Nuevas drogas

g en tumores
mamarios quimiorresistentes

M
Mauricio
i i Lema
L Medina
M di
Clínica SOMA / Clínica de Oncología
Astorga
g - Medellín

Barranquilla, Julio 31, 2009

Nuevas drogas en cáncer de mama
Temario

Nuevos medicamentos
Integración

QT clásica

Quimiorresistencia Conclusión
Generalidades
 Cáncer de mama metastásico (mBC)
( )

 Incremento en la supervivencia
p mediana
Las pacientes con cáncer de
 Desenlaces relevantes para estudios clínicos en mBC mama metastásico viven
 mBC aglutina distintos tipos de enfermedad más
 Aspectos biológicos relevantes para cáncer de mama
 Evolución histórica de los medicamentos en mBC

Generalidades
 Cáncer de mama metastásico (mBC)
( )

 Incremento en la supervivencia
p mediana
Las pacientes con cáncer de
mama metastásico viven
más

Generalidades
 Tasa de Supervivencia:
p
Cáncer de Mama Metastásico (Dx nuevo)
100
Período 1987-1993
Período 1994-2000
75 Eventos censados
%)
Supervvivencia (%

P<0.001

50

25

0
0 12 24 36 48 60
Meses
Reproduced from Andre F et al. J Clin Oncol. 2004;22:3302-3308.
 Cáncer de mama metastásico (mBC)
( )
Con los avances en las
terapias de rescate para
 Desenlaces relevantes p
para estudios clínicos en mBC
enfermedad metastásica
metastásica, la
supervivencia global (OS)
puede no ser un desenlace
óptimo
p para
p estudios en
mBC

Generalidades
 Supervivencia: Base para la
aprobación de medicamentos de
primera línea en cáncer de mama
metastásico

• Las drogas citotóxicas y biológicas son

tóxicas
• La supervivencia es parámetro tanto de
eficacia
fi i como de d seguridad
id d
• Las muertes son causadas por toxicidad
o por enfermedad progresiva o ambas
 Razones de Eficacia para el uso de la
S
Supervivencia
i i como fundamento
f d t
para la aprobación en primera línea
en mBC

Drogas eficaces aumentan la supervivencia:

• Doxorubicina (basada)→ 6 meses

• Trastuzumab → 5 meses
• Docetaxel → 3 meses
• p
Capecitabine + Docetaxel → 3 meses
 Ejemplos de aprobación
basados en supervivencia
Cáncer de mama metastásico – 1a línea:
• Trastuzumab + Paclitaxel
• Gemcitabine + Paclitaxel
Cáncer de mama metastásico – 2a línea:
• Docetaxel
D t l monoterapy
t
• Capecitabine
p + Docetaxel despúés
p de
falla a otra quimioterapia
El TTP (Tiempo a la progresión)
no se acepta como desenlace
relevante para la aprobación
ó
de medicamentos para cáncer
de mama metastásico en 1a
línea
 El TTP es la base de la
aprobación en:

Cáncer de mama metastásico en 2a and 3a

línea

• Paclitaxel
• Lapatinib
 Supervivencia libre de
progresión
• Se utilizó como base de aprobación
para el Bevacizumab en cáncer de
mama metastásico en p primera línea
• Se utilizó como base para la aprobación
de la Ixabepilina en 2nd-3
3rd línea.
línea
 Problemas con la supervivencia
libre de progresión (PFS)
• Necesita estudios RCT ciegos
• Necesita
N it evaluación
l ió radiológica
di ló i iindependiente
d di t y
ciega
• Problemas en pacientes sin enfermedad medible
• Problemas con pérdida de las evaluaciones o
evaluaciones basales incompletas
• Problemas cuando las evaluaciones son infrecuentes
• Problemas cuando las evaluaciones no sin
equivalentes en ambos brazos del estudio
 Cáncer de mama metastásico (mBC)
( )

 mBC aglutina
g distintos tipos
p de enfermedad Existen varios subgrupos
g p de
cáncer de mama. Cada uno
de ellos con características
propias.

Generalidades
“G
“Grupos”
” de
d cáncer
á d
de mama

• Hormonosensible
– Aprox. 50-75%
– Receptores hormonales positivos
• HER2
– Aprox. 20%
• Triple
p negativo
g
– ER/PR/Her2 negativo
 Perfiles moleculares en
cáncer de mama
Luminal Luminal Basal Normal
Subtype A Subtype B ERBB2+ Subtype Breast–like

HER2
gene
cluster

Sørlie. Proc Natl Acad Sci 2003;100:8418.

 Cáncer de mama metastásico (mBC)
( )
La activación de las vías de
 Aspectos
p biológicos
g relevantes p
para cáncer de mama transducción de señales,, y
 HER2 – Trastuzumab / Lapatinib la angiogénesis son
importantes para el
 Angiogénesis (VEGF) - Bevacizumab
crecimiento tumoral y
 Factores de resistencia metastásico

Generalidades
 Terapia anti HER2

• Anticuerpos
p
monoclonales -
Trastuzumab
• Pequeñas
moléculas (TKI) -
Lapatinib
 Lapatinib un inhibidor de la tirosina
kinasa del HER1 y HER2

• Potente, oral, inhibidor

dual de la TK
• Se une al sitio donde lo
hace el ATP del HER1
y HER2
VEGF es importante
p desde el inicio de la
historia natural del cáncer de mama

• Sugiere que la terapia antiangiogénica va a ser

más
á eficaz
fi en forma
f adyuvante
d t

Crecimiento tumoral

VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF

bFGF bFGF bFGF bFGF
TGF-1 TGF-1 TGF-1 TGF-1
PlGF PlGF PlGF
PD-ECGF PD-ECGF
Relf. 1997.
Pleiotrophin
Bevacizumab

• Anticuerpo monoclonal
humanizado contra todas las
isoformas humanas del
VEGF
 Cáncer de mama metastásico (mBC)
( )
Múltiples medicamentos han
 Evolución histórica de los medicamentos en mBC
sido aprobados para el uso
en cáncer de mama, desde
que en 1953 se aprobó el
metotrexate

Generalidades
D
Drogas aprobadas
b d para mBC
BC

• Methotrexate 1953
• Cyclophosphamide 1959
• Thiotepa 1959
• Vinblastine 1961
• 5-Fluorouracil 1962
• Doxorubicin 1974
• Bevacizumab 2008
Aprobación FDA
Drogas aprobadas en 2
2ª y 3
3ª
línea

• Paclitaxel
P lit l 1994
• Docetaxel 1996
• Trastuzumab 1998
• Capecitabine
p 1998
• Capecitabine + Docetaxel 2001
• Abraxane 2005
• Lapatinib 2006
• Ixabepilone 2007
Aprobación FDA
Timeline – Drogas aprobadas en Cáncer de mama
Ciclofosfamida
Paclitaxel PARP 1 iinh
PARP-1 h
Docetaxel
Capecitabina
Trastuzumab

1959 1974 1990 2009

Ixabepilona
Lapatinib

Era de los taxanos

Doxorrubicina

Aprobación FDA
 Cáncer de mama metastásico (mBC)
( )
 Inmensa mayoría de pacientes reciben quimioterapia “Quimiorresistencia” es un
adyuvante con antraciclinas concepto confuso.
confuso En
 Mayoría de pacientes reciben quimioterapia adyuvante general se refiere a
con taxanos resistencia a Antraciclinas
 Muchas pacientes HER2
HER2+ reciben trastuzumab y Taxanos
adyuvante

Quimiorresistencia
 Cáncer de mama metastásico (mBC)
( )
 La inmensa mayoría de las pacientes con mBC reciben El armamentario clásico para
antraciclinas taxanos
antraciclinas, taxanos. cáncer de mama
metastásico incluye:
 El Trastuzumab es estándar en mBC HER2 positivo
Antraciclinas, Taxanos,
 La capecitabina se convirtió en estándar de manejo para Capecitabina y
pacientes refractarias a antraciclinas y taxanos Trastuzumab

Quimioterapia
Clásica
 P lit
Paclitaxel
l

El paclitaxel está indicado para el

tratamiento de cáncer de mama luego
de pprogresión
g con p
poliquimioterapia
q p o
recaida en los primeros 6 meses
después de quimioterapia adyuvante
adyuvante.
La quimioterapia anterior al paclitaxel
debe haber incluido antraciclinas
antraciclinas, a
menos que haya contraindicación.
Aprobación FDA
 TAXOL Study
y Design
g
Paclitaxel 175 mg/m
g/ 2
3-hour infusion

471

Patients who failed Paclitaxel 135 mg/m2

one or two regimens 3-hour infusion
of chemotherapy
67% previous
anthracyclines

Aprobación FDA
 Paclitaxel - Efficacy Results
Full Approval
Paclitaxel 175 Paclitaxel 135
235 236
Response (months) 28% 22%

P-value (log rank) p=0 135

p=0.135

TTP median (months) 4.2 3.0

P-value (log rank) p=0.027

Survival (months) 11.7 10.5

P-value (log rank) p=0.321

p 0.321
Aprobación FDA
 D
Docetaxel
t l

El docetaxel está indicado en cáncer de

mama localmente avanzado o
metastásico después de progresión con
quimioterapia previa.
previa

Aprobación FDA
 Docetaxel
Accelerated Approval 1996

• 3 Phase II studies in total 134 patients

• Dose 100 mg/m2 q 3 weeks
• Endpoint: Overall RR
41% (95% CI: 33-49)
• PMC: Submit data from controlled
clinical studies (TAX311, TAX304)
Aprobación FDA
 TAX304 Study
y Design
g
Docetaxel 100 mg/m
g/ 2
Q 3 weeks

392

Mytomicin 12 mg/m2
Patients with Q 6 weeks
Prior anthracycline
regimens Vinblastine g/ 2
6 mg/m
Q 3 weeks

Aprobación FDA
 TAX304 Efficacy Results
Full Approval
Docetaxel Myt +Vinblastine
Vinblastine
203 189
TTP (months) 43
4.3 25
2.5

Risk Ratio 0.75

95% CI (RR) 0.61-0.94
P-value (log rank) p=0.01

Survival (months) 11.4 8.7

Risk Ratio* 0.73

95% CI (RR) 0.58-0.93
P-value (log rank) p=0.01 Aprobación FDA
 T
Trastuzumab
t b

El trastuzumab está indicado en pacientes

con cáncer de mama metastásico cuyos
p
tumores sobre-expresan la proteina
p
HER2 y quienes han recibido uno o más
regímenes de quimioterapia para su
enfermedad metastásica

Aprobación FDA
 Herceptin MBC
Study Design

Trastuzumab 4 mg/kg loading dose

222 2 mg/kg wkly maintenance

Patients with MBC

HER2 overexpression
2+3+
1 or 2 prior CT for MBC
Anthracycline and Taxane

Aprobación FDA
 Herceptin monotherapy
Full Approval
Response Rate 14%

CR 2%

PR 12%

Response Duration median (months) 9

Survival median (months) 12.8

Slamon DJ. N Engl J Med 2001;344(11):783

 C
Capecitabine
it bi

La capecitabina está indicada en el

t t i t d
tratamiento de cáncer
á d
de mama
metastásico, resistente a paclitaxel y a
antraciclinas;
t i li o resistente
i t t a paclitaxel
lit l
en quienes las antraciclinas adicionales
están
á contraindicadas
i di d

Aprobación FDA
 Capecitabine monotherapy
Accelerated Approval
Patients resistant to paclitaxel and 43
anthracycline
y
CR 0

PR 11

Response Rate 25.6%

95% CI (13 5 41.2)
(13.5, 41 2)
Response Duration median (days) 154
Range (63-233)
Blum JL. J Clin Oncol 1999;17(2):485.
 Cáncer de mama metastásico (mBC)
( )
La quimioterapia de
 Gemcitabina + Paclitaxel combinación con dupletas
 Docetaxel + Capecitabina incrementa la
 Trastuzumab + Paclitaxel (HER2 positivo) supervivencia libre de
 Paclitaxel + Bevacizumab progresión (importante), y
–p
posiblemente –
 Inhibidores de la PARP + Quimioterapia (3ple negativo)
supervivencia global

Quimioterapia
Clásica
Combinaciones
 C
Capecitabine
it bi

La capecitabina está indicada en

combinación con docetaxel para el
tratamiento de p
pacientes con cáncer de
mama localmente avanzado o
metastásico después de progresar a
tratamientos con antraciclinas.

Aprobación FDA
 Study
y Design
g
Capecitabine
p 1250 mg/m
g/ 2
twice daily for 14 days
Docetaxel 75 mg/m2
Q 3 weeks
511

metastatic
breast cancer Docetaxel 100 mg/m2
resistant to
Anthracycline Q 3 weeks
30% 1st line

Aprobación FDA
 Capecitabine Efficacy Results
Full Approval
Capeciabine + Docetaxel
D
Docetaxell
TTP (median days) 186 128

95% CI (165-198) (105-136)

Hazard
d Ratio 06 3
0.643
P-value (log rank) p=0.01
Survival (median days) 442 352
95% CI (375-497)
(375 497) (298-387)
(298 387)
Hazard Ratio 0.775

P-value (log rank) 0.0126

O'Shaughnessy J. J Clin Oncol 2002;20(12):2812
Overall Survival
median days
Docetaxel ---- 352
Capecitabine + Doc ---- 442

Log rank p=0.0126

O'Shaughnessy J. J Clin Oncol 2002;20(12):2812

 G
Gemcitabine
it bi

• La Gemcitabina está indicada en

combinación con paclitaxel para el
tratamiento en pprimera línea de cáncer
de mama metastásico después de
progresar a tratamientos con
antraciclinas, a menos que las
antraciclinas tengan contraindicación
clínica
Aprobación FDA
 Study
y Design
g
Gemcitabine 1250 mg/m
g/ 2
Days 1 and 8 q 21 days
Paclitaxel 175 mg/m2
Days 1 and 8 q 21 days
529

Unresectable,
locally recurrent Paclitaxel 175 mg/m2
or metastatic Daysy 1 and 8 q 21 days
y
breast cancer

Aprobación FDA
 SURVIVAL
Survival
Gemzar/Paclitaxel ---------- 18.6 months
P li
Paclitaxel
l ---------- 15.8
15 8 months
h

Log rank
p=0.0489

O'Shaughnessy J. Am Clin Oncol 2003;22:7 (abst 25).

Time to Progression
g

O'Shaughnessy J. Am Clin Oncol 2003;22:7 (abst 25).

 T
Trastuzumab
t b

El trastuzumab en combinación con

paclitaxel está indicado para el
tratamiento de pacientes con cáncer de
mama metastásico que sobre
sobre-expresan
expresan
la proteina HER2 que no han recibido
quimioterapia para enfermedad
metastásica
Aprobación FDA
 Herceptin 1st line MBC
Study Design
Chemotherapy
Ch h (AC or Paclitaxel)
P li l)
Herceptin loading: 4 mg/kg
weekly: 2 mg/kg

469

Patients with untreated

MBC Chemotherapy Alone
HER2 overexpression
2+3+

Aprobación FDA
 Pivotal Concurrent Trial of 1st-Line
Chemotherapy  Trastuzumab in MBC:
Efficacy

100 30
Trastuzumab + chemotherapy (N=235
(N 235)

Months (TTP, su
M
25,1
Chemotherapy (N=234)
80
20,3
20
%)
ORR (%

60 50%

40 32%
O

10

urvival)
7,4
20 4,6

0 0
ORR Median Median
P<0.001 TTP Survival
P 0 001
P<0.001 P 0 046
P=0.046
Aprobación FDA
Slamon. N Engl J Med. 2001;344:783
 Trastuzumab Full Approval
Survival All Patients

Slamon. N Engl J Med. 2001;344:783

 Time to Progression All Patients
1.0
n-Free
on Progression
0.8

p < 0.001
Trastuzumab
0.6

Control
Prroportio
0.4
0.2
0.0

0 5 10 15 20 25
Time to Progression (Months)
Aprobación FDA
Slamon. N Engl J Med. 2001;344:783
 Régimenes de Quimioterapia Aprobados
por FDA para Cáncer de Mama

Adyuvante Metastásico1

Anthraciclinas (A) 1era Linea 2da Linea ≥3era Linea

Agente único Taxanos (p
(pos A)) Capecitabina
Taxanos (T) Taxanos (pos A) Capecitabina (pos A + T)
Capecitabina (pos A + T)
(pos A + T)
Combinación*
Capecitabina + taxano
(pos A)
Gemcitabina + taxano
(pos A)
La mayoría de tumores avanzados adquieren resistencia y progresan2
La Quimioresistencia en la principal causa de falla al tratamiento3
1. Adaptado de NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer V.2.2007. Available at: www.nccn.org. Accessed April 30,
2007. 2. Bernard-Marty C et al. Oncologist. 2004;9:617-632. 3. Longley DB, Johnson PG. J Pathol. 2005;205:275-292.
 Cáncer de mama metastásico (mBC)
( )
 Bevacizumab Nuevos medicamentos como
las epotilonas
p ingresan
g a
 Ixabepilona
ampliar el armamentario
 Lapatinib (HER2+) terapéutico de pacientes
con cáncer de mama
metastásico

Quimioterapia
En enfermedad
quimiorresistente
 B
Bevacizumab
i b

• El bevacizumab en combinación con

paclitaxel está indicado para el
tratamiento del cáncer de mama en
pacientes que no han recibido
quimioterapia para enfermedad
metastásica con tumores HER2-
negativos.
negativos

Aprobación FDA
 E2100 St
E2100: Study
d DDesign
i

Stratify:
• DFI < 24 mos. vs. > 24 mos.
• < 3 vs. > 3 metastatic sites
• Adjuvant chemotherapy yes vs vs. no
• ER+ vs. ER- vs. ER unknown
R
A Paclitaxel +
N Bevacizumab
D
O 28-Day Cycle:
M
I Paclitaxel 90 mg/m2 D1, 8 and 15
Z Paclitaxel
Bevacizumab 10 mg/kg D1 and 15
E
 C
Current
tAAnalysis
l i

• Study activated Dec 21, 2001

• Closed March 24, 2004
g
• 680 eligible p
patients
– Most common reasons for ineligibility:
• Baseline evaluation > 4 wks from entry (11)
• Hormonal therapy within 3 wks (10)
• Data cutoff September
p 27, 2005
• 484 events
– Progression – 426
– Death without documented progression - 58
 Response
P<0.0001 Paclitaxel
Pac + Bev
40
Rate
Overrall Ressponse R

29 9%
29.9%
30

20
13.8%

10
339 341

0
All Patients
Miller KD. Breast Cancer Res Treat 2005b;94:S6.
 Progression Free Survival
Progression-Free
Miller KD. Breast Cancer Res Treat 2005b;94:S6.

1.0 Pac. + Bev. 11.4 months

Paclitaxel 6.11 months
0.8
obability
y

0.6
HR=0.51 (0.43-0.62)
PFS Pro

0.4 Log Rank Test P<0.0001

02
0.2

0.0

0 6 12 18 24 Aprobación
30 FDA
484 events reported Months
 P
Progression-Free
i F S Survival
i l

Group Ratio 95% Conf Int

ER+ PR+
ER+, 0 39
0.39 (0 29 0
(0.29, 0.53)
53)
ER+, PR- 0.86 (0.52, 1.43)
ER-, PR- 0.47 (0.35, 0.63)
No adjj chemo 0.60 ((0.44, 0.82))
N
Non-taxane
t 0 51
0.51 (0 39 0
(0.39, 0.67)
67)
Taxane 0.38 (0.25, 0.59)
Age 27 - 49 0.45 (0.32, 0.63)
Age 50 - 64 0.44 (0.33, 0.58)
Age 65 - 85 0.79 (0.53, 1.17)
DFI 0 - 24 mos. 0.57 (0.43, 0.75)
DFI > 24 mos. 0.47 (0.37, 0.60)
< 3 sites
it 0 48
0.48 (0 37 0
(0.37, 0.61)
61)
3 or more sites 0.54 (0.41, 0.71)
Overall 0.51 (0.43, 0.62)

0.0 0.5 1.0 1.5

 Bevacizumab Toxicity
NCI CTC G
NCI-CTC Grades
d 3 and d4
Paclitaxel Pac. + Bev
Pac Bev.
(N=330) (N=342)
Grade
G d G d
Grade G d Grade
Grade G d
3 4 3 4
HTN* 0% 0% 13% 0.3%
0 3%
Thromboembolic 0.3% 0.9% 1.2% 0%
Bleeding 0% 0% 0.6% 0.3%
Proteinuria**
Proteinuria 0% 0% 0 9%
0.9% 1 5%
1.5%

NCI-CTC
NCI CTC v3.0,
3 0 worst
orst per patient
*P<0.0001; **P=0.0004 Aprobación FDA
Ixabepilona
 IXEMPRA® (ixabepilona):
La primera epotilona
Aislada de la
mixobacteria
S. cellulosum

• Análogo semisintético de la
O epotilona B
• Baja susceptibilidad in vitro a
S múltiples mecanismos de
OH
N resistencia tumoral, tales como
HN los transportadores de eflujo,
como la gp-P y la MRP-11
O OH O
• Activo en las enfermedades
i b il
ixabepilona resistentes a los taxanos2,3
,

1. IXEMPRA® (ixabepilona) [prospecto]. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2007;

2 Perez E.
2. E J Clin Oncol
Oncol. 2007;25:3407
2007;25:3407-3414;
3414; 3.
3 Thomas A.A J Clin Oncol
Oncol. 2007;25:3399
2007;25:3399-3406
3406.
 Ixabepilona:
M
Mecanismo
i d
de acción
ió
Bombas de eflujo
E t
Extracelular
l l

ixabepilona
Baja susceptibilidad a las bombas de
MRP 1
MRP-1 eflujo,
fl j tales
t l como gp-P P y MRP11
Gp-P
La gp-P y la MRP-1 participan en la
resistencia a la droga1
Suprime la dinámica de los
Microtúbulos
Intracelular
microtúbulos uniéndose a las
subunidades de
la tubulina β, incluso a la isoforma
βIII2
ixabepilona
p
La sobreexpresión de tubulina
tubulina α
tubulina β βIII está asociada a
tubulina βIII resistencia in vivo y clínica a
los taxanos3,4
,

1. Lee JJ, Swain SM. Semin Oncol. 2005;32(suppl 7):S22-S26; 2. IXEMPRA® (ixabepilona) [prospecto]. Bristol-Myers
Squibb Company: Princeton, NJ; 2007; 3. Kamath K et al. J Biol Chem. 2005;280:12902-12907;
4. Mozzetti S et al. Clin Cancer Res. 2005;11:298-305.
 Las epotilonas A se unen a la Beta
Tubulina en un sitio específico
Paclitaxel Epothilone A
• El sitio
iti d
de unión
ió a lla
tubulina es diferente
al de los taxanos
• Sólo comparten un
sitio de unión polar
con los ta
taxanos
anos

EpoA and paclitaxel bound to beta-tubulin

Nettles. Science. 2004;305:866-869.
 E t di 081
Estudio 081: F
Fase II
Agente único: Ixabepilona en pacientes multitratados

Cáncer de Mama
Metastásico: Desenlace Primario:
N = 126 Ixabepilona
Progresión tumoral o 40 mg/m2 IV por 3 h Tasa de Respuesta
resistencia a antraciclinas, Q21D Objetiva
taxanos y capecitabina
i bi

• Progresión o recurrencia definida como:

• Progresión de enfermedad durante la terapia, o ≤8 semanas de laúltima dosis, en el
marco metastásico.
• Recurrencia ≤6 meses de la última dosis en el marco adyuvante (con antraciclinas o
taxanos)
• Progresión durante o despues de descontinuar trastuzumab en pacientes HER2+

Perez E et al. J Clin Oncol. 2007;25:3407-3414.

IXEMPRA® (ixabepilona) [prospecto]. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2007.

 Estudio 081: Eficacia
100
%)
Tasa dee respuesta Objetiva (%

80

60

40
18.3
12,4
20
[95% CI, 6.9–19.9] [95% CI, 11.9–26.1]
0
Valoración Radiológica
g Valoración del Investigador
g
(n=113) (n=126)

Tiempo para la respuesta (mediana): 6.1 semanas (5–54.4)†

Duración de respuesta (mediana): 6.0 meses (95% CI, 5–7.6)†
Ptes recibieron una mediana de 4 ciclos (1–18) de IXEMPRA (ixabepilone)
† Valoración Radiológica.
Consultar la información importante
p de seguridad
g y una ADVERTENCIA sobre deterioro de la
en el inserto del pproducto,, qque incluye
función hepática.
Perez E et al. J Clin Oncol. 2007;25:3407-3414.
IXEMPRA® (ixabepilona) [prospecto]. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2007.
 Single-arm
g Monotherapy
py
Studies (n=126)

Independent
p Investigator
g
radiology
Review
ORR (%) 12.4 18.3

95% CI 6 9 19.9
6.9, 19 9 11.9,
11 9 26.1
26 1

Response Duration
Median (months) 6.0
95% CI 5.0, 7.6
 Estudio 046: Fase III
Ixabepilona en combinación con capecitabina en pacientes resistentes a antraciclinas y
taxanos

Terapia
i Combinada:
C i
Ixabepilona 40 mg/m2 IV por 3 h Q21D
Cáncer de Mama Capecitabina 2000 mg/m2/d PO D1-14
Metastásico:
Progresión Desenlace Primario:
tumoral o N = 752 Supervivencia Libre
resistencia a de Progresión
g
antraciclinas y
taxanos Monoterapia:
Capecitabina 2500 mg/m2/d PO D1
D1-14
14

Consultar la información importante de seguridad en el inserto del producto, que incluye una ADVERTENCIA sobre deterioro de la
función hepática.

IXEMPRA® (ixabepilona) [prospecto]. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2007.

 Estudio 046: Eficacia
Mejoría en la Tasa de Respuesta Objetiva

P<0.0001
Pacientess (%)

34.7%

14.3%
[95% CI
CI, 29
29.9–39.7]
9 39 7]

[95% CI, 10.9–18.3]

IXEMPRA® (ixabepilone) + Capecitabina (n=377)

capecitabina (n=375)

Duración de respuesta (mediana):

6.4 meses (95% CI, 5.6 7.1) con IXEMPRA® + capecitabina
5.6–7.1)
5.6 meses (95% CI, 4.2–7.5) con capecitabine sola

Los pacientes recibieron una mediana de 5 ciclos con la terapia combinada vs 4 ciclos con capecitabina sola.
Consultar la información importante de seguridad en el inserto del producto, que incluye una ADVERTENCIA sobre deterioro de la
función hepática.
IXEMPRA® (ixabepilona) [prospecto]. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2007.
 Estudio 046: Eficacia
Mejoría en la Supervivencia Libre de Progresión
Supervivencia Libre
1.0
de Progresión
Ixabepilina + Capecitabina
0.9 31% Reducción de
Capecitabina Riesgo
No Progressión

0.8
HR 0.69‡
0.7 [95% CI, 0.58–0.83]

0.6 P<0.0001§ Mediana

0.5 5.8 meses
Proporrción de N

[95% Cl, 4.8–6.7]

0.4
vs
0.3 4.2 meses
[95% Cl, 3.1
3.1–4.3]
4.3]
0.2

0.1

0.0
0 4 8 12 16 20 24 28 32
Meses

Consultar la información importante de seguridad en el inserto del producto, que incluye una ADVERTENCIA sobre deterioro de la
función hepática.

IXEMPRA® (ixabepilona) [prospecto]. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2007.

 IXEMPRA® (ixabepilona) Estudio 046:
Reacciones Adversas (≥20%) No
No-Hematológicas
Hematológicas
IXEMPRA® (ixabepilone) , % Capecitabina, %
Evento Adverso ((n=369)) ((n=368))
Total Grado 3/4 Total Grado 3/4
Neuropatía periférica sensitiva 65 21 16 0
Síndrome mano
mano-pie
pie 64 18 63 17
Fatiga/astenia 60 16 29 4
Náusea 53 3 40 2
Diarrea 44 6 39 9
Vómito 39 4 24 2
Mialgia/artralgia 39 8 5 <1
A
Anorexia
i 34 3 15 1
Estomatitis/mucositis 31 4 20 3
Alopecia 31 0 3 0
Dolor abdominal 24 2 14 1
Alteraciones ungueales 24 2 10 <1
Dolor musculoesquelético 23 2 5 0
Constipación 22 0 6 <1

IXEMPRA® (ixabepilona) [prospecto]. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2007.

 Studyy 046:
Tasas de Eventos Hematológicos

IXEMPRA® (ixabepilone) ,
Capecitabina, %
%
(n=368)
Evento Adverso (n=369)

Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4

Neutropenia* 32 36 9 2
Neutropenia febril*† 4 <1 <1 0
Anemia 8 2 4 1
Trombocitopenia 5 3 2 2
Leucopenia 41 16 5 1

Thomas ES et al. J Clin Oncol. 2007;25:5210-5217.

IXEMPRA® (ixabepilona) [prospecto]. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2007.

 I b il
Ixabepilona

• Ixabepilona es la primera epotilona

• Baja susceptibilidad in vitro a múltiples mecanismos de resistencia tumoral.
• Eficacia comprobada en el cáncer metastásico o localmente avanzado de
mama:
– Monoterapia en pacientes que han recibido tratamiento previo intenso
(con antraciclinas, taxanos y capecitabina)
– En combinación con la capecitabina, en pacientes con progresión de la
enfermedad durante el tratamiento con antraciclinas y taxanos
• La dosis
L d i recomendada
d d como monoterapia i o en combinación
bi ió con capecitabina
i bi
es de 40 mg/m2 administrados por vía i.v. durante
3 horas cada 3 semanas

Consultar la información importante de seguridad en el inserto del producto, que incluye una ADVERTENCIA sobre deterioro de
la función hepática.
 L
Lapatinib
ti ib

El Lapatinib en combinación con

capecitabina está aprobado para
pacientes con cáncer de mama
metastásico o avanzado que sobre-
expresan la proteina HER2 que han
recibido
ibid terapias
t i previas
i incluyendo
i l d una
antraciclina, un taxano y trastuzumab
 Study
y Design
g
Lapatinib
p 1250 mg/m
g/ 2
continuously
Capecitabine 2000 mg/m2
daily for 14 days
399

Locally
y advanced
or metastatic
breast cancer Capecitabine 2500 mg/m2
HER2+ prior daily for 14 days
anthracycline,
Taxane and
Herceptin.

Geyer CE. N Engl J Med 2006;355(26):2733.[

 Lapatinib Efficacy Results
Full Approval
Independent
p Investigator
g
radiology Review
Lap
p +Cap
p Cap
p Lap
p +Cap
p Cap
p

TTP # events 82 102 121 126

Median (weeks) 27.1 18.6 23.9 18.3

Hazardd ratio 0.57 0.72

95% CI (0.43, 0.77) (0.56, 0.92)
P-value 0.00013 0.00762

ORR % 23 7
23.7 13 9
13.9 31 8
31.8 17 4
17.4
Geyer CE. N Engl J Med 2006;355(26):2733.[
 I hibi ió d
Inhibición de lla PARP
PARP-1
PARP 1 [poly(ADP-ribose)
[poly(ADP ribose) polymerase-1]
polymerase 1]
Daño en el DNA

PARP

PARP Daño persistente del DNA

Depleción de
NAD* muerte Apoptosis/muerte celular
necrótica
Otras moléculas
de reparación de
DNA ?

Histones Paro del ciclo

celular
l l
PARP
Chk
ATR/ATM
Otros CDKs? Reparación DNA
 Cáncer
Cá ce de mama
a a metastásico
etastás co
Múltiples opciones Triple negativo
Misceláneos PARP-1 inhibidor + Q
QT
Antraciclinas
Taxanos
Bevacizumab
Gemcitabina
Combinaciones
Ixabepilona +/- QT

H
Hormonosensibles
ibl
Terapia hormonal
Tamoxifén (otros SERMs)
HER2 Positivo
Inhibidores de aromatasa Trastuzumab +/-
+/ QT
(Anastrozol, Letrozol, Lapatinib + Capecitabina
Exemestane)
Fulvestrant
 Árbol de decisión en cáncer de mama
metastásico HER2 negativo
Indicación de quimioterapia: Enfermedad metastásica de alto riesgo o sintomática

Adyuvancia o Primera Línea siguiente Líneas subsecuentes

línea

Ixabepilona Droga off label:

Vinorelbina
 Si ya recibió
ibió capecitabina
it bi

Antraciclinas + Taxanos

 Combinación T + Ixabepilona +
Droga off label:
capecitabina / Capecitabina
Gemcitabina
gemcitabina /
b
bevacizumab
i b ((mBC)
BC)
 Conclusiones
Quimioterapia en cáncer de mama metastásico

Oportunidades Retos
 Amplia gama de agentes activos  Amplia gama de agentes activos
 Varias líneas de tratamiento con  Establecer la mejor alternativa
evidencia sólida de eficacia  Combinación vs secuencia
 Toxicidad manejable  Cura
 Mayor terapia individualizada
 Hormonas
 HER2
 Triple negativo
 Biomarcadores
 Conclusiones
Quimioterapia en cáncer de mama metastásico

Oportunidades
 Amplia gama de agentes activos
 Varias líneas de tratamiento con
evidencia sólida de eficacia
 Toxicidad manejable
 Mayor terapia individualizada
 Hormonas
 HER2
 Triple negativo
 Biomarcadores
Retos
 Amplia gama de agentes activos
 Establecer la mejor alternativa
 Combinación vs secuencia
 Cura
 OBJETIVO:
 Que la paciente esté lo mejor que
pueda, por todo el tiempo que se
pueda. En ese orden.