Strategi diuretik pada pasien dengan dekompensasi Gagal Jantung akut

latar Belakang
Diuretik loop merupakan komponen penting dari terapi untuk pasien dengan gagal jantung akut
dekompensata, tetapi ada sedikit data prospektif untuk memandu penggunaannya.


metode
Dalam prospektif, double-blind, uji coba secara acak, kami ditugaskan 308 pasien dengan gagal
jantung akut dekompensata untuk menerima furosemide intravena dengan cara baik bolus setiap 12
jam atau infus kontinu dan di kedua rendah dosis (setara dengan dosis oral pasien sebelumnya) atau
dosis tinggi (2,5 kali dosis oral sebelumnya). Protokol yang memungkinkan penyesuaian dosis yang
ditentukan setelah 48 jam. Titik akhir coprimary adalah penilaian pasien global gejala, dihitung
sebagai area di bawah kurva (AUC) dari nilai pada skala analog visual selama 72 jam, dan perubahan
tingkat serum kreatinin dari awal sampai 72 jam.


hasil
Dalam perbandingan bolus dengan infus kontinu, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
penilaian global pasien gejala (rata-rata AUC, 4236 1440 dan 4373 1404, masing-masing; P =
0.47) atau dalam perubahan berarti dalam tingkat kreatinin (0,05 0,3 mg per desiliter [4.4 26,5
umol per liter] dan 0,07 0,3 mg per desiliter [6,2 26,5 umol per liter], masing-masing; P = 0.45).
Dalam perbandingan strategi dosis tinggi dengan strategi dosis rendah, ada kecenderungan yang
tidak signifikan terhadap peningkatan yang lebih besar dalam penilaian global pasien gejala pada
kelompok dosis tinggi (rata-rata AUC, 4430 1401 vs 4171 1436; P = 0.06). Tidak ada perbedaan
yang signifikan
antara kelompok-kelompok dalam perubahan berarti dalam tingkat kreatinin (0.08 0,3 mg per
desiliter [7.1 26,5 umol per liter] dengan strategi dosis tinggi dan 0,04 0,3 mg per desiliter [3,5
26,5 umol per liter] dengan rendah strategi -dose, P = 0.21). The dosis tinggi
Strategi dikaitkan dengan diuresis yang lebih besar dan hasil yang lebih menguntungkan dalam
beberapa tindakan sekunder tetapi juga dengan transien memburuknya fungsi ginjal.



kesimpulan
Di antara pasien dengan gagal jantung akut dekompensata, tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam penilaian global pasien gejala atau perubahan fungsi ginjal ketika terapi diuretik diberikan
oleh bolus dibandingkan dengan infus kontinu atau dosis tinggi dibandingkan dengan dosis rendah .
(Didanai oleh National Heart, Lung, dan Blood Institute,. ClinicalTrials.gov nomor, NCT00577135)




Gagal jantung dekompensasi akut adalah penyebab paling umum dari penerimaan rumah sakit di
antara pasien yang lebih tua dari 65 tahun dan bertanggung jawab untuk lebih dari 1 juta rawat inap
setiap tahun di Amerika States. 1 intravena diuretik loop merupakan komponen penting dari
pengobatan saat ini dan diberikan kepada sekitar 90% dari pasien yang dirawat di rumah sakit
dengan failure. 2 jantung Meskipun puluhan tahun pengalaman klinis dengan agen ini, data
prospektif untuk membimbing penggunaan diuretik loop jarang, dan pedoman saat ini didasarkan
terutama pada opinion.3,4 ahli Akibatnya, praktek klinis bervariasi dengan berkenaan dengan kedua
cara pemberian dan dosis tersebut.
Dosis tinggi loop diuretik mungkin memiliki efek berbahaya, termasuk aktivasi renin-angiotensin
dan sistem saraf simpatik, gangguan elektrolit, dan memburuknya function.5 ginjal Selain itu, studi
observasional telah menunjukkan hubungan antara dosis tinggi diuretik dan hasil klinis, termasuk
gagal ginjal, perkembangan gagal jantung, dan kematian. 6-8 pengamatan tersebut bingung, namun,
karena dosis tinggi diuretik dapat menjadi penanda untuk keparahan penyakit lebih besar daripada
mediator dari hasil yang merugikan. Selain ketidakpastian tentang dosis, ada ketidakpastian tentang
modus optimal administrasi. Data farmakokinetik dan farmakodinamik menunjukkan bahwa ada
manfaat potensial infus kontinyu dibandingkan dengan bolus intermiten. Meskipun beberapa studi
kecil telah mengevaluasi peran infus kontinu loop diuretik pada pasien dengan gagal jantung, studi
ini telah kurang bertenaga untuk mengatasi klinis .Mengingat ketidakpastian tersebut, National
Heart, Lung, dan Blood Institute Gagal Jantung Clinical Research Network melakukan diuretik
Strategi Optimasi Evaluasi (DOSIS) percobaan, percobaan klinis dari berbagai strategi diuretik untuk
pasien dengan gagal jantung akut dekompensata.
metode

Studi Desain

Penelitian DOSIS adalah prospektif, acak, double-blind, dikontrol trial.5 Penelitian ini dirancang dan
dilakukan oleh Gagal Jantung Clinical Research Network (lihat Lampiran Tambahan, tersedia dengan
teks lengkap artikel ini
di NEJM.org) dan didanai sepenuhnya oleh National Heart, Lung, dan Blood Institute. The koordinasi
pusat data (Duke Institute Clinical Research) bertanggung jawab untuk manajemen data dan analisis
statistik. Protokol penelitian, termasuk rencana analisis statistik, tersedia di NEJM.org. Keputusan
untuk mengirimkan naskah untuk publikasi dibuat oleh anggota Gagal Jantung Clinical Research
Jaringan
Komite Pengarah, yang menjamin data dan analisis dan untuk kesetiaan studi dengan protokol. Studi
ini disetujui oleh dewan review kelembagaan di setiap situs, dan semua pasien disediakan informed
consent tertulis.
Pasien yang memenuhi syarat untuk pendaftaran jika mereka telah diajukan dalam waktu 24 jam
sebelumnya dengan gagal jantung akut dekompensata, didiagnosis berdasarkan adanya setidaknya
satu gejala
(dyspnea, ortopnea, atau edema) dan satu tanda (rales, edema perifer, asites, atau kemacetan
vaskular paru pada radiografi dada) dari gagal jantung. Kriteria kelayakan tambahan adalah riwayat
gagal jantung kronis dan penerimaan loop diuretik oral untuk setidaknya 1 bulan sebelum rawat
inap, dengan dosis antara 80 mg dan 240 mg sehari dalam kasus furosemide dan dosis ekivalen
dalam kasus yang berbeda diuretik loop (20 mg dari torsemide atau 1 mg bumetanide dianggap
setara dengan 40 mg furosemide). Diuretik thiazide diizinkan jika pasien telah mengambil mereka
dalam jangka panjang. Tidak ada kriteria inklusi prespecified dengan hormat untuk ejeksi fraksi.
Pasien dengan tekanan darah sistolik kurang dari 90 mm Hg atau tingkat serum kreatinin yang lebih
besar dari 3,0 mg per desiliter (265,2 umol per liter) dan pasien yang membutuhkan vasodilator
intravena atau agen inotropik (selain digoxin) untuk gagal jantung dikeluarkan.
Pengacakan dilakukan dengan theuse blok permuted, dikelompokkan berdasarkan situs klinis.
Sebuah double-blind, desain double-boneka digunakan sehingga semua pasien menerima baik
intravena bolus setiap 12 jam dan terus menerus infus, salah satu yang berisi furosemide dan yang
lain plasebo saline. Perlakuan penelitian, dengan tugas kelompok tersembunyi, dilanjutkan hingga 72
jam. pada 48 jam, dokter yang merawat punya pilihanmenyesuaikan strategi diuretik atas dasar
respon klinis. Pada saat ini, dokter bisa meningkatkan dosis sebesar 50% (dengan studi pengobatan
tersisa dirahasiakan), mempertahankan Strategi yang sama (dengan studi pengobatan tersisa
dirahasiakan), atau menghentikan pengobatan intravena dan mengubah untuk membuka-label
diuretik oral. Setelah 72 jam, semua pengobatan adalah open-label di kebijaksanaan dokter yang
merawat, yang melakukan tidak memiliki pengetahuan tentang studi-pengobatan sebelumnya tugas.
Penilaian biomarker, termasuk kreatinin, cystatin C, dan N-terminal probrain peptida natriuretik,
dilakukan pada pusat laboratorium inti pada awal, 72 jam, dan 60 hari. Pasien diikuti selama
peristiwa klinis untuk hari 60.
akhir Poin

Sidang memiliki dua titik akhir coprimary. Titik akhir kemanjuran primer adalah penilaian global
pasien gejala, diukur dengan menggunakan skala analog visual dan dihitung sebagai daerah di bawah
kurva (AUC) penilaian serial dari awal sampai 72 jam (lihat Bagian 3 dalam Lampiran Tambahan
untuk penjelasan tentang metode yang digunakan untuk kuantifikasi daerah di bawah kurva) .17
untuk penilaian ini, pasien diminta untuk mengevaluasi kesejahteraan umum mereka dengan
menandai
garis vertikal 10-cm, dengan bagian atas diberi label "terbaik yang pernah Anda rasakan" dan bagian
bawah berlabel "terburuk yang pernah merasa." Kami mencetak tanda pasien pada skala 0 hingga
100 dengan mengukur jarak dalam milimeter dari bagian bawah
line. Titik akhir keamanan primer adalah perubahan tingkat serum kreatinin dari awal sampai 72 jam.
Lihat Bagian 3 dalam Lampiran Tambahan untuk definisi yang lebih rinci dari titik-titik akhir
penelitian. Prespecified titik akhir sekunder meliputi: dyspnea pasien yang dilaporkan (sebagaimana
dinilai dengan menggunakan skala analog visual seperti yang dijelaskan di atas dan dihitung sebagai
AUC penilaian serial dari awal sampai 72 jam); perubahan berat badan dan kehilangan cairan bersih;
proporsi pasien yang bebas dari kemacetan (didefinisikan sebagai tekanan vena jugularis dari <8 cm,
tanpa ortopnea dan dengan jejak
edema perifer atau tidak ada edema) pada 72 jam; memburuknya fungsi ginjal (didefinisikan sebagai
peningkatan kadar kreatinin serum lebih dari 0,3 mg per desiliter) setiap saat dari pengacakan
sampai 72 jam; memburuk atau gagal jantung persisten; kegagalan pengobatan (lihat Bagian 3 dalam
Lampiran Tambahan); perubahan tingkat biomarker pada 72 jam, hari ke 7 atau debit, dan hari 60;
dan titik akhir klinis, termasuk komposit kematian, rehospitalization, atau kunjungan ruang gawat
darurat dalam waktu 60 hari, serta gabungan dari jumlah hari dirawat di rumah sakit atau mati
selama 60 hari setelah pengacakan.
Analisis Statistik
Kami memperkirakan bahwa dengan sampel 300 pasien, studi ini akan memiliki daya 88% untuk
mendeteksi 600 titik perbedaan antara kelompok-kelompok dalam AUC skor penilaian global pasien
dan% daya 88 untuk mendeteksi perbedaan dari 0,2 mg per desiliter (17,7 umol per liter) dalam
perubahan tingkat kreatinin antara kelompok, atas dasar perkiraan variabilitas dalam ukuran hasil ini
diperoleh dari studies.18-20 sebelumnya sehubungan dengan titik akhir kemanjuran primer, kami
dianggap sebagai 600 poin perbedaan menjadi perkiraan yang wajar dari minimum perbedaan klinis
penting untuk skala ini (lihat Bagian 3 dalam Lampiran Tambahan).

Semua analisa dilakukan menurut prinsip niat-to-treat. Karena penggunaan dua titik akhir coprimary
(khasiat dan titik akhir keamanan), ambang prespecified untuk signifikansi untuk setiap titik akhir
adalah nilai P kurang dari 0.025. Untuk titik akhir sekunder, nilai P kurang dari 0,05 dianggap untuk
menunjukkan signifikansi statistik. Kelompok perlakuan ditentukan oleh masing-masing faktor
perlakuan (mode dan dosis) dibandingkan dengan penggunaan model linier (untuk poin terus
menerus end), regresi logistik (untuk titik akhir biner), atau model Cox dan kurva Kaplan- Meier
(untuk titik waktu-ke-event akhir). Ketika perbedaan antara dua kelompok yang didefinisikan oleh
salah satu faktor pengobatan dinilai, model statistik yang disesuaikan dengan faktor lainnya. Dalam
kasus titik akhir yang merupakan nilai dasar yang relevan diukur (misalnya, tingkat kreatinin serum),
analisis tersebut juga disesuaikan untuk nilai dasar dari ukuran itu. Sebuah tes untuk kehadiran
interaksi antara dua faktor perlakuan juga dilakukan dalam kerangka thestatistical yang tepat untuk
setiap titik akhir

hasil

Populasi pasien

Sebanyak 308 pasien yang terdaftar antara Maret 2008 dan November 2009 di 26 situs klinis di
Amerika Serikat dan Kanada (lihat Bagian 2 dalam Lampiran Tambahan). Karakteristik dasar untuk
masing-masing kelompok perlakuan
ditunjukkan pada Tabel 1 Usia rata-rata pasien adalah 66 tahun; 27% adalah perempuan, dan 25%
berkulit hitam. Populasi pasien memiliki beberapa fitur berisiko tinggi, termasuk riwayat rawat inap
untuk gagal jantung dalam sebelumnya 12 bulan (74% dari pasien), disfungsi ginjal sedang (rata-rata
tingkat kreatinin serum, 1,5 mg per desiliter [132,6 umol per liter]), dan tingkat natriuretic peptide
tinggi (rata-rata tingkat peptida N-terminal probrain natriuretik, 7439 pg per mililiter) . Fraksi ejeksi
rata-rata adalah 35%, dan 27% dari pasien memiliki fraksi ejeksi 50% atau lebih. Waktu rata-rata dari
presentasi untuk pengacakan adalah 14,6 jam, dan median lama pemberian studi-obat adalah 65,3
jam.
Bolus dibandingkan Infusion berkelanjutan

Pasien yang ditugaskan untuk bolus intravena furosemide setiap 12 jam lebih mungkin
membutuhkan peningkatan dosis pada 48 jam dari adalah mereka ditugaskan untuk secara terus-
menerus infus (21% vs 11%, P = 0.01). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok-
kelompok ini di kemungkinan beralih ke diuretik oral 48 jam (22% pada kelompok bolus dan 26% di
kelompok terus-infus, P = 0.44). median dosis total diuretik loop yang diterima selama Tentu saja
dari 72 jam (di furosemid intravena setara) adalah 592 mg pada kelompok bolus sebagai
dibandingkan dengan 480 mg dalam terus-infus kelompok (P = 0.06) (untuk rincian, lihat Bagian 5 di
Lampiran Tambahan). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok perlakuan dalam
efikasi primer titik akhir dari penilaian global pasien yang dilaporkan gejala (rata-rata AUC, 4236
1440 dengan bolus dan 4.373 1.404 dengan infus kontinu; P = 0.47) (Gambar. 1). Ada juga tidak
ada yang signifikan antara kelompok perbedaan dalam keselamatan utama titik akhir dari perubahan
tingkat kreatinin serum dari awal sampai 72 jam (rata-rata perubahan kreatinin tingkat, 0,05 0,3
mg per desiliter [4,4 26,5 umol per liter] dengan bolus dan 0.07 0,3 mg per desiliter [6,2 26,5
umol per liter] dengan terus-menerus infus; P = 0.45) (Gambar. 2). Tidak ada bukti adanya interaksi
antara kelompok faktorial (yaitu, antara cara pemberian dan Strategi dosis) baik untuk efikasi primer
titik akhir (P = 0.93) atau akhir keamanan primer Titik (P = 0.70). Ada juga tidak ada yang signifikan
perbedaan antara kelompok di berbagai sekunder titik akhir (Tabel 2). kreatinin serum dan tingkat
cystatin C adalah serupa antara kelompok selama rawat inap indeks dan pada 60 hari (lihat Bagian 6
dalam Lampiran Tambahan).
Dosis Rendah terhadap Dosis Tinggi-Strategi

Pasien ditugaskan untuk strategi dosis tinggi lebih mungkin untuk mengubah diuretik oral 48 jam
dibandingkan mereka ditugaskan untuk strategi dosis rendah (31% vs 17%, P <0,001). Sebaliknya,
pasien dalam kelompok dosis rendah lebih mungkin untuk memerlukan peningkatan 50% pada dosis
pada 48 jam dibandingkan mereka pada kelompok dosis tinggi (24% vs 9%, P = 0,003). Dosis total
median dari diuretik loop yang diterima selama 72 jam (dalam setara furosemide intravena) adalah
358 mg dengan strategi dosis rendah dibandingkan dengan 773 mg dengan strategi dosis tinggi (P
<0.001) (untuk rincian, lihat bagian 5 dalam Lampiran Tambahan). Ada kecenderungan yang tidak
signifikan terhadap peningkatan yang lebih besar di titik akhir efikasi primer
pada kelompok dosis tinggi dibandingkan kelompok dosis rendah (rata-rata AUC, 4430 1401 vs
4171 1436, P = 0,06) (Gambar 1.). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara dua kelompok
perlakuan ini di titik akhir keamanan primer (berarti perubahan dalam serum tingkat kreatinin, 0.04
0,3 mg per desiliter [3.5 26,5 umol per liter] pada kelompok dosis rendah dan 0,08 0,3 mg per
desiliter [7.1 26,5 umol per liter] pada kelompok dosis tinggi; P = 0.21) (Gambar. 2). Dosis tinggi
furosemide menghasilkan bersih lebih besar kehilangan cairan, penurunan berat badan, dan bantuan
dari dyspnea (Tabel 2). Efek berpotensi menguntungkan dosis tinggi furosemide diimbangi dengan
tinggi proporsi pasien yang memenuhi sudah ditentukan sekunder titik akhir keamanan memburuk
ginjal fungsi (yaitu, peningkatan kreatinin serum tingkat lebih dari 0,3 mg per desiliter setiap waktu
selama 72 jam setelah pengacakan), yang terjadi pada 23% pasien di highdose yang kelompok,
dibandingkan dengan 14% di lowdose yang kelompok (P = 0.04). Tidak ada yang signifikan perbedaan
antara dua kelompok belajar dalam serum kreatinin dan cystatin C tingkat selama Indeks rawat inap
atau 60 hari (lihat Bagian 6 dalam Lampiran Tambahan).
Acara klinis

Lebih sedikit pasien dalam kelompok dosis tinggi dari pada kelompok dosis rendah memiliki efek
samping yang serius (38% vs 50%, P = 0,03). Tidak ada perbedaan antara kelompok bolus dan
continuousinfusion yang kelompok dalam proporsi pasien dengan efek samping yang serius (44%
dalam setiap kelompok, P = 0.92). Tingkat individu efek samping yang ditunjukkan dalam Bagian 4
dalam Lampiran Tambahan. Ada lebih banyak kasus ventricular tachycardia dengan bolus
dibandingkan dengan infus kontinu (7 vs 4) dan dengan strategi dosis rendah daripada dengan
strategi dosis tinggi (7 vs 4). ada perbedaan sama sehubungan dengan kasus miokard infark (4 kasus
vs 1 kasus dengan kedua bolus vs infus kontinu dan dosis rendah Strategi vs strategi dosis tinggi).
Ada lebih kasus gagal ginjal dengan infus kontinu dibandingkan dengan bolus (11 vs 8) dan dengan
lowdose yang strategi dibandingkan dengan strategi dosis tinggi (12 vs 7). Panjang rata-rata tinggal
selama indeks rawat inap adalah 5 hari dan tidak berbeda secara signifikan seluruh kelompok
perlakuan. Sebanyak 130 pasien (42%) meninggal, yang rehospitalized, atau memiliki kunjungan
gawat darurat dalam Periode tindak lanjut 60 hari, tapi tidak ada yang signifikan perbedaan ini titik
akhir komposit antara kelompok terus-infus dan kelompok bolus (67 kejadian dan 63 kejadian,
masing-masing; rasio hazard dengan infus kontinu, 1,15; 95% confidence interval [CI], 0,83-1,60; P =
0.41) atau antara kelompok dosis tinggi dan lowdose yang kelompok (63 kejadian dan 67 kejadian,
masing-masing; rasio hazard dengan dosis tinggi, 0.83; 95% CI, 0,60 1,16; P = 0.28) (Gambar. 3). Total
jumlah hari bahwa pasien masih hidup dan keluar dari rumah sakit adalah serupa dengan dua mode
administrasi dan dua strategi dosis (Tabel 2).




diskusi

Meskipun diuretik loop merupakan komponen penting dari terapi untuk gagal jantung akut
dekompensata, telah ada beberapa data yang prospektif untuk memandu pengambilan keputusan
mengenai penggunaan agen ini. Dalam percobaan ini, kami tidak menemukan perbedaan yang
signifikan di penilaian global baik pasien dari gejala atau perubahan tingkat kreatinin dari awal
sampai 72 jam ketika terapi diuretik diberikan dengan cara bolus dibandingkan dengan infus kontinu
atau dengan strategi dosis rendah dibandingkan dengan strategi dosis tinggi. Sehubungan dengan
perbandingan bolus dengan infus kontinu, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
perlakuan melintasi berbagai khasiat dan keamanan end poin.tidak mempengaruhi hasil setelah
debit dari hospital.25,26 Temuan ini menunjukkan bahwa sebelum pengamatan menghubungkan
diuretik dosis tinggi dengan miskin hasil mungkin mencerminkan keparahan penyakit daripada efek
berbahaya dari dosis tinggi. apakah episode berulang dari transien memburuknya fungsi ginjal
(seperti yang mungkin terjadi selama berurutan rawat inap) kekuatan dalam jangka panjang memiliki
permanen efek berbahaya tidak dapat ditentukan dari uji coba ini. Ada beberapa keterbatasan
penelitian ini. Pertama, pasien yang berpartisipasi dalam uji coba tersebut riwayat gagal jantung
kronis dan diperlukan sedang sampai tinggi dosis diuretik loop (antara 80 dan 240 mg furosemide
per hari atau setara dosis diuretik lingkaran lainnya) sebagai pasien rawat jalan. Temuan kami
mungkin tidak berlaku untuk pasien yang baru didiagnosis gagal jantung atau mereka yang
persyaratan diuretik lebih sederhana. Kedua, percobaan ini tidak didukung untuk mendeteksi antara
kelompok perbedaan dalam peristiwa klinis. Akhirnya, banyak peserta menerima terapi diuretik
open-label selama periode sebelum pengacakan, dan sidang juga memungkinkan untuk penyesuaian
dalam dosis diuretik Strategi setelah 48 jam dari yang ditetapkan secara acak strategi. Penyesuaian
ini mungkin mempengaruhi perbedaan yang diamati antara kelompok pada poin 72 jam end.
Kesimpulannya, di antara pasien dengan akut decompensateddecompensated gagal jantung dan
sedang hingga tinggi persyaratan diuretik dasar, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam penilaian
global pasien dari gejala atau perubahan dari fungsi ginjal awal dengan baik bolus dibandingkan
dengan infus kontinu intravena furosemide atau dengan strategi dosis rendah dibandingkan dengan
strategi highdose.