPHREG untuk menghitung
waktu tunggu variabel terhadap terapi yang berbeda. HR < 1 mengindikasikan
waktu yang lebih lama untuk mendapatkan terapi jika dibandingkan dengan
kelompok pembanding, yaitu pria berkulit putih. Asumsi proporsionalitas dicek
dengan memasukkan interaksi antara ras/etnis dan terapi pada model percobaan
tersebut. Tidak ada pelanggaran terhadap asumsi proportional hazard yang
ditemukan. Semua model adjusted diatur berdasarkan usia dan kadar serum PSA
sebelum biopsi terakhir, biopsi Gleason sum, dan komorbid. Namun, karena
penelitian kohort ini terbatas pada pria dengan penyakit stadium I dan II, variasi
ini tidak cukup untuk digunakan pada semua stadium penyakit. Semua analisis
dilakukan dengan menggunakan SAS, versi 9.2 (SAS Institute, Cary, NC), dan
hasilnya dianggap signifikan secara statistik jika P < 0.05.

HASIL
Distribusi rata-rata karakteristik pasien pada semua kelompok ras/etnis dipaparkan
pada Tabel 1. Pria berkulit putih didiagnosis menderita ca. prostat pada usia yang
lebih tua daripada pria brekulit hitam atau Hispanik. Walaupun pria berkulit hitam
cenderung memiliki kadar serum PSA yang lebih tinggi (< 4 ng/mL) jika
dibandingkan dengan pria berkulit putih, tidak ada perbedaan signifikan yang
ditemukan pada biopsi Gleason sum (P= 0.49). Pilihan terapi bervariasi
tergantung ras/etnis (P < 0.001). Kebanyakan populasi pria Hispanik memilih
terapi pembedahan (40.2%) daripada pria berkulit putih (33.7%) atau pria berkulit
hitam (32.1%). Sebaliknya, pria Hispanik memiliki kecenderungan yang lebih
rendah untuk tidak mendapatkan terapi (32.8%) daripada pria berkulit putih
(40.9%) atau pria berkulit hitam (36.5%).
Interval waktu rata-rata dari diagnosis hingga terapi bervariasi berdasarkan
ras/etnis (Tabel 2). Waktu rata-rata terapi diantara pria berkulit putih, pria berkulit
hitam, dan pria Hispanik adalah 100, 104, dan 99 hari. Pria Hispanik memiliki
median waktu hingga menjalani pembedahan yang paling pendek (139 hari).
Variasi ras/etnis terbesar pada waktu rata-rata terapi didapatkan pada inisiasi
radiotheraphy, dimana pria berkulit putih memiliki waktu menunggu rata-rata 111
hari (IQR 54-166), pria berkulit hitam dengan median 119 hari (IQR 66-172), dan
pria Hispanik dengan median 127 hari (IQR 59-182). Tanpa adanya perbedaan
antara ras/etnis, pria menunggu lebih lama untuk mendapatkan brachytheraphy
daripada pembedahan atau radiotheraphy. Waktu interval rata-rata dari diagnosis
hingga kematian dan dari diagnosis hingga berhentinya follow up adalah 208 hari
(IQR 113-286; n=51) dan 160 hari (IQR 73-252, n=80).
Gambar 1 menunjukkan kurva insidens kumulatif untuk interval rata-rata terapi
(Gambar 1A), pembedahan (Gambar 1B), radiotheraphy (Gambar 1C), dan
brachytheraphy (Gambar 1D) terhadap ras/etnis. Perbedaan proporsi pria yang
mendapatkan pembedahan, radiotheraphy, atau brachytheraphy sedikit bervariasi
dari semua ras/etnis. Diantara para pria yang awalnya diterapi dengan
pembedahan, 34% adalah pria berkulit putih, 32% pria berkulit hitam, dan 41%
adalah pria Hispanik (Gambar 1B). Pria berkulit putih (17%) paling kecil
kemungkinannya untuk mendapatkan radiotheraphy selama tahun pertama setelah
diagnosis jika dibandingkan dengan pria berkulit hitam (22%) dan pria Hispanik
(22%) (Gambar 1C). Proporsi pria yang menjalani brachytheraphy 1 tahun setelah
diagnosis rendah, sekitar 4.9% pada pria berkulit putih, 5.0% pada pria berkulit
hitam, dan 2.1% pada pria Hispanik (Gambar 1D).
Hubungan antara waktu terapi dan ras/etnis dijabarkan pada Tabel 3. Jika
dibandingkan dengan pria berkulit putih, pria berkulit hitam memiliki waktu
hingga dilakukannya terapi pembedahan yang secara signifikan lebih lama
(adjusted HR 0.72, 95% CI 0.56-0.91), dan pada pria Hispanik memiliki waktu
hingga dilakukannya brachytherapy yang lebih lama (adjusted HR 0.44, 95% CI
0.26-0.77). Pada model unadjusted, pria Hispanik memiliki waktu mendapatkan
terapi rata-rata yang secara signifikan lebih pendek (HR 1.26, 95% CI 1.13-1.40)
dan pembedahan (HR 1.28, 95% CI 1.10-1.49). HR tetap meningkat pada model
adjusted tetapi tidak secara signifikan. HR untuk waktu dilakukannya
radiotheraphy pada pria berkulit hitam dan pria Hispanik relatif hampir sama
dengan pria berkulit putih.

PENJELASAN
Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa terdapat sedikit perbedaan pada waktu
terapi diantara kelompok ras/etnis pada keadaan yang sama. Pengaruh ras/etnis
terhadap waktu pemberian terapi bervariasi antar tiap terapi. Kami menemukan
bahwa pria berkulit hitam memiliki waktu hingga mendapatkan terapi
pembedahan yang lebih lama daripada pria berkulit putih yang tetap sama setelah
menghitung perbedaan usia, kadar serum PSA sebelum biopsi terakhir, biopsi
Gleason sum, dan komorbid. Menyesuaikan faktor perancu tidak mengubah
hubungan antara ras/etnis dan waktu dilakukannya radioterapi. Walaupun hasil ini
mungkin saja menunjukkan efek sebenarnya dari ras/etnis terhadap waktu
dilakukannya terapi, perbedaan minimal antara kelompok tersebut setelah
penyesuaian usia, biopsi Gleason sum, dan komorbid mungkin dapat terjadi
karena sisa faktor perancu lainnya.
Tidak seperti penelitian yang telah ada saat ini, penelitian terhadap veteran yang
menjalani prostatectomy radikal menemukan bahwa tidak ada hubungan antara
ras dan waktu dilakukannya pembedahan setelah penyesuaian faktor perancu.
Walaupun kedua penelitian ini dilakukan pada keadaan yang sama, Banez et al
tidak melakukan sensoring, dan hasilnya ditentukan oleh pembedahan yang
dilakukan dari tahun 1988 hingga tahun 2007. Penelitian kami menunjukkan
bahwa waktu dilakukannya terapi bervariasi berdasarkan tipe terapi. Pasien bedah,
tanpa ada pengaruh ras/etnis, mendapatkan terapi yang lebih cepat daripada
mereka yang mendapatkan terapi radiotheraphy ataubrachytheraphy. Penemuan
ini telah dilaporkan pada penelitian kohort prospektif sebelumnya, walaupun
penelitian tersebut tidak melaporkan hasil yang spesifik terhadap ras/etnis. Hasil
penelitian kami sama dengan hasil penelitian sebelumnya yang menunjukkan
bahwa nilai median hari dari diagnosis hingga terapi yang lebih besar pada pria
berkulit hitam daripada pria berkulit putih untuk terapi pembedahan serta lebih
besar untuk terapi umum jika dibandingkan dengan pria berkulit putih atau pria
Hispanik.
Setelah menyesuaikan faktor perancu potensial, kami menemukan adanya
perbedaan signifikan antara waktu dilakukannya terapi yang bervariasi
berdasarkan ras/etnis. Namun, hasil ini tidak serta merta merupakan cerminan dari
kualitas pelayanan yang tidak baik yang diberikan terhadap pasien anggota KPSC.
Arah perubahan terapi tergantung pada waktu. Banyak faktor yang dapat
mempengaruhi hal tersebut, seperti lamanya waktu yang diperlukan antara
diagnosis dan terapi, pilihan pasien, ketersediaan terapi, dan keahlian dokter yang
melakukan terapi. Perbedaan ini tidak berarti secara klinis karena rendahnya
perbedaan interval rata-rata terapi antar kelompok ras/etnis : 85-93 untuk terapi
pembedahan, 111-127 untuk radioterapi, dan 132-158 untuk brachytheraphy.
Namun, hal ini bersifat positif karena menunjukkan bahwa perbedaan ras/etnis
terhadap waktu pelaksanaan terapi pada keadaan yang sama sangat kecil, sehingga
membuat pasien percaya bahwa pelayanan kesehatan tersebut memberikan
kualitas pelayanan yang sama. Jika perbedaan ras/etnis merupakan penyebab
utama perbedaan waktu pemberian terapi, maka harusnya kita mendapatkan HR
dari setiap kelompok ras/etnis > 1 atau < 1 untuk masing masing terapi. Namun,
efek dari ras/etnis terhadap waktu terapi tidak tetap.
Bardell et al dengan ragu-ragu mengasumsikan bahwa waktu hingga dilakukannya
pembedahan yang lebih lama terkait karena kegagalan dari sistem pelayanan
kesehatan. Peringatan ini dapat dapat diaplikasikan kepada terapi kanker secara
umum. Penelitian telah mengidentifikasi faktor pasien, medis, dan sistemik yang
juga mempengaruhi lamanya waktu menunggu terapi. Faktor-faktor tersebut
seperti apakah pasien dapat menerima terapi, pasien mencari beberapa pendapat
lain sebelum memilih suatu terapi spesifik, jarak ke pusat pelayanan kanker,
keparahan penyakit, keterlambatan konsultasi, atau tidak adanya (tempat dan
waktu) ekspertise yang sesuai.
Walaupun penelitian terbaru telah memberikan pengertian mengenai waktu
menunggu terapi berdasarkan terapi mayor dan kelompok ras/etnis, harus
dipikirkan adanya beberapa keterbatasan. Hasil penelitian ini merupakan
penemuan dari KPSC, dan oleh karena itu tidak dapat digeneralisasi terhadap
daerah lain, negara bagian lain, atau populasi umum selain dari Kaiser
Permanente. Kita tidak dapat menentukan apakah ada perbedaan antara sisa waktu
hidup antara pasien dengan lama waktu menunggu terapi yang cepat dengan
lambat atau seberapa besar keterlambatan tersebut dipengaruhi oleh pasien. Yang
terakhir, kami menilai interval waktu antara diagnosis dan terapi awal pada
sebuah periode, yang mencegah adanya identifikasi key point selama perjalanan
hingga ke awal terapi definitif. Key point ini dapat mengidentifikasi area dimana
sistem pelayanan kesehatan KPSC yang mungkin membutuhkan perbaikan dan
termasuk interval dari diagnosis hingga rujukan terapi, interval dari rujukan terapi
hingga konsultasi terapi, dan interval dari konsultasi terapi hingga dilakukannya
terapi.

Tabel 1 Karakteristik pasien berdasarkan ras/etnis
Karakteristik Rata-rata Putih Hitam Hispanik P Value
Pasien (n) 3448 2007 (58.2) 652 (18.9) 789 (22.9)
Usia pada saat biopsi < 0.0001
45-54
55-64
65-74
75
415 (12.0)
1132 (32.8)
1229 (35.6)
672 (19.5)
182 (9.1)
625 (31.3)
733 (36.5)
467 (23.3)
114 (17.5)
226 (34.5)
227 (34.8)
85 (13.0)
119 (15.1)
281 (35.6)
269 (34.1)
120 (15.2)

Kadar PSA sebelum biopsi
terakhir (ng/mL)
< 0.05
< 4
4-10
10
1863 (54.3)
1212 (35.2)
373 (10.8)
1077 (53.7)
709 (35.3)
221 (11.0)
393 (60.3)
201 (30.8)
58 (8.9)
393 (49.8)
302 (38.3)
94 (11.9)

Biopsi pada Gleason sum 0.49
2-6
7-10
1992 (58.7)
1401 (41.3)
1169 (59.0)
811 (41.0)
362 (56.7)
277 (43.4)
461 (59.6)
313 (40.4)

Hasil < 0.001
Pembedahan
Radiotheraphy
Brachytheraphy
Lainnya
1203 (34.9)
643 (18.7)
144 (4.2)
1458 (59.1)
677 (33.7)
328 (16.3)
96 (4.8)
906 (45.1)
209 (32.1)
144 (22.1)
32 (4.9)
267 (41.0)
317 (40.2)
171 (21.7)
16 (2.0)
285 (36.1)

Indeks komorbid Charison < 0.001
Tidak ada
1
2
3
52 (1.5)
1795 (52.1)
809 (23.5)
792 (23.0)
33 (1.6)
1070 (53.3)
465 (23.2)
439 (21.9)
10 (1.5)
289 (44.3)
166 (25.5)
187 (28.7)
9 (1.1)
436 (55.3)
178 (22.6)
166 (21.0)


Tabel 2 Interval waktu dari diagnosis hingga terapi definitif dari ca. prostat lokal
berdasarkan ras/etnis









Ras/etnis Rata-rata Pembedahan Radiotheraphy Brachytheraphy
Semua 102.0 (65-150) 90.0 (64-130) 117.0 (57-176) 139.5 (113-176)
Kulit putih 100.0 (66-146) 91.0 (65-131) 111.0 (54-166) 138.5 (107-170)
Kulit hitam 104.0 (71-158) 93.0 (69-139) 119.0 (66-172) 131.5 (117-181)
Hispanik 99.0 (6.1-153) 85.0 (61-123) 127.0 (59-182) 158.0 (137-203)
Interval
Tabel 3 Hazard ratio unadjusted dan adjusted serta 95% CI untuk waktu terapi
awal ca. prostat terhadap terapi tertentu








Gambar 1 - (A) Insidens kumulatif terapi definitif (seperti pembedahan,
radiotheraphy, dan brachytheraphy; dimasukkan kedalam kategori terapi
berdasarkan terapi pertama yang diterima pasien) berdasarkan ras/etnis. (B)
insidens kumulatif pembedahan awal berdasarkan ras/etnis. (C) Insidens
kumulatif radioterapi berdasarkan ras/etnis. (D) Insidens kumulatif
brachytheraphy berdasarkan ras/etnis. Garis lurus menunjukkan pria berkulit
putih; garis putus-putus untuk pria berkulit hitam; dan garis serta titik-titik untuk
pria Hispanik.
Ras/etnis Rata-rata Pembedahan Radiotheraphy Brachytheraphy
Unadjusted
Kulit putih Pembanding Pembanding Pembanding Pembanding
Kulit hitam 1.08 (0.80-1.46) 0.95 (0.71-1.27) 1.36 (0.79-2.34) 1.04 (0.68-1.59)
Hispanik 1.25 (1.13-1.40) 1.28 (1.10-1.49) 1.44 (1.03-2.00) 0.47 (0.26-0.85)
Adjusted
Kulit putih Pembanding Pembanding Pembanding Pembanding
Kulit hitam 0.90 (0.71-1.12) 0.72 (0.56-0.91) 1.37 (0.80-2.33) 0.93 (0.59-1.49)
Hispanik 1.11 (0.97-1.28) 1.06 (0.91-1.24) 1.44 (1.07-1.74) 0.44 (0.25-0.77)