Anda di halaman 1dari 74

HUBUNGAN KADAR SEROTONIN SERUM DENGAN

INSOMNIA PADA PENDERITA NYERI KRONIS NON KANKER


Usulan Penelitian Karya Akhir
Diajukan Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Keahlian
Pendidikan Spesialisasi Neurologi

Wiratmono Rahmadi
22160111300011

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
ILMU PENYAKIT SARAF
UNIVERSITAS DIPONEGORO
SEMARANG
2014



USULAN PENELITIAN
HUBUNGAN KADAR SEROTONIN SERUM DENGAN INSOMNIA
PADA PENDERITA NYERI KRONIS NON KANKER

Disusun oleh
Wiratmono Rahmadi

Menyetujui,
Komisi Pembimbing

Pembimbing Pertama Pembimbing Kedua


dr. Dani Rahmawati, Sp.S(K) DR.dr. Dwi Pudjonarko, M.Kes, Sp.S(K)
NIP. 19640408 198912 2 001 NIP. 19660720 199512 1 001

Mengetahui,

Ketua Bagian Neurologi Ketua Program Studi Neurologi
FK UNDIP/RSUP dr.Kariadi Fakultas Kedokteran UNDIP


dr. Dodik Tugasworo, Sp.S(K) dr. Aris Catur Bintoro, Sp.S
NIP. 19620423 198911 1 001 NIP. 19640708 199102 1 001
iii

DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ...................................................................................................................... i
HALAMAN PENGESAHAN ....................................................................................................... ii
DAFTAR ISI ................................................................................................................................. iii
DAFTAR TABEL ...................................................................................................................................... v
DAFTAR GAMBAR ................................................................................................................................ vi
DAFTAR SINGKATAN ......................................................................................................................... vii
DAFTAR LAMPIRAN .......................................................................................................................... viii
BAB I. PENDAHULUAN ........................................................................................................................ 1
1.1 Latar Belakang ...................................................................................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah ................................................................................................................. 2
1.3 Tujuan penelitian ................................................................................................................... 2
1.3.1 Tujuan umum .................................................................................................................. 2
1.3.2 Tujuan khusus ................................................................................................................. 2
1.4. Manfaat Penelitian............................................................................................................ 3
1.5. Originalitas Penelitian .......................................................................................................... 3
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................................................. 5
2.1.NYERI KRONIS ................................................................................................................... 5
2.1.1. Definisi .......................................................................................................................... 5
2.1.2. Insidens Nyeri Kronis .................................................................................................... 5
2.1.3. Patofisiologi Nyeri ......................................................................................................... 7
2.1.4 Komponen-komponen Pada Pemrosesan Nyeri ............................................................. 9
2.1.5 Mekanisme Spinal Yang Mengikuti Cedera Saraf dan Inflamasi ................................ 15
2.1.6 Perubahan Sensorik dan Fisiologis ............................................................................... 16
2.1.7. Sprouting ..................................................................................................................... 17
2.1.8. Modulasi Nyeri Pada Level Spinal .............................................................................. 18
2.1.9 Patomekanisme Nyeri Kronis ....................................................................................... 22
2.2. FISIOLOGI TIDUR ........................................................................................................... 26
2.2.1. Sejarah dan Pengertian ................................................................................................ 26
2.2.2. Fungsi Fisiologis Tidur ................................................................................................ 26
2.2.3. Sirkuit Neuronal dan Nukleus yang Berperan dalam Proses Tidur ............................. 29
2.2.4. Insomnia ...................................................................................................................... 37
iv

2.2.5. Mediator-mediator pada Hubungan Nyeri-Tidur ........................................................ 38
2.3. SEROTONIN ..................................................................................................................... 40
2.3.1. Serotonin Pada Nyeri Kronis ....................................................................................... 41
2.3.2 Serotonin Pada Insomnia .............................................................................................. 42
2.4. Kerangka Teori ................................................................................................................... 43
2.5. Kerangka konsep ................................................................................................................ 44
2.6. Hipotesis penelitian ............................................................................................................ 44
2.6.1. Hipotesis mayor ........................................................................................................... 44
2.6.2. Hipotesis minor............................................................................................................ 45
BAB III. METODE PENELITIAN ....................................................................................................... 46
3.1. Ruang Lingkup Penelitian .................................................................................................. 46
3.2. Tempat dan waktu penelitian ............................................................................................. 46
3.3 Desain Penelitian ................................................................................................................. 46
3.4 Rancang Bangun Penelitian ................................................................................................ 47
3.5. Populasi dan Subyek .......................................................................................................... 47
3.5.1 Populasi Target ............................................................................................................. 47
3.5.2 Populasi terjangkau....................................................................................................... 47
3.5.3 Subyek penelitian ......................................................................................................... 47
3.5.4 Besar Sampel ................................................................................................................ 48
3.6. Variabel Penelitian ............................................................................................................. 49
3.6.1. Variabel bebas ............................................................................................................. 49
3.6.2. Variabel tergantung ..................................................................................................... 49
3.6.3. Variabel Lain ............................................................................................................... 49
3.7 Definisi operasional............................................................................................................. 49
3.8. Instrumen penelitian dan cara pemeriksaan ....................................................................... 50
3 .9 Alur penelitian .................................................................................................................... 51
3.10. Analisa data ...................................................................................................................... 52
3.11 Etika Penelitian ................................................................................................................ 52
KEPUSTAKAAN .................................................................................................................................... 53
LAMPIRAN ............................................................................................................................................. 57

v

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Matriks penelitian serotonin pada nyeri kronis dan insomnia .......................................3
Tabel 2. Kondisi pemrosesan pada kornu dorsalis medulla spinalis .........................................11
Tabel 3. Pembagian tahapan tidur menurut AASM ...................................................................31


vi

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Overview dari neurofisiologi nyeri ............................................................................. 5
Gambar 2. Teori gerbang kendali ............................................................................................... 17
Gambar 3. Sistem aktivasi retikuler ............................................................................................ 27
Gambar 4. Pengaturan tidur-terjaga di otak ................................................................................ 33
Gambar 5. Peran serotonin pada jalur nyeri asendens dan desendens ........................................ 41
Gambar 6. Kerangka teori ........................................................................................................... 43
Gambar 7. Kerangka konsep ....................................................................................................... 44
Gambar 8. Rancang bangun penelitian ....................................................................................... 46
Gambar 9. Alur penelitian ........................................................................................................... 50



vii

DAFTAR SINGKATAN
5-HT : 5-hydroxytriptamine
ATP : adenosine triphospate
CRPS : Complex regional pain syndrome
DMPP : descending modulatory pain pathways
DRG : dorsal root ganglion
GABA : gamma-amino butyric acid
GHT : geniculohypothalamic tracts
LCS : liquor cerebrospinalis
LTP : long term potentiation
NGF : Nerve growth factor
NMDA : N-methyl-D-aspartate
NO : nitrous oxide
NREM : non-rapid eye movement
NRM : nukleus raphe magnus
NSAID : nonsteroidal antiinflammatory drugs
PAG : periaquaductal grey matter
RAS : Reticular Activation System
REM : rapid eye movement
RHT : retinohypothalamic tracts
RVM : rostral ventromedial medulla
SCN : suprachiasmatic nucleus
SPZ : subparaventricular zone
SWS : slow wave sleep
TSH : thyroid stimulating hormone
VLPO : ventrolateral preoptic nucleus
WDR : wide dynamic range
viii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Informed consent .................................................................................................... 56
Lampiran 2. Data dasar subjek penelitian ................................................................................... 57
Lampiran 3. Metode pemeriksaan serotonin serum .................................................................... 58
Lampiran 4. Pittsburgh Sleep Quality Index ............................................................................... 59
Lampiran 5. Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) .......................................................... 60
Lampiran 6. Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) ............................................................ 63
Lampiran 7. Jadwal dan Pembiayaan Penelitian ......................................................................... 65


1

BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Nyeri kronis merupakan masalah kesehatan yang serius. Suatu penelitian di berbagai
negara di Eropa pada 2005 menunjukkan bahwa pada suatu masa selama hidup 1 dari 12 orang
pernah menderita nyeri kronis.
1
Karena insidensnya yang besar, kerugian yang diakibatkan oleh
kondisi ini juga sangat besar, baik dari segi biaya untuk pengobatan, kerugian akibat pasien tidak
mampu bekerja atau merawat diri sendiri, dan efek samping obat-obatan yang digunakan untuk
mengendalikan nyeri kronis ini.
Insomnia merupakan salah satu komorbid utama dari nyeri kronis. Faktor lain yang dapat
menyebabkan insomnia diantaranya depresi dan ansietas.
2
Hubungan nyeri kronis dan insomnia
sepertinya merupakan hubungan timbal balik atau berupa suatu lingkaran setan. Hampir setengah
dari orang yang menderita insomnia juga mengeluhkan menderita paling tidak salah satu jenis
nyeri kronis. Sebaliknya, angka kejadian insomnia pada pasien-pasien dengan keluhan nyeri
kronis mencapai sekitar 50-88%.
3
Jadi tampak bahwa nyeri dapat menimbulkan insomnia,
sedangkan kurangnya tidur akan memperberat keluhan nyeri. Tetapi mekanisme hubungan antara
nyeri kronis dan insomnia belum sepenuhnya dapat dijelaskan.
Serotonin merupakan suatu neurotransmitter yang memodulasi aktivitas neural dan
memiliki aktivitas yang mempengaruhi berbagai proses neuropsikologis, antara lain suasana hati,
memori, respons stress, modulasi nyeri, dan pengaturan siklus tidur.
4
Penelitian-penelitian
sebelumnya pada berbagai kondisi nyeri kronis menunjukkan adanya penurunan kadar serotonin
2

serum.
5
Pada siklus tidur, serotonin berperan pada kondisi terjaga untuk mempertahankan
keterjagaan (wakefulness), dan untuk memulai tidur melalui metabolitnya yaitu melatonin,
sehingga pada kondisi kadar serotonin rendah maka terjadi penurunan sintesis melatonin yang
mengakibatkan penderita sulit untuk memulai tidur.
6
Suatu penelitian pada tahun 2011
mendapatkan penurunan kadar serotonin dan melatonin serum pada pasien dengan fibromyalgia.
7

Disini tampak bahwa serotonin memiliki peranan pada kondisi nyeri kronis dan kondisi
insomnia. Dari data-data di atas, kami tertarik untuk meneliti lebih lanjut, apakah serotonin
memiliki hubungan dengan terjadinya insomnia yang dialami oleh penderita nyeri kronis.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang permasalahan di depan, maka masalah penelitian dapat dirumuskan
sebagai berikut :
Apakah kadar serotonin serum memiliki hubungan dengan terjadinya insomnia pada penderita
nyeri kronis?
1.3 Tujuan penelitian
1.3.1 Tujuan umum
Membuktikan adanya hubungan antara kadar serotonin serum dengan insomnia pada
penderita nyeri kronis
1.3.2 Tujuan khusus
1. Mendeskripsikan kadar serotonin serum pada nyeri kronis
2. Menganalisis hubungan antara kadar serotonin serum dengan insomnia
3. Menganalisis hubungan antara depresi dengan insomnia
4. Menganalisis hubungan antara ansietas dengan insomnia
3

1.4. Manfaat Penelitian
1.4.1. Bidang Akademis
Memberikan tambahan pengetahuan dalam pengelolaan insomnia pada pasien dengan nyeri
kronis
1.4.2. Bidang Penelitian
Sebagai tambahan informasi dan rujukan untuk penelitian selanjutnya
1.4.3. Bidang Pelayanan Kesehatan
 Mendapatkan tambahan data tentang kadar serotonin serum pada penderita nyeri kronis
dengan insomnia
 Memberikan kontribusi pada pengelolaan nyeri kronis dengan insomnia
1.5. Originalitas Penelitian
Tabel 1. Matriks penelitian serotonin pada nyeri kronis dan insomnia
Peneliti dan Nama Jurnal Judul Artikel Populasi Metode Kesimpulan
Cordero MD, Alcocer-
Gomez E, Cano-Garcia
FJ, de Miguel M,
Sanchez-Alcazar JA,
Moreno Fernandez AM,
Med Clib Barc,
135(14):644-6, 2010
Low Levels of
Serotonin in Serum
Correlates with
Severity of
Fibromyalgia
35 pasien
dengan
fibromyalgia, 25
orang sehat
Cross sectional Terdapat penurunan
kadar serotonin
serum pada
fibromyalgia
8

Karakulova IV, Shutov
AA, Klin Lab Diagn, Jan
Quantitative
determination of
76 pasien
dengan nyeri
Kohort Didapatkan
penurunan kadar
4

(1):9-10, 2006 serum serotonin in
the diagnosis of
tension headache
kepala tipe
tegang kronis
serotonin serum
pada nyeri kepala
tipe tegang kronis
9

Vashadze SV, Georgian
Med News.
Sep;(150):22-4, 2007
Insomnia, serotonin,
and depression
100 subyek
orang sehat
Cross sectional Didapatkan
penurunan kadar
serotonin platelet
plasma pada 25 %
subyek dan insomnia
pada 16% subyek
10

Nenadic Sviglin K,
Nedic G, Nikolac M,
Mustapic M, Muck-Seler
D, Borovecki F, et al.,
Neurosci Lett. Aug
18;500(3):172-6, 2011
Insomnia, platelet
serotonin and
platelet monoamine
oxidase in chronic
alcoholism
395 subyek laki-
laki dan 103
perempuan
dengan
ketergantungan
alkohol
Cross sectional Didapatkan
penurunan kadar
serotonin platelet
pada semua subyek
yang menderita
insomnia
11

Penelitian yang akan dilakukan berbeda dengan penelitian-penelitian diatas dalam hal :
penelitian ini menghubungkan antara kadar serotonin serum dengan insomnia pada penderita
nyeri kronis, dimana penelitian sebelumnya belum ada yang menghubungkan serotonin dengan
insomnia pada nyeri kronis.

5

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.NYERI KRONIS
2.1.1. Definisi
Definisi nyeri dari International Association for the Study of Pain (IASP) adalah
suatu pengalaman sensorik dan emosional yang tidak menyenangkan yang dikaitkan
dengan kerusakan jaringan baik aktual maupun potensial.
12
Lebih jauh lagi American
Chronic Pain Association (ACPA) membagi nyeri menjadi nyeri akut dan nyeri kronik.
Batasan nyeri akut adalah nyeri dengan onset baru, transient, dan biasanya berasal dari
sumber yang dapat diidentifikasi. Nyeri kronik atau nyeri persisten didefinisikan sebagai
nyeri yang ongoing atau rekurens, dengan durasi melebihi durasi penyakit atau cedera
akut atau lebih dari 3-6 bulan, dan memberi dampak bagi kesehatan seseorang. Menurut
guideline dari ACPA tahun 2012, nyeri kronis diklasifikasikan berdasarkan
patofisiologinya sebagai nyeri nosiseptif (disebabkan oleh adanya kerusakan jaringan)
atau nyeri neuropatik (disebabkan oleh kerusakan pada otak, medulla spinalis, atau saraf
perifer), dengan kausa campuran atau belum bisa diidentifikasi.
13
Analgesik biasanya
efektif untuk nyeri nosiseptik tetapi kurang efektif untuk nyeri neuropatik.
2.1.2. Insidens Nyeri Kronis
Nyeri kronis sangat banyak dijumpai, dan dapat disebabkan oleh berbagai kondisi
atau penyakit. Nyeri kronis dapat meliputi nyeri yang disebabkan oleh penyakit viral,
seperti neuropati terkait HIV (human immunodeficiency virus) dan neuralgia post
herpetika, kondisi inflamatorik kronis dengan etiologi yang belum diketahui, dan nyeri
karena kerusakan saraf (antara lain neuropati diabetika, neuropati karena obat-obat
6

antineoplastik seperti vinkristin, atau trauma fisik). Bila kondisi seperti nyeri punggung
kronis juga diperhitungkan maka jumlah penderita nyeri kronis akan banyak sekali. Data
epidemiologis dari WMHS (World Mental Health Surveys) tahun 2008 menunjukkan
bahwa prevalensi nyeri kronis di negara maju mencapai 37,3%, sedangkan di negara
berkembang prevalensinya mencapai 41,1%
14
.
Penatalaksanaan nyeri kronis merupakan masalah yang sangat penting bila
melihat dari banyaknya kasus. Sayangnya sebagian besar obat analgesik mempunyai efek
samping yang cukup besar. Sebagai contoh, obat-obatan yag mengeblok metabolisme
asam arakhidonat seperti aspirin merupakan obat antiinflamasi yang efektif, dan berguna
untuk kondisi-kondisi inflamatorik kronis seperti artritis rematoid. Tetapi obat-obatan
tersebut mempunyai efek pada traktus gastrointestinal dan dapat menyebabkan
perdarahan lambung (pada inhibitor Cox-1) atau mengganggu sistem kardiovaskuler
(pada inhibitor Cox-2). Karena banyaknya yang mengonsumsi obat-obatan tersebut,
angka kematian karena efek samping menjadi sangat besar, dapat mencapai 10-20 ribu
per tahun di Amerika Serikat.
15
Analgesik opioid terbukti sangat efektif untuk kasus-
kasus nyeri kronis, tetapi efek samping seperti depresi pernafasan dan resiko adiksi
membuat obat ini hanya boleh digunakan untuk kondisi nyeri berat saja.
Melihat dari keadaan tersebut, maka sangat penting memahami mekanisme yang
mendasari nyeri kronis untuk dapat meningkatkan kualitas manajemen nyeri kronis dan
untuk mendesain obat-obatan dan strategi manajemen nyeri yang baru dan lebih baik.


7

2.1.3. Patofisiologi Nyeri
Proses nosisepsi pada nyeri menggambarkan sistem pemrosesan nyeri yang normal dan
respons terhadap stimulus noksius yang merusak atau berpotensi merusak jaringan tubuh.
McCaffery dan Pasero pada tahun 1999 merumuskan empat proses dasar yang terlibat pada
nosisepsi, yaitu transduksi, transmisi, persepsi, dan modulasi.
15

2.1.3.1. Transduksi nyeri
Transduksi dimulai saat nosiseptor serabut C dan Aδ pada neuron aferen primer
berespon terhadap stimulus noksius. Nosiseptor menerima stimulus noksius ketika
terjadi kerusakan jaringan dan inflamasi yang diakibatkan oleh antara lain trauma,
pembedahan, inflamasi, infeksi dan iskemia.
2.1.3.2 Transmisi nyeri
Proses transmisi nyeri terjadi dalam tiga tahap. Impuls nyeri ditransmisikan :
- dari lokasi transduksi ke kornu dorsalis pada medulla spinalis
- dari medulla spinalis ke batang otak
- melalui koneksi antara talamus, korteks dan daerah otak yang lain
Serabut C dan Aδ berakhir di kornu dorsalis medulla spinalis. Terdapai celah
sinaps antara ujung terminal serabut C dan Aδ dan neuron nosiseptif di kornu
dorsalis. Untuk mentransmisikan impuls nyeri melewati celah sinaps, terjadi
pelepasan neurotransmiter eksitatorik, antara lain ATP, glutamat, kalsitonin,
bradikinin, NO, dan zat P. impuls nyeri kemudian ditransmisikan menuju batang otak
dan talamus melalui dua jalur utama nosisepsi asenden, yaitu jalur spinotalamikus dan
jalur spinoparabrakhial.
8

2.1.3.3 Persepsi nyeri
Persepsi nyeri merupakan hasil akhir dari aktivitas neuronal pada transmisi nyeri
dimana nyeri menjadi suatu pengalaman sadar yang multidimensional, yang
mempunyai komponen afektif-motivasional, diskriminasi sensoris, emosional dan
behavioral. Persepsi nyeri ini ditimbulkan melalui aktivasi berbagai area di otak,
antara lain sistem retikular, korteks somatosensorik, dan sistem limbik untuk respons
emosional dan behavioral.
2.1.3.4 Modulasi nyeri
Modulasi nyeri melibatkan perubahan atau inhibisi transmisi nyeri di medulla
spinalis. Jalur yang terlibat pada modulasi nyeri disebut sebagai DMPP (descending
modulatory pain pathways) dan perubahan di jalur ini dapat mengakibatkan
peningkatan transmisi nyeri (eksitatorik) atau penurunan transmisi nyeri (inhibitorik).
Inhibisi desenden melibatkan pelepasan neurotransmiter inhibitorik yang
mengeblok sebagian atau seluruh transmisi impuls nyeri, dan menghasilkan analgesia.
Neurotransmiter inhibitorik yang terlibat antara lain opioid endogen, serotonin,
norepinefrin, GABA (gamma-amino butyric acid), neurotensin, asetilkolin, dan
oksitosin. Modulasi nyeri endogen dapat menerangkan respon nyeri dan persepsi
nyeri yang berbeda-beda antar individu. Opioid endogen dapat ditemukan di
sepanjang sistem saraf dan menghambat pelepasan beberapa neurotransmiter
eksitatorik seperti zat P, sehingga menghambat transmisi impuls nyeri.


9

2.1.4 Komponen-komponen Pada Pemrosesan Nyeri
Respons terhadap satu sensasi nyeri tunggal sangat berbeda dengan respons terhadap
nyeri berat. Kebanyakan data tentang fisiologi nyeri saat ini didapatkan dari penelitian pada
binatang yang tidak semua dapat diterapkan pada pada manusia. Berdasarkan penelitian-
penelitian tersebut, Chelimsky membuat konsep bahwa nyeri melibatkan tujuh komponen,
yaitu :
16
1. Unit pemberi sinyal pada sistem saraf perifer
2. Kornu dorsalis pada medulla spinalis, yang merupakan “gerbang” pemroses dengan
plastisitas sinaps yang besar
3. Traktus spinothalamikus yang berproyeksi ke korteks, merupakan sistem aferen untuk
diskriminasi sensoris yang membedakan sifat dari nyeri
4. Jalur spinoretikuler – limbik yang merupakan sistem afektif atau motivasional yang
memberikan kualitas negatif pada nyeri
5. Sistem modulasi descending retikulospinal, yang berakhir di kornu dorsalis
6. Sistem modulasi lokal, yang berdasarkan pada hubungan propriospinal
7. Neokorteks yang memberikan fungsi kognitif dan evaluatif
10


Gambar 1. Overview dari neurofisiologi nyeri. Nyeri merupakan sistem yang kompleks, yang dapat dibagi menjadi
tujuh komponen, meliputi empat sistem aferen dan tiga sistem pengendali.
16

2.1.4.1. Sinyal dari Sistem Saraf Perifer
Nosiseptor merupakan neuron sensoris dengan badan sel yang terletak di dalam
ganglion radiks dorsalis, dengan proyeksi dari kulit, dimana terdapat reseptor-reseptor
khusus, ke kornu dorsalis medulla spinalis, dimana neuron ini membentuk sinaps.
Walaupun terdapat nosiseptor spesifik untuk jenis cedera tertentu (thermal, mekanis,
atau kimiawi), sebagian besar nosiseptor bereaksi terhadap banyak jenis cedera.
Sebagian besar nosiseptor berespon terhadap mediator kimiawi seperti prostaglandin,
kinin, dan zat P, dengan aktivasi atau sensitisasi langsung. Respons ini sesuai dengan
11

prinsip utama bahwa kerusakan jaringan mengaktivasi serat-serat yang sebelumnya
inaktif. Sebagai contoh, peregangan otot detrusor pada kandung kemih mengaktivasi
serat A yang peka tekanan tetapi tidak menyalurkan nyeri. Dengan adanya infeksi
saluran kemih, serat C tak bermyelin menjadi transduser, dan mengakibatkan rasa
tidak nyaman dan rasa penuh padahal volume dalam kandung kemih masih sedikit,
dan mengakibatkan disuria dan sering kencing. Nosiseptor yang berbeda teraktivasi
pada saat yang berbeda saat terjadi cedera.
15

Nosiseptor terdapat di hampir semua jaringan, tetapi lebih banyak didapatkan
pada lapisa pelindung tubuh (seperti kulit, periosteum, meninges, dan peritoneum),
pembuluh darah, ligamen, dan tendon. Di dalam dinding organ berongga, nosiseptor
hampir terbatas hanya menyalurkan rangsang peregangan. Nosiseptor jarang atau
tidak didapatkan pada daerah-daerah avaskuler atau nonkolagen dari jaringan
parenkimal seperti otak, liver, dan otot. Distribusi ini bersesuaian dengan lokasi-
lokasi yang sering menderita nyeri kronis.
2.1.4.2 Gerbang Pemrosesan pada Kornu Dorsalis
Pada kornu dorsalis, sinyal nyeri yang sama dapat diproses berbeda pada situasi
yang berbeda. Hal ini menjelaskan bahwa reseptor tidak hanya menyalurkan sinyal
yang sama (seperti reseptor sentuh tidak hanya menyalurkan rangsang sentuhan).
Walaupun aktivasi neuron yang sebelumnya inaktif merupakan karakteristik
komponen perifer, perubahan modalitas dari satu jenis sensasi ke jenis lain lebih
banyak terjadi pada level kornu dorsalis. Sebagai contoh, injeksi capsaicin (zat yang
menyebabkan rasa terbakar pada cabai, dengan melepaskan zat P yang merupakan
12

neurotransmitter inflamatorik) di dekat reseptor peka sentuhan yang tidak
menyalurkan sinyal nyeri akan membuat reseptor tersebut menyalurkan sinyal nyeri.
16

Tabel 2. Kondisi pemrosesan pada kornu dorsalis medulla spinalis.
16


Perubahan pemrosesan seperti diatas dapat diterangkan dengan adanya
empat kondisi operasional pada kornu dorsalis yang berbeda, yang masing-masing
dibedakan dengan responsnya terhadap stimulus yang noxious atau tidak. Kondisi
pertama adalah kondisi baseline atau “normal”. Dua kondisi berikutnya berupa
kondisi supresi atau sensitisasi nyeri yang dapat berubah-ubah, dikendalikan oleh
keseimbangan dari sistem modulasi desendens. Kondisi terakhir, yang paling
sesuai dengan nyeri kronis, merupakan kondisi patologis dimana pengendalian
terganggu karena adanya kerusakan yang ireversibel. Neuron pada kornu dorsalis
dapat mengalami perubahan pada ukuran lapangan reseptifnya sesuai dengan
responnya terhadap glutamat, zat P, dan nerve growth factor.
2.1.4.3 Jalur Spinothalamikus
Neuron sensorik nyeri tingkat kedua berasal dari kornu dorsalis ipsilateral
dari anggota tubuh yang bersangkutan. Neuron ini menyilang di dua segmen
spinal diatasnya, kemudian naik di anterolateral dalam medulla spinalis, dan di
dorsolateral dalam batang otak. Jalur proyeksi ini berakhir di nukleus
13

ventroposterior pada thalamus. Pemeriksaan dengan PET scan menunjukkan
bahwa terdapat nukleus di ventrokaudal thalamus, yang pada pasien-pasien
dengan nyeri kronis tampak lebih aktif.
15,16

2.1.4.4 Jalur Spinoretikuler
Sebagian neuron kornu dorsalis berproyeksi ke nukleus formasio retikuler
sepanjang batang otak. Neuron retikuler kemudian berproyeksi ke nukleus di
midline thalamus, amigdala, dan hipotalamus. Karena sifatnya yang difus, fungsi
dan mekanisme dari traktus ini belum jelas, dan belum dapat dipelajari sejauh
seperti pada traktus spinotalamikus. Walaupun demikian, jalur ini mungkin
merupakan jalur aferen yang lebih penting untuk penanganan klinis pada nyeri
kronis. Jalur ini mungkin bertanggungjawab untuk respons pertahanan terhadap
kondisi yang menyakitkan, seperti perubahan otonom, respons perilaku,
perubahan mood dan kepribadian dan lain-lain.
16

2.1.4.5 Sistem Modulasi Retikulospinal
Sistem ini merupakan sistem yang penting, dan merupakan target dari
hampir semua obat analgesik oral. Level pengendalian terendah berada di suatu
daerah di batang otak, rostral ventromedial medulla (RVM), yang berproyeksi ke
kornu dorsalis. Serabut desendens berjalan melalui funikulus dorsolateral pada
medulla spinalis. RVM dimodulasi oleh substansia grisea periakuaduktal di
midbrain, amigdala dan hipotalamus ventromedial, dan korteks frontal dan insula.
RVM terdiri dari dua tipe sel. Sel “off” berfungsi untuk inhibisi transmisi
sinyal nyeri, sedangkan sel “on” membantu transmisi sinyal nyeri. Kedua tipe sel
14

ini membentuk keseimbangan secara fisiologis. Aktivasi dari satu tipe sel akan
menginaktivasi tipe sel lainnya melalui mekanisme inhibisi kolateral. Kondisi
keseimbangan ini dikendalikan oleh pusat yang lebih tinggi melalui peptida
opioid. Inhibisi opiat terhadap sel “on” meningkatkan aktivitas dari sel “off” dan
menurunkan transmisi sinyal nyeri. Efek utama dari keseimbangan ini terjadi pada
kornu dorsalis. Sel “on” membuat kornu dorsalis dalam kondisi sensitif,
sedangkan sel “off” membuatnya dalam kondisi tersupresi.
Sel “off” memberikan jalur utama desendens, dan aktivitas sel “on”
tampak pada inhibisi dari proyeksi sel “off”. Akson-aksonnya berjalan melalui
funikulus dorsolateral menuju kornu dorsalis, dimana sel-sel tersebut
menginhibisi neuron proyeksi orde kedua dari sistem spinotalamik, menggunakan
serotonin dan norepinefrin, yang berinteraksi dengan reseptor 5-HT2 dan α2-
adrenergik. Inhibisi pada neuron proyeksi traktus spinotalamikus terjadi melalui
beberapa mekanisme, antara lain inhibisi langsung pada neuron ini dan inhibisi
tidak langsung melalui interneuron yang mengandung GABA dan opiat.
15,16

2.1.4.6 Sistem Modulasi Lokal Propriospinal
Bukti adanya sistem ini tampak pada pengamatan bahwa adanya stimulus
nyeri akan mengurangi intensitas nyeri yang lain, bila kedua stimulus tersebut
berdekatan. Fenomena ini dapat terlihat pada tehnik mengusap-usap daerah di
sekitar lokasi nyeri untuk mengurangi nyeri. Transeksi pada funikulus dorsalis
medulla spinalis (yang berisi proyeksi dari sistem modulasi desendens) tidak
menghilangkan fenomena ini, jadi dianggap bahwa mekanisme ini terjadi melalui
jalur propriospinal.
16
15

2.1.4.7 Neokorteks kognitif-evaluatif
Sistem ini melibatkan korteks sensorik dan cinguli. Mungkin korteks
sensorik terlibat pada proses diskriminasi, sedangkan korteks cinguli menangani
respons nyeri yang dikendalikan perilaku, karena girus cinguli termasuk dalam
sistem limbik yang mengatur motivasi-emosi.
16

2.1.5 Mekanisme Spinal Yang Mengikuti Cedera Saraf dan Inflamasi
Mekanisme sensitisasi sentral dan plasitisitas sinaps yang dimediasi NMDA yang
mendasarinya dapat terjadi pada lokasi presinaptik dan postsinaptik di kornu dorsalis.
Sensitisasi presinaptik, bersama dengan transmisi retrograde oleh NO, dapat
meningkatkan pelepasan glutamat dari aferen primer. Pada lokasi postsinaptik, aktivasi
reseptor NMDA pada neuron ordo kedua menghasilkan fosforilasi reseptor NMDA,
sehingga pengaturan voltase untuk stimulus berikutnya pada reseptor dihilangkan. Secara
fungsional hal ini tampak sebagai peningkatan kekuatan transmisi untuk satu input aferen
tertentu, dan tahap paling awal dari proses ini tampak di kornu dorsalis sebagai “wind-
up”, yaitu peningkatan frekuensi letupan dari neuron spinal ordo kedua yang progresif
yang ditunjukkan oleh suatu stimulus perifer yang cukup untuk merangsang serabut C
pada frekuensi diatas 0,5 Hz.
17

Pada nyeri kronis terjadi modulasi patofisiologis pada efikasi sinaptik yang
bertahan sampai berhari-hari atau bahkan berminggu-minggu, antara lain dengan metode
potensiasi jangka panjang (LTP, long term potentiation), yang merupakan suatu bentuk
dari penguatan efikasi transmisi sinaptik yang terjadi mengikuti aktivitas sepanjang
sinaps tersebut. LTP telah dibuktikan terjadi di medulla spinalis, dan memiliki banyak
sifat fisiologis dan biokimiawi yang digambarkan di atas pada perkembangan nyeri
16

kronis. Perubahan fungsional jangka panjang seperti ini dapat terjadi bersamaan dengan
perubahan fisik pada arsitektur sinaps, seperti pada sprouting di dalam kornu dorsalis.
2.1.6 Perubahan Sensorik dan Fisiologis
Perubahan yang terjadi di sistem perifer pasca trauma mengakibatkan terjadinya
sensitisasi perifer dan hiperalgesia primer. Tetapi perubahan pemrosesan input sensorik yang
berhubungan dengan trauma, inflamasi, atau cedera saraf hanya dapat diterangkan sebagian
dengan perubahan perifer.
18

Setelah trauma, terjadi peningkatan respons terhadap stimulus yang normalnya tidak
menyakitkan (alodinia) di daerah “hiperalgesia sekunder” pada jaringan yang tidak cedera di
sekitar daerah yang cedera. Berlawanan dengan daerah hiperalgesia primer, di daerah ini
tidak terdapat perubahan ambang terhadap stimulus termal, dan perubahan-perubahan
tersebut merupakan manifestasi behavioral dari sensitisasi sentral yang melibatkan neuron
WDR.
Neuron WDR (wide dynamic range) memiliki lapangan reseptif dengan area sentral yang
memiliki ambang stimulus yang lebih rendah dari daerah perifernya, dan sensitisasi sentral
dihubungkan dengan perluasan ukuran lapangan reseptif dan penurunan ambang, sehingga
daerah ini berespon terhadap stimulus diluar daerah inervasi kutaneus yang berespon
terhadap stimulus nosiseptif pada kondisi non-sensitisasi. Lebih jauh lagi, terdapat juga
peningkatan kekuatan dan durasi respon terhadap stimulus yang masih diatas ambang.
Karenanya, stimulus non-noksius dapat mengaktivasi jalur saraf yang pada kondisi normal
hanya menyalurkan sinyal noksius, sebagai contoh input aferen dari serabut Aβ dapat
menghasilkan letupan WDR pada frekuensi impuls yang lebih tinggi. Perubahan-perubahan
17

ini mendasari penguatan nyeri postoperatif dengan gerakan atau batuk, dan terjadinya
persepsi nyeri pada dermatom diluar lokasi insisi; bila tidak ditangani dengan baik, hal-hal
tersebut akan memicu perkembangan nyeri menjadi nyeri kronis.
19

2.1.7. Sprouting
Cedera saraf perifer memicu perubahan morfologis pada lamina superfisial pada kornu
dorsalis. Terjadi axotomy atau degenerasi serabut C yang menghasilkan atrofi pada lamina I-
II inervasi nosiseptor. Hal ini berhubungan dengan sprouting dari terminal sentral dari aferen
Aβ bermyelin dari lamina IV ke lamina II. Hasilnya berupa reorganisasi dari asitektur
sinaptik normal, kemungkinan sebagai akibat dari perubahan ketersediaan NGF,
menghasilkan potensial untuk kontak fungsional antara terminal serabut Aδ (yang secara
normal menyalurkan sinyal non noksius) dan neuron ordo kedua pada lamina superfisial yang
secara normal menerima input nosiseptif.
15

Mekanisme ini, yang berkembang dalam beberapa minggu setelah cedera saraf dan tetap
bertahan setelah periode regenerasi saraf perifer, memberikan dasar mekanisme untuk nyeri
dan hipersensitifitas terhadap sentuhan ringan (alodinia). Tetapi, perjalanan waktu untuk
sprouting kornu dorsalis tidak mengikuti perkembangan alodinia, yang dapat muncul segera
setelah cedera saraf. Lebih jauh lagi, obat-obatan yang mempunyai efek antialodinik pada
perilaku binatang mungkin hanya sedikit mempunyai pengaruh pada respons Aδ evoked pada
perekaman EMG. Karenanya, walaupun sprouting dapat mempengaruhi lamanya alodinia
pada kondisi tertentu, tampaknya hal ini tidak penting pada proses inisiasi alodinia.
18



18


2.1.8. Modulasi Nyeri Pada Level Spinal
2.1.8.1. Teori Gerbang Kendali (Gate Control Theory)
Transmisi dari inormasi nosiseptif akan mengalami modulasi pada semua
level dari neuraxis, dari kornu dorsalis ke rostral. Impuls aferen yang tiba di kornu
dorsalis memicu mekanisme inhibitorik yang membatasi efek dari impuls yang
berikutnya. Inhibisi terjadi melalui interneuron inhibitorik lokal dan jalur
desenden dari otak. Melzack dan Wall mengusulkan suatu model dari interaksi ini
dan hubungannya dengan pemrosesan nyeri pada 1965, dinamai „gate control
theory‟.
20


Gambar 2. Teori gerbang kendali. Aktivitas sel transmisi dimodulasi oleh hubungan eksitatorik dan inhibitorik dari
substansia gelatinosa dan oleh kontrol inhibitorik desenden dari batang otak.
18

Teori ini mengusulkan bahwa sel-sel transmisi atau sel „T‟terdapat di
kornu dorsalis dan berproyeksi ke otak; dan keluaran dari sel-sel ini bergantung
pada informasi yang masuk ke kornu dorsalis melalui berbagai macam aferen
19

primer; dan bahwa sel-sel tersebut dapat diaktivasi oleh input noksius dari aferen
primer berdiameter kecil dan oleh input non noksius dari aferen primer
berdiameter besar. Keluaran dari sel-sel transmisi tersebut diatur atau dimodulasi
oleh sel-sel inhibitorik di substantia gelatinosa, yang juga menerima informasi
dari aferen primer, namun efek dari sel-sel inhibitorik ini bergantung pada apakah
informasi yang diterima berupa informasi non noksius di aferen berdiameter besar
atau informasi noksius di aferen berdiameter kecil. Input non noksius sepanjang
aferen berdiameter besar terutama mengaktivasi sel-sel inhibitorik, dan karenanya
menurunkan keluaran dari neuron transmisi. Input noksius sepanjang aferen
berdiameter kecil terutama menginhibisi sel-sel inhibitorik, dan karenanya
meningkatkan keluaran dari sel-sel transmisi. Karenanya, keluaran dari sel-sel
transmisi ke otak ditentukan oleh keseimbangan relatif dari aktivitas di aferen
diameter besar dan kecil yang masuk ke kornu dorsalis. Modulasi level berikutnya
dari teori ini adalah jalur desenden dari otak juga dapat menginhibisi transmisi
informasi melalui sel-sel transmisi.
Teori gerbang kontrol ini memberikan dampak yang signifikan pada
konsep nyeri dan dapat menjelaskan mengapa terjadi nyeri pada kondisi-kondisi
tertentu dan mengapa modalitas terapi seperti transcutaneous nerve stimulation
dan stimulasi kolumna dorsalis bisa efektif.
17
Tetapi secara eksperimental sulit
dibuktikan adanya sirkuit-sirkuit spesifik seperti dalam teori tersebut. Walaupun
kontrol inhibitorik desenden dapat ditunjukkan, beberapa sel di medulla spinalis
berespon terhadap stimulus noksius dan non noksius dan tidak sesuai dengan
karakteristik sel-sel transmisi yang diusulkan. Secara klinis, kehilangan serat
20

besar selektif sering menghasilkan kontradiksi dari teori ini. Teori ini juga tidak
bisa menjelaskan mengapa sebagian orang menderita nyeri setelah kehilangan
total dari input aferen, semisal, setelah lesi transeksi total medulla spinalis.
Walaupun teori ini merupakan teori yang penting dalam konsep nyeri, teori ini
tidak dapat menjelaskan sepenuhnya mekanisme-mekanisme yang terjadi pada
pemrosesan nyeri.
20

2.1.8.2 Modulasi Desenden
Terdapat pengaruh inhibitorik yang kuat dari otak melalui jalur desenden
di medula spinalis untuk memodulasi refleks spinal. Inhibisi desenden ini dapat
diaktivasi oleh faktor-faktor eksternal seperti stress (stress-induced analgesia) dan
input noksius (diffuse noxious inhibitory controls), atau dapat diinduksi dengan
stimulasi saraf sentral maupun perifer.
Pengaruh inhibitorik desenden timbul dari beberapa struktur supraspinal,
meliputi hipotalamus, periaquaductal grey matter (PAG), locus ceruleus, dan
nukleus RVM (rostral ventromedial medulla), termasuk nukleus raphe magnus
(NRM) dan nukleus paragigantocellularis lateralis.
19
PAG menerima proyeksi
dari beberapa area otak, meliputi amigdala, korteks frontal dan insula, dan
hipotalamus, dan berperan bersama dengan RVM untuk membentuk sistem
modulasi nyeri desenden. Di samping hubungan neural langsung, terjadi
pelepasan endorfin yang disintesis di hipofisis ke dalam LCS dan memberikan
efek inhibitorik pada beberapa pusat termasuk pada PAG.
21

Walaupun inhibisi desenden diaktivasi oleh stimulus eksternal, inhibisi ini
juga selalu aktif secara tonik dan mempertahankan fungsi inhibisi pada level
istirahat. Ini dapat dibuktikan pada blok medulla spinalis reversibel, yang
menghasilkan peningkatan responsifitas dari neuron-neuron medula spinalis.
PAG di midbrain tampaknya mempunyai peran besar pada inhibisi
desenden.
20
Stimulasi pada area ini menghasilkan antinosisepsi; walaupun PAG
tidak berproyeksi langsung ke medulla spinalis, serabut desenden dari PAG
berlanjut pada beberapa struktur yang berperan pada inhibisi desenden, antara lain
nukleus raphe magnus pada RVM dan nukleus paragigantocellular di lateralnya.
Telah dibuktikan bahwa analgesia yang didapat dari PAG lateral bersifat non
opioid, sedangkan analgesia opioid didapatkan dari stimulasi pada bagian
medial.
18

Seperti pada PAG, stimulasi elektrik atau mekanik pada midline nukleus
raphe magnus atau nukleus paragigantocellularis ventrolateral medulla
menghasilkan antinosisepsi. Di RVM terdapat dua tipe neuron, yaitu on-cells dan
off-cells, yang berfungsi sebagai modulator nyeri. On-cells menunjukkan
peningkatan mendadak pada letupan, sedangkan off-cells berhenti meletup segera
sebelum dimulainya respons nosiseptif. Terdapat serabut-serabut yang turun
langsung dari daerah-daerah tersebut ke kornu dorsalis medulla spinalis dan
tampaknya memberikan kontrol bidireksional pada nosisepsi. Traktus dari
struktur-struktur tersebut terutama berjalan turun pada funikulus dorsolateral pada
medulla spinalis dan berakhir di lamina I, II, dan V. Stimulasi pada locus ceruleus
juga menghasilkan inhibisi dari aktivitas kornu dorsalis yang dipicu oleh
22

nosisepsi. Nukleus ini menerima input dari beberapa struktur di otak dan
memberikan input desenden ke kornu dorsalis medulla spinalis. Serabut-serabut
desenden ini berjalan di ipsilateral di funikulus ventrolateral.
Terminasi jalur-jalur desenden ini berinteraksi dengan beberapa elemen
neural yang berbeda di kornu dorsalis, antara lain neuron proyeksi yang
menyalurkan informasi dari medulla spinalis ke otak, interneuron lokal di dalam
medulla spinalis, dan terminal aferen primer. Inhibisi dapat terjadi di presinaps
melalui modulasi pelepasan transmiter, atau di postsinaps melalui eksitasi
interneuron inhibitorik lokal atau inhibisi langsung pada neuron proyeksi orde
kedua. Bukti-bukti yang ada menunjukkan bahwa inhibisi desendens terjadi
melalui mekanisme postsinaps.
18

2.1.9 Patomekanisme Nyeri Kronis
2.1.9.1 Input Nosiseptif Berkelanjutan
Mungkin penjelasan termudah dari nyeri kronis adalah adanya input nosiseptif
perifer yang berkelanjutan.
17
Hal ini ditandai dengan adanya kondisi degeneratif
inflamatorik kronis (seperti artritis rematoid atau osteoartritis degeneratif). Aktivasi
berkelanjutan pada nosiseptor perifer dengan atau tanpa adanya mediator inflamatorik
menghasilkan sensitisasi perifer berkelanjutan. Tetapi, ini biasanya diperkuat oleh
sensitisasi sentral. Manifestasi klinis meliputi hiperalgesia mekanotermal perifer
berkelanjutan dan alodinia. Sensitisasi nosiseptor perifer mungkin berespon terhadap
NSAID, sedangkan opioid dapat melemahkan pelepasan transmiter aferen primer di
kornu dorsalis. Kondisi aktivasi nosiseptor perifer murni ini biasanya berespon baik
23

terhadap analgesik konvensional, dan bila terdapat resistensi opioid merupakan pertanda
adanya keterlibatan mekanisme sensitisasi sentral.
19



2.1.9.2 Rumatan Perifer Terhadap Sensitisasi Sentral
Sensitisasi sentral, bila sudah terjadi, dapat dipertahankan dengan aktivasi perifer
aferen nosiseptif berkelanjutan dimana terdapat stimulus nosiseptif atau inflamatorik
perifer yang berkelanjutan.
20
Pasca cedera saraf, neuromata dan sel-sel DRG yang aktif
secara spontan memberikan mekanisme alternatif untuk mempertahankan sensitisasi
sentral. Aktivitas eferen simpatis mungkin berperan serupa pada kondisi nyeri CRPS,
dimana sprouting neuron simpatis menghasilkan aktivasi badan sel aferen primer di
dalam DRG. Lebih jauh lagi, neuron kornu dorsalis yang tersensitisasi dengan perluasan
lapangan reseptif dapat diaktivasi oleh input non noksius, dan efek ini dapat dipotensiasi
oleh sprouting serabut Aβ. Karenanya input aferen non noksius mekanis dan
proprioseptif dapat mempertahankan sensitisasi sentral setelah resolusi cedera awalnya.
Mekanisme ini mendasari nyeri spinal yang bersumber dari sendi faset dan mungkin juga
pada nyeri miofasial. Blokade spesifik pada mekanisme neuronal yang mempertahankan
sensitisasi (seperti pada blokade anestesi lokal pada neuroma, sendi faset, atau inervasi
eferen sistem saraf simpatis) dapat melemahkan nyeri spontan, alodinia, dan hiperalgesia
dan memberikan informasi tentang etiologi dari keluhan nyeri.
2.1.9.3 Sensitisasi Sentral Berkelanjutan
Persepsi nyeri memerlukan aktivasi pada area-area kortikal dan supraspinal yang
berkaitan yang letaknya cukup jauh dari nosiseptor perifer. Karenanya, input aferen yang
24

berkepanjangan ke medulla spinalis bukan merupakan prasyarat untuk nyeri
berkepanjangan. Bila mekanisme inhibitorik spinal normal tidak dapat mengatasi
stimulus inisial yang besar (seperti pada kehilangan banyak neuron inhibitorik) dan
terjadi kegagalan mekanisme analgesia adaptif yang dapat melawan rangsangan pada
jalur nyeri, timbul suatu kondisi sensitisasi sentral yang self-maintaining, yang
melibatkan up-regulasi abnormal pada kolesistokinin endogen dan jalur dynorphin pada
lokasi-lokasi spinal dan supraspinal.
20

Konsep adanya keseimbangan antara eksitasi dan inhibisi sangat penting dalam
memahami patofisiologi nyeri, sebagai contoh, pada stroke, trauma kepala dan medulla
spinalis sering terjadi sindroma nyeri „sentral‟ (nyeri talamik) yang menunjukkan adanya
aktivitasi eksitatorik abnormal di neuron-neuron sentral yang terlibat pada transduksi
nyeri, menghasilkan nyeri spontan. Lebih jauh lagi, kehilangan tonus inhibitorik spinal
atau supraspinal spontan dan disinhibisi neuron proyeksi setelahnya akan menghasilkan
nyeri spontan, hiperalgesia, dan alodinia. Fibromialgia dan sindrom nyeri difus lain yang
serupa yang tidak ada hubungan jelas dengan adanya nosisepsi awal sebagian dapat
dijelaskan dengan mekanisme ini.
17,18

Nyeri yang dimediasi dan dipertahankan secara sentral ini akan disalurkan ke
dermatom yang mewakili neuron sentral tersebut. Blokade neural perifer pada input
aferen dari dermatom ini tidak akan menghilangkan sensasi nyeri spontan, walaupun
hiperalgesia dan alodinia dapat berkurang. Kondisi nyeri sentral seperti ini jarang
berespon terhadap analgesik konvensional. Kondisi ini dihubungkan dengan down-
regulasi dari jumlah dan fungsi reseptor opioid, dan nyeri biasanya tidak bergantung pada
pelepasan transmiter asam amino eksitatorik aferen primer, yang merupakan target utama
25

analgetik opioid. Potensiasi pada sistem noradrenergik dan GABAergik spinal dan
supraspinal, bersama dengan supresi dari aktivasi kanal Na+, dapat memberikan efek
analgesik yang signifikan, sehingga mendasari perlunya diberikan terapi kombinasi
dengan antidepresan trisiklik, antikonvulsan, dan antagonis kanal Na+.
20

2.1.9.4 Transisi dari Nyeri Akut ke Nyeri Kronis
Perkembangan menjadi nyeri kronis berjalan melalui suatu kaskade molekuler
yang dimulai pada saat cedera atau stimulasi perifer. Banyak perubahan ini terjadi pada
tahap-tahap baik pada nyeri akut ataupun nyeri kronis (seperti aktivasi reseptor NMDA,
peningkatan Ca intraseluler, keterlibatan dan up-regulasi nitric oxide synthase neuronal,
dan peningkatan ekspresi c-fos).Perubahan-perubahan pada fungsi kanal ion, second
messengers, gen awal, dan neuropeptida ini diikuti oleh perubahan-perubahan yang lebih
permanen pada sistem saraf seperti perubahan efikasi sinaptik pada sinaps yang sudah
ada, nerve sprouting, dan pembentukan sinaps-sinaps baru melalui growth factors.
Perubahan-perubahan diatas mungkin mendasari adanya memori nyeri di otak dan
medulla spinalis. Perubahan tertentu mungkin lebih menonjol pada kondisi tertentu,
sebagai contoh, perubahan pada fungsi α1-dan α2-adrenoreceptor mungkin berperan
pada nyeri melalui jalur simpatis.
19

Menetapnya nyeri mungkin disebabkan adanya perubahan plasitisitas pada sistem
saraf, baik perifer maupun sentral di dalam medulla spinalis, dengan atau tanpa
menetapnya stimulus awal. Yang pasti adalah bahwa pada kelompok individu yang
menderita cedera yang sama, tidak semua akan menampakkan perkembangan menjadi
nyeri kronis. Mungkin hal ini antara lain disebabkan faktor genetik. Kegagalan
meningkatkan kadar peptida analgetik seperti neuropeptida Y, penurunan fungsi
26

GABAergik yang bermakna, dan bahkan respon simpatis yang diperkuat dapat menjadi
predisposisi nyeri kronis untuk beberapa orang. Pemahaman konsep ini meningkatkan
pemahaman tentang mekanisme nyeri kronis dan kemungkinan pengembangan terapi
nyeri yang baru.
20

2.2. FISIOLOGI TIDUR
2.2.1. Sejarah dan Pengertian
Sekitar sepertiga dari waktu hidup manusia dewasa dihabiskan untuk tidur. Walaupun
fungsi tidur belum sepenuhnya dipahami, kepentingan untuk tidur telah diakui. Anggapan
bahwa pada saat tidur otak tidak aktif bertahan sampai abad ke-20, ketika tehnik
elektrofisiologis digunakan untuk penelitian tentang tidur. Dengan itu, didapatkan bahwa
tidur merupakan suatu proses dinamik, dengan tingkat-tingkat yang berulang secara siklik.
Penemuan fase REM (rapid eye movement) oleh Aserinsky dan Kleitman pada tahun 1953
merupakan suatu kemajuan besar pada penelitian tentang tidur.
21

2.2.2. Fungsi Fisiologis Tidur
Tidur terus berubah selama hidup seiring bertambahnya usia. Pada saat bayi, sekitar
16-18 jam sehari dihabiskan untuk tidur, dengan siklus bangun-tidur biasanya sekitar 3-4
jam. Setelah menginjak usia 6 bulan, tidur malam semakin lama. Tidur REM meliputi sampai
dengan 80% masa tidur pada bayi baru lahir, dan terus berkurang sampai sekitar 20% pada
usia dewasa. Sleep spindles mulai muncul pada usia 2 tahun. Selama masa remaja, kebutuhan
tidur meningkat, dan pola tidur menunjukkan tertundanya satu fase. Karena jadwal sekolah
tidak memungkinkan untuk bangun terlambat, penyebab utama rasa ngantuk di siang hari
pada kelompok usia ini adalah kurangnya tidur. Setelah memasuki masa dewasa, kebutuhan
tidur relatif konstan. Dengan bertambahnya usia, tidur cenderung menjadi lebih
27

terfragmentasi, dan tidur malam mungkin berkurang disertai peningkatan waktu tidur siang.
Jumlah SWS juga mengalami penurunan. Walaupun waktu tidur REM relatif tetap seiring
bertambahnya usia, pola tidur REM pada dewasa muda dengan periode REM yang semakin
memanjang tidak didapatkan pada orang tua, dimana waktu tidur REM terbagi merata
sepanjang malam.
21

Fungsi tidur belum sepenuhnya dipahami.
22
Kebanyakan tidur adalah tidur NREM,
sampai dengan 80% waktu tidur pada dewasa. Bagian paling penting pada tidur NREM
terjadi di awal tidur malam, di mana kebanyakan tidur SWS terjadi. SWS merupakan tahap
tidur paling dalam, paling sulit dibangunkan, dan paling menyegarkan untuk pemulihan. Saat
pemulihan dari periode kurang tidur, SWS adalah yang pertama terjadi. Penurunan proporsi
SWS seiring bertambahnya usia kemungkinan berhubungan dengan penurunan kualitas tidur
secara keseluruhan, menyebabkan keluhan tidur yang khas pada kelompok umur tua.
Kemungkinan tidak terdapat hanya satu fungsi tidur melainkan beberapa grup fungsi yang
berbeda. Fungsi tersebut mungkin berbeda sesuai dengan usia atau aktivitas.
2.2.2.1. Fungsi Metabolik dan Termoregulasi
Percobaan pada tikus menunjukkan bahwa selama periode kurang tidur, terjadi
peningkatan pengeluaran energi dan penurunan suhu dan berat badan sampai terjadi
kegagalan sistem tubuh, dimulai dari sistem endokrin dan imun. Hal ini menunjukkan bahwa
ada kemungkinan fungsi tidur adalah menghemat energi melalui proses termoregulasi, dan
ketika suhu dalam tubuh menurun saat tidur, hilangnya panas tubuh ke lingkungan sekitar
dapat diminimalisasi.
21

28

Penelitian pada kurangnya tidur belum dilakukan pada manusia, tetapi manusia
menunjukkan penurunan suhu tubuh saat tidur. Penafsiran lain tentang perubahan suhu tubuh
adalah bahwa lama tidur, terutama tidur NREM, meningkat bila tubuh dihangatkan; jadi tidur
dapat membuang panas berlebihan pada tubuh. Pendekatan ini menekankan bukan pada
menurunnya laju hilangnya panas selama tidur karena penurunan suhu dalam tubuh tetapi
penurunan laju produksi panas karena metabolisme yang melambat. Tidur mungkin
merupakan periode aktivitas anabolik yang utama. Pada golongan primata, hormon
pertumbuhan, yang dapat berefek pada semua usia pada manusia, terutama disekresi selama
periode SWS terdalam. Pada beberapa penelitian tentang pertumbuhan pada anak-anak
dengan gangguan pertumbuhan, lama tidur total berkorelasi dengan laju pertumbuhan,
menunjukkan bahwa terganggunya tidur dapat mengganggu pertumbuhan. Pada manusia
laki-laki, sekresi hormon pertumbuhan berkorelasi positif dengan jumlah SWS. Kehilangan
tidur akut telah dikaitkan dengan penurunan toleransi glukosa, penurunan konsentrasi
thyrotropin, peningkatan kadar kortisol malam hari, dan peningkatan aktivitas sistem saraf
simpatis.
22

2.2.2.2. Fungsi Restorasi Saraf
Pada otak manusia, terdapat bukti walaupun belum kuat, bahwa transkripsi RNA dan
sintesis protein secara keseluruhan lebih menonjol pada saat SWS dalam. Aktivitas ini
mungkin mempunyai kepentingan utama pada fungsi sinaps. Ada teori bahwa otak
menggunakan material yang diproduksi dan disimpan selama SWS. Penurunan fungsi
kognitif sejalan dengan kurangnya tidur memberi bukti adanya fungsi restoratif tersebut
selama tidur.
22
Ada juga bukti bahwa SWS memberi respons terhadap situasi pembelajaran
dan mungkin berperan juga pada konsolidasi memori. Kemungkinan fungsi yang lain yang
29

berkaitan adalah restorasi keseimbangan pada level sinaptik. Neuron-neuron yang relatif
diam dalam periode terjaga dapat diaktivasi selama tidur periode NREM dan REM sehingga
keseimbangan pada seluruh jaringan neuron tetap terjaga. SWS dapat mengembalikan
keseimbangan fungsional dari kondisi emosional yang terkait dengan fungsi sistem limbik.
21

2.2.3. Sirkuit Neuronal dan Nukleus yang Berperan dalam Proses Tidur
2.2.3.1. Sistem Aktivasi Retikuler (RAS)
Sistem aktivasi retikuler (RAS=Reticular Activation System) merupakan jaringan
neuron yang terletak di batang otak yang berproyeksi ke anterior ke hipotalamus untuk
mengatur perilaku, dan ke posterior ke talamus dan langsung ke korteks untuk aktivasi
pola EEG kortikal desinkronisasi saat terjaga. RAS menerima input dari sistem sensoris,
somatik, dan visceral. Neurotransmitter yang digunakan pada sistem ini meliputi
asetilkolin, serotonin, noradrenalin, dopamin, histamin, dan hipokretin (orexin).
21


Gambar 3. Sistem aktivasi retikuler. A. Formasio retikularis asenden berproyeksi ke talamus, hipotalamus, dan
forebrain basal. B. Neuron orexin berproyeksi ke formasio retikularis asenden dan ke korteks.
21

2.2.3.2. Irama Sirkadian
30

Pengaturan waktu dan ritmisitas siklus tidur-bangun disesuaikan dengan siklus
siang-malam matahari pada manusia. Pola ritmis ini dibangkitkan secara internal tetapi
dapat dimodifikasi oleh faktor lingkungan, terutama siklus gelap-terang. Sifat endogen
dari irama sirkadian dibuktikan dengan menetapnya ritme ini ketika kondisi lingkungan
dipertahankan konstan. Sebagai contoh, seseorang yang diisolasi tanpa penunjuk waktu
atau siklus gelap-terang yang periodik tetap akan mempertahankan siklus tidur-bangun
yang teratur. Walaupun irama ini dapat dipertahankan, periodisitas siklus bangun-tidur
dalam kondisi tersebut berkisar 24,2 jam. Tetapi, dengan pengaruh dari siklus gelap-
terang lingkungan, irama ini dipertahankan pada 24 jam sesuai periode siang-malam. Ini
menunjukkan bahwa pengaruh terkuat pada irama siklus bangun-tidur adalah cahaya.
21,22

2.2.3.3. Nukleus Suprakiasmatik
Struktur anatomis yang berperan sebagai pembangkit irama sirkadian internal
adalah nukleus suprakiasmatik (SCN, suprachiasmatic nucleus) pada hipotalamus
anterior. SCN tidak mempunyai pengaruh langsung pada siklus tidur tetapi berperan
mengintegrasikan sinyal cahaya dari lingkungan, sehingga mempengaruhi berbagai irama
sirkadian termasuk irama tidur. Lesi SCN pada tikus menghilangkan irama sirkadian, dan
memutuskan koneksi SCN dari otak juga menyebabkan hilangnya irama sirkadian
walaupun SCN tetap aktif. Pada binatang dengan SCN yang dirusak, didapatkan bahwa
transplantasi jaringan SCN fetal dapat mengembalikan irama sirkadian. Input pada
neuron-neuron tersebut terjadi melalui jalur visual yang menghubungkan fotoreseptor
dari retina ke SCN. Terdapat 2 jalur : (1) jalur langsung, tractus retinohypo-thalamic
(RHT) dan (2) jalur tidak langsung, tractus geniculohypothalamic (GHT). Fotoreseptor
pada retina mengubah cahaya menjadi impuls saraf dan menyalurkan inormasi ke sel
31

ganglion yang tersebar di seluruh retina. Sel-sel ganglion tersebut menyalurkan pada
RHT, yang berjalan melalui n.opticus dan chiasma opticus. Di chiasma, duapertiga dari
axon akan menyeberang dan sepertiga tetap. RHT berproyeksi langsung ke SCN. Proses
kolateral dari SCN berlanjut ke traktus optikus menuju kompleks genikulatum lateral.
Dari genikulatum lateral, GHT berproyeksi ke SCN sebagai jalur indirek.
21

Serabut eferen dari SCN berproyeksi ke area intrahipotalamik, meliputi area
preoptik,, nukleus paraventrikuler, area retrokiasmatik, area dorsomedial, dan daerah-
daerah extrahipotalamik meliputi talamus, forebrain basal, dan substansia grisea
periakuaduktal. Dari area-area tersebut informasi disalurkan ke organ efektor untuk ritme
biologis tertentu. Di samping mengendalikan variabilitas sirkadian pada siklus tidur-
bangun, SCN memberikan variabilitas sirkadian serupa pada aktivitas lokomotor, asupan
makanan dan air, perilaku seksual, suhu dalam tubuh, dan kadar hormon. Karena itu,
kadar kortisol paling tinggi terjadi pada pagi hari sekita jam 4.00, dan TSH meningkat
tepat setelah tidur. Kadar hormon dipengaruhi dan mempengaruhi irama sirkadian.
Eksperimen pada binatang dan analisis pada kasus encephalitis von Economo
(yang mengakibatkan sindroma tidur patologis) mengindikasikan bahwa nukleus preoptik
ventrolateral (VLPO, ventrolateral preoptic nucleus) pada hipotalamus memberikan
serabut pada semua kelompok sel utama dari hipotalamus dan batang otak yang terlibat
pada proses terjaga. Kerusakan pada VLPO mengakibatkan kondisi terjaga yang
patologis dan hilangnya tidur. SCN hanya memiliki proyeksi minimal pada VLPO dan
neuron yang mengandung orexin, tetapi menginervasi zona subparaventrikuler (SPZ,
subparaventricular zone) dan nukleus dorsomedial hipotalamus, yang berfungsi
mengintegrasikan sinyal untuk makan, suhu, cahaya dan lain-lain dari SCN.
22

32

Suatu model interkoneksi dan fungsi sistem integrasi yang mengatur tidur telah
diusulkan.
23
Pada konsep ini terdapat suatu “saklar” yang tidak stabil yang tergantung
pada inhibisi bersama dari sistem monoaminergik dan VLPO. Kondisi saklar ini
distabilisasi oleh neuron orexin. Pada model ini, kondisi terjaga dipertahankan oleh
aktivitas monoaminergik (locus ceruleus, nucleus tuberomamilary, dan nucleus raphe)
yang menginhibisi VLPO. Kondisi tidur terjadi bila terjadi aktivasi VLPO, yang
menghilangkan inhibisi tonik dari sistem monoaminergik. Neuron orexin berperan
melalui sistem monoaminergik sebagai stabilisator untuk mencegah transisi yang terlalu
cepat dari kondisi satu ke lainnya.
2.2.3.4. Glandula Pinealis dan Melatonin
Glandula pinealis adalah kelenjar neuroendokrin yang mensintesis dan mensekresi
melatonin. Input aferen pada glandula pinealis disalurkan dari fotoreseptor retina melalui
SCN dan sistem saraf simpatis. Irama sirkadian dari melatonin dikendalikan oleh SCN
tetapi dipengaruhi oleh cahaya. Efek dari cahaya adalah untuk mengatur sekresi
melatonin disesuaikan dengan siklus gelap-terang diurnal dan untuk mensupresi
melatonin bila diberikan dalam pulsasi singkat dan intensitas tinggi. Sekresi melatonin
meningkat agak tajam pada malam hari, sekitar 2 jam sebelum saat tidur reguler (onset
melatonin cahaya redup), dan kemudian terus meningkat sepanjang malam, mencapai
puncak sekitar jam 2.00-4.00 pagi, kemudian menurun lagi dan hanya ada dalam
konsentrasi rendah pada siang hari. Melatonin eksogen telah digunakan dengan hasil
cukup baik untuk mengatasi jetlag dan dapat berguna pada terapi pergeseran waktu tidur
dan gangguan tidur karena perubahan shift kerja. Tetapi sampai saat ini belum ditetapkan
indikasi melatonin yang sudah terbukti.
23

33

2.2.3.5. Tahap-tahap Tidur
Terdapat lima tahapan tidur yang mewakili dua mekanisme fisiologik yang
berlawanan yang telah diketahui.
24
Pada setiap tahap, terjadi aktivitas elektrik otak yang
berbeda dan terorganisir serta bersifat siklik, yang disebut sebagai arsitektur tidur. Seiring
progresifitas tahap-tahap elektrofisiologik, tidur menjadi semakin dalam, yang berarti
bahwa untuk membangunkan dari tidur memerlukan stimulus yang lebih intens. Temuan-
temuan tersebut menghilangkan anggapan lama bahwa tidur adalah suatu kondisi pasif
dan mencerminkan kelelahan dan penurunan stimulus dari lingkungan.
Kondisi terjaga yang rileks dengan mata tertutup menimbulkan gambaran EEG
berupa gelombang alfa (9-11 Hz) di posterior dan aktivitas cepat voltase rendah dengan
frekuensi campuran. Gambaran EMG tidak memberikan reaksi bila pasien duduk atau
tidur dengan tenang, kecuali pada otot-otot wajah. Seiring timbulnya rasa kantuk dan
mulai masuk tahap pertama tidur, kelopak mata mulai menutup, mata bergerak perlahan
secara horisontal, dan pupil mengecil. Seiring berkembangnya tahap-tahap awal tidur,
otot-otot mulai rileks dan gambaran EEG berubah menjadi frekuensi campuran dengan
voltase yang makin mengecil dan hilangnya gelombang alfa; hal ini disertai gerakan mata
berputar yang lambat dan disebut tidur tahap 1. Dengan berkembangnya menjadi tahap 2,
mulai tampak sleep spindles berupa letupan 0,5-2 detik gelombang 12-14 Hz biparietal
dan timbul gelombang vertex berupa kompleks sharp-slow wave dengan amplitudo tinggi
dan letak sentral-parietal.
The American Academy of Sleep Medicine (AASM) merekomendasikan
pembagian tahapan tidur menjadi sebagai berikut: tahap W (wakefulness, terjaga), tahap
34

N1 (tidur non-REM 1), tahap N2 (NREM 2), tahap N3 (NREM 3), dan tahap R (tidur
REM). Gambaran EEG dari tiap tahapan dirangkum pada tabel.
24





Tabel 3. Pembagian tahapan tidur menurut AASM.
24


Tiga tahap pertama tidur disebut tahap NREM (non rapid eye movement) atau
tidur tersinkronisasi, tahap terakhir disebut tahap REM (rapid eye movement) atau tidur
tidak tersinkronisasi, karena gambaran EEG menjadi tidak tersinkronisasi, berupa pola
letupan frekuensi tinggi dengan voltase rendah.
2.2.3.6. Pengaturan Bangun-Tidur
Saat terjaga, otak dipertahankan dalam kondisi siaga melalui interaksi dua sistem
utama pada sistem saraf. Sel-sel saraf pada bagian atas pons dan midbrain, yang
memproduksi asetilkolin, mengirim sinyal untuk mengaktivasi thalamus. Setelah
thalamus diaktivasi, ia mengaktivasi korteks serebri dan menghasilkan gelombang EEG
terjaga. Pusat terjaga yang lain adalah forebrain basal, yang memiliki neuron yang
35

berproyeksi langsung ke korteks serebri. Selain asetilkolin, neurotransmitter lain yang
berperan pada kondisi terjaga adalah norepinefrin, serotonin, histamin, dan glutamat.
16

Pada tidur REM, sel saraf kolinergik, thalamus dan korteks berada pada kondisi
serupa dengan kondisi terjaga, tetapi otak tidak responsif terhadap stimulus eksternal.
Perbedaan ini disebabkan oleh aktivitas tiga set sel saraf monoamin : sel saraf batang otak
di locus coeruleus yang menggunakan neurotransmitter norepinefrin, kelompok nukleus
raphe dorsalis dan medianus yang mengandung serotonin, dan kelompok sel
tuberomamillary di hipothalamus yang menggunakan histamin. Neuron-neuron
monoamin tersebut bekerja aktif selama kondisi terjaga, tetapi aktivitas mereka menurun
selama tidur SWS dan berhenti selama tidur REM. Neuron-neuron tersebut bekerja
mensupresi tidur REM.
Kelompok sel saraf batang otak yang mengendalikan arousal dari tidur
dipengaruhi oleh dua kelompok sel saraf di hipotalamus. Satu kelompok sel di nukleus
VLPO mengandung neurotransmiter inhibitorik galanin dan GABA. Ketika neuron
VLPO aktif, kelompok sel ini menonaktifkan sistem arousal, sehingga menyebabkan
tidur. Kerusakan pada nukleus VLPO mengakibatkan insomnia yang ireversibel.
Kelompok sel saraf kedua berada di hipotalamus lateral dan berfungsi mensupresi tidur
REM. Kelompok sel saraf tersebut mengandung orexin, yang berfungsi memberikan
sinyal eksitatorik pada sistem arousal, terutama pada neuron-neuron monoamin. Pada
percobaan dengan hewan coba, dimana gen untuk neurotransmitter orexin dihilangkan,
hewan coba menjadi narkoleptik. Penelitian pada manusia dengan narkolepsi
menunjukkan bahwa kadar orexin di otak dan LCS sangat rendah. Sehingga, orexin
36

tampaknya berperan pada aktivasi sistem monoamin dan mencegah transisi abnormal,
terutama transisi menuju tidur REM.
25

Dua sistem sinyal utama mengendalikan kebutuhan lamanya tidur dan sirkuitnya.
Yang pertama adalah homeostasis, yaitu kebutuhan tubuh untuk mencari keseimbangan
antara istirahat dan tidur yang diikuti oleh kondisi terjaga. Beberapa mekanisme untuk
sistem ini telah diteliti. Ada bukti bahwa adenosin, yang dihubungkan dengan kondisi
berkurangnya energi di otak, terakumulasi di otak selama kondisi terjaga dan dapat
memicu homeostasis tidur. Caffeine, yang biasa digunakan untuk mencegah rasa
mengantuk, bekerja sebagai bloker adenosin.

Gambar 4. Pengaturan tidur-terjaga di otak. Keterjagaan dipertahankan melalui aktivitas dua sistem neuron. Neuron
yang memproduksi asetilkolin terletak di dua pusat terjaga, di batang otak dan forebrain (jalur merah). Pusat
arousal di batang otak memberikan asetilkolin untuk talamus dan batang otak, dan pusat arousal di forebrain
37

memberikan asetilkolin untuk korteks serebri. Aktivasi neuron lain yang memproduksi neurotransmitter monoamin
seperti norepinefrin, serotonin, dan histamin (jalur biru) dibutuhkan untuk bangun.
25

Sistem yang berpengaruh berikutnya adalah irama sirkadian tubuh, dengan
pengaturnya yaitu nukleus SCN. Kelompok sel saraf ini terletak di hipotalamus, dan
mengandung gen pengatur waktu, yang memiliki siklus biokimiawi sekitar 24 jam,
sehingga mengatur siklus aktivitas harian, tidur, hormon, dan fungsi tubuh yang lain.
Nukleus SCN juga menerima input langsung dari retina, dan jam di SCN dapat di”reset”
oleh cahaya, sehingga menyesuaikan dengan siklus siang-malam. Nukleus SCN
memberikan sinyal pada area otak yang mengatur tidur dan terjaga.
24,25

2.2.4. Insomnia
Insomnia diartikan sebagai ketidakmampuan kronis untuk tidur walaupun cukup
kesempatan untuk tidur; terminologi ini sering digunakan untuk semua gangguan pada
durasi, dalamnya, atau fungsi restoratif dari tidur.
25
Keluhan dapat berupa kesulitan memulai
atau mempertahankan tidur, terlalu cepat bangun, atau kombinasi keluhan-keluhan tersebut.
Menentukan batasan insomnia patologis pada saat ini masih sulit karena belum dapat
dipastikan jumlah tidur yang diperlukan dan peranan tidur yang pasti untuk tubuh. Tetapi
keluhan kurangnya tidur ini merupakan keluhan yang sering, mencapai 20-40% dari populasi
dan lebih banyak pada orang lanjut usia dan wanita.
Terdapat dua kelas umum untuk insomnia yang dapat dikenali, yang pertama dimana
tampak adanya abnormalitas primer dari mekanisme tidur normal, dan kedua dimana
gangguan tidur adalah sekunder dari atau komorbid dari penyakit yang lain. Penelitian
polisomnografi telah mendefinisikan satu grup lagi yang sebenarnya tidur cukup lama tetapi
merasakan tidurnya terlalu pendek atau terganggu, yang disebut insomnia paradoksal.
38

2.2.4.1. Insomnia Primer
Terminologi ini mencakup kondisi-kondisi dimana tidur malam terganggu untuk
waktu yang lama dan tidak ada gejala kecemasan, depresi, nyeri atau kondisi medis
maupun psikiatrik yang dapat menyebabkan gangguan tidur tersebut. Penderita insomnia
merasa terganggu dengan efek kurangnya tidur dan mencari obat-obatan, alkohol dan
tehnik-tehnik lain untuk memulai dan mempertahankan tidur. Walaupun terkadang
pernyataan dari penderita mengenai kuantitas dan kualitas tidur mereka tidak sesuai
dengan kenyataan, suatu penelitian menemukan bahwa sebagian besar penderita insomnia
memang tidur lebih singkat, lebih mudah terbangun, dan mengalami tahap 4 tidur yang
lebih singkat dibanding orang normal.
2
Evaluasi kepribadian menunjukkan adanya
insidens gangguan psikologis yang tinggi pada kelompok ini, tapi belum jelas apakah hal
ini sebagai penyebab insomnianya.
2.2.4.2. Insomnia Sekunder atau Situasional
Tipe insomnia ini, yang biasanya sementara, biasanya disebabkan oleh nyeri atau
kondisi lain yang sudah diketahui, seperti penyalahgunaan obat atau alkohol, atau kondisi
psikologis seperti kecemasan dan depresi. Dari penyakit-penyakit yang mungkin
menyebabkan kesulitan tidur, ada beberapa yang menonjol, seperti nyeri sendi atau
tulang belakang, sakit perut karena ulkus peptikum atau karsinoma, insufisiensi
kardiovaskuler atau pulmoner, dan nokturia karena penyakit prostat.
2

2.2.5. Mediator-mediator pada Hubungan Nyeri-Tidur
2.2.5.1. Peranan Depresi
Depresi telah diteliti sebagai variabel mediator pada hubungan antara nyeri dan
tidur, tetapi sejauh ini hasil penelitian tentang peranannya memberikan hasil yang tidak
39

konsisten. Walaupun pada beberapa penelitian didapatkan depresi berperan penting
dalam gangguan tidur pada penderita nyeri, penelitian yang lain mendapatkan bahwa
depresi tidak bersifat prediktif untuk terjadinya gangguan tidur. Lebih jauh lagi,
hubungan antara depresi dan nyeri, pada penelitian-penelitian yang tidak melibatkan
gangguan tidur, juga masih belum jelas. Pada suatu review disimpulkan bahwa nyeri
kronis memiliki hubungan yang jelas dengan depresi, dan ada bukti yang mendukung
depresi sebagai akibat dari nyeri kronis dan bukan sebagai faktor pencetus, tetapi bukti
yang mendukung masih belum banyak.
26
Begitu juga, depresi merupakan komorbid dari
gangguan tidur dan tidur pada depresi menampakkan peningkatan arousal, di samping
perubahan lainnya. Sedangkan insomnia dapat mendahului dan menjadi penanda adanya
depresi dan kondisi psikiatri lainnya. Jadi tampaknya depresi itu sendiri mungkin
memiliki hubungan bidireksional dengan nyeri dan insomnia. Saat ini masih belum bisa
ditentukan apakah depresi merupakan mediator pada hubungan nyeri-gangguan tidur.
Temuan-temuan tersebut dipersulit lagi dengan masalah diagnostik dalam penilaian
pasien dengan nyeri kronis, yaitu karena nyeri itu sendiri pasien dapat masuk kriteria
depresi, seperti kurang tidur, penurunan berat badan, kelelahan, iritabilitas, nafsu makan
berkurang, dan lain-lain, walaupun tidak ada suasana hati yang depresi.
3

2.2.5.2. Peranan Kecemasan
Kecemasan dapat dihubungkan dengan insomnia dan nyeri kronis, dan kecemasan
karena nyeri banyak dijumpai pada penderita nyeri kronis. Beberapa penelitian
mendapatkan bahwa kecemasan berperan pada gangguan tidur, sedangkan penelitian lain
tidak mendapatkan hasil yang sama. Pada suatu penelitian pada 51 pasien dengan nyeri
kronis non kanker didapatkan kecemasan dapat memprediksi gangguan tidur terlepas dari
40

depresi dan beratnya nyeri. Smith et al melaporkan bahwa pemikiran yang berkaitan
dengan nyeri memiliki hubungan negatif pada kesinambungan tidur daripada pemikiran
lain pada 31 pasien dengan nyeri kronis.
26
Ini mungkin dapat menjelaskan mengapa
beberapa pengukuran untuk kecemasan tidak mendukung hubungan kecemasan dan tidur
pada nyeri kronis, karena kebanyakan alat ukur tersebut tidak mencari permasalahan lain
yang terkait dengan nyeri.
2.3. SEROTONIN
Serotonin pertamakali diisolasi dari serum oleh Rapport et al pada tahun 1948 sebagai
suatu zat yang dapat menyebabkan kontraksi otot polos dan dianggap berfungsi sebagai
vasokonstriktor. Penelitian-penelitian lebih lanjut kemudian mengidentifikasi fungsinya
sebagai neurotransmitter.
3
Serotonin merupakan suatu monoamin triptamin dengan grup
hidroksil pada posisi -5, sehingga dikenal juga sebagai 5-hidroksitriptamin (5-HT).
27

Serotonin terdistribusi secara luas di dalam tubuh, terutama di saluran gastrointestinal,
platelet darah, dan otak. Hanya sekitar 1-2% dari keseluruhan serotonin tubuh terdapat di
otak, sisanya tersebar di lokasi-lokasi lain di atas.
3
Serotonin dan reseptor-reseptornya sangat
penting untuk pengaturan berbagai fungsi otak, antara lain modulasi suasana hati (mood),
dorongan seksual, pengaturan tidur, memori, emosi, kecemasan, dan lain-lain, dan gangguan
pada sistem serotonergik dapat menyebabkan berbagai penyakit neurologis dan psikiatrik.
28

Kadar serotonin di dalam platelet dan plasma dapat mengekspresikan kadar serotonin di
sinaps dan akhiran saraf oleh karena mempunyai kemiripan sifat-sifat biokimiawi dan
farmakologis dengan serotonergic nerve ending. Sedangkan kadar serotonin serum berkisar
50 kali lebih tinggi dibanding kadar serotonin plasma.
29

41

Neuron serotonergik terletak di nukleus raphe. Nukleus raphe kaudal berproyeksi
sebagian besar ke medulla oblongata dan medulla spinalis untuk regulasi persepsi nyeri.
Nukleus raphe rostral berproyeksi ke sistem limbik dan korteks serebri. Di sistem limbik
proyeksi ini berada bersama dengan reseptor norepinefrin, dan kedua neurotransmitter ini
bekerja bersama pada regulasi siklus bangun-tidur dan keterjagaan.
4,27

2.3.1. Serotonin Pada Nyeri Kronis
Serotonin terlibat pada modulasi desendens dari proses transmisi nyeri. Stimulasi
elektrik pada RVM memicu pelepasan serotonin pada cairan serebrospinal dari medulla
spinalis, dan pemberian serotonin langsung pada medulla spinalis menghambat transmisi
nosiseptif. Di samping itu, efek analgesik dari opiat dapat berkurang karena menurunnya
kadar serotonin.
30

Selain berperan pada sensitisasi sentral, serotonin juga memiliki efek antinosiseptif
pada sistem saraf pusat. Serotonin berperan pada jalur antinosiseptif desendens dari
batang otak ke kornu posterior medulla spinalis. Efek antinosiseptif dari serotonin ini
dimediasi oleh subtipe reseptor 5-HT1, 5-HT2, dan 5-HT3. Reseptor 5-HT1 memediasi
efek inhibisi neuron melalui pembukaan kanal ion kalium atau penutupan kanal kalsium.
31





Dorsolateral
funiculus
Periaqueductal
gray/ Raphe nuclei
5-HT
NE
Opioid
Spinal cord
dorsal horn
Thalamus
Prefrontal
cortex/
Somatosensory
cortex/
Cingulate
cortex
Afferent
neurons
42




Gambar 5. Peran serotonin pada jalur nyeri asendens dan desendens. Panah tebal menunjukkan jalur
asendens, panah putus-putus menunjukkan jalur inhibisi desendens.
31

Pada berbagai kondisi nyeri kronis didapatkan penurunan kadar serotonin dalam
darah. Penelitian pada tahun 2010 mendapatkan penurunan kadar serotonin serum yang
berkorelasi dengan beratnya nyeri pada fibromyalgia.
8
Suatu studi metaanalisis pada
2011 mendapatkan adanya penurunan kadar serotonin dan melatonin serum pada
penderita sindroma fibromyalgia, dan mendapatkan bahwa pada pasien-pasien tersebut
terjadi gangguan irama sirkadian, terganggunya tidur malam hari, kelelahan pada siang
hari, dan meningkatnya kepekaan terhadap nyeri.
7
Suatu penelitian pada 2012 pada nyeri
kepala kronis mendapatkan bahwa pada nyeri kepala tipe tegang kronis didapatkan kadar
serotonin platelet maupun plasma yang normal atau menurun, dengan kadar serotonin
yang normal atau meningkat pada saat bebas serangan nyeri kepala.
32
Sebelumnya,
penelitian di Rusia pada tahun 2006 juga mendapatkan kadar serotonin serum yang
rendah pada nyeri kepala tipe tegang kronis, yang berhubungan juga dengan terjadinya
depresi sedang-berat pada penderita.
9
Penelitian pada nyeri punggung bawah kronis pada
tahun 2007 mendapatkan bahwa terdapat konsentrasi serotonin plasma yang rendah pada
penderita nyeri punggung bawah kronis, dan didapatkan peningkatan kadar serotonin
plasma setelah dilakukan latihan stabilisasi spinal.
33

2.3.2 Serotonin Pada Insomnia
Dorsal root ganglion
43

Serotonin berperan memicu dimulainya tidur melalui proses asetilasi menjadi
melatonin. Proses ini terjadi di glandula pinealis, dimana terdapat serotonin dalam
konsentrasi tinggi.
6
Pada saat gelap, glandula pinealis terstimulasi oleh norepinefrin,
yang menyebabkan dilepaskannya cAMP (cyclic AMP) second-messenger, yang
mengaktivasi enzim N-asetil transferase yang mengkatalisasi reaksi asetilasi serotonin
menjadi melatonin. Pengaturan pelepasan melatonin kemudian diatur oleh SCN, yang
berfungsi sebagai jam internal pengatur irama sirkadian siklus bangun-tidur. Menurunnya
kadar serotonin dapat mengakibatkan terganggunya irama sirkadian ini.
7
Penelitian pada tahun 2010 di Amerika Serikat mendapatkan bahwa pada pasien-
pasien insomnia, didapatkan adanya penurunan kadar serotonin darah, dan gejala yang
tampak berupa kesulitan memulai tidur, tidur tidak nyenyak dan mudah terbangun.
34
Penelitian pada tahun 2011 juga mendapatkan penurunan kadar serotonin pada penderita
insomnia, disertai gejala-gejala ansietas, dan gejala membaik dengan pemberian
triptophan yang merupakan prekursor dari serotonin. Penelitian di India pada tahun 2009
pada pasien-pasien dengan depresi mendapatkan adanya penurunan kadar serotonin
serum pada pasien-pasien tersebut yang berkorelasi dengan beratnya derajat depresi, dan
didapatkan juga gejala insomnia pada pasien-pasien tersebut.
36
Dari penelitian-penelitian
tersebut tampak bahwa rendahnya kadar serotonin serum berkorelasi dengan timbulnya
insomnia.
2.4. Kerangka Teori


Sensitisasi
nosiseptif
44












2.5. Kerangka konsep




Gambar 7. Kerangka Konsep

2.6. Hipotesis penelitian
2.6.1. Hipotesis mayor
Kadar Serotonin
Serum
Insomnia
Ansietas
Modulasi nyeri
Kadar
Serotonin
Insomnia
Kadar
Melatonin
Depresi
Ansietas
Insomnia Primer
Penyalahgunaan
obat
Alkohol
Ulkus peptikum
Insufisiensi kardiovaskuler dan
pulmoner
Diet
SSRI
Kadar
Tryptophan
Gangguan prostat
Gambar 6. Kerangka Teori
Depresi
45

Terdapat hubungan antara kadar serotonin serum dengan terjadinya insomnia pada nyeri
kronis
2.6.2. Hipotesis minor
1. Terdapat hubungan antara kadar serotonin serum dengan insomnia
2. Terdapat hubungan antara depresi dengan insomnia
3. Terdapat hubungan antara ansietas dengan insomnia






46

BAB III
METODE PENELITIAN
3.1. Ruang Lingkup Penelitian
Ruang lingkup penelitian ini adalah bidang ilmu neurologi dan biokimiawi.
3.2. Tempat dan waktu penelitian
Penelitian ini dilaksanakan di Poliklinik Neurologi Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Kariadi
Semarang untuk pengambilan sampel, dan di Laboratorium GAKI Rumah Sakit Umum Pusat
Dokter Kariadi Semarang untuk pemeriksaan kadar serotonin serum. Waktu penelitian dilakukan
pada periode Agustus – Oktober 2014
3.3 Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan desain cross sectional karena
pengambilan variable bebas dan tergantung dilakukan dalam waktu yang bersamaan. Penelitian
ini mengamati kadar serotonin dan insomnia pada pasien-pasien nyeri kronis non kanker.
Pengambilan data primer dari pasien nyeri kronis non kanker yang berobat jalan di bagian
Poliklinik Neurologi Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Kariadi Semarang.

47

3.4 Rancang Bangun Penelitian





Gambar 8. Rancang bangun penelitian
3.5. Populasi dan Subyek
3.5.1 Populasi Target
Populasi target adalah penderita nyeri kronis non kanker.
3.5.2 Populasi terjangkau
Populasi terjangkau adalah penderita nyeri kronis non kanker yang berobat jalan di
Poliklinik Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Kariadi Semarang.
3.5.3 Subyek penelitian
Subyek dalam penelitian ini diambil secara consecutive sampling dari pasien nyeri kronis
non kanker dewasa yang berobat jalan di Poliklinik Saraf Rumah Sakit Umum Pusat
Dokter Kariadi Semarang.
Subyek penelitian harus memenuhi kriteria-kriteria sebagai berikut :
Kriteria inklusi :
1. Penderita nyeri non kanker dengan durasi lebih dari 3 bulan

Populasi Sampel
Insomnia (+)
Serotonin N
Insomnia (+)
Serotonin ↓
Insomnia (-)
Serotonin N
Insomnia (-)
Serotonin ↓
48

Kriteria eksklusi
1. Penderita nyeri kanker
2. Riwayat insomnia primer sebelumnya
3. Insufisiensi kardiopulmoner / sesak nafas
4. Riwayat penyalahgunaan obat/alkohol
5. Ulkus peptikum
6. Gangguan prostat
3.5.4 Besar Sampel
Besar subyek yang akan diambil diusahakan memenuhi kriteria uji statistik yaitu subyek
yang akan dipilih harus memberikan nilai kesalahan pengujian terkecil dan berdasarkan
criteria penentuan sampel yang memenuhi tingkat kesalahan terkecil dari sisi statistik.
Adapun dasar penentuan besar subyek ini dihitung dengan cara berikut :
N = (Zα)
2
PQ
d
2

N : Besar sampel
Zα : Tingkat kepercayaan 95% = 1,96
P : Perkiraan proporsi populasi 41,1% = 0,411
Q : (1-P)
d : Tingkat kesalahan yang diperbolehkan = 0,15, Tingkat ketepatan absolute 85%
Berdasarkan rumus tersebut diatas, diperoleh besar sampel sebanyak : 41,33 ≈ 42 subyek
penelitian.


49

3.6. Variabel Penelitian
3.6.1. Variabel bebas
Variabel bebas dalam penelitian ini adalah kadar serotonin serum
3.6.2. Variabel tergantung
Variable tergantung dalam penelitian ini adalah insomnia
3.6.3. Variabel Lain
Variable lain dalam penelitian ini adalah
- Variabel perantara : depresi
- Variabel perancu : ansietas
3.7 Definisi operasional
No Variabel Batasan Operasional Cara pengukuran Skala
1. Kadar
Serotonin
serum
Kadar serotonin serum yang
diperoleh dari sampel darah
vena, dikelompokkan
menjadi
Normal : ≥ 30 ng/mL
Rendah : <30 ng/mL
Laboratorium metode
ELISA. Alat:
Microplate reader tipe
ELX 800 Bio-Tek
Instruments Inc.
Reagen IBL
Numerik:
diukur
sebagai
ordinal
dan
interval
2. Nyeri kronis
non kanker
Nyeri yang ongoing atau
rekurens, dengan durasi
lebih dari 3 bulan
Kriteria dari ACPA
(American Chronic
Pain Association) tahun
2012
Nominal
3 Insomnia Mengunakan indeks kualitas
tidur (PSQI)
Kuesioner PSQI
(Pittsburgh Sleep
Ordinal
50

<5 = tidak insomnia
≥5 = insomnia
Quality Index)
4 Status Depresi Menggunakan HDRS
(Hamilton Depression
Rating Scale)
Skor <10 : tidak depresi
Skor ≥10 : depresi
Skala HDRS Ordinal
5 Status
Ansietas
Menggunakan skala HAM-A
(Hamilton Anxiety Rating
Scale)
Skor 0 : tidak ada ansietas
≥ 1 : ada ansietas
HAM-A Ordinal

3.8. Instrumen penelitian dan cara pemeriksaan
Data primer diperoleh dari anamnesis dan pemeriksaan fisik pasien saat datang. Identitas pasien
meliputi nama, usia, jenis kelamin, pendidikan, pekerjaan. Dilakukan anamnesis untuk keluhan
nyeri, lokasi, intensitas, dan durasi nyeri. Penilaian insomnia menggunakan kuesioner PSQI
(Pittsburgh Sleep Quality Index). Kemudian diambil sampel darah untuk pemeriksaan kadar
serotonin serum.
Instrumen yang digunakan :
1. Kuesioner untuk identifikasi dan anamnesis
2. Pemeriksaan neurologis saat pasien datang untuk menentukan lokasi dan etiologi nyeri
3. Penilaian insomnia menggunakan kuesioner PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index)
51

4. Penentuan derajat ansietas menggunakan HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale)
5. Penentuan status depresi menggunakan HDRS (Hamilton Depression Rating Scale)
6. Pemeriksaan kadar serotonin serum
3 .9 Alur penelitian

















Gambar 9. Alur Penelitian

Poliklinik Saraf RSDK Semarang
Anamnesis, pemeriksaan fisik dan
neurologis
Memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
Pengambilan darah vena ±3 cc
(pemeriksaan kadar serotonin serum)
Pengumpulan data
Analisa Data
Pasien nyeri kronis non kanker
Pembuatan Laporan
Penyajian Hasil Penelitian
52


3.10. Analisa data
Data yang telah terkumpul kemudian diperiksa kelengkapan dan kebenaran datanya,
kemudian dilakukan koding, tabulasi, dan dimasukkan ke dalam bentuk data komputer. Setelah
itu dilakukan pemeriksaan ulang kebenaran data untuk menjamin tidak ada kesalahan pemasukan
data. Penyajian dan analisis dilakukan dengan komputer menggunakan program SPSS Windows
versi 15 menggunakan analisis statistik yang sesuai.
Analisis data meliputi statistik deskriptif dan uji hipotesis. Pada statistik deskriptif, data
yang berskala numerik akan dideskripsikan sebagai rerata, sedangkan variabel yang bersifat
kategorikal akan dideskripsikan sebagai distribusi frekuensi (n) dan persentase (%). Variabel
yang berpengaruh terhadap insomnia akan dilakukan analisis bivariat dengan uji χ
2
(Chi-square)
dan multivariat dengan logistik regresi. Hasil dikatakan bermakna bila p<0,05.
3.11 Etika Penelitian
Sebelum melakukan penelitian, peneliti mengajukan permohonan ethical clearance dari
komisi Etik Fakultas Kedokteran UNDIP/RSUP Dr. Kariadi. Persetujuan keikutsertaan dalam
penelitian ini selanjutnya diajukan kepada para penderita atau keluarga dalam bentuk
persetujuan tertulis (informed consent), setelah sebelumnya diberikan penjelasan mengenai
tujuan, manfaat dan resiko penelitian. Seluruh biaya yang dipergunakan untuk penelitian ini
ditanggung oleh peneliti sendiri, responden tidak dibebani biaya tambahan apapun. Data
penderita dijamin kerahasiaannya.
53

KEPUSTAKAAN

1. Wood JN, Waxman SG, Chronic Pain as a Molecular Disorder, in: Waxman SG (ed),
Molecular Neurology, Elsevier Academic Press, London, 2007
2. Espie CA, Bartlett DJ, Insomnia, In : Lisak RP, Truong DD, Carroll WM, Bhidayasiri R,
International Neurology: A Clinical Approach, Blackwell Publishing Ltd, 2009
3. Pigeon WR, Park J, Sateia MJ, Sleep and Pain, in: Lader M, Cardinali DP, Pandi-Perumal
SR (eds), Sleep and Sleep Disorders: A Neuropsychopharmacological Approach, Landes
Bioscience, 2004
4. Berger M, Gray JA, Roth BL, The Expanded Biology of Serotonin, Annu.Rev.Med.
2009, 60:355-66
5. Phillips K, Clauw DJ, Central Pain Mechanism ini Chronic Pain States, Best Pract Res
Clin Rheumatol, 2011, 25(2):141-54
6. Dellwo A, The Sleep-Wake Cycle in Fibromyalgia & Chronic Fatigue Syndrome,
Serotonin Series: Fibromyalgia and Chronic Fatigue, 2011
7. Mahdi AA, Fatima G, Das SK, Verma NS, Abnormality of Circadian Rhythm of Serum
Melatonin and Other Biochemical Parameters in Fibromyalgia Syndrome, Indian J
Biochem Biophys. 2011, Apr;48(2):82-7
8. Cordero MD, Alcocer-Gomez E, Cano-Garcia FJ, de Miguel M, Sanchez-Alcazar JA,
Moreno Fernandez AM, Low Levels of Serotonin in Serum Correlates with Severity of
Fibromyalgia, Med Clib Barc, 2010, 135(14):644-6
9. Karakulova IV, Shutov AA, Quantitative determination of serum serotonin in the
diagnosis of tension headache, Klin Lab Diagn, 2006, Jan (1):9-10
54

10. Vashadze SV, Insomnia, serotonin and depression, Georgian Med News, Sep(150):22-4,
2007
11. Nenadic Sviglin K, Nedic G, Nikolac M, Mustapic M, Muck-Seler D, Borovecki F, et al.,
Insomnia, platelet serotonin and platelet monoamine oxidase in chronic alcoholism,
Neurosci Lett. 2011, Aug 18;500(3):172-6
12. Boyd D, Butler M, Carr D, Cohen M, Devor M, Dworkin R, et al., IASP Pain
Terminology, IASP Taxonomy Working Group, IASP, 2011
13. ACPA Resource Guide to Chronic Pain Medication and Treatment, American Chronic
Pain Association Inc., 2012
14. Tsang A, Von Korff M, Lee S, Alonso J, Karam E, Angermeyer MC, et al. Common
Chronic Pain Conditions In Developed And Developing Countries: Gender And Age
Differences And Comorbidity With Depression-Anxiety Disorders. J Pain; 2008, 9(10):
883–91
15. Garcia-Ramos G, Diaz BC, Vidal BE, Pain, in: Lisak RP, Truong DD, Carroll WM,
Bhidayasiri R, International Neurology: A Clinical Approach, Blackwell Publishing Ltd,
2009
16. Chelimsky TC, Pain, in: Corey-Bloom J, David RB (eds), Clinical Adult Neurology 3
rd

ed., Demos Medical Publishing LLC., 2009
17. Budai D, Neurotransmitters and Receptors in the Dorsal Horn of the Spinal Cord, Acta
Biologica Szegediensis, 2000, Vol 44(1-4):21-38
18. Hudspith Mj, Siddall PJ, Munglani R, Physiology of Pain, in: Hemmings, Hopkins (eds),
Foundation of Anesthesia, 2
nd
ed., Elsevier Mosby, 2006
55

19. Verdugo RJ, Campero M, Castillo JL, Cea G, Pain and Temperature, in: Goetz CG (ed),
Textbook of Clinical Neurology 3
rd
ed., Saunders Inc., Philadelphia, 2007
20. Baccei ML, Fitzgerald M, Development of Pain Pathways and Mechanisms, in:
McMahon SB, Koltzenburg M, Tracey I, Turk DC (eds.), Wall and Melzack‟s Textbook
of Pain, 6th ed., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2013. pp: 143-55
21. Stevens S, Hening WA, Sleep and Wakefulness, in: Goetz CG (ed), Textbook of Clinical
Neurology 3
rd
ed., Saunders Inc., Philadelphia, 2007
22. Kovacevic-Ristanovic R, Kuzniar TJ, Sleep Disorders, in: Corey-Bloom J, David RB
(eds), Clinical Adult Neurology 3
rd
ed., Demos Medical Publishing LLC., 2009
23. Overeem S, Lammers GJ, Tafti M, Disorders of Sleep and Circadian Rhythms, in:
Waxman SG (ed), Molecular Neurology, Elsevier Academic Press, London, 2007
24. Ropper AH, Samuels MA (eds), Adams and Victor‟s Principles of Neurology 9
th
ed., The
McGraw-Hill Companion Inc., 2009
25. Carey J (ed), Brain Facts:A Primer on the Brain and Nervous System 5
th
ed., Society for
Neuroscience, Washington DC, 2006
26. Woo AKM, Depression and Anxiety in Pain, Reviews in Pain vol 4 no 1, 2010
27. Muck-Seller D, Pivac N, Serotonin, Periodicum Biologorum, 2011, 113(1):29-41
28. Nichols DE, Nichols CD, Serotonin Receptors, Chem. Rev. 2008, 108:1614-41
29. Bach FW, Ferrari MD, Biochemistry of blood and cerebrospinal fluid in tension-type
headache. In: Olesen J, Gadby PJ, Ramadhan NM, Tfelt-Hansen P, Welch KM (eds), The
Headache, 3
rd
ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006
56

30. Heinricher MM, Fields HL, Central Nervous System Mechanisms of Pain Modulation, in:
McMahon SB, Koltzenburg M, Tracey I, Turk DC (eds.), Wall and Melzack‟s Textbook
of Pain, 6th ed., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2013. pp: 129-42
31. Marks D, Shah M, Patkar A, Masand P, Park G, Pae C. Serotonin-Norepinephrine
Reuptake Inhibitors for Pain Control: premise and promise, Current
Neuropharmacology, 2009;7:331-6
32. Bendtsen L, Birk S, Kasch H, Aegidius K, Orensen PS, Thomsen LL, et al. Reference
programme: diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain. Headache
Pain, Danish Headache Society, 2nd ed., 2012
33. Sokunbi O, Watt P, Moore A. Changes in plasma concentration of serotonin in response
to spinal stabilisation exercises in chronic low back pain patients. Nig Q J Hosp Med,
2007; 17(3):108-11
34. Ross J. Eliminating the Top Causes of Insomnia: Neurotransmitter Deficiency and
Cortisol Excess, Townsend Letter, Neuroscience, 2010
35. Plesman J, The Biochemistry of Insomnia, Hypoglycemic Health Assoc., 2011
36. Saldanha BD, Kumar MN, Ryali VSSR, Srivastava K, Pawar AA. Serum Serotonin
Abnormality in Depression. MJ AFI 2009; 65:108-12



57

LAMPIRAN 1
JUDUL PENELITIAN :
“HUBUNGAN ANTARA KADAR SEROTONIN SERUM DENGAN INSOMNIA PADA
PASIEN NYERI KRONIS NON KANKER”
Persetujuan Setelah Penjelasan
(INFORMED CONSENT)

Bapak/Ibu/Sdr. Yth.,
Anda terpilih sebagai responden penelitian yang berhubungan dengan kadar serotonin dalam darah
pada penderita nyeri kronis non kanker yang Anda/keluarga Anda alami. Apabila Bapak/Ibu/Saudara
setuju sebagai peserta penelitian maka tindakan yang akan Bapak/Ibu/Saudara alami :
 Dilakukan anamnesis, pemeriksaan dan wawancara
 Pemeriksaan laboratorium dengan pengambilan darah
Penelitian ini mempunyai risiko berupa rasa sakit sewaktu pengambilan darah.
Keuntungan Bapak/Ibu/saudara ikut dalam penelitian ini adalah mengetahui kadar serotonin dalam
darah dan insomnia yang merupakan komplikasi dari nyeri kronis yang Bapak/Ibu/Saudara alami. Bila
terbukti maka Bapak/Ibu/Saudara akan mendapatkan penjelasan mengenai obat-obatan tambahan yang
dikonsumsi.
Setiap data (anamnesis, pemeriksaan fisik, hasil laboratorium) dijamin kerahasiaannya. Sebagai
responden keikutsertaan ini bersifat sukarela, setiap waktu Bapak/Ibu/saudara dapat mengundurkan diri
dari penelitian ini.
Bapak/Ibu/saudara dapat menghubungi kami sebagai peneliti :
Nama : dr. Wiratmono Rahmadi
Alamat : Jl. Jendral Sudirman 260 Semarang
Unit : Bagian Neurologi RSUP dr. Kariadi Semarang
HP : 081 550 881 48
Terima kasih atas kerjasama Bapak/Ibu/saudara.

Setelah mendengar dan memahami penjelasan penelitian, dengan ini saya menyatakan:
Nama : …………………………………………………………
Alamat : …………………………………………………………

SETUJU / TIDAK SETUJU untuk ikut sebagai responden penelitian.
Semarang, ………………..2014
Peserta penelitian Saksi Peneliti


( ) ( ) (dr. Wiratmono Rahmadi)


58

LAMPIRAN 2
Data Dasar Subjek Penelitian
Identitas
Nama : Alamat :
Umur : No Telpon :
Jenis Kelamin : Tanggal Pemeriksaan :
Subjektif
1. Sudah berapa lama keluhan nyeri ini anda derita? …………………………………….
2. Apakah anda pernah/telah didiagnosis menderita kanker? Ya Tidak
3. Apakah anda pernah mengalami kesulitan tidur malam atau tidur tidak nyenyak
sebelum menderita keluhan nyeri? Ya Tidak
4. Apakah Anda mempunyai keluhan sesak nafas atau batuk-batuk berat?
Ya Tidak
5. Apakah anda mengonsumsi obat-obatan untuk membantu tidur anda?
Ya Tidak
6. Apakah anda mengonsumsi alkohol ? Ya Tidak
7. Apakah anda mempunyai sakit lambung/maag? Ya Tidak
8. Apakah anda sering terbangun pada malam hari untuk kencing?
Ya Tidak
Objektif
Status Generalis :
TD : N : RR : t : VAS :
Status Lokalis :

Pemeriksaan Penunjang :

Diagnosis :

59

LAMPIRAN 3
PEMERIKSAAN KADAR SEROTONIN SERUM METODE ELISA
Sampel : darah vena
Alat dan bahan :
1. Mikropipet 20 µL
2. Tabung gelas (12x75 mm)
3. Round-bottom polystyrene test tubes (12x75 mm)
4. Rak untuk tabung gelas
5. Orbital shaker (500 rpm)
6. Vortex mixer
7. Air panas suhu 37 ºC
8. Mikropipet 8-channel dengan reservoir reagen
9. Botol pencuci otomatis atau semi-otomatis
10. Centrifuge
11. Microtiter plate reader
12. Air deionisasi
13. Penjepit pipet dan timer
Persiapan sampel :
1. Pasien dilakukan sampling darah vena sebanyak 3 cc dengan spuit 3 cc
2. Sampel darah dimasukkan ke dalam tabung
3. Sampel darah yang sudah diambil disimpan dan diberi identitas
4. Sampel disimpan di laboratorium GAKI RSUP dr Kariadi Semarang
5. Sampel yang sudah terkumpul disentrifus selama 10 menit untuk memisahkan serum,
plasma dan darah
6. Serum kemudian dilakukan pemeriksaan kadar serotonin serum dengan menggunakan
reagen serotonin dari IBL
7. Pemeriksaan kadar serotonin serum menggunakan metode ELISA dengan alat microplate
reader tipe ELX-800 BioTek Instruments Inc.
Nilai normal serotonin serum 30-200 ng/mL.



60

LAMPIRAN 4
Pittsburgh Sleep Quality Index
Nama : Pendidikan :
Umur : Pekerjaan :
Jenis Kelamin : No CM :
Alamat : Tanggal :
Dalam sebulan terakhir,
1. Jam berapa anda biasanya tidur pada malam hari? …………………………
2. Berapa menit yang biasa anda butuhkan dari saat berbaring sampai tertidur? …………………………
3. Jam berapa biasanya anda bangun pada pagi harinya? …………………………
4. A. Berapa jam anda benar-benar tidur sepanjang malam? …………………………
B. Berapa jam anda habiskan di tempat tidur? …………………………
Dalam sebulan terakhir, seberapa sering anda sulit
tidur karena
Tidak (0) Kurang dari
sekali
seminggu (1)
1-2x
seminggu
(2)
≥3x
seminggu (3)
A. Tidak bisa tidur dalam 30 menit
B. Terbangun tengah malam atau terlalu pagi
C. Harus ke kamar mandi malam hari
D. Sulit bernafas
E. Batuk-batuk atau mengorok keras
F. Merasa kedinginan
G. Merasa kepanasan
H. Mimpi buruk
I. Merasa nyeri
J. Alasan lain,
jelaskan………………………………….

6. Dalam sebulan terakhir seberapa sering anda
minum obat untuk membantu tidur? (resep dokter
maupun membeli sendiri)

7. Dalam sebulan terakhir, seberapa sering anda
merasa mengantuk saat mengemudi, makan, atau
beraktivitas?

8. Dalam sebulan terakhir, seberapa sering anda
merasa tidak bersemangat untuk beraktivitas?

9. Berikan penilaian kualitas tidur anda dalam
sebulan terakhir menurut anda sendiri
Baik (0) Cukup baik
(1)
Kurang
baik (2)
Buruk (3)




Skor Akhir : _____________________________
61

LAMPIRAN 5
HAMILTON DEPRESSION RATING SCALE (HDRS)
Nama :
Umur :
Jenis kelamin :
Tanggal :
Gejala Depresi Skor
1. Keadaan perasaan depresi (sedih, putus asa, tak berdaya, tak berguna)
- Perasaan ini hanya ada bila ditanya
- Perasaan ini dinyatakan secara verbal spontan
- Perasaan yang nyata tanpa komunikasi verbal, misalnya ekspresi
muka, bentuk suara, kecenderungan menangis
0 1 2 3 4
2. Perasaan bersalah
- Menyalahkan diri sendiri
- Ide-ide bersalah atau renungan tentang kesalahan masa lalu
- Sakit ini sebagai hukuman, delusi bersalah
- Suara kejaran atau tuduhan dengan/ dan halusinasi penglihatan
tentang hal-hal yag mengancam
0 1 2 3 4
3. Bunuh diri
- Merasa hidup tak ada gunanya
- Mengharapkan kematian atau pikiran-pikiran ke arah tersebut
- Ide bunuh diri atau ke arah tersebut
0 1 2 3 4
4. Insomnia (initial)
- Keluhan kadang-kadang sulit masuk tidur
- Keluhan tiap malam sukar tidur
0 1 2 3 4
5. Insomnia (middle)
- Mengeluh gelisah dan terganggu sepanjang malam
- Terjadi sepanjang malam (bangun dr tempat tidur, kecuali buang air
besar)
0 1 2 3 4
6. Insomnia (late)
- Bangun di waktu fajar tetapi tidur lagi
- Bangun di waktu fajar tetapi tidak dapat tidur lagi
0 1 2 3 4
7. Kerja dan kegiatan
- Pikiran/perasaan ketidakmampuan, keletihan/kelemahan yg
berhubungan dengan kegiatan kerja atau hobi
- Hilangnya minat terhadap pekerjaan/ hobi atau kegiatan lainnya
- Berkurangnya waktu untuk aktivitas sehari-hari atau produktivitas.
Bila pasien tidak sanggup beraktivitas sekurang-kurangnya tiga jam
dalam kegiatan sehari-hari.
- Tidak bekerja karena sakitnya sekarang
0 1 2 3 4
62

8. Kelambanan (dalam berpikir, berbicara, konsentrasi, aktivitas motorik)
- Sedikit lamban
- Jelas lamban
- Sukar diwawancarai
- Stupor (diam)
0 1 2 3 4
9. Kegelisahan / agitasi
- Ringan
- Memainkan tangan, rambut, dan lain-lain
- Bergerak terus, tidak dapat duduk tenang
- Meremas tangan, menggigit kuku, menarik rambut, menggigit bibir
0 1 2 3 4
10. Ansietas somatik
- Sakit/nyeri di otot, kaku, kedutan otot
- Gigi gemerutuk, suara tidak stabil, penglihatan kabur, muka merah,
pucat, lemas
- Perasaan ditusuk-tusuk
0 1 2 3 4
11. Ansietas psikik
- Ketegangan subyektif/ mudah tersinggung
- Mengkhawatirkan hal-hal kecil
- Sikap kekhawatiran yang tercermin di wajah atau pembicaraan
- Ketakutan diutarakan tanpa ditanya
0 1 2 3 4
12. Gejala somatik gastrointestinal
- Nafsu makan berkurang, masih dapat makan tanpa dorongan,
merasa perut penuh
- Sukar makan tanpa dorongan. Membutuhkan obat-obat saluran
cerna
0 1 2 3 4
13. Gejala somatik umum
- Anggota gerak, punggung atau kepala terasa berat
- Sakit punggung, kepala dan otot,hilangnya kekuatan dan
kemampuan
0 1 2 3 4
14. Genital
- Sering buang air kecil terutama malam hari saat tidur
- Amenorrhea, menorrhargia
- Dingin (frigid)
- Ereksi hilang
- Impotensia
0 1 2 3 4
15. Hipokondriasis
- Dihayati sendiri
- Preokupasi mengenai kesehatan sendiri
- Sering mengeluh membutuhkan pertolongan
- Delusi hipokondriasis
0 1 2 3 4
63

16. Kehilangan berat badan
Dari anamnesis:
- Berat badan berkurang dengan penyakit sekarang
- Jelas penurunan berat badan
- Tak terjelaskan lagi penurunan berat badan
Dibawah pengawasan dokter bangsal secara mingguan bila jelas BB
berkurang menurut ukuran:
- < 0,5 kg seminggu
- > 0,5 kg seminggu
- Tidak ternyatakan lagi kehilangan berat badan
0 1 2 3 4
17. Insight (pemahaman diri)
Mengetahui sakit tetapi berhubungan dengan penyebab iklim,
makanan, kerja berlebihan, virus, perlu istirahat dan lain-lain
0 1 2 3 4
18. Variasi lain
Adakah perubahan atau keadaan yang memburuk waktu malam atau
pagi hari
0 1 2 3 4
19. Depersonalisasi atau derealisasi
0 1 2 3 4
20. Gejala-gejala paranoid
- Kecurigaan
- Pikiran dirinya menjadi pusat perhatian (ideas of reference)
- Delusi kejaran
0 1 2 3 4
21. Gejala-gejala obsesi dan kompulsi
0 1 2 3 4
Total skor
0= tidak ada gejala, 1= gejala ringan, 2= gejala sedang, 3=gejala berat, 4= gejala
berat sekali
Total skor:
< 10 : Tidak ada depresi
10-13 : Depresi ringan
14-17 : Depresi sedang
>17 : Depresi berat



64

LAMPIRAN 6
HAMILTON ANXIETY RATING SCALE (HAM-A)
Nama :
Umur :
Jenis kelamin :
Tanggal :
1 Perasaan cemas SKOR
Firasat buruk/ takut akan pikiran sendiri/ mudah tersinggung.
2 Ketegangan SKOR
Tegang/ lesu/ mudah terkejut/ tidak dapat istirahat dengan
nyenyak/ mudah menangis/ gemetar/ gelisah.
3 Ketakutan SKOR
Pada gelap/ pada orang asing/ ditinggal sendiri/ pada binatang
besar/ pada keramaian lalu lintas/ pada keramaian orang
banyak.
4 Gangguan tidur SKOR
Sulit memulai tidur/ terbangun di malam hari/ tidur tidak
nyenyak/ bangun dengan lesu/ banyak mimpi/ mimpi buruk/
mimpi menakutkan.
5 Gangguan kecerdasan SKOR
Sulit konsentrasi/ daya ingat menurun/ daya ingat buruk.
6 Perasaan depresi SKOR
Hilangnya minat/ berkurangnya kesenangan pada hobi/ sedih/
bangun dini hari/ perasaan berubah-ubah sepanjang hari.
7 Gejala somatik SKOR
Sakit dan nyeri otot/ kaku/ kedutan otot/ gigi gemerutuk/ suara
tidak stabil.
8 Gejala sensorik SKOR
Telinga berdenging/ penglihatan kabur/ muka merah (pucat)/
merasa lelah/ perasaan ditusuk-tusuk.
9 Gejala kardiovaskuler SKOR
Denyut nadi cepat/ berdebar-debar/ nyeri dada/ denyut nadi
keras/ rasa lemah seperti mau pingsan/ detak jantung hilang
sekejap.
10 Gejala pernafasan SKOR
Rasa tertekan di dada/ perasaan tercekik/ nafas pendek (sesak)/
sering menarik nafas panjang.

11 Gejala gastrointestinal SKOR
Sulit menelan/ mual/ muntah/ berat badan menurun/ sulit BAB/
perut melilit/ gangguan pencernaan/ nyeri lambung sebelum
atau sesudah makan/ rasa panas diperut/ perut terasa penuh atau
kembung.

65

12 Gejala urogenitalia SKOR
Sering kencing/ tidak bisa menahan kencing.
13 Gejala otonom SKOR

Mulut kering/ muka merah/ mudah berkeringat/ kepala pusing/
kepala terasa berat/ kepala terasa sakit/ bulu roma berdiri.
14 Perilaku saat wawancara SKOR

Gelisah/ tidak tenang/ gemetar/ mengerutkan kening/ muka
tegang/ otot tegang (mengeras)/ nafas pendek (cepat)/ muka
memerah.
Skor 0
Skor 1

Skor 2

Skor 3

Skor 4

< 17
18-24
25-30
Bila tidak ada gejala
Bila ada satu gejala yang tertulis ada pada
kamu
Bila ada separuh gejala yang tertulis ada pada
kamu
Bila lebih dari separuh gejala yang tertulis
ada pada kamu
Bila semua gejala ada pada kamu
Total skor:
Mild
Mild to moderat
Moderat to severe
Tidak ada gejala
Gejala ringan

Gejala sedang

Gejala berat

Gejala sangat berat


66

LAMPIRAN 7
JADWAL DAN PEMBIAYAAN PENELITIAN
A. JADWAL PENELITIAN
NO. RENCANA KEGIATAN WAKTU
1 Ethical clearance Juli 2014
2 Pengambilan dan pemeriksaan sampel Agustus-September 2014
3 Analisis data Minggu I Oktober 2014
4 Pembuatan laporan Minggu II Oktober 2014
5 Presentasi hasil penelitian Minggu III Oktober 2014


B. RENCANA PENGELUARAN PENELITIAN
NO. KEGIATAN PERKIRAAN BIAYA
1 Pengajuan proposal Rp. 1.200.000,-
2 Reagen Serotonin Rp. 10.000.000,-
3 Tabung sampel darah Rp. 200.000,-
4 Kuesioner Rp. 100.000,-
5 Biaya pengambilan sampel Rp. 500.000,-
6 Biaya pembacaan sampel Rp. 800.000,-
7 Suvenir pasien subyek penelitian Rp. 1.000.000,-
8 Pengajuan hasil penelitian Rp. 1.500.000,-
Total Rp. 15.300.000,-