Anda di halaman 1dari 21

Kanker yang berasal dari jaringan epitel disebut karsinoma.

Karsinoma sel skuamosa adalah tumor ganas yang berasal dari jaringan epithelium dengan
struktur sel yang berkelompok, mampu berinfiltrasi melalui aliran darah dan limfatik yang
menyebar keseluruh tubuh (Cancer Biology, 2000). Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis
kanker yang paling sering terjadi di rongga mulut yaitu sekitar 90-95% dari total keganasan
pada rongga mulut. Lokasi Karsinoma sel skuamosa rongga mulut biasanya terletak pada
lidah (ventral, dan lateral), bibir, dasar mulut, mukosa bukal, dan daerah retromolar.

Karsinoma sel skuamosa pada lidah
Merupakan tumor ganas yang berasal dari mukosa epitel rongga mulut dan sebagian besar
merupakan jenis karsinoma epidermoid. Karsinoma sel skuamosa lidah berkisar antara 25
sampai dengan 50 % dari semua kanker ganas didalam mulut. Karsinoma ini jarang dijumpai
pada wanita dibandingkan pada pria, kecuali dinegara Skandinavia insiden karsinoma rongga
mulut pada wanita tinggi oleh karena tingginya insiden penyakit plumer vision syndrome
sebelumnya. Dari 441 karsinoma sel skuamosa lidah yang dilaporkan oleh Ash dan Millar, 25
% terjadi pada wanita dan 75 % terjadi pada pria dengan umur rata-rata 63 tahun. Menurut
statistic dari NCIs SEER (National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End
Results) U.S. National Institues of Health Cancer diperkirakan 9,800 pria dan wanita (6,930
pria dan 2,870 wanita) didiagnosis terkena kanker lidah. Karsinoma sel skuamosa lidah
umumnya mengenai pria di atas 50 tahun, terutama dengan riwayat konsumsi tinggi terhadap
tembakau dan alkohol, jarang terjadi pada anak, yaitu sekitar 2-6% dari seluruh kasus, namun
literatur menunjukkan adanya peningkatan insidensi tiga hingga tujuh persen selama 25 tahun
terakhir. Karsinoma sel skuamosa lidah pada anak merupakan penyakit yang mematikan
karena sering kali tidak mampu diprediksi keberadaanya dan memiliki sifat agresif dari awal
pembentukannya. Meskipun secara mikroskopik Karsinoma sel skuamosa lidah pada anak
dan dewasa hampir sama, namun karena sifat agresif pada anak yang lebih besar, sehingga
prognosis pada anak lebih buruk dibanding pada orang dewasa.
Karsinoma sel skuamosa lidah mempunyai prognosis yang jelek, sehingga diagnosa
dini sangat diperlukan terlebih bila telah terjadi metastase kedaerah lain (leher dan servikal).
Karsinoma lidah sering dijumpai bersama-sama dengan penyakit syphilis dan premalignant
seperti: leukoplakia, erythroplasia. Menurut penelitian Frazell dan Lucas kasus-kasus kanker
lidah yang terjadi bagian dorsum lidah hanya 4%, tetapi lebih ganas (Undifferentiated
epidermoid carcinoma).

PATOFISIOLOGI
Proliferasi sel yang tinggi dan bersifat tidak terkendali terjadi karena adanya gangguan
keseimbangan faktor protoonkogen dan gen penekan tumor sehingga terjadi peningkatan
produksi growth factors dan jumlah reseptor permukaan sel yang dapat memacu transduksi
sinyal intercelluler untuk meningkatkan produksi faktor transkripsi. Kerusakan DNA
menyebabkan berhentinya siklus sel pada fase G1 dan selanjutnya akan terjadi proses
perbaikan, jika kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki maka sel tersebut akan mengalami
apoptosis. Karsinoma sel skuamosa lidah terjadi karena kehilangan kontrol pada siklus sel,
yaitu control cell survival (hilangnya kemampuan apoptosis), dan control cell motility
(meningkatnya aktivitas invasi dan metastases). Proses terbentuknya karsinoma sel skuamosa
merupakan proses bertahap, yang terjadi karena adanya gangguan fungsi pengatur
pertumbuhan (protoonkogen dan gen penghambat tumor) sehingga terjadi peningkatan
produksi growth factors dan jumlah reseptor permukaan sel, memacu transduksi sinyal
interseluler, dan peningkatkan produksi faktor transkripsi. Sifat letal dari kanker adalah
memiliki kemampuan untuk menginvasi pada jaringan sekitar, menyebar keseluruh tubuh dan
mengalami metastasis pada daerah lain.

Jaringan tubuh tersusun dari berbagai sel yang dikelilingi oleh matriks ektraseluler yang
terdiri dari protein fibrin (kolagen dan elastin), protein adhesif (fibronektin dan laminin),
serta gel proteoglikan dari hialuronan. Matriks ekstraseluler berfungsi mendukung motilitas
sel dalam jaringan ikat, mengatur proliferasi sel, bentuk dan fungsi sedemikian rupa sehingga
nutrisi dan bahan-bahan kimia dapat berfungsi dengan baik.

Matriks metalloproteinase (MMP)
Merupakan kelompok enzim yang mampu mendegradasi komponen matriks ekstraseluler,
mempunyai peranan penting dalam proses fisiologis dan patologis dengan melakukan
remodeling pada matriks ekstraseluler. Pada jaringan kanker dijumpai ekspresi berlebih dari
matriks ekstraseluler yang diperkirakan merupakan faktor penting pada terjadinya invasi dan
metastasis dengan cara merusak komponen dan struktur matriks ekstraseluler dan membrana
basalis.

Matriks ekstraseluler adalah komponen yang penting pada terjadinya proses invasi sel
kanker. Matriks ektraseluler terdiri dari protein fibrin (kolagen dan elastin), protein adhesif
(fibronektin dan laminin), serta gel proteoglikan dari hialuronan. Matriks ekstraseluler
berfungsi mendukung motilitas sel dalam jaringan ikat, mengatur proliferasi sel, bentuk dan
fungsi sedemikian rupa sehingga nutrisi dan bahan-bahan kimia dapat berfungsi dengan baik.
Sel-sel tumor harus mampu mengikatkan dirinya pada matriks ekstrasel, menguraikan dan
kemudian menembus matriks tersebut untuk terjadinya proses invasi . Setelah perlekatan sel
tumor pada matriks ekstrasel, sel tumor menyekresi enzim proteolitik yang kemudian
menguraikan komponen matriks dan menciptakan lintasan untuk proses migrasi. Enzim yang
penting dalam hal ini adalah kolagenase tipe IV, cathepsin D, dan Matriks metalloproteinase
(MMP). Pada jaringan kanker dijumpai ekspresi berlebih dari matriks ekstraseluler yang
diperkirakan merupakan faktor penting pada terjadinya invasi dengan cara merusak
komponen dan struktur matriks ekstraseluler dan membrana basalis.

Manusia adalah organisme multiseluler kompleks, dan semua sel saling bergantung,
terkontrol dengan baik oleh suplai oksigen. Difusi okigen melalui jaringan terbatas sekitar
100 sampai 200 m; oleh karena itu, sistem vaskular yang sangat berkembang terbentuk
untuk menjamin bahwa semua sel mendapat suplai oksigen, nutrisi dan faktor pertumbuhan.
Sistem ini harus dipertahankan melalui suatu sistem pembuluh darah yang dikenal sebagai
angiogenesis. Angiogenesis merupakan suatu proses perkembangan pembuluh darah baru
dari vaskularisasi yang sudah ada sebelumnya. Proses ini melibatkan divisi sel endotelial,
degradasi selektif dari membran dasar dan matriks ekstraselular di sekitarnya, migrasi sel
endotelial, dan pembentukan struktur tubular. Ketika pembuluh darah telah terbentuk, sel-sel
endotelial melalui jaringan tertentu berubah menjadi pembuluh darah sesungguhnya. Selama
proses embriogenesis, pembuluh darah terbentuk dari proses diferensiasi prekursor sel
epitelial (angioblast), yang berhubungan dengan bentuk primitif pembuluh darah. Proses ini
dikenal dengan nama vaskulogenesis. Pada sel karsinoma lidah, sebagaimana pada sel kanker
lainnya dipengaruhi pula oleh suplai oksigen, nutrisi faktor hormon pertumbuhan, enzim
proteolitik, dan diseminasi sel tumor ke daerah sebar yang diperantarai oleh pembuluh darah.
Pada saat massa tumor berkembang, pembuluh darah yang sudah ada menjadi kurang
mencukupi pada daerah tumor sehingga daerah ini menjadi keadaan hipoksik.
Angiogenesis merupakan proses pokok system kontrol kompleks bersama dengan faktor
proangiogenik dan antiangiogenik. Angiogenesis terkontrol secara ketat oleh keseimbangan
dinamis angiogenic balance, yaitu keseimbangan fisiologi antara signal stimulasi dan
penghambatan pertumbuhan pembuluh darah. Pada keadaan normal, pembentukan pembuluh
darah baru terjadi selama proses penyembuhan luka, regenerasi organ. Angiogenesis juga
merupakan suatu faktor penting pada proses patologi seperti pertumbuhan tumor. Perubahan
menjadi fenotip angiogenik bergantung pada perubahan lokal kesetimbangan antara
stimulator dan inhibitor angiogenik. Salah satu faktor penting dari proangiogenik adalah
vascular endothelial growth factors (VEGF). VEGF dapat menyebabkan terjadinya
microvascular hyperpermeability, yang dapat terjadi sebelum dan bersamaan dengan
angiogenesis.

VEGF disebut juga vascular permeability factor (VPF) merupakan faktor proangiogenik
paling penting dan paling banyak diekspresikan pada berbagai tipe tumor, baik sel tumor
jinak maupun ganas. VEGF berasal dari famili faktor pertumbuhan secara khusus ditargetkan
sel endotel untuk meningkatkan permeabilitas sel endotel melalui kaskade transduksi sinyal
mitogenactivated protein kinase (MAPk) dengan melonggarkan sambungan antara sel endotel
dalam kompleks cadherin. Pemutusan vaskularisasi tersebut penting untuk memulai
angiogenesis karena menyebabkan beberapa protein seperti matriks metalloproteinase
(MMPs) dideposit dalam cairan ekstraseluler. MMPs memecah matriks ekstraseluler untuk
memungkinkan sel endotel migrasi dan menginvasi daerah yang berdekatan dengan kanker.

Hipoksia yang terjadi pada pertumbuhan sel kanker disebabkan oleh stress oksidatif yang
kemudian mengarah pada keadaan inflamasi. Hipoksia yang terjadi pada sel kanker akan
mengaktifkan hypoxia inducible factor-1 (HIF) yang akan menstimulasi VEGF. VEGF
merupakan faktor pertumbuhan yang akan memulai proses angiogenesis. Pada sel kanker,
hipoksia yang terjadi berkepanjangan yang disebabkan oleh proliferasi cepat sel kanker tidak
seiring dengan proses proliferasi sel endotel dalam angiogenesis. Hal ini kemudian memicu
keadaan inflamasi yang berkelanjutan sehingga dilepaskan suatu faktor proinflamasi seperti
IL-8 yang akan bekerjasama dengan VEGF membentuk pembuluh darah baru.

Interleukin 8 merupakan suatu oncoprotein dari famili kemokin, diproduksi oleh berbagai
sel, termasuk sel kanker. IL-8 tidak terdapat pada angiogenesis fisiologis tapi terdapat pada
angiogenesis kanker. Keberadaan IL-8 bersamaan denga VEGF merupakan indikator
terjadinya angiogenesis. Pada sel kanker ekspresi VEGF dan IL-8 diregulasi oleh suatu faktor
transkripsi aktif NF-B. NF-B itu sendiri dimodulasi oleh mitogen-activated protein kinase
(MAPK), yang merupakan protein regulator kunci yang penting pada sel. MAPK banyak
terlibat dalam proses seluler seperti proliferasi, diferensiasi, motilitas dan invasi sel kanker.
Hambatan pada NF-B dan MAPK dapat menyebabkan sensitisasi sel kanker terhadap
potensi terjadinya proses apoptosis. Meskipun berbagai upaya telah dicapai pada penanganan
kanker termasuk kanker lidah, namun masih ditemui rendahnya laju ketahanan hidup pasien.
Terapi konvensional pada perawatan kanker lidah sangat terbatas dan bersifat paliatif.
Perawatan kanker lidah secara konvensional saat ini menggunakan obat-obatan kemoterapi
pada pasien anak, namun sering sekali justru menimbulkan efek samping yang tidak kecil
ditimbulkannya sehingga akan memperburuk kondisi anak sehingga pada akhirnya tidak
merespon terhadap efek terapeutik obat tersebut.


EPIDEMILOGI
Lidah dan bagian dasar lidah serta penyakit keganasan pada tonsil mengalami
peningkatan insiden pada usia 20 hingga 44 tahun.16 Sebagian besar kanker rongga mulut
melibatkan daerah lidah, orofaring dan dasar mulut. Bibir, gusi, dan palatum rongga mulut
jarang ditemui.
Karsinoma Sel Skuamosa (SCC) primer jarang terjadi, tetapi sel kanker dapat
berkembang dari epitel bebas dan lesi epitelium odontogenik, termasuk kista dan
ameloblastoma. Individu yang sebelumnya telah menderita kanker berisiko tinggi mengalami
kanker orofaring kedua. 15,16























2.3. Karsinoma Sel Skuamosa Lidah
2.3.1. Defenisi
Karsinoma sel skuamosa pada lidah merupakan tumor ganas yang berasal dari
mukosa epitel rongga mulut dan sebagian besar merupakan jenis karsinoma epidermoid.
Karsinoma sel skuamosa pada lidah terjadi karena akumulasi mutasi genetik pada sel epitel
lidah. Perubahan ini dapat disebabkan oleh paparan mutagen, penurunan kondisi tubuh serta
iritasi kronis.
Tembakau menghasilkan karsinogen kimia yang mempengaruhi metabolisme sel.
Paparan karsinogen yang berlangsung terus menerus dapat menyebabkan perusakan genetik
sel skuamosa hingga terbentuk kanker.
Karsinoma sel skuamosa pada lidah adalah suatu neoplasma malignan yang timbul
dari jaringan epitel mukosa lidah dengan selnya berbentuk sel epitel gepeng berlapis
(karsinoma sel skuamosa). Manifestasi klinik kanker lidah pada anak tidak berbedah dengan
dewasa. Lokasi masa tumor pada lidah tidak menujukkan adanya perbedaan dengan dewasa.
Frekuensi metastasis lebih tinggi dibandingkan dewasa.

2.3.2. Gambaran dan Gejala Klinis
Faktor etiologi kanker lidah pada anak-anak masih diperdebatkan.Kemungkinan
adanya efek karsinogenik tembakau dan alkokhol pada pasien anak rendah. Karena pada
kelompok ini waktu paparan relative singkat untuk terbentuknya relasi sebab-akibat. Oleh
karena itu, faktor-faktor lain yang diduga sebagai faktor etiologi adalah predisposisi genitik,
infeksi viral sebelumnya, keadaan imunodefisiensi, status sosioekonomi, dana kebersihan
mulut.
Awal dari keganasan biasanya ditandai oleh adanya ulkus. Apabila terdapat ulkus
yang tidak sembuh dalam waktu dua minggu, maka keadaan ini sudah dapat dicurigai sebagai
awal proses keganasan. Tanda-tanda lain dari ulkus proses keganasan meliputi ulkus yang
tidak sakit, tepi bergulung. Lebih tinggi dari sekitarnya dan indurasi ( lebih keras ), dasarnya
dapat berbintil-bintil dan mengelupas, pertumbuhan karsinoma bentuk ulkus tersebut disebut
sebagai pertumbuhan endofitik. 4,7 Selaian itu karsinoma mulut juga terlihat sebagai
pertumbuhan yang eksofitik ( lesi superfisial ) yang dapat berbentuk bunga kolatau papiler,
mudah berdarah. Lesi eksofitik ini lebih mudah dikenali keberadaannya dan memiliki
prognosis lebih baik. Karsinoma sel skuamosa merupakan kanker yang paling sering terjadi
pada rongga mulut biasanya secara klinis terlihat sebagai plak keratosis, ulserasi, tepi lesi
yang indurasi, kemerahan, sel skuamosa dapat terjadi pada seluruh permukaan rongga
mulut.63
Gejala pada penderita tergantung pada lokasi kanker. Bila terletak pada bagian dua
pertiga anterior lidah, kadang-kadang hanya merupakan permukaan yang kasar, keluhan
utamanya adalah timbulnya suatu massa yang seringkali terasa tidak sakit, ulkus superfisialis
yang tidak sakit, lama kelamaan ulkus melebar, tepinya bulat, berwarna abu-abu seperti
nekrosis.19 Bila timbul pada sepertiga posterior lidah, kanker tersebut selalu tidak diketahui
oleh penderita, sukar terlihat, cenderung berinfiltrasi ke bagian dalam, dan rasa sakit yang
dialami biasanya dihubungkan dengan rasa sakit tenggorokan. Bila lebih parah, lidah
terfiksasi pada jaringan sekitar dan tidak dapat digerakkan, dapat menyebabkan disfagia,
pembengkakan leher (Gambar4). Kanker yang terletak dua pertiga anterior lidah lebih dapat
dideteksi dini daripada rang terletak pada sepertiga posterior lidah. Kadang-kadang metastase
limphonode regional merupakan indikasi pertama dari karsinoma kecil pada lidah.14,19.
Gejala pada penderita tergantung pada lokasi kanker tersebut. Bila terletak pada
bagian 2/3 anterior lidah, keluhan utamanya adalah timbulnya suatu massa yang seringkali
terasa tidak sakit. Bila timbul pada 1/3 posterior, kanker tersebut selalu tidak diketahui oleh
penderita dan rasa sakit yang dialami biasanya dihubungkan dengan rasa sakit tenggorokan.
Kanker yang terletak 2/3 anterior lidah lebih dapat dideteksi dini daripada yang terletak 1/3
posterior lidah. Kadang-kadang metastasis limfonodi regional mungkin merupakan indikasi
pertama dari kanker kecil pada lidah 63
Aspek klinis karsinoma pada rongga mulut tidak menunjukkan penampakan yang
berbeda untuk rentang usia mana pun. Penampakan klasik lesi ini adalah inflamasi yang
terjadi secara terus-menerus dengan pengerasan dan infiltrasi pada bagian pinggir, dengan
atau tanpa vegetasi dengan warna merah atau keputih-putihan. Lokasi paling sering
ditemukan pada karsinoma lidah adalah batas posterior dan lateral lidah dan dasar mulut. 15
Gambar 2.4. Kanker lidah (rsyarifario.wordpress.com/.../)

Pada stadium awal, secara klinis kanker lidah dapat bermanifestasi dalam berbagai bentuk,
dapat berupa bercak leukoplakia, penebalan, perkembangan eksofitik atau endofitik bentuk
ulkus. Tetapi sebagian besar dalam bentuk ulkus. Lama-kelamaan ulkus ini akan mengalami
infiltrasi lebih dalam jaringan tepi yang mengalami indurasi. 14,10

2.3.3. Letak dan Insidensi
Karsinoma sel skuamosa (squamous cell carcinoma, SCC) adalah sekitar 90-95% dari
semua tumor ganas rongga mulut. Kanker ini terletak terutama pada lidah, khususnya pada
batas
posterior lateral lidah. Pada umumnya diderita oleh laki-laki di atas usia 50 tahun, terutama
mereka yang memiliki riwayat konsumsi tembakau dan alkohol tinggi. Kanker ini jarang
terjadi
pada usia muda atau di bawah usia 40 tahun.16
Letak dan insidensi terjadinya karsinoma sel skuamosa berbeda pada daerah anatomi
rongga mulut. Terdapat daerah yang resisten namun juga ada daerah rentan, seperti pada
daerah
lateral lidah, bibir bawah, ventral lidah, daerah dasar mulut dan daerah posterior dasar mulut
sering terjadi, sedangkan pada daerah gingiva, palatum durum dan mukosa bukal jarang
terjadi.16 .
Bagian anterior pada lidah, terutama batas lateral, perbatasan ventral lidah. Kurang lebih 60%
atau lebih pasien penderita lesi lokal berdiameter kurang dari 2 cm mampu bertahan hidup
selama
5 tahun atau lebih setelah menjalani pengobatan.15
Hampir 80% karsinoma lidah terletak pada dua pertiga anterior lidah (umumnya pada tepi
lateral dan bawah lidah) dan dalam jumlah sedikit pada posterior lidah. Secara klinis kanker
lidah
menyerang dua pertiga anterior lidah dan sepertiga posterior lidah serta dapat juga
bermetastase
ke daerah sekitar lidah misalnya submaxillary,dan digastricus juga ke daerah leher dan
servikal.
5,16
Pada 330 kasus pada karsinoma pada lidah yang dilaporkan rata-rata penderita tersebut
berumur 53 tahun dengan jarak umur 32 tahun sampai dengan 87 tahun, sehingga penyakit
tersebut merupakan penyakit pada orang tua tetapi dapat juga terjadi pada orang-orang yang
relatif muda. Sebagai contoh dari 11 penderita berumur kurang dari 30 tahun, 4 diantaranya
berumur kurang dari 20 tahun, kelompok penderita ini mewakili kira-kira 3 % dari seluruh
penderita yang dijumpai dirumah sakit Anderson dengan epidormoid carsinoma lidah. 5
Perawatan kanker lidah pada anak mengikuti prinsip perawatan pasien dewasa. Lokasi,
ukuran dan tipe histopatologis lesi menetukan pilihan perawatan. Prognosis kanker lidah pada
anak sangat buruk, sehinggah penderita memerlukan terapi multimodal.Hal tersebut meliputi
pembedahan, radioterapi, dan kemoterapi. Radioterapi digunakan untuk mengontrol masa
residual mikroskopis lokal atau luas, sementara kemoterapi sistemik berperan pada
sitoreduksi
primer dan juga eradikasi luas masa dengan mikrometastasis.6
1. Pembedahan
Pembedahan lengkap direkomendasikan jika tidak menganggu secara kosmetik.Pada kasus
tidak memungkinkannya reseksi lengkap, biopsi inisial yang diikuti oleh kemoterapi
merupakan
hal yang tepat.Pembedahan kedua dapat dilakukan dalam dua keadaan berbeda. Dalam kasus
yang terlihat remisi lengkap, pembedahan kedua dimaksudkan sebagai metode untuk melihat
respon patologis . selain itu, pembedahan kedua dimaksudkan untuk mereseksi setelah
pemberian terapi lokal defenitif. 60
2. Kemoterapi
Sebelum terapi kombinasi, pembedahan sendiri menghasilkan laju ketahanan<
20%.Perkembangan terapi telah meningkatkan ketahanan hidup pasien sekitar 60%. Bahan
yang
digunakan dalam kemoterapi adalah vincristin (V), aktinomisin D (A), doksurubisin (Dox),
siklofosfamid (C), ifosfamid (I), dan etoposid (E), VAC telah merupakan standar terbaik
untuk
kemoterapi kombinasi dalam perawatan kanker lidah. 60
3. Radioterapi
Radioterapi berperan penting dalam perawatan kanker lidah.Radioterapi merupakan
metode efektif untuk mencapai kontrol lokal tumor bagi pasien dengan penyakit residual
mikroskopik atau besar setelah biopsi, reseksi pembedahan inisial, atau kemoterapi. Dosis
awal
yang direkomendasikan adalah 5,500 hingga 6,000 cG untuk mengontrol daerah tomur
primer.60




















BAB I
Kanker merupakan penyakit dengan karakteristik adanya gangguan atau kegagalan
mekanisme pengaturan multiplikasi pada organisme multiseluler sehingga terjadi perubahan
perilaku sel yang tidak terkontrol. Perubahan tersebut disebabkan adanya perubahan atau
transformasi genetik, terutama pada gen-gen yang mengatur pertumbuhan, yaitu
protoonkogen
dan gen penekan tumor. Sel-sel yang mengalami transformasi terus-menerus berproliferasi
dan
menekan pertumbuhan sel normal. Kanker merupakan salah satu penyakit dengan angka
kematian
yang tinggi. Data Global action against canser (2005) dari WHO (World Health
Organization)
menyatakan bahwa kematian akibat kanker dapat mencapai angka 45% dari tahun 2007
hingga
2030, yaitu sekitar 7,9 juta jiwa menjadi 11,5 juta jiwa kematian. Di Indonesia, menurut
laporan
Riskesdes (2007) prevalensi kanker mencapai 4,3 per 1000 penduduk dan menjadi penyebab
kematian nomor tujuh (5,7%) setelah sroke, tuberkulosis, hipertensi, trauma, perinatal dan
diabetes melitus.

Paparan karsinogen atau infeksi virus pada sel epitel permukan mulut, khususnya pada
lidah akan menginduksi terbentuknya karsinoma. Pertumbuhan karsinoma berkaitan dengan
adanya leukoplakia dan atau eritroplakia yang dikenal sebagai lesi prekeganasan.4
Leukoplakia
adalah lesi prekanker yang mempunyai kecenderungan untuk bertransformasi kearah
keganasan.
Hiperplasia sel skuamosa yang berlanjut kepada displasia epitel telah terjadi pada
leukoplakia.25
Proses proliferasi keratinosit berkesinambungan pada karsinoma sel skuamosa dapat
menyebabkan perusakan jaringan ikat di bawahnya. Akibat dari perusakan jaringan ikat
tersebut
dapat menginvasi jaringan sekitarnya dan bermetastasis kedalam pembuluh limfe atau
pembuluh
darah. 25
2.4.3. Patologi Karsinona Sel Skuamosa
Karsinoma sel skuamosa terjadi karena destruksi kontrol siklus sel, hilangnya kemampuan
apoptosis, dan meningkatnya aktivitas invasi dan metastasis. Terbentuknya karsinoma sel
skuamosa pada lidah merupakan proses bertahap karena adanya gangguan fungsi gen-gen
pemacu
pertumbuhan protoonkogen dan gen penghambat tumor.8 Pada karsinoma sel skuamosa
terjadi
peningkatan produksi protein EGF, EGFr, dan Ras (protoonkogen). Proses terpenting pada
karsinogenesis karsinoma sel skuamosa terletak pada peralihan fase G1 dan S. Protein C-myc
dan
cyclin D yang bekerja pada masa peralihan fase G1 da S mengalami peningkatan ekspresi.
7,26
Pembelahan sel epitel rongga mulut (keratinosit) normalnya distimulasi oleh epidermoid
growth factor (EGF) yang terikat dengan Epidermoid growth factor receptor (EGFr) yang
kemudian akan mengaktifkan protein Ras. Pada keadaan aktif protein Ras memacu kinase
cascade
yaitu protei Raf, mitogen enhanced kinase (MEK), dan mitogen activated protein kinase
(MAPK)
sehingga menyebabkan meningkatnya C-myc dalam nukleus. Hal tersebut menyebabkan
terstimulasinya transkripsi Cyclin D yang akan mengaktifkan CDK. CDK yang aktif
merupakan
katalisator fosforilasi Retinoblastoma Tumor Supressor Genes (pRb). Fosforilasi dari pRb
akan
melepaskan faktor-kaktor transkripsi E2F yang dibutuhkan untuk transkripsi protein-protein
untuk
replikasi DNA. Selanjutnya replikasi DNA akan diikuti oleh pembelahan sel. Disregulasi
pembelahan sel keratinosit epitel rongga mulut, khususnya pada lidah dapat menyebabkan
terbentuknya karsinoma sel skuamosa (Gambar 7). 25
Gambar 2.8. Mekanisme pembelahan sel keratinosit mukosa mulut. (Sugerman dan Savage,
1999)





















2.4.5. Karsinogenesis
Kanker terjadi karena adanya kerusakan atau transformasi protoonkogen dan gen
penghambat tumor sehingga terjadi perubahan dalam cetakan protein dari yang telah
diprogramkan semula yang mengakibatkan timbulnya sel kanker. Karena itu terjadi
kekeliruan
transkripsi dan translasi gen sehingga terbentuk protein abnormal yang terlepas dari kendali
normal pengaturan dan koordinasi pertumbuhan dan diferensiasi sel. Pengaturan sifat
individu
dilakukan oleh gen (DNA) dengan pembentukan protein melalui proses transkripsi dan
translasi.
26
Karsinogenesis merupakan suatu proses multi tahap. Dengan 3 tahapan:27
1. Inisiasi (Initiation)
Tahap pertama ialah permulaan atau inisiasi, dimana sel normal berubah menjadi premaligna.
Karsinogen harus merupakan mutagen yaitu zat yang dapat menimbulkan mutasi gen.
Pada tahap inisiasi karsinogen bereaksi dengan DNA, menyebabkan amplifikasi gen dan
produksi
copy multipel gen.
2. Promosi (Promotion)
Promoter adalah zat non mutagen tetapi dapat meningkatkan reaksi karsinogen
dan tidak menimbulkan amplifikasi gen. Sifat-sifat promotor ialah: mengikuti kerja inisiator,
perlu paparan berkali-kali, keadaan dapat reversible, dapat mengubah ekspresi gen seperti:
hiperplasia, induksi enzim, induksi diferensiasi.
3. Progresi (Progression)
Pada progresi ini terjadi aktivasi, mutasi atau hilangnya gen. Pada progresi ini timbul
perubahan benigna menjadi pre-maligna dan maligna.
Dalam karsinogenesis ada 3 mekanisme yang terlibat: 27
a) Onkogen yang dapat menginduksi timbulnya kanker.
b) Antionkogen atau gen suppressor yang dapat mencegah timbulnya kanker.
c) Gen modulator yang dapat mempengaruhi eksperimen karakteristik gen yang
mempengaruhi
penyebaran kanker.
Bila ada kerusakan gen, tubuh berusaha mereparasi atau memperbaiki transkripsi gen yang
rusak (DNA repair). Kerusakan transkripsi ini mungkin dapat dan mungkin pula tidak dapat
diperbaiki lagi. Bila transkripsi gen itu dapat diperbaiki dengan sempurna, maka pada
replikasi sel
berikutnya terbentuklah sel baru yang normal. Tetapi bila tidak dapat diperbaiki dengan
sempurna
akan terbentuk sel baru yang defektif. Walaupun sel itu defektif masih tetap ada usaha
mereparasi
kerusakan transkripsi. Bila berhasil akan terbentuk sel yang normal dan bila gagal akan
terbentuk
sel yang abnormal, yaitu sel yang mengalami mutasi, atau transformasi, yang pada akhirnya
dapat
menjadi sel kanker. 27
Teori karsinogenesis untuk menerangkan bagaimana kanker itu terjadi didasarkan atas: 27
1) Mutasi Somatik, yaitu perubahan urutan letak nukleotida dalam asam amino rantai DNA,
yang
menyebabkan perubahan kode genetik. Menghasilkan produksi protein yang abnormal,
sehingga
regulasi pertumbuhan dan diferensiasi sel terganggu, sel menjadi otonom dan lepas dari
regulasi
normal dan sel dapat tumbuh tanpa batas.
2) Penyimpangan Diferensiasi Sel (Teori Epigenetik), terjadinya gangguan sistem atau
mekanisme regulasi gen seperti represif, depresi serta ekspresi regulasi, sehingga timbul
gangguan pertumbuhan dan diferensiasi sel. Defek yang terjadi karena mekanisme regulasi
gen
yang mengatur pertumbuhan, dan bukan pada struktur gen itu sendiri, maka teori ini disebut
teori
epigenetik.
3) Aktivasi Virus. Virus masuk ke dalam inti sel dan berintegrasi dengan DNA penderita
serta
mengubah fenotype sel dengan menyisipkan (insersi) informasi baru atau mengubah
transkripsi
dan translasi gen. Virus DNA dapat secara langsung berintegrasi dengan DNA inang dan
ditularkan secara vertikal kepada anak-anak sel inang, sedang virus RNA dengan bantuan
enzim
reverse transkriptase. Menurut teori ini kanker terjadi karena ada infeksi virus yang
menyisipkan
gennya ke dalam DNA inang yang dapat mengaktifkan protoonkogen menjadi onkogen.
4) Seleksi Sel. Pada sel tubuh manusia diperkirakan terdapat lebih dari 50.000 gen dan
masingmasing
gen mempunyai fungsi tersendiri. Di dalam tubuh setiap saat ada sel yang mati dan ada
pula sel baru yang terbentuk melalui proses mitosis. Karena adanya mutasi maka timbul sel
yang
defektif dan akan mati atau tidak dapat mengadakan mitosis lebih lanjut. Hanya sel-sel yang
baik
dan memenuhi syarat tertentu yang akan dapat tetap bertahan hidup. Dalam menyeleksi sel
mana
yang boleh terus hidup dan berkembang, terjadi kekeliruan. Di sini ada sel yang mengalami
mutasi atau transformasi yang lepas dari seleksi dan terus berkembang menjadi sel kanker.










Angiogenesis
Angiogenesis adalah pertumbuhan pembuluh darah baru dari pembuluh darah yang sudah
ada dan merupakan bagian integral dari proses perkembangan normal ( perkembangan
embrio dan
siklus menstruasi) serta sejumlah keadaan patologis termasuk tumorigenesis.69;70;18
Merupakan
proses multi-step kompleks yang diperantarai oleh sel endotel yang melapisi pembuluh darah.
28
Proses angiogenesis terdiri dari tahapan degradasi membran basal oleh protease, migrasi sel
endotel ke dalam rongga interstisial, proliferasi serta migrasi sel endotel menuju stimulus
angiogenik, dan pembentukan lumen.71
Dua perbedaan utama antara angiogenesis normal dan patologis, adalah pertama, pada
jaringan patologis, mekanisme pengaturan yang turn off neovaskularisasi pada jaringan sehat
tidak berfungsi secara normal. Perbedaan kedua adalah pembuluh darah yang terbentuk pada
jaringan patologis sangat tidak terorganisasi dengan banyaknya lubang pada dinding-
dindingnya.
Hal tersebut terjadi karena pembuluh darah tumor tidak dapat matang melalui rekruitmen sel
otot
polos dan perisit, sehingga terjadi banyak kebocoran pada pembuluh.28,72
Pembentukan pembuluh darah baru tergantung pada keseimbangan faktor angiogenik dan
inhibitor angiogenik. Faktor angiogenik meliputi vascular endothelial growth factor (VEGF),
acidic fibroblast growth factor. Basic fibrolast growth factor (bFGF), angiogenin, placenta
growth factor (PGF), transforming growth factor (TGF-), hepatocyte growth factor, dan
aktivator plasminogen. Faktor angigenik lain yang hanya terdapat dalam angiogenesis tumor
adalah IL-8. Inhibitor angiogenik meliputi adalah IL-12, interferon dan , trombospondin,
fragmen prolaktin, tissue inhibitor of metalloproteinases, dan platelet factor-4. Tumor
necrosis
factor dapat berfungsi sebagai faktor angiogenik pada satu sistem dan sebagai faktor
antiangiogenik di sistem lainnya.74














2.5.1. Invasi Klinis Sel Kanker
Penyebab utama terjadinya kegagalan perawatan pada pasien kanker lebih disebabkan oleh
adanya invasi dan metastasis. Sekitar 30% pasien yang baru didiagnosa menderita tumor
solid
sudah memiliki metastasis yang dapat dideteksi secara klinis. Dari 70% pasien kanker, sekitar
35% dapat dirawat dengan menggunakan terapi tumor lokal saja. Sisanya (35%) memiliki
mikrometastasis tersembunyi yang pada akhirnya akan bermanifestasi. Dengan demikian,
sekitar
60% pasien memiliki metastasis yang mikroskopis ataupun yang terlihat secara klinis pada
saat
mereka menjalani perawatan tumor primer. Pembentukan koloni metastasis merupakan
proses
yang berlangsung terus menerus yang dimulai sejak awal pertumbuhan tumor primer dan
terus
meningkat seiring dengan berjalannya waktu. Beberapa metastasis besar yang ada di organ
tertentu seringkali disertai oleh adanya mikrometastasis dalam jumlah yang lebih banyak.
Metastasis bervariasi dalam ukuran dan usia, penyebaran lokasi, dan komposisinya yang
heterogen tidak memungkinkan kita untuk menghilangkannya melalui operasi dan juga
membatasi keefektifan konsentrasi obat anti kanker yang bisa diberikan pada koloni
metastasis. 29




















KERANGKA PEMIKIRAN
Kanker lidah merupakan penyakit yang disebabkan oleh rusaknya mekanisme
pengendalian dalam siklus sel yang diatur oleh sejumlah gen-gen yang termasuk dalam gen
regulatorik normal terdiri dari onkogen (gen pemicu pertumbuhan), gen penekan tumor yang
menghambat pertumbuhan sel, dan gen yang mengatur kematian sel terencana (apoptosis),
apabila
terjadi gangguan pada ketiga gen tersebut, maka akan terjadi kanker. Pertumbuhan dan
perkembangan kanker itu sendiri meliputi tahapan yang multipel, berangkai, dan
berhubungan
satu sama lain yang mengarah pada suatu sel-sel otonom dengan potensi pertumbuhan yang
agresif.
Invasi sel, Proliferasi dan angiogenesis merupakan hal yang menunjang dalam
pertumbuhan tumor dan memiliki implikasi dalam perawatannya. Invasi merupakan sifat
karakteristik pada terjadinya kanker. Invasi menunjukkan kemampuan sel kanker merusak
atau
mendegradasi batas antara jaringan epitel dan membran basalis. Proses invasi terjadi dengan
cara
infiltrasi ke dalam jaringan pembatas, merusak membran basalis, matriks ekstraseluler dan
merusak arsitektur jaringan bahkan dapat merusak fungsi organ. Invasi sel tumor melibatkan
proses ikatan antara reseptor dengan ligan dan interaksi antara protein-protein oleh enzim
membran basal.
Proliferasi sel merupakan suatu pertambahan jumlah sel yang prosesnya melibatkan siklus
sel. Siklus sel dapat dibagi menjadi empat fase, yaitu fase G1 (Gap 1), S (Sintesis), G2 (Gap
2) dan
M (Mitosis). Fase G1 merupakan akhir fase mitosis dan sampai awal sintesis tersebut. Pada
tahap
tersebut sel terus tumbuh dan melakukan persiapan untuk sintesis DNA. Sel akan masuk ke
fase S
untuk melakukan sintesis DNA dan terjadi proses replikasi kromosom. Pada fase G2 sel yang
telah mereplikasi kromosom akan menduplikasi keseluruhan komponen selular lainnya.
Selain itu
terjadi pula sintesis mRNA dan beberapa protein tertentu. Fase terakhir dari proliferasi adalah
fase
M yang merupakan fase tersingkat. Pada fase M terjadi pemecahan DNA yang telah
berduplikasi
secara komplit. Fase G0 adalah fase sel dalam keadaan istirahat atau tidak aktif melakukan
proliferasi.
Pertumbuhan dan progresi kanker juga memerlukan proses tambahan yang memberikan
potensi metastasis dan vaskularisasi untuk mendukung pertumbuhan yang berkelanjutan dan
penyebarannya. Proses tersebut yang disebut sebagai angiogenesis atau pembentukan darah
baru
dari pembuluh darah yang sudah ada. Angiogenesis merupakan proses yang kompleks dan
terkoordinasi yang memerlukan serangkaian aktivasi beberapa gen, namun vascular
endothelial
growth factor (VEGF) menujukkan gen yang paling berpotensi terdapat pada angiogenesis
kanker
(protoonkogen). Selain VEGF, terdapat proonkogen lain, yaitu iterleukin-8 (IL-8) yang
memiliki
peran pada angiogenesis kanker. VEGF dan IL-8 bersama-sama meningkatkan pertumbuhan
kanker dan juga proses metastasis.. Ekspresi berlebih VEGF dan IL-8 menujukkan progresi
tumor.
Sel kanker tergantung pada angiogenesis untuk pertumbuhannya. Pemberian inhibitor
angiogenesis tidak secara langsung akan berefek sitotoksik pada sel kanker, tetapi dapat
meningkatkan laju apoptosis sel kanker dengan mekanisme menurunnya produksi VEGF
sehingga menekan pertumbuhan tumor dengan menghambat proliferasi sel edontel dan
memicu
apoptosis sel edontel yang berakhir dengan apoptosis sel kanker itu sendiri. Hambatan invasi
dan
proliferasi pada sel tumor serta hambatan angiogenesis merupakan mekanisme perawatan
antikanker yang paling banyak diteliti saat ini.
DAFTAR PUSTAKA
Warshawsky S, Landolph JR. Molecular Carcinogenesis and the Molecular Biology of
Human
Cancer, 1st ed. Boca Raton USA, Taylor & Francis Group, 2006 : 6
King RJ, Robins MW. Cancer Biology, 3rded. England, Pearson Education Limited, 2006 :
209-29
Dorland, W.A.. Medical Dictionary. 29th ed. Philadelphia. WB Saunders Co. 2000: 349
Wood, N.K and Sawyer D.R., 1997, Oral Cancer, dalam Wood, N.K. dan Goaz, P.W. (eds):
Differential Diagnosis Of Oral and Maxillofacial lesion, Mosby Inc., St. Louis Missouri,
587-595
Hasibuan S., 2004. Prosedur Deteksi Dini dan Diagnosis Kanker Rongga Mulut, Digitized by
USU digital library. p.1-7
Shah J.P., Zelefsky M.J., Cancer of Oral Cavity. In: Harrison et al Head and Neck Cancer. A
Multidisciplinary Approach. 2nd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, 2004, .
266-80
Williams, H.K., 2000 Molecular Pathogenesis of Oral Squamosus Carsinoma, J. Clin Pathol,
Mol.
Pathol., 53: 165-172
Regezi J.A.; Sciubba J.J. 1999. Oral Pathology. Clinical Pathologic Correlations. 3rd ed.
Philadelphia: WB Saunders Co., 76-90
Revianti S, Parisihni K, 2005, peran Matriks Metalloproteinase (MMP) pada metastasis
Karsinoma Sel Skuamosa Rongga Mulut, Jurnal PDGI, Edisi khusus tahun ke-55, 232-236
Liotta L.A., 1993. Principles of Molecular Cell Biology of Cancer: Cancer Metastasis. In:
DeVita. Cancer. Principles & Practice of Oncology. 4th ed. Lippincot- Raven.
Philadelphia. 134-40
Supriatno, Yuletnawati, 2006. Aktifitas Anti Kanker Cepharantine Pada Kanker Lidah
Manusia In
Vitro (tinjauan proliferasi, invasi, dan metastasis sel), Majalah Kedokteran Gigi UGM,
Jogyakarta, p.141-145
Neville, B.W., Damm, D.D., Alien, C.M., Bouquot I.E. 2002 , Oral and Maxillofacial
Pathology, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders Co Praga SM, Dickson RB, Hawkins MJ.
Matrix Metalloproteinase inhibitors. J Investigational New Drug, , 15: 61-75
Crawson R.A, Odell E.W, 2008. Cawsons Essentials Of Oral Pathology And Oral Medicine.
Phila Delphia, Churchill Livingstone Elsevier., p.277-284
Epstein J.B, Der Waal I, 2008. Oral Cancer, in : Greenberg M.S, Glick M, Ship J.A.,
Burkets
Oral Medicine, 11th ed. BC Decker Inc, Hamilton, 153-4
Syafriadi M. Patologi Mullut. Tumor Neoplastik dan Non Neoplastik Rongga Mulut.
Yogyakarta,
ANDI, 2008: 74-7
Sapp J.P., Eversole, L.R., Wysocki, G.P. 2004. Contemporary Oral and Maxillofacial
Pathology. 2nd ed. Mosby. St Louis. 134-43
Sudiono J, Kurniadhi B, Hendrawan A, Djimantoro B. Ilmu Patologi. Jakarta, EGC, 2003:
144-47
Istindiah H.N, Auerkari E.I., 2001, Mekanisme Kontrol Siklus Sel (Suatu tinjauan khusus
peran
protein regulator pada jalur retinoblastoma (Rb), JKG. UI, 8(1): 39-47
Kumar V, Cotran R.S, Robbins S.L., 2007. Robbins Basic Pathologic, . 7th ed. Jakarta,
Penerbit
Buku Kedokteran EGC. p.185-224
Fuller GM, Shields D., 1998, Molecular Basis of Medical Cell Bilogy, 1st ed., Appleton &
Lange,
Connecticut, 106-23
Kumar V, Abbas AK, Fausto N., 2005. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th
ed.
Philadelphia, Elsevier
Budiani D.R., Mengenal Ciri-ciri Sel kanker, Sebagai Bekal Dalam Mengkaji Potensi
Chemopreventive Suatu Senyawa anti tumor, Available at :
http://ccrcfarmasiugm.wordpress.com/2009/03/16/ Diakses (20 mei 2009)
Hanahan, D., Weinberg, R.A., 2000, The Hallmarks of Cancer, Cell, 100: 57-70
Sugerman P.B, Savage, NW., 1999, Current Concept in Oral Cancer, ADJ, 44(3): 147-156
Field JK., 1995, The role of Oncogenes and Tumour-Supressor genes In The Aetiology of
Oral,
Head and Neck Squamous Cell Carsinoma, J.R. Soc. Med., (88); 35-39
Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease. 7th ed. WB Saunders Co. Philadelphia,
2005:
309-13
Scully, C. 1992. Oncogen, Onco-Supressor, Carcinogenesis and Oral Cancer. British Dental
Journal. 173. 53.
Sudiana I.K, 2008. Patobiologi Molekuler Kanker, Salemba medika, Jakarta, 53-9
Liotta L.A and Kohn A.C., 2003. Invasion and Metastases. In: Cancer Medicine. 2nd ed. BC
Becker Inc. London
Kresno S.B., 2002. Angiogenesis dan Metastasis dalam Onkologi., Bagian Pastologi Klinik
FKUI, Jakarta
McDonnell S, Morgan M, Lignal C. 1999. Role of matrix metalloproteinases in normal and
disease processes. Biochem Soc Trans 27:734-40
Birkedal-Hansen H, Moore W.G., Bodden M.K., Windsor L.J., Birkedal-Hansen B, DeCarlo
A,
Engler JA. 1993. Matrixmetalloproteinases: a review. Crit Rev Oral Biol Med 4:197-250.
Motoharu, 2002. The cell surface: the stage for matrix metalloproteinase regulation of
migration. Current Opinion in Cell Biology 14: 624-632
Nabeshima K, Inoue T, Shimao Y, Sameshima T. 2004. Matrix metalloproteinases in tumor
invasion: Role for cell migration. J.Pathol Int. 52:255-64.
Kudo, Yasusei., et al. 2004. Invasion and Metastasis of Oral Cancer Cells Require
Methylation of
E-Cadherin and/or Degradation of Membranous -Catenin. Clinical Cancer Research (10):
5455-5463.
John, A, Tuszynski G. 2001. The Role of Matrix Metalloproteinases in Tumor Angiogenesis
and
Tumor Metastasis. Pathology Oncology Research 7(1):14-23
Stevenson, W.G., et al. 1993. Tumor Cell Interactions with Extracellular Matrix During
Invasion
and Metastasis. Annu. Rev. Cell. Bio. 9:541-73.
Khri V.M., Saarialho-Kere U. 1999. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in
tumour
growth and invasion. Ann Med 31: 34-35
Ikebe T, et al. 1999. Gelatinolytic activity of matrix metalloproteinase in tumor tissues
correlates
with the invasiveness. Clin Exp Metastasis 17:315-323.
Holsinger F.C.,. Invasion and Metastases in Head and Neck Cancer. In: Harrison et al. Head
and
Neck Cancer. A Multidisciplinary Approach. 2nd ed. Lippincott Williams & Wilkins.
Philadelphia. 2004: 948-62.
Kakizoe, T., 2003, Chemoprevention of Cancer Focusing on Cinical Trial, Nationa Cancer
Center, Jpn.J.Clin.Oncol., 33(9): 421-442
Chang, L.C., Kinghorn, A.D., 2001, Flavonoid as Chemopreventive Agent, Boiactive
Compound
from Natural Sources, Isolation, Characterization and Biological Properties, Tailor &
Friends, New York.
Surh J.Y, Chun K.S,. 2004. Signal transduction pathways regulating cyclooxygenase-2
expression: potential molecular targets for chemoprevention. Proceedings from the 6th and
7th international conferences, Signal Transduction 2004 and Chromatin 2004, 68(6) p.1089-
1100
Rubnitz JE.Christ WM.Molecular genetics of childhood cancer : implications for
pathogenesis,
diagnosis, and treatment.pediatrics. 1997; 100 (1): 101-8
Miller RW, Young JL, Novakovic PH. Childhood cancer. Cancer. 1994; 75: 395-405.
Sayedmajidi M. squamous cell carcinoma of the tongue in a 13 year old boy. Arch. Iranian.
Med.
2008; 11(3): 341-3.
Todd R, Hind PW, Munger K, Rustgi AK, Opitz OG, Sulaiman Y. Cell cycle dysregulation in
oral cancer. Crit. Rev. oral. Boil. Med. 2002; 13(1): 51-61.
Collins K, Jacks T, Pauletich N. the cell cycle on cancer. Proc. Natl. acad. Sci. 1997;
94:2776-8.
Lyons JM, Schwimer JE, Anthony CT, Thomson JL, Cundiff JD, Casey DT, et al. The role of
VEGF pathways in human physiologic and pathologic angiogenesis. J. Surg.Res. 2010;
159(1): 517-27
Heinzman JM, Brower SL, Bush JE. Comparison of angiogenesis-related factor expression in
primary tumor cultures under normal and hypoxic growth condition. Cancer cell Int. 2008:
1-9.
Chavakis E, Dimmeler S. Regulation of endothelial cell survival and apoptosis during
angiogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002; 22(6): 887-93
Fayette J, Soria JC Armand JP. Use of angiogenesis inhibitors in tumour treatment. Eur. J
Cancer. 2005; 41(8): 1109-16
Nor JE, Christensen J, Mooney DJ, Polverini PJ. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-
mediated angiogenesis is associated with enhanced endothelial cell survival and indction of
Bcl-2 espression. Am. J. pathol. 1999; 154(2): 375-84
Pepetti M, Herman IM. Mechanism of normal and tumor-derived angiogenesis. Am J Physiol
Cell
Physiol 2002; 282(5): 947-70.
Li A, Dubey S, Varney ML, Dave BJ, Singkh RKJ. IL-8 directly enhanced endothelial cell
survival, proliferation, and matrix metalloproteinases production and regulated
angiogenesis. J Immunol 2003; 170(6): 3369-76.
Konno H, Ohta M, Baba M, Suzuki S, Nakamura S. The role of circulating IL-8 and VEGF
protein in the progression of gastric cancer. Cancer Sci 2003; 94(8): 735-40.
Folkman J. Angiogenesis and apoptosis. Semin Cancer Biol 2003; 13(2): 159-67.
Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological
angiogenesis.
Am J Physiol Cell Physiol 2001; 280(6): 1358-66.
Terman BI, Stoletov KV. VEGF and tumor angiogenesis. Einstein Quart J Biol and Med
2001;
18: 59-66.
ThippeswamyG, Salimath BP. Cricia aromatic extract indices apoptosis and inhibits
angiogenesis
in ehrlich ascites tumour cells in vivo. myScience 2006;1(1): 79-92.
Gaedcke F. Herbal medicine product. New York: CRC Press. 2003.
Daley T, Mark D. Nonsquamous cell malignant tumours of the oral cavity. J Canad Dent
Assoc
2003; (69); 577-82.
Henderson BE. Etiology of cancer: hormonan factors. Dalam: DeVita VD.Cancer Principles
and
Principles and Practice Oncology.5th Edition. S.l.: Lippincott-Raven Publ, 1997: 219-29.
Martinez JD, Parker MT, Fultz KE, Inganteko NA, Gerner EW. Molecular biology of cancer.
Dalam: Abraham DJ. Burgers medicinal chemistry and drugs discovery. 6th Edition.
Arizona: John Wiley & Sons 2003: 5-15.
Bertram JS. The molecular biology cancer. Mol Aspects Med 2000; 21(6): 167-223.
Valko M, Izakovic M, Mazur M, Rhodes CJ, Telser J. The role of oxygen radicals in DNA
damage and cancer incidence. Mol Cell Biochem 2004; 266(1-2): 37-56.
Lewis B, Cassimeris L, Lingappa VR, Plopper G. Cells. Boston: Jones and Bartlett Publisher
2007: 34-7.
Copstead LC, Banasik JL. Patophysiology: biological and behavioural perspectives.
Philladelphia: W.B. Saunders Company. 2000: 57-99.
Barasch A, Safford M, Eisenberg E. Oral cancer and oral effects of anticancer therapy. Mt.
Sinai J
Med 1998; 6595-6): 370-7.
Ra, Sheemena PM, Sudha S, Nair RG. Squamous carciona of a tongue in 19 year old female.
Indian J Cancer 2008: 45(3): 128-30.
Usneius T, Urja J, Collan Y. Squamous cell carcinoma of the tongue in children. Cancer
1987;
60: 263-9.
Neville BW, Douglass DD, Carl MA, Jerry EB. Oral and maxillofacial pathology. 2nd Edition.
London: W.B. Saunders Company, 2002: 486-8.
Folkman J. The role of angiogenesis. Semin Oncol 2002; 29 (6): 15-8.
Auerbach R, Lewis R, Shinners B, Kubai L, Akhtar N. Angiogenesis assays: a critical
overview.
Clin Chem 2003; 49(1): 32-40.
Gupta MK, Qin RY. Mechanism and its regulation of tumor-induced angiogenesis. World J
Gastroenterol 2003; 9(6): 1144-55.
Ferrara N. Pathways mediating VEGF-independent tumor angiogenesis. Cytokine Growth
Factor
Rev 2010; 21(1): 21-6.
Singhal S, Vachani A, Antin-Ozerkis A, Kaiser LR, Albelda SM. Prognostic implication of
cell
cycle, apoptosis, and angiogenesis biomarkers in non-small cell lung cancer: a review. Clin
Cancer Res 2005; 11: 3974-86.
Yoshida S, Ono M, Shonot T, Izumi H, Ishibashi T, Suzuki H, Kuwano M. Involvement of
interleukin-8, vascular endothelial growth factor, and basic fibroblastgrowth factorin tumor
necrosis factor alpha-dependent angiogenesis. Mol Cel Biol; 17(7): 4015-23.
List AF. Vascular endothelial growth factor signalling pathway as emerging target in
hematologic
malignancies. The oncologist 2001; (6)5: 24-31.
Hoeben A, Landy B, Highley M, Wildiers H, Ooseterom ATV, Bruijn ED. Vascular
endothelial
growth factor and angiogenesis. Pharmacol Rev 2004; 56: 549-80.
Gee MFW, Tsuchida R, Eichler C, Das B, Baruchel S. Vascular endothelial growth factor
acts in
an autocrine manner in rhabdomysarcoma cell lines and can be inhibited with all-transretinoic
acid. Oncogene 2005; 24: 8025-37.
Hicklin DJ, Ellis M. Role of vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and
angiogenesis. J Clin Oncol 2005; 23(5): 1011-27.
Waugh DJJ, Wilson C. The interleukin-8 pathway in cancer. Clin Cancer Res 2000; 60(10):
2632-
5.
Sonis SE, Elting LS, Keefe D, Peterson DE, Schubert M, Hauer-Jensen M, et al. Perspective
on
cancer therapy-induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and
consequences for patients. Cancer 2004; 100(9): 1999-2025.
Kamboj VP. Herbal medicine. Current Sc 2000; 78(1): 34-6.
Balunas MJ, Kinghorn AD. Drug discovery from medical plant.Life Sci 2005; 78(5): 431-41.
Rao EV. Drug discovery from plant. Curr Sci 2007; 93(8): 1060-3.
Park EJ, Pezzuto JM. Botanicals in cancer chemoprevention. Cancer Metastasis Rev2000;
21(3-
4): 231-55.
Kantor Deputi Menegristek Bidang Pendayagunaan dan Pemasyarakatan Ilmu Pengetahuan
dan
Teknologi. www.warintek.ristek.go.id/pertanian/manggis.pdf
Fessenden RJ, Fessenden JS. Kimia Organik. [penerj.]Pudjaatmaka AH. Edisi Ke-3. Jakarta:
Penerbit Erlangga, 1990.
Tortara G, Melisi D, Ciardiello F. Angiogenesis: a target for cancer therapy. Curr Pharm Des
2004; 10(1): 11-24.
Bancroft CC, Chen Z, Dong G, Sunwoo JB, Yeh N,Park C, et al.Coexpression of
proangiogenic
factors IL-8 and VEGF by human head and neck squamous cell carcinoma involves
coactivation by MEK-MAPK and IKK-NFKB signal pathways. Clin Cancer Res 2001; 7(2):
435-42.
Sidik. Panduan ekstraksi untuk sediaan herbal. Bandung. Unpad Press, 2007.
Suryanto E, Wehentouw F, Raharjo S. Aktivitas penstabilan senyawa oksigen reaktif dari
beberapa herbal. J Obat Bahan Alam 2008;1(7): 62-8.
Malhotra S, Shakya g, Kumar A, Vanchoecke BW, Cholli AL, Raj HG, et al. Antioxidant,
antiinflamatory, and antiinvasive activities of biopolyphenolics.Arkivoc 2008; 6: 119-39.
Matsunaga N, Chikaraishi Y, Shimazawa M, Yokota S, Hara H. Vaccinium myrtillus
(Bilberry)
extract reduce angiogenesis in vitro and in vivo. Evid Based Complement Alternat Med
2010; 7(1): 47-56.
Taso AS, Kim ES, Hong WK. Chemopreventive agent in cancer therapy. Cancer Lett 2004;
215(2): 129-40.
Mizukami Y, Jo WS, Duerr EM, Gala M, Li J, Zhang X, et al. Induction of interleukin-8
preserves the angiogenesis response in HIF-1alpha-deficient vcolong cancer cells. Nat Med
2005; 11(9): 992-6.