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Ciencias Farmaceuticas

lntroduc;ao a Quimica de
Compostos Heterociclicos
HELlO A. STEFANI
Mestre em Quimica Organica - Universidade de Sao Paulo.
Douror em Quimica Organica - Universidade de Sao Paulo.
P6s-Doutorado em Quimlca Organica - University of Pennsylvania, Philadelphia - USA.
Professor Associado - Universidade de Sao Paulo
GUANABARA!!;KOOGAN
0 autor e a editora empenharam-se para citar adequadamente e dar o devido credito a
todos os detentores dos direitos autornis de qualquer material utilizado neste tivro, dispondo-
se a possiveis acenos caso, inadvertidnmcnte, a de algum delcs tenha sido
omitida.
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SINDICATO NACIONAL DOS ED ITO RES DE LIVROS, RJ
S828i
Stefani, Helio A.
lntrodu,ao a quirnica de compostos heterocicticos I HelioA. Stefani. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2009.
il.- (Ciencias farmaceuticas)
lnclui bibliografia
ISBN 978-85-277-1499-0
I. Cornpostos heterocfclicos. 2. Qufrnica heterocfclica. 3. QuJrnica org5nica.l. Tftulo. II.
Serle.
08-3240.
01.08.08 05.08.08
CDD: 547.59
CDU: 547.7
007978

Os compostos heterodclicos provavelmente constituem
o maior e mais variado ramo da familia dos compostos
organicos.
A para escrever sabre o tema veio da consta-
da inexistenda de material didatico escrito na lingua
portuguesa, o que causava serio empecilho aos estudantes
do curso de Farm:kia. Tambem o escasso conteudo do
tema nos livros de Quimica Organica refor10ou a necessi-
dade de disponibilizar material com conteudo basico para
as disciplinas que utilizam e precisam de conhecimentos
sabre a materia.
0 presente livro resultou da coleta de viirios anos de
material disponivel em publical'6es de lingua inglesa, ar-
tigos de pesquisa e textos sabre mecanismos de
organkas.
Embora fosse desejavel, seria praticamente impassive)
cobrir todos os t6picos da vasta area de compostos hetero-
ciclicos, ficando restrito o material disponivel no livro aos
aneis com maior recorrencia na quimica organica, bioqui-
mica e farmaceutica.
0 livro foi projetado pam fomecer uma introdu,ao clam
e condsa sabre a quimica de compostos heteroddicos aos
estudantes que se interessam pelo assunto au necessitam
conhed!-lo.
Est:! dividido em capitulos, descrevendo cada um a ocor-
rencia, OS metodos de s!ntese, quando passive! o mecanismo
da assim como as mais caracteristicas de
cada aneL
Hello A. Stefani
Apresentac;;ao da Serie
0 ensino de Ciencias farmaceuticas no Bmsil vern sen do
alva de grande aten\iio e inumeras discuss6es nos ultimos
anos, o que gerou uma reformula<;ao da estrutura curricular
do curso, em ambito nacional. Tal medida visa a forma<;:ao
de competemes, sagazes, cr!ticos, humanistas,
com visao sistemica, preparados pam trabalhar em equipe
e comprometidos com a sociedade e a cidadania.
A faculdade de Ciencias Farmaceuticas da Universidade
de Sao Paulo (FCF-USP), como referencia nacional e in-
ternaciona[ de ensino, pesquisa e extensao universit3rios,
caracteriza-se ainda par seu comprometimento com o de-
senvolvimento sustentavel nas dirnens6es cientifica, social
e economica. Assim, a FCF-USP tem-se mantido atenta as
transforma<;:6es sociais, politicas e cientificas. Tem prestado
contribuiyio relevante nas areas de medicamemos, alimen-
tos e nutri<;:ao experimental, an:ilises clinicas e toxicol6gkas,
nas quest6es de gestao ambiental, da farmacovigilancia,
transgenicos, biotecnologia e biologia molecular, sem se
descuid'f da farmaci:utica.
A da Serie de Ciencias Farmaceuticas e resultado
de todo esse empenho e destina-se tanto a cstudantes como
a profissionais no ambito das Ciencias Farmad'=uticas, com
o objetivo de Jhes fornecer fontes de esmdo e pesquisa,
Os profissionais envolvidos na elabora\AO da Selic. como
coordenadores e colaboradores, tem ampla capacita<;ao nas
areas especfficas de estando aptos a competente-
mente abordarem os assuntos, dada a sua larga experiencia
profissional.
Cada um dos assuntos tratados mercce uma reflexao
espedfica, ainda que seja notavel a coerencia do conjunto,
quanta a pertinencia dos temas, que atingem de forma
gradual e progressiva OS distimos ambit OS das Ciencias Far-
maceuticas. Oferecemos, assim. iiqueles que as estudam e
sabre elas se dcbru(am um rico material educacional, pelo
qual seci possfvel aprechr ou rever oricnta1;6es relacionadas
a saUJe e areas correlatas.
Durante todo o processo, desde o planejamento desta
serie .ate a sua condusao, manteve-se const.ante a colabo-
ra<;:ao do agente litenirio Rami!son Almeida, cujo empenho
nas atividades editoriais e no pleno conhecimento delas
foram por n6s arnplamente reconhecidos e valorizados.
Deve ainda ser ressaltado o precioso apoio e inccmivo da
Editora Guanabara Koogan.
A todos os participante' destcs volumes, qucro expressar
minha efusiva graridao e pela iniciativa e
pela obra rcallzada.
Diretoria da Faculdade de
Ciencias Farmaccuticas da
Universidade de Sao Paulo (FCF-USP)
Conteudo
1 1
2 de Compostos Heterodclicos, 3
3 e Nomenclatura, 6
6
Classifica<,;ao, 6
Nomenclatura para Sistemas Monoddicos, 6
Nomenclatura de Hantzsch-Widman, 7
Tipo de Heteroatomo, 7
Tamanho do Anel, 8
Exemplos, 9
Outros Exemplos, 9
Am'!is ldenticos Conectados por uma Liga<,;ao
Simples, 10
Sistemas Heterociclicos Fundidos, 11
Sistemas Bicidicos com urn Anel Benzenico, 11
Sistemas Bi- e Poliddicos com Dois ou mais
Heteroddicos, 12
Dois lsomeros Sao Dados como Exemplo, 12
Indica<,;iio dos Hidrogenios, 12
Sistemas Heterociclicos Espiro, 13
4 Compostos Carbonillcos, 14
Estrutura e Reatividade, 16
Aldeidos e Cetonas a()-insaturados, 16
5 Heterodclos Nitrogenados, 17
6 Oxirana, 20
Sintese, 20
Via Haloidrinas, 21
Mecanismo, 21
Epoxidas;ao lnduzida por Per6xidos, 21
Exemplo, 22
Epoxida<,;ao de Juliii-Colonna, 22
Epoxida<,;iio Assimetrica de Sharpless-Katsuki, 23
Mecanismo, 23
Epoxida<,;ao Assimetrica Catalitica de Jacobsen, 24
Reap)es, 25
Rea<,;ao de Grignard com Ep6xidos, 25
Abertura de Ep6xidos Catalisada por
Acidos, 26
Abertura de Ep6xido com (CJI,), PBr
2
ou com
(C
6
H
5
)
3
P/1
2
, 26
Rea<,;ao, 26
Mecanismo, 27
7 Aziridina, 28
Sintese, 28
Via Adi<,;iio de Nitreno, 29
Via Adi<,;iio de Michael, 30
Via I ,2-aminoalcool, 30
Via Ep6xidos, 31
Mecanismo da Rea<,;ao de Staudinger, 31
Prepara<,;ao Via Ep6xidos, 31
Sintese Via Alquenos, 32
Rea<,;iies, 32
Outras 33
Forma<,;iio de A!deidos, 34
Forma<,;iio de Outros Aneis Heteroddicos, 34
Rea<,;iio com Amina Primaria e Secundaria, 35
Sais de Aziridinio, 35
com Reagentes Acidos e Basicos, 35
8 Oxetana, 36
Sintese, 36
Cicliza<,;iio de Alco6is -y-substituidos, 36
Rea<,;ao de Paterno-Buchi, 36
Rea<,;iio, 37
Mecanismo, 37
Abertura do Diceteno, 38
Rea<,;oes, 38
Abertura do Anel por Nude6filos Catalisada por
Acidos, 38
Rea<,;iio, 38
Mecanismo, 38
e 38
Rea<,;iio, 38
Mecanisme, 39
9 Tietano, 40
Sintese, 40
Cidiza<,;iio de-y-halo Ti6is ou Seu Derivado Acetila
por Bases, 40
Rea<,;iio, 40
Mecanismo, 40
A(:ao de Sulfeto de S6dio ou Potassio sobre
1 ,3-dialoakanos, 40
Rea<,;iies, 41
10 Azetidina, 42
Slntese, 42
de Aminas )1-substituidas, 42
de p-toluenossulfonamida e Bases sabre
1,3-dialoalcanos. 42
42
Mecanlsmo, 42
43
11 Azetidinona, 44
Sintese, 45
Forma<;ao da Liga<;ao Amida N,-C,, 45
Proviivel Mecanismo, 46
da Liga,ao C,-c,, 46
da Liga\;ao CrC
4
, 47
Rea<;ao,47
Provavel Mecanismo, 47
Diceteno, 47
Rea,ao,47
Mecanismo, 48
Via Ep6xidos, 48
Rea<;ao,48
Mecanisme, 48
Forma('ao da Lig,1('ao C
1
-N
1
, 49
Rea,ao, 49
49
Rea('ao,49
'i9
Rea<;ao, 50
Mecanjsn10
1
SO
Outras Rotas de Sintese,
!minas + Cetenos, 51
Rea<;ao, 51
Mecanismo da Rea,ao de Staudinger, 51
!minas + Acidos Carboxilicos Ativados, 51
do Ceteno, 51
Ctorossulfonil Isocianato + Alquenos, 51
12 Aneis de Cinco Membros, 54
Ocorrencia, 54
13 Furano, 57
Sintese, 59
Sintese de !minas, 59
Reac;ao.60
Sintese de Paal-Knorr, 60
Rea<;ao,60
Mecanismo, 60
Variame, 61
Sintese de Feist-llenary, 61
Reac;ao, 61
Mecanisrno, 61
Mecanismo de Elimina<;ao de Agua, 62
de Oxaz6is pela de
Diels-Alder, 62
63
Eletrofilica, 63
64
Rea,6es de 64
Rea<;6es de Abertura do Anel, 65
14 Tiofeno, 66
Sintese, 68
Simese de Paal, 68
Rea9ao, 68
Mecanisme, 68
Reagente, 69
Mec-anisme, 69
Sintese de Fiesselmann, 69
do Reagente de Vilsmeier, 70
Simese de Hinsberg, 70
Sintese de Gewald, 70
71
Mecanisme, 71
Rea<;6es, 71
Substitui<;oes Eletrofilicas, 71
72
Aminometila<;iie (Mannich), 72
Rea<;oes de 72
Rea96es de Abertura do Anel, 73
Oxida1:ile, 74
15 Pittol, 75
Sintese, 76
Sintese de Paal-Knorr, 76
Rea<;iio, 76
Mecanismo, 76
Sintese de Hantzsch, 77
Rea,ao, 77.
Rea,ao, 77
Mecanisme, 77
Simese de Knorr, 78
de a-aminocetonas, 78
78
Mecanismo, 79
cia Imina, 79
da Imina pam a Enamina e
79
Esteres Pirr61icos 2-<:arboxmcos 3-substltuidos, 79
Cidocondensa<;ao de Nitroalquenos com
Isodanetos, 80
Rea,ao, 80
Rea<;ao Multicomponente, 80
80
Mecanismo, 80

Rea,oes Acido-Base, 81
de Eletrofilica no
Carbnno, 81
Rea,oes de Substitui.,ao Eletrofllica no
Nitrogenio, 83
Rea10oes de Adi\aO, 84
Rea.,ao de Abertura de Anel. 85
16 Oxazol, 86
Sintese, 86
Sintese de Robinson-Gabriel, 86
... Rea.,ao, 86
Mecanismo, 86
S!ntese, 87
Rea,ao, 87
Mecanismo, 87
Sintese de Blumlein-Lewy, 87
Rea.,ao, 87
Mecanismo, 88
Simese de Cornforth, 88
88
Mecanismo, 88
Rea\OeS, 89
Transforma.,6es de Adutos de Diets-Alder, 89
Forma.,ao de Sais, 89
Metala.,ao, 89
Rea\6eS com Reagentes Eletrofflkos, 90
Rea\OeS com Reagentes Nudeofilicos, 90
Rearranjo de Cornforth, 91
Rea.,ao, 91
Mecanismo, 91
17 Imidazol, 92
Sintese, 94
Condensa.,ao de Compostos 1 ,2-dicarbonilicos
com Acetato de Amonio e um Alde!do, 94
Rea.,ao, 94
Mecanismo, 94
Rea.,ao uma a-halo ou a-hidr6xi Cetona com uma
Amidina, 94
Condensa,ao de Cianamidas e a-amino
Cetonas, 94
Rea,ao,95
Mecanismo, 95
Rea\OCS, 95
Rea,oes Acido-base, 95
Tautomerismo Anular. 95
Metala.,ao, 96
Conte:ldo xi
Rea,6es com Reagemes Eletrofilicos, 96
Rea.,oes com Reagentes Nucle6tilos, 97
18 Tiazol, 99
Rea.,ao, 99
Mecanismo, I 00
Simese, 100
Sfntese de Hantzsch, 100
Rea.,ao, 100
Mecanismo, 101
Rea.,ao, 101
Mecanismo, 101
Rea.,ao, 101
Mecanismo, 101
Sfntese de Cook-Heibron, 102
102
Mecanismo, 102
Sfntese de Gabriel, 102
102
de Sal, 102
102
Rea,6es com Reagentes EletrofHicos, !03
Rea.,6es com Reagemes Nudeofilkos, 103
104
Rea,oes de 2-alquiltiaz6is, 104
19 Isoxazol, 105
Slntese, 105
Sintese de Claisen, I 05
Rea.,ao, 105
Mecanismo, 106
Slntese de Quilico, 106
Rea.,Oes, 106
Abertura de Anel, 107
Desprotona.,ao do C-3, 107
Rca<;ao de 107
Isomeriza<;:".:io Termica, 107
de Sal, 108
Rea,6es com Reagentes Eletrofilicos, 108
Rea,ocs com Reagentes Nucleofilicos. 108
Abertura RedutiYa do Anel, 108
20 Isotiazol, 110
Rea,oes, Ill
Forma.,ao de Sal, Ill
Metala,ao, Ill
Rea\6es com Reagentes Eletrofflicos, 111
Rea,oes com Reagemes Nucleofilicos, Ill
Ill
Sfntese, 112
Oxida,ao de 112
Ciclocondensa\ilO de 13-clorovini! Aldeidos com
Tiocianato de Am6nio, 112
21 Pirazol, 113
113
Acido-base, 113
Tautomerismo Anular, 114
Metala\aO, 114
com Reagentes Eletroffiicos, 114
Rea,oes com Reagentes Nucleofilicos, 115
Sintese, 115
Ciclocondensa\ao de Hidrazina, 115
Rea,ao, 115
Mecanisme, 115
Rea,ao, 116
Mecanisme, 116
Cicloadi\ao 1,3-dipolar de Diazoalcanos com
Alquinos, 116
Rea\aO de Nef, 116
116
Mecanismo, 117
22 Aneis Pentagonais de 3 e 4
Heteroatomos, 118
Simese, 118
Sintese de 1,2,4-oxadiazo!, 118
Exemplo, 119
Sintese de 1,2,3-triazois, 119
Sintese de 1,2,4-triaz6is, 120
Rea,ao de Einhorn-Bnmner, 120
120
Mecanisme, 120
Sintese de Pellizari, 120
Rea1=iio, 120
Mecanisme, 121
Rea\iio, 121
Mecanismo, 121
Sintese de Tetmz6is, 121
Reac;:;1o, 122
Mecanismo, 122
Exemplo, 122
23 Indol, 123
Processo Industrial de Obten,ao do fndigo, 124
Sintese, 124
Sintese de Fischer, 125
Rea,ao, 125
Mecanismo, 125
Sintese de Madelung, 125
Rea\iio, 126
Mecanisme, 126
Sintese de Bischler, 126
Rea1=ao, 126
Mecanismo, 126
Sintese de Reissert, 127
127
Mecanismo, 127
Sintese de Bartoli, 127
127
Mecanismo, 128
Sintese de Gassman, 128
Rea,ao, 128
Mecanismo, 129
Sintese de Nenitzescu, 129
Rea\aO, 129
Mecanismo, 129
129
Reagentes Eletrofi!icos, 129
129
Rea\Oes de lnd6is 13-protonados, 130
130
131
131
Rea\ao de Vilsmeier, 131
Gera\iio de fon lmfnio, 132
Rea,ao como Indo!, 132
de Vilsmeier Intmmolecular, 133
24 Pirrolidina, 134
Sintese, 134
de Aminas Bis-homoalilicas, 134
Eletrofnica (Cidiza1=ao
Intramolecular), 135
135
de Amidetos de Litio, 135
Sintese de Overman, 135
136
Mecanismo, 136
25 Piridina, 137
Farmacos com Aneis Piridinicos, 137
Sintese da (.5)-nornicotina, 138
Nomenclatura, 140
Grupos Piridil, 140
fon Piridinio, 140
Diidropiridinas, 140
Tetmidropiridinas, 141
Nomes Triviais de Derivados da Piridina, 141
Reao;oes, 141
Estnnums de Ressonancia, 141
de Substituic;ao Eletroffiicas, 142
Sulfona,ao, 142
Ha!ogena\ao, 142
de l'udeofilica, 143
Adi96es de Nucle6filos a !on Piridlnio, 145
Reatividade de Cadeias Laterais da Piridina, 146
Sintese, 148
Via Ciclocondensa,ao, 148
Compostos 1,5-dicarbonflicos, 148
Dialdeidos Glutac6nicos, 149
Condensa,ao de Knoevenagel, 149
Mecanisme da de
Knoevenagel, 149
Rea9ao, 150
Rea9iio, 150
150
Rea9ao, 150
Mecanismo, 150
Sintese de Hantzsch, 151
Forma,ao da Enamina, 151
Mecanismo, 151
Rearranjo de Ciamician-Dennsted, 152
Rea9iio, 152
Geral'1io do Dialocarbeno, 152
Mecanismo de Rea01o, 152
Sintese Via Cicloadil'iio, 153
Sintese Via Transforma,ao de Aneis, 153
26 Piperidina, 155
Sintese, 155
Substitui9ao Nucleofilica, 155
de 1-amino-5-haloalcanos, 155
de Aminas com Acetatos e Mesilatos. 156
Rea010 de Aminas com Alco6is, 156
Reas:ao, !56
Forma9iio do Reagente de Mitsunobu. !56
Mecanismo, 157
Rea,ao de Aminas com Aneis de Tres
Membros, 157
Hidrogena9ao C.1talitica, 157
Redu9iio Piperidina, 158
Expansao de Aneis e Rearranjos, 159
Pirrolidinas, 159
Rearranjo Radicular Intramolecular, 159
159
Rea96es de Imino Diels-Alder, 159
Rea.,oes de Diels-Alder de Aza-dieno, 160
27 Pirim.idinas, 161
Sintese, !64
Metodo de Pinner, 165
166
Mecanismo, 166
Real'1io, 166
Mecanismo, 166
Sintese de Remfry"Hull, 167
Rea,ao, 167
Mecanismo, 167
Simese de Shaw, 167
Real'1io, 168
Mecanismo, 168
168
Reagentes Eletrofflicos, !68
Adi,ao no Nitrogenio- Protona9ilo, 168
Alquilal'ao, 168
Oxida1'1io, 168
Halogenas:ao, 169
Alquilal'1io e Arila1'1io, 169
Rea.,oes de Deslocamemo, 169
Rea<;6es com Bases, 170
Desprotona<;ao do C-hidrogenio, 170
Reas:ao de Diazinas C-metalado, 170
Deriva1'1io de Litio, 170
Reas:iles Catalisadas por Paladio, 171
Rea9ao de Acoplamento de Sonogashira, 171
Rea,ao de Acoplamento Tipo-Stille, 171
Rea-;iles com Agentes Redutores, 171
N-6xido-diazinas, 171
Oxidiazinas, 172
172
Rea,oes com Reagentes Eletrofilicos, 172
Rea,oes com Reagemes Nucleofilicos, 172
com Bases, 173
NDesprotona,ao, 173
C-Metala,ao, 173
Deslocamento do Oxigenio, 173
Rea96es Catalisadas por Metais de Transi<;ao, 174
Rea.,ao de Acoplamento de Suzuki-Miyaura, 174
Aminodiazinas, 174
Rea<;ao, 174
Mecanismo do Rearranjo de Din1roth, 174
Alquiidiazinas, 174
28 Purina, 175
Rea<;oes, 176
Mecanismo da Rea<;ao de Antina<;ao de
Chichibabin, 176
Sintese, 177
Sfntese de Traube, 178
178
Mecanismo, 178
Real'1io, 178
Mecanisme, 178
29 Diidropirimidin-2(1H)-onas, 180
Rea,iles, 180
Oxida1'1io, 180
Redu;;ao, 181
Rea;;oes de Alquila-;ao e Acilas;ao, 181
N-alquilas:ao, 181
N-acila<;iio, 182
Reas;oes no Substiruinte do C-5, 182
Reas;oes no Substiruinre do C-6, 183
Compostos Bromometila, 183
Rea,ao de Transformaqiio do Anel, 184
Rearranjos no Anel, 184
Expansao e Contra<;ao do Anel, 184
Rea<;:11o de Condensa;;ao do Anel, 185
Ciclizas:6es nos C-5/C-6, 185
Cicliza;;oes no C-2/ N-3, 185
Sintese, 185
Reas:ao de Biginelli, 185
Rea<;ao de Atwal, 186
Rea<;:ao com cx-azido ou cx-tosil Tiourc!ia, 186
Rea<;:iio de Sidler e Hu, 187
30 ion Pirilio, 188
Rea<;oes, 188
Nitrometano e Fosforana, 188
Reas:ao com Anion Ciclopenradienila, 189
Rea<;:iio com Amonia, 190
Rea<;:ao com Sulfito de S6dio e Fosfana, 190
Rea<;:ao com Hidrazina, 190
Reaqao com Azida, 191
Rea<;6es, 191
Rea(:iiO com Nucle6filos, 191
Rea.;oes com Reagenres Organometalicos, 192
Sintese, 194
Compostos 1,3-dicarbonilicos, 194
Sintese de Balaban, 194
Sintese de Dilthey, 195
31 Cunaarina,196
Rea<;6es, 197
Rea-;oes de Adi<;ao, 197
Rea<;iio de Carbonila, 197
Rea<;iio de Rearranjo, 198
Sintese, 198
Rea<;iio de Pechmann, 198
Sintese de Knoevenagel, 199
Condensaqao de Perkin, 199
Rea<;'JO, 199
Provavel Mecanismo, 199
Sintese Via Acidos Propargilicos, 200
Reaqao de Pormdorf, 200
Rea<;iio de Houben-Hoesch, 200
Mecanismo, 201
Rea;;ao, 201
Rea<;:11o de Wittig, 201
Rea<;:11o, 201
Mecanismo, 201
32 2H-Piranona, 202
Sinrese, 203
Ciclocondensaqao, 203
Esteres Crotonicos, 204
Ester Acetoacetico, 204
En6is de Piridinio, 204
Reas:ao, 204
Mecanismo, 205
33 3,4-Diid.ro-2H-Pirano, 206
Rea,oes, 207
Sintese, 208
Compostos Carbonilicos cx,l:l-insaturados, 208
Sais de 4-aciloxibutilfosfonio, 208
Rea<;J.o, 208
Mecanismo, 208
Hetero Diels-Alder, 208
34 Cromona, 209
Reaq6es, 209
Sfnrese, 210
Acido de o-hidroxiaril1,3-dicetonas, 210
Rea(:iio, 210
Mecanismo, 211
Rearranjo de Baker-Venkataraman, 211
Reaqiio, 211
Mecanismo, 211
Sintese de Kosmnecki-Robinson, 211
Ciclizaqao Oxidativa de Chalconas, 212
35 Quinolina, 213
Rea<;6es, 215
Substitui<;ao Eletrofilica, 215
Nitra<;:1io, 215
Halogena;;ao, 215
Sulfona<;ao, 216
Substiruis:ao Nucleofnica, 216
Reatividade das Cadeias Laterals, 217
Oxida<;'JO, 219
Redu<;:11o, 219
Sintese, 220
Compostos o-aminocinamoil, 220
Rea<;ao, 220
Mecanismo, 221
Sintese de Skraup, 221
Mecanismo de Formaqao cia Acroleina, 221
Limira<;:11o da Reas:ao, 221
Rea<;:11o, 221
Mecanismo, 222
de Fechamento do Anel, 222
Sintese de Dobner von Miller, 223
Rea<;iio, 223
Mecanisme, 223
Sintese de ConradLimpach, 223
Sintese de Friedlander, 223
Rea<;iio, 224
Mecanismo. 224
Mecanismos, 224
Simese de Pftizinger, 225
Rea<;ao, 225
Mecanisme, 225
Sintese de Combes, 225
Rea<;iio, 226
Mecanisme, 226
Sintese da Cloroquina - Antimal<\rico Sintetico, 226
Sintese de Camps, 226
Rea<;ao, 227
Mecanisme. 227
Simese de Baba, 227
227
Mecanismo, 228
Sintese Via Acido Cinamico, 228
Sintese Via Acetanilidas, 228
Rea<;oes de Cicloadic;:io 4+ 2, 229
Sintese a partir de Aneis Hererocfclicos, 229
36 Isoquinolina, 231
Rea,oes, 232
Eletrofilica, 232
Substitui<;ao Nucleofilica, 232
Reatividade das Cadeias Laterais, 234
234
Redu<;ao, 235
Sintese, 235
Homoftalaldeido e Compostos Dicarbonilicos, 236
Rea,ao, 236
Mecanisme, 236
Rea,ao, 236
Mecanismo, 237
Sfntese de Bischler-Napieralski, 237
237
Mecanismo, 238
Sintese de Pomeranz-Fritsch, 239
!'orma<;iio de Cetais, 239
Rea,-ao, 239
Mecanismo, 239
Rea,ao, 239
Mecanisrno, 240
Sintese de Pictet -Spengler, 240
R<:'A<;ao, 240
Contm1do XV
Mecanisme, 240
Rea-;ao Intramolecular a7.aWittig, 241
Rea<;ilo, 241
Mecanismo, 241
Transfonna-;ao do Anel de Outro
Heterociclo, 241
Sintese de SchlittlerMiiller, 242
Rea<;ilo, 242
Mecanismo, 242
37 Benzodiazepinos, 243
Rea,6es, 244
1,4-Benzodiazepinos, 244
Caralise Acida, 244
Rearranjo, 244
Contra<;ilo do Anel, 244
Alquila<;iio dos Atomos de Nitrogenio, 245
Sintese, 245
1,3-Benzodiazepino, 245
245
Mecanisme, 246
1,4-Benzodiazepino, 246
Rea;;:ao, 246
Mecanismo, 246
Rea<;iio, 247
Mecanismo, 247
Rea,ao, 247
Mecanismo, 247
Rea<;ilo, 248
Mecanisme, 248
Rea<;iio, 248
Mecanismo, 248
Rearranjo de Beckmann, 249
Mecanismo, 249
1,5-Benzodiazepino, 250
Compestos I ,3dicarbonflicos, 250
Compostos a,fl-insaturados e fl-halogeno
Carbonilicos, 250
Sfnteses a partir de Outros Sistemas
Heterociclicos, 251
Quinazolinas, 251
Rea<;iio, 251
Mecanismo, 251
Rea<;ao, 252
Mecanismo, 252
Sfntese a partir de Ind6is, 252
Sintese Via Rearrnjos: Beckmann e Schmidt, 252
Rearranjo de Beckmann, 253
253
Slntese Via Anidridos lsat6icos, 253
Rea\JO, 253
Mecanisme, 253
:xvi Contefido
1,4-Diazepinicos com Aneis Heterociclicos
Fundidos, 254
Rea\iio, 254
Mecanismo, 254
Rea<;ao, 254
Rea<;ao, 255
Rea<;oes, 255
38 Hetero Diels-Alder, 256
Rea<;ao, 256
Mecanismo, 256
Estereoquimica, 256
Mecanismo Geral, 257
Possiveis Mecanismos, 257
Heterodienos e Heterodien6filos, 257
Heterodienos, 258
Heterodien6filos, 258
C-H Dien6filos, 258
!minas, 258
Rea<;ao, 258
N itrilas, 258
Rea<;ao, 259
C-0 Dien6filos, 259
Rea<;oes, 259
C-S Dien6filos, 259
Rea<;oes, 259
N-0 Dien6filos, 260
Rea<;oes, 260
N-S Dien6filos, 260
Forma<;iio da Aril Sulfonamida, 260
Rea<;6es, 26o
N-N Dien6filos, 260
Rea\iio, 261
Referencias Gerais, 262
fndice Alfabetico, 263
CAPITULO 1
Introdu\=ao
A Quimica Organica e a qulmica dos compostos de carbono e hidrogenio. Do vasto grupo de estruturas que as
compostos organicos adotam, muitos contem aneis como urn de seus componentes; assim, esses composros podem
ser classificados como "heterocidicos" quando o anel contem pelo menos um heteroatomo (N, S, P, Se, 0 etc.).
Aproximadamente, metade dos compostos organicos conhecidos contem ao menos um sistema heterociclico.
'v!uitos compostos heterocldicos ocorrem na natureza e suas freqUentemente sao de fundamental impor-
tiincia para os organismos vivos, pois atuam como componentes-ch;JVe em processos biol6gicos. Podemos identifi-
car os derivados da pirimidina e purina como as bases dos acidos nlicleicos; a clorofila eo heme, ambos derivados
do anel da porfirina, sfto fundamentais para a fotosslntese e para o transporte do oxigenio nas plantas enos anima is;
ingredientes essenciais da dieta, tais como a vitamina B
6
(piridoxol) e a vitamina C (acido asc6rbico), sflo hererodclicos:
dois dos aminoacidos essenciais, triptofano e histidina.
0 papel deste ramo da Quimica Organica pode ser ilustrado atraves das propriedades de dais compostos de ocorren-
cia natural: seratonina e histamina.
NH
2
HO
seratonina hislidina
Estes produtos nnturais ocorrem em quantldades muito pequenas e sao, portanto. dificeis de isolar de fontes
naturals. Dessa forma, os quimicos orgimicos podem fornecer uma para o problema atraves da sintcse em
laborat6rio; afinal, embora a seratonina seja largamente distribuida na natureza, ocorre em baixa conccmra,iio.
Ela e derivada do triptofano atraves da hidroxila,ao enzimatica no sistema nervoso central, seguida pela descar-
boxila\:ao.
Foi isolada pela primeira vez na forma pur de uma fonte natural em 1948, sendo mais tarde sintetizada em laborat6rio,
possibilitando a investiga,ao do seu modo de a<;ao.
A seraronina rem l;uga variedade de fun.;:oes farmacol6gicas. incluindo a contra,ao de vasos sangulneos e estimu-
la<;ilo de mtlsculos imestinais, mas foi sua ao;:ao no cerebra que instigou maior interesse. A libem<;iio de scratonina
pelos neuronios pode causar mudan<;as no humor e no a petite. Alem disso, e conhecido que os nivcis de seratonina
podem determinar a preferencia por alimentos ricos em carboidratos au em prote!nas.
Os compostos hetcrociclicos estilo envolvidos em um numero extraordimirio de tipos de rea<;oes; afinal, todos os
processos biol6gicos siio processos quimicos em ultima instancia: de vida como fornecimento de energia,
transmissao de impulsos nervosos, visfi.o! metabolismo c t:ransferCncla de informa\6es heredittirias sao todas basea-
clas em qulmicas envolvendo a participa,ao de compostos hctcrodclicos.
Os compostos heterociclicos tem aplica,oes em praticamente todos os campos da ciencia e natureza, como: fo-
tosslntese. biosslntese de moleculas complexas como os amino:'icidos, protelnas, polissacarideos, fosfolipfdcos, es-
ter6ides, pesticidas, drogas veterin;irias, cornntes, agentes fluoresccntes, rctardadores de chamas, materials fotogra-
ficos, flavorizantes, aromatizames. cosmeticos. condutores orgiinicos e. principalmcnte. as f{!rmacos.
Por centenas de anos, as doen<;as foram tmtadas e curadas com rcmeclios obtidos cia natureza, provenkntes das
plantas (folhas. frutos, cascas), dos anim:tis e dos insetos, e neles a presen<;:a de aneis hetcrociclicos na estrutura de
moleculas e maci;;a.
Das plantas uma das principais fontes de compostos heteroddicos sao cxtr:klas, desde milhares de :mos. uma
serie muito extensa de substancbs com propriedades tempeuticas usadas na medicina popular. Uma clel:ts, citada pelo
impemdor chines Shen Nung em seu livro Pe.11sao, escrito ha 5.100 a nos, G1> 'a"g Sbfm, prescrita para fcbres, era extra ida
cia raiz Dicbroafebrifilga e hoje e empregada no tratamento de mabria.
2
0 6pio exrraido da semente da flor cia papoula, Papaver sonmifemm, contem morfma, urn poteme analgesico, e code ina,
usado como antitussigeno.
RO
/ morfina (R =H)
N code!na (R CH,)
Os anrigos grcgos e orienta is usavam urn narc6rico obticlo de plantas, a escopolamina (soro da verdade), como sonifero;
as folhas da coca, fonte da cocaina, cram empregadas pelos correios incase mineiros (e ainda o e nos tempos atuais) nas
minas de prata das momanhas andinas, como estimulante e eufOrico.
cocaina
A droga reserpina, extraida das r:aizes da planta Rauwolfia serpentina pelos amigos hindus, foi empregada no rrara-
mento da hipertensfto, ins6nia c insanidade.
w
'
MeO N
' H
H
N
0
1

OMe
OMe '
"'- OMe
OMe
reserpina
Em 1820, foi isolada a quinina, usacb como antimaliirico, extmida da casca da arvore Cinchona, conhecida pelos in-
dios sui-america nos, que a empregavam no combate a febres.
II

(],'
N
"'
N
quinina
CAPITULO 2
Aplicas;oes de Compostos
Heterocfclicos
Os compostos bcterociclicos dominam a Quimica Orgflnica modema com pelo menos 55% das clcdicad1s a
esta :!rea. F..sta coloca0lo encontra respaldo quando se verifica que :t maioria clas de f<innacos conhecidas (antibi-
6ticos, neurotr6picos, cardiovasculares, etc) incluem beterocidos. A agricultura cada dia usa mais regubdo-
res de crescimento .de plantas e pesticiclas estruturalmente baseados em compostos hetcrocidicos. sem nos esquecemJos da
produ0lo de poliri1eros rennoestavei.s, fibras de alta rcsistencia e durabilidade, pigmentos, corantes e supercondurores.
Em cada celu!a viva contendo iiddo desoxirribonucleico (DNA), ou seja, nosso c6digo genctico, encontramos heterocidos
clerivados de pirimidina e purina (dtosina, timina, uracHal adenina e guanina)
1
que participam diretamente na tmnsmis-
sao da genctica de uma a outra.
J)
I
H
citosina
0
H,N'JM
OAN
I
H
!imina
0
H, J
01N
I
H
uracila


1
H
aden ina
As vitaminas essenciais a manuten<;ao da vida hunmna (tambem conhecidas como molc<"ui:Js da vida) silO compos-
tos heteroddicos. Por exemp!o, o acido nicotfnico e sua amida (vitamina B) sao precursores das desidrogenases de-
pendentes da piridina NAD' e NADP'. De forma similar, o fosfato de piridoxal c biossinterizado de fontes nutricionais
eontendo piridoxina, piridoxal e piridoxamina (vitamina 1\) As coenzimas tiamina, ribofbvina, biotina e :lcido f6lico
respectivamcnre, as vitaminas B
1
, B
2
e Bi.
0
"
Vc'R
vitamina 8:!
acido nicotinico (R = OH)
nicolinamida (R = NH,)
HO OH
HO
JJltl-CHzOH
0 0 HOH Me
vltaminaC
(acido asc6rbico)
Me
Me
0
vitaminaBs
piridoxina (R = CHoOH)
piridoxal (R = CHO)
piridoxamina (R = CHoNH,)
, ..
vitamina E
(atOColeroiJ
4 AplicacOes de Compos/as HeJerudclicos
A atividade das vitaminas e muito poteme e apenas alguns poucos miligrnmas sao necessarios diariamente. As necessi-
dades cliarias de ingestao, por exemplo, de acido nicotlnico, riboflavina e piridoxina sao, respectivamente, de 15-20,
1-3 e 1-2 mgldia. A vitamina B, apresenta atividade biol6gica ainda mais elevada, e a dose diaria para um aclulto e de
somente 0,2 mg, merecendo especial aten\1io nao somente devido a este fato, mas rambem com rela,ao a extraordinaria
complexiclade de sua estrutura, composta de varios aneis heterociclieos nitrogenados e oxigenados e varios centros
estereog:nicos.
R = 5'-deoxiadenosil
Vitamin a B,, (cobalamina) e suas cianocobalamina (R = CN),
hidroxicobalamina (R = OH), metilcobalamina (R =Me) e adenosilcobalamina
Muitos compostos heteroddicos sao biossintetizados por plantas e animais e sao biologicamente ativos. Atraves de
milhaes de anos, estes organismos tem estado sob intensa pressao evolucioniiria e seus mctab6Htos podem ser vantajo-
samente usados, por cxempto, como roxinas para manter afa.scados os predadores
1
matfi-los, ou como corames para atrair
parceiros ou inseros polinizadores. Alguns heterociclos sfio fundamenrais paw a vida: tais como os derivados heme do
sanguc e a clorofila, essencial para a fotossintese.
ROC
0
CO;>H
heme clorotila "A"
R= A
0
De forma similar, as bases encontradas no RNA e no DNA sito heterociclos. assim como sao os que, em
combina,ao com fosfatos, fornecem a estrutura e determinam a topologia destes acidos nucleicos.
Corantes de origem vegetal induem os indigos azuis, usados pam tingir jeans.
Ap!icafieS de <.Omposros J/ctt?rociclfcos 5
0
0
fndigo
Um veneno de novela de detetives, estricnina, e obtido da resina da planta curare.
0
es!ricnina
As propriedades dos compostos hcterocicliws em geral fazem deles objetos de grande interesse das ind(Jstrias
farmaceuticas e de biotecnologia. Alguns compostos biologicamente ativos siio mostrados adiante. Jncluem quatro
produtos naturais (nicotina, piridoxina, cocafna e morfin:J), e dois compostos sinteticos (nifedipino e paraquat).
nicotina
(droga viciante e
inseticida)
Me,
N
OCOPh
coca ina
(anestesico local e
droga de abuso)
HO
HO
piridoxina
(vitamina 8,;)
morfina
OH
NMe
(heroina eo 0, Odiacetato
de mortina)
N
I
H
niledipino
(droga cardiovascular)


paraquat
(herbicida, intelere
na lotossintese)
Existem mil hares de outro.s compostos heterocidicos. naturals e sintCricos, de malar importfinda nao somente na me-
didna, mas tambE:m na maioria das atividades comuns para o homem,
CAPITIJLO 3
Classificas;ao
e Nomenclatura
DEFINI<;:AO
Composto heterociclico e aquele no qual o ciclo possui pelo menos urn atomo diferente do carbona (N, S, 0, P, Se,
Te etc).
Os hetermltomos mais comuns sao oxigenio (0), em:ofre (S) e nitrogenio (N), mas muitos outros elementos podem estar pre-
sentes no anel, incluindo boro, silicio, f6sforo etc.
CLASSIFICA<;:AO
Um grande numero de compostos heterociclicos e conhecido, diferindo entre si em tamanho e niimero de seus aneis,
no tipo e dos heteroatomos no aneL
Os hidrocarbonetos ddicos sao divididos em cidoalcanos (ex.: ciclopentano, cicloexano), cicloalquenos (ex.:
ciclopenteno, cicloexeno) e aromaticos (ex.: benzeno). Analogamente, podemos classificar de forma similar os com-
pastas heterociclicos e terernos: heterocicloalcanos (ex.: pipericlina), heterocicloalquenos (ex.: 1,2,3,4-tetraidropiri-
dina) e sistemas heteroaromaticos (ex.: pi riel ina). Outro criterio de emprega como referencia o tipo de
heterm\tomo.
0
no en
0
no
n
ca
e
.co
a u 0
al
0 f
al 0 lq
-t'
0 .c
,o
6
r a
,o er a
a
r -1
1
m
tema
.c
t ,o
.c
t f 0
c'
he .c
c'
he .c ar
he o
c' c' i
0
0
0
0
0
0
N
cicloexano
I
H
cicloexeno
I
H
benzeno piridina
piperidina
1,2,3,
4-tetraidropiridina
Em principia, os hererocicloalcanos e os heterocicloalquenos mostram pequenas diferen,as quando comparados
com seus aniilogos adclicos. Por exemplo, a piperidina possui propriedades qu!micas mui!O similares i1s das aminas
secundri.rias
1
tai como a dietilamina, e as da 1 ,2J,6-tetraidropiridina assemelham-se tanto as de uma am ina secundt'iria
como 1s de um alqueno.
NOMENCLATURA PARA SISTEMAS MONOciCUCOS
:Vluitos compostos organicos, induindo os composros heterocidicos, rem um nome trivial (apelido). Usualmente,
os names triviais sao originados cia ocorrencia dos compostos, cia sua primeira ou devido a alguma proprie-
dade especiaL
e Nomencfawra 7
As regras da IUPAC perm item duas nomenclaturas. A nomenclatura de Hantzsch-Widman e recomendada para
heterodclicos de tres a clez membros. Para aneis heterociclicos maio res, deve ser usada a nomenclatura de deslo-
camento.
Estrutura Nome trivial Nome sistematico
0
u
6xido de etileno oxirnna

addo piromiicico
acido furano-2-<:arboxllico
aC02H
acido nicotinico acido piridino-3-<:arboxHico
""
N
COo
cumarina 2H -cromen-2-ona
NOMENCL\TIJRA DE HANTZSCH-WIDMAN
Tipo de heteroatomo
Os compostos monociclkos con!endo um ou mais heteroiitomos no anel sao denominados combinando-se um prefi-
xo apropriado da T:tbela 3.1 (fazendo a elisiio do "a" quando necess:irio) com o sufixo da Tabela 3.2. A sequencia na
Tabcb 3.1 tambem indica a ordem de precedencia dos prefL'tos.
Tabcla 3.1 Prcfixos no Sistema de Han12Seh-Widman
Elc:mento l'rellx<> Elcmento Prellxo
0 Ox a Sb Estiba
s Tia Bi msma
Se Selena Si SiJa
Tc Tc!Ur:l c.c Genna
N Am Sn Esuna
p
Fosfa B !lora
As ArSQ Hg Mercum
Tabcla 3.2 Sufixos no Sistema de Hantzs<:h-Wldman
-ir 3itomos
-<:1 4"
-ol 5"
ol 6"
-ep 7"
-oc 8"
-<>11 9"
-<:<: 10"
A ordem de prececlcncia dos trcs heteroatomos mais comuns e oxlgeruo, enxofre e nitrogenio (OSN).
8 Cla.s.siflcapio e Nomenclatura
Tamanho do anel
0 tamanho do anel e indicado por um sufLxo, de acordo com a Tabela 3.3. Algumas das sflabas sfto derivadas de
lnumerais Iatinos: ir de trl, et de tetra, ep de hepta, oc de octa, on de nona, ec de deca (uma sflaba caracteristica).
Tabela 3.3 Sufixos para Indicar o Tamanho do Anel Heterociclico
!IJ ... de ;itomos
do ancl
3
4
5
G
7
8
9
10
AnCis: contendo
nitrogCnJo
lnsaturn'\ao
I rim<
CtO
-ol
-inc
-eplno
.-ocino
-onino
-edno

-iridino
.-etidino
{)lidtno
lnsatt1ray.1o
irene
<tC
.-ole
-in
-epino
-ocino
.-onino
-edno
AnCis sem
nitrogCnio
Saturm;ao
-imno
-eta no
-ol:\no
-a no
-cpano
-oamo

-ecano
No caso de anCis de quatro e cinco membros, uma terminar;?to especial C usada pam as estruturas contenclo uma liga-
<;1io dupla, quando pode existir mais que uma Uga<;ao dupla nao cumulativa.
N."' de iitomos dos anCis
parcialmcntc
saturodos
4
5
1 4
HN-CH2
I I
HAs-CH2
2 3
3
!\.-1 ,2-azarsetina
AnCis contendo
nitrogCnio
.etino
-Qllno
3-siloleno
AnCisscm
nitrogCnio
<.:t<:no
-olcno
A multiplicidade de um mesmo heterootomo e indicada porum prefi:m "di-", "tri-'' etc., colocado antes do prefixo
aproprhtdo "a",
1 ,2,5-lriazina
Se duas ou mais espCcies de heteroatomos aparecem em um anel hererociclico, sua prcva!Cncia de citar;3o no nome
segue a seguintc orclem decrescente de prioridacle (T<tbela 3.4).
Tabela 3.4 Ordem Decrcscente de Prioridade
Elemcnto
Oxigi:nio
Enxofrc
Sc1Cnio
Tcllliio
NitrogCnio
FOsforo
Antim6nio
flismuto
Silicio
Genn1lnlo
Est:.tnho
MercUrio
ValCncia
II
II
li
II
lil
lil
lll
Ill
IV
IV
IV
II
Preft..'Xo

Tia
Selena
Tdur.t
:\1..1
FosE1
Estitxl
Bisma
Sil;t
Genna
Est ana
:\icrcura
Exemplos
Classificaf.fiO e Nomenclattlra 9
1
0
0,2
5 5
4 3
1 ,2-oxatiolano 1,3-tiazol
4 3
slo/J2
1
1 ,2-oxa li ol ano
. d. ..------;geni{ I "-. indica anel saturado
numeros que 1n 1cam a "-'
posi9iio dos heteroatomos tamanho do anel
enxofre
4
N
5( 'n3
6 _..N
2
indica anel insaturado
1 /
1 ,2,4-tri az ina
/\
tres heteroatomos
(atomos de nitrogenio)
nitrogenio
A posit;ao de urn Unico heteroatomo determina a numerat;ao em um composto heterodclico.
"(:)'
7 4
6 5
azocino
Outros exemplos
H
1
H 1 H
562
' .
01
11 1N 2
Si
N
403
502
3u2 3g2
4 3 4 3
oxirana 1 H-azirina azeto 2H-fosfolo silolana
1
1
1 2
6op 2
5
1
3
4
BH
2
:u3
70s1 2
6 3
5 4
SCHN 3
7 4
4 6 5
fosfinina borinana tiepino azocano
Quando o mesmo hereroatomo ocorre mais de uma vez no anel, a numera.;ao e atribuida de forma a dar a menor
localiza.;ao possivel aos heteroatomos.
1 ,2,4-triazina
Quando heteroaromos diferentes esrao presentes no anel, a posi<;ao dos hereroaromos e indicada pelos respecti-
vos numeros. colocados antes do prefixo do primeiro heteroatomo e na mesma ordem de prioridade anterior-
mente citada.
1 ,3-oxatiolana
I a numera9ao 1 ,3 e)
\ menor que a 1 ,4
(s'tf\

6H-1 ,2,5-tiadiazina
(
a numera9ao come9a no enxofre,
a sequencia 1 ,2,5 e me nor que
1,3,6
H
t
N
(
H-N-Si-H
' 1,2,4,3
H
1 ,2,4,3-triazasilolidine
No exemplo seguinte, a numera<;ao deve comepr com o atomo de enxofre. Esta condi<;iio elirnina 2,1 ,4-tiadiazina.
Entao os atornos de nitrogenio recebem a menor numera,ao possivel, o que elimina a 1 ,3,6-tiadiazina.
2H, 6H-1 ,5,2-ditiazina
(niio: 1 ,3,4-ditiazina)
(nao: 1 ,3,6-ditiazina)
(nao: 1 ,5,4-diliazina)
A numer'J\ilO tem inkio como {ltomo de enxofre. A escolha deste atomo c deterrninada pela serie de !ocalizadores que
podem ser atribuidos para o restante dos heteroatomos de qualquer especie.
Como a serie 1,2,5 e menor que a 1,3,4- m1 a 1,5,4- no sentido horario, o nome correto e 1,5,2-ditiazina.
ANEIS IDENTICOS CONECfADOS POR UMA LIGA<;:AO SIMPLES
Tais compostos sao definidos pelos prefLxos bi-, terc-, q11arter- etc. de acordo como n(rmero de aneis, e as
sao indicadas como segue:
OD
1 1'
1
2,2' -bipiridina 2,2':4' ,3"-tertiofeno
SISTEMAS HETEROciCilCOS FUNDIDOS
Sistemas bicfdicos com urn anel benzenico
Classf{icn(:iio a NomcncffJWm 11
Sistemas em que ao menos dois :homos vizinhos silo comuns a dois ou mais anCis; sao conhecidos como sistemas
fundidos.
Para varios compostos heterocfclicos biciclicos, benzofundidos, sao pem1itidos nomes triviais.
co 0

a 1
indo! quinolina isoquinolina
Se esse nao for o eJso, e somente o heterociclo tem urn nome trivial, entao o nome sistematico c formulado do
prefixo benzo- e o nof9e. trivial do heterocfclico e dado como segue.
0

benzo[b]lurano benzo
Tabela 3.5 Prefixos para Anels Fundidos
Furano
Imidazol
IsoquinoHna
Piridina
Quinolina
Tiofcno
furano
Furo
lmidazo
lsoquino
Pirido
Quino
l'lcno
0 sistema i' dividido em seus componentes. 0 componeme heterodclico e tido como o componente base. A
entre OS atom OS do aneJ e assinaJada de acordo com 0 numero SUCessivo de atomos peJas Jetras a, b. C etc.
A letra be colocada entre ! ], entre o prefixo benzo- e o nome do componentc base, ldemificando os aneis.
A letra deve ser a de menor sequencia alfabetica possivel e desta forma: benzo[d)furano e incorreto.
E geralmeme aceito que a do sistema inteiro, no caso de sistemas hi- e tambem de sistemas polidclicos.
seja feita independemememe da dos componentes.
0 sistema de aneis e projetado sobre coordenadas retangulares de tal forma que:
0 maior m1mero possivel de aneis fique na linha horizontal;
0 numero maximo de aneis esteja no quadrante superior direito.
0 sistema assim orientado e entao numerado no semido hocirio, como atomo que nao faz parte da fusiio
dos aneis.
Atomos de carbono que pertenpm a mais de um anel (cabe<;a de ponte) sao omltidos, e hetero<\tomos em tais posi-
<;i)es sao incluidos.
6
2
4
5
4
Se o componente base niio tern urn nome trivial, o sistema inteiro e numerado como explicado anteriormente e as
posi,oes resultames dos lleteroatomos sao colocadas antes do prefixo benzo-.
6
1,2,4-benzoditiazina 3,1-benzoxazepino
Sistemas bi- e policfclicos com dois ou mais heterocfclicos
Primeiro, o componente base e esrabelecido. Para isso, os crirerios, colocados na ordem a baixo, sao aplicaclos urn por
urn para se chegar a uma decisao. Por exemplo, o componente base e:
1 urn cornponenre contendo N;
2 urn componente com urn heteroatomo diferente deN, que seja superior na Tabela 3.1;
3 urn componente com 0 maior numero possivel de aneis (ex.: sistemas biciclicos condensados ou sistemas po!idclicos
que tenham nomes triviais);
4 o componente com o maior anel;
5 - o componente com mais hereroatomos;
6 o anel com o maior numero de heteroatomos diferentes;
7 o componenre com o maior numero de heteroatomos que sejam superiores na Tabela 3.1;
8 o componente com heteroatomos que tenham os menores m:imeros de
Dois isomeros sao dados como exemplo


N N
7
6
pirido[2,3-d]pirimidina
(C
N
)
N
7
5 4
3
pirido[3,2-d]pirimidina
0 sistema e separaclo em seus componentes, porem o componente base nao pode ser esrabelecido are que o quinto
criteria tenha sido eswbe!ecido: pirimidinas. As entre os atomos do anel sao marcadas por letras consecurivas de
acordo com uma nurnera,;ao seriada do componente base.
0 componente fundido deve tambem ser numerado, sempre observanclo o principia de assinalamento do menor
loca!izador (numero) possiveL 0 nome dos componentes fundidos, pelo des[ocamento da com "Q", e
posto antes do nome do componeme base.
Os aromos comuns a ambos os amis sao descriros por numeros e letras entre colchetes [ I, em que a sequencia de
numeros deve corresponder a das letras do componente base. l'ina!mente, 0 sistema inteiro e numerado.
dos hidrogenios
Em alguns casos, sistemas heterodclicos ocorrem como um ou mais isomeros estmturais que cliferem somente na
posi(:ilO do atomo de hidrogenio. Esses is6meros sao designaclos indicando 0 m:imero COrresponclente a do ato-
mo de hidrogenio frente do nome, seguiclo por urn H maiusculo em itilico.
Q
I
H
pirrol
304
2 5
1
2H-pirrol
(nao SH-pirrol)
Classi[icaftlo e Nomenclatura 13
403
5 2
1
3,4-diidro-2H-pirrol
(nao 4,5-diidro-3H-pirrol)
0 nome pirrol implica a 1 para o ii.tomo de N (nitrogenio). Compostos heterodclicos em que o {!tomo de
carbono do and e parte de urn grupo carbonila sao denominados com a ajuda do hidrogenio.
4
pirazin-2(3)-ona
Sistemas heterocfclicos espiro
Sistemas heteroddicos contendo cspiro-atomos de carbono (;\tomo que liga dois aneis) recebem o nome do hidroCJr-
boneto alif:ltico correspondente como preflxo espiro-, diespiro- ou triespiro-, dependendo do numero de espiro-atomos.
0 numero de ;ltomos ligados ao espiro-atomo se indica com nlimeros entre colchetes [ ].
A pelo anel menor e continua para o outro anel. Aos heteroatomos, sempre sao dados os menores
numeros possiveis, consistentes com o modo de numerar os aneis. 0 anel heterodclico tem preferencia sobre o anel
carbodclico.
7 1 9
Bo(')<)o
2
5 3
3
8
7
6 4
2,6-dioxaespiro[3.3]heptano 1-oxaespiro[4.5]decano
Se () espiro-atomo for Urn nitrogenio quatermhio, e chamado azonia.
6-az6nia[5.5]undecano
CAPITULO 4
Compostos Carbonilicos
Os compostos carbonilicos (C=O) sao uma ferramenta importante nas sinteses classicas de varios tipos de compostos
heterodclicos, pois muitos gmpos funcionais contem a C=O, rais como: aldeidos, cetonas, acidos carboxilicos,
esteres, amidas, anidridos etc.
0 carbono de uma C=O esta hibridizado na forma sp
2
. 0 grupo carbonila e os atomos a ele ligados estiio no
mesmo plano e os angulos da estao pr6ximos a 120". 0 comprimento da carbono-oxigenio e de aproxi-
madamente 120 pm nos aldeidos e cetonas. Para efeito de a distancia cia liga9ao C- 0 em alco6is e eteres
e de 140 pm. 0 oxigenio e mais e!etronegativo que o carbono, e a liga9ao C=O e polarizada, como mostrado a seguir:
, S:+ s:-
u
C=O
I
Como consequenda desta urn grande numero de rea96es sao baseadas na de urn nucle6filo ao
carbono carbonilico eletrofilico. 0 mecanismo geral para a adipio pode ser escrito como segue.
0 destino deste intermediario tetraedrico depende largamente da natureza dos grupos R e R'. Se nenhum dos grupos
R ou R' e um bom grupo de partida, o anion oxigenio (ou alcolato) pode ser protonado porum acido diluido, fonmando
o a !cool correspondente. Se R ou R' e um born grupo de partida, ex.: Eto-, urn novo composto carbonilico pode ser
forma do por de EtO .
A segunda principal dasse de encontradas em compostos carbonllicos envolve indiretamente o grupo C=O. Se
existem atomos de hidrogenios no carbono adjacente (a) ao grupo carbonila, estes podem ser removidos por uma base
forte, formando urn ion enolato.
ion enolato
0 hidrogenio e acido porque o grupo carbonila pode estabilizar a carga negativa. 0 pKa de urn hidrogenio a a carbonila
de uma cetona e aproximadamente 20 e pode ser removido por uma base forte, tal como nbutilitio (nBuLl); o pKa de
urn hidrogenio cr em urn composto dicarboru1ico e aproximadamente 10 e pode ser removido por uma base mais fraca,
como o ion et6xido.
Uma vez fom1ado, o ion enolato pode reagir com eletr6filos de duas fom1as: via oxigenio ou via carbono, sendo de
nominado nudeofilo ambidentado. Em geral, especies eletrofilicas de carbono reagem via carbono do enolato. Alguns
eletr6filos reagem via oxigenio e estes incluem o silicio (ex.: Me
3
SiCl) devido a sua alta oxofilicidade.
Estas alquila\X)es em cr sao extremamente importantes em quimica sintetica e dao acesso a diversas funcionalidades e
estruturas. A maioria das rea1:oes segue o mesmo caminho basico; por exemplo, a forma\ao do enolato seguida pela
reaqao do enolato com llll! eletr6filo.
Grupos Funcionais Carbonilicos mais Comuns
Metana! ou formaldeido Aldeido
0 0
H)lH R)lH
Cetona Acido carboxilico
0 0
R)lR
RAOH
Ester
Amida primaria
0 0
RAOR R)lNHR
Anidrido de acido
Haleto de acila
0 0 0
R)lO)lR
RACI
Outros grupos funcionais con tendo a funcionalidade carbonila podem ser usados na sfntese de compostos heteroddicos,
tais como: carbamatos, imidas e clorofom1atos.
uretana ou
ester carbamato
imida
ester cloroformato
16 Compostos Carbom1icos
EsTRUTURA E REATIVIDADE
Na serie formaldeido-acetaldeido-acetona, a reatividade frente aos nude6fi!os diminui nessa ordem. lsto se deve par-
cialmente ao grupo "Me" (CH,) que e urn eletron-doador se comparado ao hidrogenio. Desta forma, sucessivas trocas de
hidrogenio por "Me" causam a da eletrofilicidade do carbono carbonilico.
fonnaldeido acel:aldeit:lo acelona
0 deslocamento de hidrogenios por grupos "Me" introduz tambem impedimenro esterico, o que dificulta a aproxima-
do nucle6filo. Este efeito fica daro quando analisamos a diisopropilcetona, que e muito menos reativa que a acetona.
No caso da diisopropilcetona, dois fatores contribuem parn a cia reatividade. 0 fa tor eletronico e desativame,
mas so ligeiramente, ja que os grupos "Me" adicionais nao estao diretamente ligados ao carbona carbonilico.
dilsopropilcelol'la
ALDEIDOS E CETONAS a,j3-INSATIJRADOS
Aldeidos e cctonas ct,[3-insaturndos sao menos reativos diante dos ataques de nucle6fllos no carbono carbonllico se
mmparados aos compostos saturados correspondentes devido ao efeito de
liga<;ao C=C pouco reativa
dlante de eletrt\filos
/
o acentuado (reage
com nucle6filos)
0
o+ reduzldo se comparado ao
composto niio insaturado
CAPITULO 5
Heterociclos
Nitrogenados
A maioria das simeses de heterodclos nitrogenados envolve rea<;oes de substitui<;ao e/ou condensa<;ao de nitro-
genic nucleofilico com haletos difuncionais ou compostos carbonilicos. Alguns dos reagentes nitrogenados mais
comuns sao mostrados a seguir.
Fontes de Nitrogenio
0 0 0
~ R
1
)(jl
1
1) HONO, RONO
R R R 2) Zn/AcOH
z+
R-N=N=N
6, hv, [Cu ]
-Nz
N2: H2N-NHz,
R-NH-NH
2
,
0 SH
)l
HzN NH
2
H
2
NANH
N
R-N=N=N
3
azidas
~ Nj nitreno
Ts-r
... NH
"'' 2
.
. : ~
R
H
2
NANH
18 Heterociclos Nirro enados
As cadeias carb6nicas presentes em heterociclos indicam possiveis precursores de cadeia aberta e sao usadas como
base para classificar os heterociclos em sistemas 1,2- a 1,6-difuncionais.
1,1
diaziridinas
,,2
aziridinas
1,3
Sistemas 1,2- a 1,6-Difuncionais
triazinas
yN)

\
imidaz6is
pirazinas
J=N _JNH

azetidinas, -onas
piraz6is, -onas pirimidinas, -onas
'A ;QH
1,6
pirr6is
piridinas
3
a2 1 0
N-
4
5 6
0
adipimidas
0


3l_;
4
Y-lactamas
piridinonas
302 10
N-
4
5 6
e-lactamas
1
?' N
2
II
N
4
piridazinas
Y-lactamas
Vista que compostos 1,2- a 1,6-difuncionais podem ser sintetizados por procedimentos gerais, e vantajoso considerii-
los como possiveis materiais de partida para a sintese de heterociclos de tres a sete membros. 1,2-heterociclos po-
dem ser preparados de compostos 1,2-difuncionais, como olefinas ou dibrometos; compostos 1,3-difuncionais, tais
como 1,3-dibrometos ou compostos 1,3-clioxo, poclem ser converticlos em 1,3-heterociclos.
Muitas sinteses de heterociclos podem ser propostas empregando apenas reagentes contendo nitrogenio. A
regiosseletividade nao e urn problema nestas rea,oes, descle que os rea gentes de nitrogenio rea jam simetricamen-
te. AI em clisso, os estados de oxida,ao clos aromas do anel no heterociclo a ser sintetizado silO determinados pelo
HettJrocfcl(}S NffroR,enados 19
aduto, e urn outro fato importante e que a de sistemas heterociclicos (imidaz6is, pirr6is e piridinas) e
termodinamicamente favorecida, sendo freqi.ientemente obtidos em de acida ou oxidativa,
A seguir, estao apresentados alguns sistemas heterociclicos que podem ser preparados pelos metodos discutidos,
Compostos 1,2- a 1,6-Dieletrof'ilicos
1,2 X + R-N=N=N
}-R H+N
H N N
' '
H H
1,3
(
Br (:
1
+ H,N-Tos- N-Tos Na/AmOH /"NH
Br -2HBr y
H 0

1,4
H 0
+ H2N-R -=H;C)
0
NH2
N
I
+ I
-
N
0
NH2
-2H20

1,5
MeO:;C

+ NH
2
0H- R N-OH
-2 H,O
Me0
2
C
1,6 0
1) Os/Me
2
S
2) oxida\(iio
3) SOCiliPY
C
COCI 1) + NH3,-2 HCI
COCI 2) UAIH
4
CAPfTIJLO 6
Oxirana
As oxiranas (ep6xidos) sao compostos que contem um and saturado de tres membros constituido de urn atomo de
oxigenio e dois atomos de carbono. Sao largameme distribu1das na natmeza e tern inreresses industrial, sintetico e
bioquimico.
0
D
As oxiranas sao tambem conhecidas como ep6xidos e encomramos muitos produtos naturais contendo aneis
ep6xidos.
hormlinio juvenil da mariposa esfinge
Ep6xidos sao eteres, mas, devido ao anel de tres membros, rem propriedades adversas a dos eteres adclicos. 0 anel
de rres membros os atomos, fazendo com que o 5ngulo media interno seja de 60, consideravelmente menor que
o iingulo rerraedrico nom1al de 109,5. Esta molecula altameme rensionada tern como caracteristica a abertura do
anel em presenp de condicoes acida ou basica.
?Hi
-C-C-
I
Estas sao importantes, ja que muiros farmacos que contem o anel ep6xido sao rambem muito rearivos, seja in
vivo seja in vitro. Tais fannacos devem reagir com um nude6filo (Nu) na presen,;a de acido ou devem reagir com uma
base que atue como nucle6ftlo, formando um composro de cadeia abe11a. Quando esses farmacos, conrendo aneis oxirimicos,
sao administrados a pacientes, o anel oxiriinico reage com biopolimeros, como as protetnas, destruindo celulas. Podem
encontrar uso na quimioterapia para tratamemo do cancer, mas normalmente sao muito t6xicos.
Algumas estruturas de f:innacos, contendo o anel oxirilnico, sao mostradas a seguir.
SiNTESE
OH 0 OH
dinemicina A
(antibi6tico, antitumoral)
6xido de 10, 11-carbamazepina
(anliconvulsivante)
0
.,,,,,OMe
l 0


0
fumagilina
(antibi6tico)
A de aneis oxiranicos e a facilidade de abertura do anel tern tornado este heterociclo urn impo11ante in-
termediario em sintese organica. Arualmente, o principal objetivo em sintese e desenvolver que sejam enantio-,
diastereo-, regio- e quimiosseletivas.
A seguir, descreveremos alguns dos mewdos disponiveis para a simese de oxiranas.
Via haloidrinas
A rea(:iio de uma olefma com acido hipo-haloso CCI,+ H,O HOC! ou Br
2
+ H
2
0 HOBr) forma a haloidrina
anti como produto principal. 0 tratamento posterior da haloidrina com uma base, como hidreto de s6dio (NaH), gera o
alco6xido que, ao assumir a conforrna(:iio anti ao halogenio (no carbono adjacente), leva a forma('ao da oxlrana por
ataque nucleofillco aquele carbono. Esta orienta('ao ami perrnlte o deslocamento do haleto, forrnando a oxirana via urn
processo S"2.
Mecanismo
da haloidrina
A natureza S"2 da cicliza(:ao limita a rea,ilo para haletos primi<rios e secundarios, devendo este estar anti ao grupo
hidroxila para haver a forma,ao da oxirana.
induzida por per6xidos
0 metodo mais comum de conversao de uma olefina em ep6xido envolve o uso de per6xidos, que sao fontes de
"oxigenio detrofilico" e reagem por intera,ao com a liga('ao n de um alqueno.
Exist em tres categorias principals de per6xidos usados para a epoxida,ao: peroxido de hidrogenio, hidroperoxido
de alquila e peroxhiddos.
HO-OH
per6xido de
hidrogenio
RO-OH
hidroper6xido
de alquila
peroxiacidos
A seguir, sao mostrados alguns per6xidos empregados na sequencia da habilidade de converter alquenos em ep6xidos:
t-BuO-OH < HO-OH < Q
CI O
<

Na fomla,ao do ep6xido, uma base de Lewis Co alqueno) coordena como "oxigenio eletrofilico", gerando um oxi-
genio carregado negativamente. A divagem heterolitica transfere este oxigenio para a base de Lewis, e a transferencia
Iibera o proton pelo subproduto (H
2
0 do per6xido de hidrogenio, um iilcool do hidroperoxido de alquiJa e tun
acido carboxillco do peroxiiicido ).
22 Oxirana
RO-OH
Exemplo
R = (m-CPBA)/solvente organico
Cl
de Julii-Colonna
Ep6xidos quirais sao importantes "blocos de nas industrias farmaceuticas, agroqulmicas e de fragran-
cias, devido a sua reatividade. No momenta, a slntese assimetrica de ep6xidos envolve o uso de complexos de metais
de transis:iio.
A de Julia-Colonna emprega poliamino acidos quirais, por exemplo, poli-l-alanina (R = CH,) au poli-L-Ieucina
(R = CH,CH(CHJ
2
), para a oxidas:ao de cetonas <>,[3-insaturadas, tais como chalconas, a flm de sintetizar ep6xidos com
excelente estereocomrole.

H R 0 H R /n
0

cbalcona
poiiLIeucina ou poli-L-alanina
condiyiies anteriores: Hp, aq., NaOH aq., C,H,Me, poli-L-alanina
1 dia, 85% e 93% ee
condiglies novas: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ureiaH,O,,
THF, Si0
2
-poli-L-Ieucina, 30 min, 90%, 94% ee
Recentemenre, foi observado que a reas:ao de Julia-Colonna ocorre muito mais rapidamente sob condis:oes nfro-
aquosas. Sob esta nova condi<;ao, os tempos de reas:ao para substratos como cbalcona foram reduzidos de dias para
pouco mais de 20 minutos e tambem foi observado que acidos poliaminicos sao bern mais ativos, rna is resistenres,
facilmeme recuperados e reciclados quando absorvidos sabre silica.
Com estas duas modificas:oes, ampliouse grandemente o niimero de materials de partida que podem ser submetidos
a reas:ao de oxidar;ao de JuliaColonna.
A quiralidade do acido poliaminico e transferida para o produto, sendo o ep6xido (ZR, 35) gemdo com um excesso
enanriomerico maior que 95%.
0 mecanisme de a,iio do catalisador nao esta elucidado, mas alguns experimentos realizados imroduzem "pon-
tos de mura,ao" (similares aqueles usados durante o estudo de enzimas) ao Iongo da cadeia do polipeptideo, des-
locando cinco resfduos com D-leucina, o produto obtido conduz ao ep6xido (25, 3R), normalmente formado usando
poli-l-leucina. Este resultado sugere que e a regiao N-terminal do poliaminoacido que determina a estereoquimica
do ep6xido resultante.
A seguir, mostraremos algumas transforma(:oes possiveis com ep6xidos preparados pela rea(:ao de Julia-Colonna:
1
OH

assimetrica de Sharpless-Katsuki
A epoxida.;ao de Sharpless, como e conhecida, convene a dup!a liga,ao de alco6ls alilicos ern ep6xidos, ernpregando
urn complexo mct<ilico como catalisador (Ti(O-tl'r)
4
tetra-lsoprop6xldo de tltiinio) e um indutor quiral (tartarato de dietila).
A fonte oxldante e o per6xido de lerc-butila.
1-BuOOH
Ti(01Pr),

OH
EtoACO,Et
OH
L-dietil tartarato
(L)-(+)-DET

A do ligante quiral dictil tartarato e a fonte oxidante (1-BuOOH) ao centro metalico forma especies
cataliticamente ativas. Acredita-se que esta especie seja dimerica.
0 mecanisrno da de Sharpless, que e relativamente complexo, e mostrado a seguir.
Mecanismo
Ti(Oif'r),
t-BuOOH
24 Oxirana
A do substrata pode somente ocorrer em urn a orienta,ao, sem causar severas imera,oes estericas. Obser-
va-se que a coordem:t<;ao na esquerda do complexo a proxima a dupla do oxigenio per6xido do ligante 1-BuOOH.
A ocorre someme pela face de baixo, levando a urn processo altamente enantiosseletivo. A seguir, alguns exem-
plos da aplica,ao da epoxida,ao assimetrica de Sharpless:
Ti(O-iPr),
1-BuOOH
L-(+)-DET
Ti(Q.iPr),
1-BuOOH
L-(+)-DET
assimetrica catalitica de Jacobsen
98%ee
0
80%,91% ee
0 catalisador de Jacobsen convene olefmas a ep6xidos quirais com excessos enantiomericos maJores que 9CVo ee e
algumas veies excedendo os 98% ee. Ainda hoje, a origem desta seletividade nao foi explicada.
catalisador, oxidante
(aditivo)
0 catalisador de Jacobsen e urn dos membros de uma classe de catalisadores que tern como estrutura geral urn ligame
quiral (em verrnelho---estrurura 1) ligado ao manganes (lll).
catalisador de Hu0 H
Jacobsen )--{-
N:c
\ /
Mn _
o'6p \_j/-1-Bu
t-Bu
!-B
1 2
0 catalisador de jacobsen e uma ferramenta conveniente e efetiva para a sintese estereosseletiva, como foi demonstra-
do pelo seu uso na sintese da cadeia lateral chave no farmaco antidincer (Taxol).
a)Taxol CeHs
b)Taxotere t-BuO
0
0
C
6
HsYo
OH
0 OH
A requer somente uma pequena porcentagem do catalisador, fazendo uso de urn oxidante de baLxo custo
(NaOC!), urn simples aspecto que resulta em menos residuos quimicos.
0 mecanisme da rea,ao tern dais aspectos distintos: o modo de transferencia de oxigenio e o metoda de indu,ao
quiral. Acredita-se que as transferencias de oxigenio ocorram em um cido catalftico de dais passos, similar ao meca-
nisme aceito de epoxida,ao catalisada por porfirina-metal. Primeiramente, um oxidame transfere um de oxige-
nio para o catalisador de Mn(lll) e, em seguida, o oxigenio presumivelmente coordena-se ao metal que e, entao, trans-
ferido para o alqueno.
0
NaCI
(!)
R"=
L
R

...
\7
0
NaOCI
L
A transferencia do oxigenio do catalisador para a olefina poderia ocorrer por diferemes mecanismos, incluindo um
processo radicalar entre o oxigenio e a dupla liga,ao (A), emrega concertada do oxigenio (B) e a forma,ao de um imer-
mediario metaloxetana (C).
f(1L/\
'<:Y
B
"\
CsHs Me
.0 /
HYJ'H
IN
Mn
0 segundo aspecto do mecanisme de oxitb,;ijo - a causa da estereosseletividade na rea,ao- deve estar associado ao
segundo pa;;.so do ciclo catalftico, em gue o oxigenio e transferido do complexo oxo-manganes para a olefina. Fundamental
para esta estereossele(:ilo e a orienta,ao relativa entre catalisador ativado e a oleflna na fomla(:iio irreversivel da ligac;ilo.

Aneis de tres membros, como os oxirflnicos, sao altamente tensionados. A abertura do anel constitui sua principal
rea,;ijo e pode ocorrer sob condi<;oes acidas ou basicas.
A seguir, mos<raremos algumas rea,oes de abertura de ep6xidos envolvendo reagentes acidos, basicos ou
orga nomct:i I icos.
de Grignard com ep6xidos
Nucle6filos como -OH, -OR, HJj ou um reagente de Grignard (llMgX) atacam o atomo de carbono menos impedido.
0 alc6xido resuhante do ataque $"2 <!' protonado.

C::,.r + R-MgX
alcool primario
26 Oxiraua
Abertura de ep6xidos catalisada por acidos
0 oxigenio do ep6xido e protonado, facilirando o ataque por nucle6filos como agua ou alcool A torna o
ep6xido mais eletrofilico e cria um grupo de partida melhor (0-H). 0 gmpo de partida eo atomo de oxigenio protonado,
que sai como uma especie neutra: alcooL

-f:l I I .. 'B
Nu-C-C-OH
+ I I
I I
Nu-C-C-OH
I I
Tipicamente, o nucle6filo e desprotonado para formar um produto ncutro. Para ep6xidos simetricos, existe ainda
a questiio da regiosseletividade.
Ceniirio 1
0 nuclc6filo ataca o iiromo de carbona mais substitufdo num
angulo de 180 em rela('ao a CO que se rompe.
H
le
c:-o:
Nu:2f
Ceniirio 2
0 nude6filo ataca o litomo de carbona menos impedido
do ep6xido em um imgulo de 180" em rela<;:ao a liga<;:ao
C-0 que se rompe.
Resultados experimenwis lllOS!!'aram que 0 cenario 1 prevalece nas condi('OCS em que nucle6filos fracos, como agua
e alcool, s:1o empregados.
Para analisar este tipo de devemos considerar o que acomece se quebrarmos cada uma das C-0,
como mostrado a seguir:
+ /OH

carbocation
secundario
quebra
esta
liga9ao
quebra
est a
liga9ao
H)-+
carbo cation
primarlo
Se o carbocation mais estavel <' favorecido (carbodtion secunchirio), entao o nucle6filo ataca o carbono mais substi-
tuido do ep6xido, resultando no iilcool cujo carbono carbin6lico e menos substituido. Embora o carbocation nem sempre
seja formado, 0 seu caniter e importante.
Sob acidas, o ep6xido & aberto por uma tipo ''5,;1 ", com o nucleomo atac':lndo o carbono mais substituido.
H
I
It


Esta metodologia foi desenvolvida recentememe para a conversao de ep6xidos em bromofom1atos e faz uso de
(C
6
H,)
3
Pllr
2
(gerado de (C
1
H)
3
Pilr, em D:V!F).
1,5 eq. (C,H,), P/1 ,4 eq, Br,
DMF, O"C, 15 min
Mecanismo
Br'- ':J
,,,f "o-y=NMe
2
H
Empregando a metodologia mostrada anteriormente. porem substituindo-se Br, par 1
1
, o ep6xido e comettido no
alqueno correspondente, provavelmeiite at raves da forma<;ao do diiodeto inst{lvel seguido pela desalogena.;:io do in-
tcrmediiirio formado.
0
2 eq. (C
6
H
5
)
3
P/2 eq. I,
91%
CAPITULO 7
Aziridina
Desde sua descoberta por Gabriel (1888), as aziridinas tem atrafdo a atens:ao como materiais de partida para transfor-
mas:oes sinteticas. A tensao do anel das aziridinas, 26-27 kcal!mol, confere a estes aneis a tendencia de abertura do anel
e permite seu uso como precursores de uma variedade de compostos contendo nitrogenio.
Aziridinas sao heterociclos saturados de tres membros contenclo um atomo de nitrogenio. Como outros aneis de tres
membros, mis como ciclopropanos e ep6xidos, aneis aziridinicos sao altamente tensionados. A tensao no anel das aziridinas
pode permitir sua conversao em intermedHirios sinteticos vantajosos que merecem Iugar de destaque no arsenal da qui-
mica organica.
H
I
N
D
Exemplos de produtos contendo o anel aziridfnico:
trietilenomelamina
(antitumoral)
carboquona
(antitumoral)
mitomicina
(antibi6tico antitumoral)
Existe uma variedade de rotas pam sintetizar aziridinas, a maioria das quais depende cia disponibilidacle de materiois
de panida enantiomericamente puros de fontes naturals (aminoacidos, carboidratos e hidroxiacidos) ou de transfonna-
ci'Jes assimetricas de compostos comendo liga,oes duplas C=C ou N=C.
SfNTESE
As aziridinas e seus derivados sao intermedi5.rios vanrajosos para a sintese de moJeculas contendo aminas pela rea<;i'lo
estereoespedfica de abertura do anel com cliferentes nucle6filos.
Entre os nucle6filos emprcgados na rea(:aO de abertura do anel, estiio incluidos nao somente heteroatomos, tais
como haletos, oxigenio e nitrogenio, mas tambem derivados carbani6nicos, como alquilcupratos e ilidas de f6sforo.
A grande maioria das rotas de sinrese mencionadas na literatum sao baseadas em tres abordagens principals:
(i) deslocamento nucleofilico pelo nitrogenio com remo<;iio do gmpo de partida na o s i ~ i i o a,
(ii) d i ~ o 1,2- de nitreno a olefinas e
(iii) adic;:lin 1,2- de carbeno a iminas.
I
N
I
+:C
X
\
Azi1idi11a 29
A seguir, serao mostradas metodologias de sfntese que se baseiam nas abordagens mencionadas anteriormente.
Via de nitreno
A aziridina,ao de alquenos por nitrenos e uma reac;;!o bern estudada, particularmente usando alcoxicarbonilnitrenos.
R0
2
CN;
base

C0
2
R
I
N

Nitrenos sao freq(ientemente gerados pela term6lise ou pir6lise de azidas organicas.
o-
\\ .. ()) ..
I-\ N=N=N:
No entamo, existem v{Irias limita\.Oes na desta metodologia em slntese clevido insen;;fto competitiva nas
liga('6es CH e da conversao do estado singleto do nitreno, inicialmente formado no estado tripleto, o qual nao reage
estereoespecificamente com alquenos.
H a
R-N:+ y
singleto A
H b
olefina cis
\ I
X-
R-l.'f +
trip leta
olefina cis
R-<c:
aziridina cis
H
R-<ta
; b
--R-<c:
H
aziridina cis
cis6ide
a
\ I
X-
R-tj +
tripleto
R-NfH
,. b
,,.a

b
aziridina trans
H
olefina cis
trans6ide
Mesmo quando o nitreno e gerado unicameme no estado singleto (adicionando estereoespecificamente), o decaimen-
to para o nitreno tripleto (1/30 vezes mais cipido que a adirao) leva a perda de estereoespecificiclade.
Porem, outros substituintes no nitreno podem reduzir a reatividade. estabilizar o estado singleto e aumentar a seletivi-
dade da rea\.ao de N-(metanossulfonil)etoxicarbimidoil nitreno reage estereoespecificamente com e traHs-
4-metilpent-2-eno.
hv, CH
2
CI
2
1-Metoxiaziridinas podem ser obtidas estereoespecificamente de :dquenos, via rea,ao mediada por ion
metoxinitrenlo.
MeON+H
t
OMe
I
H N Me
)D<
CsH11 H
(Me0)2NH + TMSOTf
OMe
I
H N H
... ,.D.
/ '\.
C6H11 Me
Via de Michael
Varios metodos para a aziridina,ao direra de esteres e cetonas cr,f3-in&1Ulradas e compostos nitro esrao clisponiveis, os
quais envolvem urn mecanismo de dois passos, com adi(Ciio de Michael inicial.
Via 1 ,2-aminoal.cool
1,2-Aminoalco6is sao precursores na sintese de aziridinas, podendo a rea<;ao ser feita quando o gntpo fun clonal hidroxila
e convertido em um born gmpo de partida. A rea,ao de deslocamento nucleofilico intramolecular pelo anion amida ou
o par de eletrons da amina produz o and aziridinico.

intramolecular
X = grupo de partida
H
I
N
A
R R
1
1,2-Aminoalco6is enamiomericamente puros necessiirios para a versJo assimricu das rea<;Oes de aziridinacao po-
dem freqiientemente ser obtidos via redw;fto de aminoacidos e, em muitos casos, sao comercialmente disponiveis.
A redu<;ao de N-Ts aminoacidos e dcscrita como uma alternativa para a de N-Ts aziridinas em um
tmico passo. Esta rota permite a slntese enantiopura de JV.Ts aziriclinas partindo de uma serie de 2-amino{Jcidos.
RYC02H
NH
2
DEA
LiAIHJ
R = alquil, benzil, CH20TBDPS, MeS(CH2l2
Ts
I
TsCI, Et
3
N, DMAP N
I OH P
NHTs R
Na linha de r:ciocfnlo utilizada anteriormente, uma serie de N-Boc aziridinas foi prepamda, cmbora com alguns N-Boc
amlnoako6is a fom1afao da aziridina nao renha sido observada
R
I OH

Via ep6xidos
BocHN
R

Boc
I
N
Rp
A abertum regioespecifiea de ep6xidos porions azida vem sendo explorada para a sintese de azirldinas. A redu-
s:ao da azida do azido (lkool, com trifenilfosfina pela reas;iio de Staudinger, produz primeiro uma imino e
entao urn interrnediario oxazafosfolina que, normalmenre, niio e isolado, com a dcliza,ao termica induzindo a for-
cia aziridina.
Quando os ep6xidos usados na reac;ao sao enantiomericamente puros, o acesso as aziridinas nao racemicas e
possfvcL Como exemplo. 0 metodo foi aplicado na sfntese de toclos OS is6meros possiveis do acido IH-aziridino-2-
carboxilico e acido aziridino-2,3-carboxilico.
Mecanismo da de Staudinger
e e e
1 "-""--. 1 .;;._ . 1,.
R-N-N-t'! . ..-.. R-N-N=v .PX3--. R-t-!-N=N-PX3
U fosfazida
-

J -N
2
N=PX 1
, , 3 -.::.__; ... R-N=PX3
' '
N.::N
ET*
via ep6xidos
A disponibilidade de ep6xidos enantiornericamente puros a partir de alco6is alflicos via assirnetrka
de Sharpless permitiu a obteno;:ao rotineira de todos os estereoisilmeros de uma hidroximetilaziridina.


EAS- EpoxidaQi'io Assimil!rica de Sharpless
Sfntese via alquenos
Atraves de uma sequencia reacional amiloga a metodologia anteriormente mencionada, sulfaros cic!icos obtidos
de produtos de <tSsimetrica de alquenos sao facilmente transformados em aziridin:ts. Dois caminhos
sao possiveis para a conversao do sulfato ddico intermedifirlo nas azirldinas: ambos envolvem duas conse-
cutivas de deslocamemo nuclcofflico, com a reaqao final sendo urn deslocamento intramolecular.
1) LiAIH4
2) KOH (20%)

RNfi2, THF

NHR
n-Buli ou UAIH4 j
ou NaOH
R
I
A combina,ao da tensao de Baeyer (na aziridina e estimada em torno de 111 kJ mol-') inerente em ancis heterociclos
de tres membros e a eletronegatividade do heteroatomo induz a aziridina a participar de rea106es de abenum do ancl em
condi(,:6es suaves.
Devido i1 menor eletronegativiclade do nitrogenio, se compamdo ao oxigenio, as rea106es de abertum do anel nestes
heterociclos sao menos propensas de acontecer que nas correspondentes oxiranas:
Varias das aziridinas sao tfpicas de uma amina secund:'iria:
Outras
0
II
HsCsNHS
I
N
u
C
6
H
5
N=S=O
acidos abrem o anel em vez de formarem sais, e a ocorre rapidamente:
H
l
N
u + HCI
Aziridina 33
o itxlometano nao fO<ma sais quaterniirios, mas abre o anel, eo produto de aberturn leva ao sal quaterniirio correspondeme:
H
I
N
u + CH3I
a7iridinas nao formam derivados nitrosados com NaNO,IHCI. 0 derivado nitronado da de az!ridinas com NaNO/
HCI se decompoe para a olefina correspondeme:
de aldefdos
I
NO
H
I
+ N
/_\
A entre aziridina e cloretos de iicido leva, ap6s tratamento com hidreto de litio e alumin!o (LiAlH
4
), a aldeidos.

0
0

N
D +
+ Et3N
0C
+
0

LiAIH4

de outros aneis heterocfclicos
Derivados da aziridina se rearranjam para forrnar outros aneis heterocfdicos. Essas reas:oes sao catalisadas por KSCN,
Nal ou aminas terciarias. Aminas primarias ou secundarias nao produzem os mesmos resultados.
Ou
[::N-H
KSCN ou Nal
ou (C4Hg)JN

(2-p-nitrofenil)2-oxazolina
Nal 0-{J

)=o
R
1 ,3-!iazolina
o-No
1 ,2,3-triazolina
-
-(oXR
N R
H
2-tia-1 ,3-tiazolidona
2,2-dialquil-1 ,3-oxazolidina
Aziridina 35
com amina primana e secundaria
Sais de aziridfnio
Sais de aziridinas sao intermediarios em varias A do anel aziridinico e mais r;\pida nos sais, alem de
varios rea gentes serem capazes de abrir o. anel quantitativamente.
com reagentes acidos e bisicos
com reagentes icidos e basicos se assemelham ilS da oxirana (ep6xido).
AICb
0 + (::N-H
-+N-H' Q-sH
+ ROH
LiOEt
0
c(aEt
I
H
pirrolidona
CAPIWLO 8
Oxetana
0--c
u
A oxetana e urn Jiquido incolor, miscivel em agua e de p.e. 48'C. E obtida em 40\Yo de rendimento, aquecendo (3-
cloropropii) acetato com uma concentrada de KOH.
Oxetanas ocorrem raramente na natureza. 0 a !cool diterpenico Paclitaxd" (taxol) foi isola do em 1971 da casca da
Taxus brevifolia, arvore nativa da costa do Pacifico dos Estados Unidos, e sua estrutura elucidada. 0 composto,
atualmente comercial, contem uma oxetana e mostra forte atividade antitumoral e antileucemica.
paclitaxel (taxol)
SiNTESE
Para a sfntese de oxeranas, dois metodos sao vantajosos: de alco6is 'Y-substituidos e de
Parerno-BDchi.
de alco6is 'Y-substituidos
Alco6is com urn born grupo de partida na 'Y podem ser ciclizados formando oxetanas. Assim, a
de "!-halo alco6is ocorre de forma similar a sintese de oxiranas a partir de alco6is fl-halogena-
dos. Oxetanas podem ser preparadas de 1,3-diois via monoarenos sulfonados.
I
OH
Em uma sfntese alternativa, o 1,3-diol dissolvido em THF e convertido no alco6xido de litio com n-BuLi. Se-
gue-se a esta erapa a de cloreto de tosila, sendo a finalmente efetuada com n-BuLi.
de Paterno-Biichi
A de oxetanas via a de Paterno-Biichi ocorre atraves da de fotoquimica de urn
c:omposto carbonilico a olefinas.
-----------------------------.::OXI!tana 37

hv
Mecanismo


cicloadi<;ao
+ n nao-estereoespecifica
clc!oadir;ao
estereoespecffica
S, singleto
T
1
""' tripleto
R4ARa
0 mecanisme anterior pode ser descrito em cinco eta pas:
dirradical

%-ti::
+outro Rs
regioisOmero
1) a carbonila (S,,) e excitada por urn f610n via absor<;ao nn' indo para o estado singleto correspondente (5
1
);
2) a carbonila no estado singleto pode ser convertida para a carbonila no estado tripleto (T,);
3) quando a singleto reage com o alqueno (principalmente no caso de aldeidos aliLiticos e eetonas, e neces
s:iria alta concentra<;ao para capturar o estado singleto eficientemenre), a fotocicloadi<;ao e estereoespecifica e a
informa<;ao estereoquimica do alqueno e transferida para a oxetana;
4) na maioria das rea<;oes de Paterno-Btichi, e formada a carbonila no estado tripleto, a qual, pda adi,ao ao algueno,
fornece o 1 ,4-dirmdical;
5) finalmeme, o 1,4-dirradical mais estavcl colapsa para formar a oxctana.
2-0xeranonas ou sao preparadas pela ciclodesidmta<;ao de acidos com cloreto
de fenilsulfonila em piridina:
0
C
6
H
5
S0
2
CI, piridina

0
tJ
OH
Outro metodo e a cicloadi1:ao 12+2) de aldeldos a cetenos catalisada por acidos de l.cwis:
0
II
+ CH
I
R3
Oxetan-2-onas descarboxilam sob aquecimento, para formar olefinas. A simese de olefinas a partir de 5cidos
xicarboxflicos ou de cetenos e aldeidos representa uma alternativa pam a reas;ao de Wittig.
2-0xeranonas sao mais reativas que -y- e o-lactonas, graps a rensao do anel. Sob tratamento com hidr6xido de
s6dio, carboxilaros dos iicidos sao formados pelo awque dos ions hidr6xido ao grupo
carbonila.
0 diceteno (4-metilenoxetan-2-ona) e formado pela dimeriza.;ao do ceteno que, por sua vez, e preparado pela
pir6lise da acetona ou acido acetico. 0 composto e um intennedi:1rio industriaL 0 anel oxetana e aberto com EtOH,
atraves de um ataque nucleofilico no grupo carbonila, levando a forma<;ao do acetoacctato de etila. 0 nucle6filo
(etanol) ataca o atomo de carbono do grupo carbonila.
0 0
II II
C 'I" C
II II
CH2 CH
2
Abertura do diceteno
Nu=EtOH
Duas sao de importancia geral:
Abertura do anel por nucle6filos catalisada por acidos
0 0

Haletos de hidrogenio reagem com oxetanas, formando alco6is. A hidr6lise catalisada por acido produz 1,3-diois.

Mecanismo
e
Acidos de Lewis, por exemplo, BF
3
, podem interagir com o par de eletrons niio ligantes de urn ;itomo de oxigenio.
Desta forma, em diclorometano como solvente, uma e induzida. 0 produto principal e o cidotrimero
1,5,9-trioxacidododecano.

d:+ BF3
Mecanismo
Em diferemes, especialrnente na de agua, polimeros lineares sao formados.
CAPiTULO 9
Tietano
D
0 tietano e urn lfquido incolor, sohlvel em agua e de p.e. 94C Polimeriza lentamente it temperatura ambieme e rnpi-
damente quando exposto a luz.
SINTESE
Tietanos podem ser preparados a partir de 'Y-halo ti6is ou 1,3-dialoalcanos, como segue:
de ')'-halo ti6is ou seu derivado acetila por bases:
'Y-Halo ti6is, quando tratados com uma base, formam tietanos.

Mecanismo
I
Cl
de sulfeto de s6dio ou potassio sobre I ,3-dialoalcanos
1,3-Dialoalcanos, quando tratados com sulfeto de s6dio em urn solveme apropriado, sao convet1idos nos tietanos
correspondentes.
r--Br
!
U + 2NaBr
I
Br
Tietano 41
Melhores rendimentos sao obtidos do brometo de (3-cloropropil) isotiour6nio, panindo de 1-bromo-3-doropropano.
0 ultimo e disponibilizado pela adil;iio de bromero de hidrogenio ao doreto de alila:

+ HBr
+ 2 off3
NH2
o=( + cf3 + H20 + Bre
NH2

A reatividade de tietanos com nude6filos e multo menor que com tiiranas. Por exemplo, tietanos nao reagem com NH,
ou aminas em temperatura ambiente.
Eletr6filos sao atacados pelo atomo de enxofre e podem, portanto, induzir a abenum do anel. Assim, a de
2cidos leva a polimeriza,ao. Urn exemplo e sua abenum por haloalcanos:
Me e
I
Me
Per6xido de hidrogenio ou peroxi:icidos oxidam tietanos pam l,l-di6xidos (sulfonas ciclic:ts) via l-6xido (sulf6xido):
H
2
0,
0
II
[j""o
CAPITULO 10
Azetidina
A azetidina e misdvel em agua, e um liquido incolor de p.e. 6J,5C, cheira como a am6nia e libera fumos ao ar.
SiNTESE
A s!ntese de azetidinas pode ser fcita partindo de aminas 'Y-substituidas ou 1,3-dialoalcanos.
Cicliza\aO de aminas -y-substitufdas
As aminas 'Y-halossubstituidas sao desidrogenadas por bases, levando ao anel azetidinico:
-h
H-Me N/
+ KOH ----;.,.. -P + KBr + H
2
0
Br
Os rendimentos sao tao bai.xos quanta na sintese das aziridinas am\Jogas, e o reagente de Mitsunobu e apropriado para
a ciclodesidrata,ao de 'Y-amino alco6is.
A\ao de p-toluenossulfonamida e bases sobre 1 ,3-dialoalcanos
1,3-Dialoalcano, quando tratado com p-toluenossulfonamida, e convertido na correspondente azetidina.
Mecanismo
c;r
Br
+ H
2
NS0
2
Ar
+20H9
-2H20
-2 Br-
/
SQzAr
~ N
--+LJ
-sr-
/SQzAr
[j Na,ROH
Azelidina 43
0 grupo tosil pode ser redutivameme removido da 1-tosilazetidina.
e a ~ o e s
As azetidinas sao termicamente estaveis e menos reativas que as aziridinas e comportam-se, na maioria das vezes,
como aminas ordinarias. 0 valor do pKa da azetidina e 11,29, sendo mais basica que a aziridina (pKa ~ 7,98) e ate mais
que a dimetilamina (pKa ~ 10,73). As azetidinas nao substitufdas no atomo de nitrogenio reagem com haletos de alquila,
formando 1-alquilazetidinas que podem reagir, posteriormente, gerando sais quaternaries de azetidfnio. Com haletos de
acila, produzem acilazetidinas e acido nitroso, formando 1-nitrosoazetidinas.
Uma carga positiva sobre o atomo de nitrogenio desestabiliza o anel da aziridina, e a abertura do anel por nucle6filos
ocorre com catalise acida; o cloreto de hidrogenio produz -y-cloroaminas; cloretos de 1,1-dialquilazetidfnio isomerizam
sob aquecimento, formando -y-cloroaminas terciarias. Ao contrario, nem bases nem agentes redutores abrem o anel
aziridinico.
CAPfTIJLO 11
Azetidinona
0 exemplo mais representative deste tipo de anel heterociclico e a 2-azetidinona, componente estrutural funda-
mental dos antibi6ticos 13-lactamicos.
0
a:
A hist6ria dos antibi6ticos 13-lactamicos comep no ano de 1929, com a descoberta, por Sir Alexander Fleming, que
recebeu o Premio Nobel de medicina e fisiologia de 1945, de uma substancia capaz de destruir bacterias, produzida na
natureza pelo mofo Pe11icillium rzotatum e que passou a ser chamada de penicilina.
Aproximadamente uma decada ap6s a descoberta de Fleming, Chain e Florey anunciaram que a penicilina possufa
atividade in uiuo contra pat6genos.
As penicilinas atuam durante o estagio de crescimento ativo do organismo, interferindo na liga(:aO cmzada de peque-
nas cadeias de pepticleos clo peptidoglicano, o principal polimero da parede da celula. Celulas preexisrentes permane-
cem inalteradas, mas todas as celulas novas produzidas crescem de forma an6mala, tornando-se inaptas para manter a
rigidez de sua parede celular, ficando susceptfveis a lises osm6ticas.
0 anel 13-lactamico e responsavel pela potente propriedade bactericida, sendo ainda o centro de instabilidade das
penicilinas. A tensao inerente ao anel de quatro membros 13-lactamico nao e a causa da fragilidade das penicilinas, ja que
monociclicas simples, em muitos casos, sao subst5ncias estaveis e nao sao susceptiveis a hidr61ise.
Os aneis 13-lactamicos de penicilinas sao facilmente clivados em meio acido ou basico. A explica('ao para essa facilida-
de de clivagem do anel 13-lactamico das penicilinas foi dada em 1940 pelo Premio Nobel de Quimica, R. B. Woodward.
No caso de amidas tipicas, o par de eletrons do nitrogenio pode ser deslocalizado para a carbonila adjacente (1-2).
Esta intera,ao favoravel confere grande estabilidade as amidase atenua o carater eletrofilico do grupo carbonila da amida.
As amidas sao beneficiadas por esta alta energia de estabiliza,ao somente se os grupos ligados ao nitrogenio (c, b), ao
oxigenio carbonilico (d) e ao carbono (a) ficarem em um plano comum.
0 anel 13-lactamico das penicilinas nao tem a estabilidade tipica de uma amida, por estar fundido a um anel de cinco
membros, e, como resultado, nao pode manter os requisitos de alinhamento do sistema 'lT da carbonila e do par de ele-
trons nao emparelhados do nitrogenio.
do
II /c
a_.......ll.-N
1 'b
d '
01ja
N b
c
Estruturas Basicas dos Antibi6ticos 13-Lactfunicos
H H
R-CO-NJ=t)
O CO,H
penicilinas (1929)
R4---+-s)-
o}-NI x
CO,H
penemas (sin\O!iC<Js, 1977)

co
2
H
cofalosporinas: R
2
= H (1945)
cefamicinas: R
2
== OCH
3
(1971)
citinovorinas: R
2
= (1984)
H

CO,H
;icido clavulAnico (1976)
SiNTESE
; .

R"'-J=t{-H
I R,
0
CO.,H
trans-carbapenemas
tienamicinas (1976)


t-JR2
I N
cis-carbapenemas
acido o1ivAn1co (1976)
enc-carbapenemas
asparenomiclr.as (1982)
CO.,H
';-0-
nocardicinas: R
1
= A OH
. (R)
(1976)
r,
0 R, (grupo acido)
monotactamas monobae!amas: R, -SO,H (1981)
A penicilina nao e um simples composto, mas um grupo de compostos relacionados, todos com a mesma estrutura
basica (uma (3-lactama) derivada de dois aminoacidos (valina e dsteina), via um intemJediario tripeptidico. 0 terceiro
amino:\cido deste tripeptideo e deslocado porum grupo acil (R no diagrama seguime), e a natureza do gmpo acil confere
propriedades espedficas aos difercntes tipos de penicilinas.
+
cisterna valina
0 anel (3-lactamico, 2-azetidinona, pode ser construido a partir da formao;;ao da ligao;;ao amida (1\,-C,) e das ligao;;oes
C,-C,. C,-C, e C
4
-N,.
da amida N
1
-C
2


H H

H02C NHTs
2 1
H H
0Si(C
6
H
5
)2Bu-t
Et""
'
0 Ts
j 0 anidrido misto formado (A) e atacado pelo "supernucle6filo" 4-pirrolidinopiridina (Ppi) e forma o ion acilpiridinio
1 (B). 0 anion liberado da dicicloexilureia (DC!J) atua como base, gerando o anion sulfonamida que ataca
I intramolecularmeme a carbonila e leva ao anel (3-lactilmico. A 4-pirrolidinopiridina liberada volta ao meio reacional,
l_ reinidando o ciclo catalitico.
w
Q
c-Q
c
" ()
o-N=C=N-Q
N N
DCC
Ppi
46 Azelldlnona
Provavel mecanismo ' -' 1 ::: ' :
1
"
0Si(C
6
H
5
)2Bu-t
0 NH-Ts
OSi(C
6
H
5
)zBu-t
0Si(C
6
H
5
)2Bu-t
r:!.-Ts
-DCC
Outras bases, como reagentes de Grignard, LDA (diisopropilamideto de litio) e amideto de bis(trimetilsilil)litio, podem
ser usadas para promover a cicliza<;lio da [3-lactama:
-EtH
ou ainda:
Esta rea<;lio e usada indusrrlalmente para a produ<;ao de penicilina e ocorre via radicais livres:
hv
t-BuOH
arg6nio
Azetidinona 47
De forma simplificada, a da C
3
-C, pode ocorrer partindo-se de urn centro nucleofllico no C
3
e urn
centro eletrofilico no c4, ou vice-versa.
No exemplo seguinte, uma amina primaria reage como ester mal6nico e forma o ester mal6nico substituido, que pode
ser cloroacetilado par tratamento com aniclrido cloroacetico. 0 produto cloroacetilado, quando tratado com trietilamina
a temperatura ambiente, cicliza, Jevando a P-lactama, com de HCl.

ProvavelDlecarrisDlo
Diceteno
Os anilaminomalonatos reagem com diceteno na de acido acetico, em refluxo, formando o derivado
acetoacetil.

C02Et 0
+Ff
HN: 0
I
C6H5
48 .Azelidinona
Mecanismo
0
C02Et
1
2
NaOEt C0
2
Et
'
0 CsHs
Via ep6xidos
subproduto
n dereac;ao
0 0
X-r--("CN

0 CsHs
A de cadeias laterais hidroxietil nos antibi6ticos carbapenema introduziu o uso de uma ep6xido no
processo de como uma nova estrategia para a obten.;ao direta destas cadeias.

Mecanismo
W = grupo eletron-atraente 3-hidroxietil-2-azetidinona
YH ... NH
2
_o_-a_c_et_ila_:9_ao-,--...... ?H ,Br 1) KOH/EtOH
__.. I cloreto de oxalila 2) SOCI2!THF/pi
C02H OooC
'
Cl
EtOH
-HCI
H
;o
.. H

0
A sintese de anCis 13-lact:imicos via forma.lo da liga.lo C
4
-N
1
e a rota sintetica escolhida na natureza para a biossintese
dos antibi6ticos contendo a azetidinona. A biossintese das penicilinas parte de urn peptideo que e derivado dos amino-
acidos cistelna e valina:
H enzima
IHHI 0 HHH
"r-J( t".-
H)('Me CO H
C02H
2
A forma.lo da liga(:ii.O C
4
-N
1
para a preparas;ao de 13-lactamas envolve o deslocamento intramolecular de urn grupo de
partida ligado ao carbono 4 com urn nitrogenio devidamente ativado:
Esta abordagem tern sido utilizada atraves de uma reas;ao tipo S,2 de halero primario por um nitrogenio da amida em
condiQ)es basicas.
C)__; Cl KOH p6/THF
t.a.
O Bu-t
Mecanismo
-CI
Cl Cl
+ -oH
-H
2
0
Cl (c;l

A
0 0

Bu-t
.r-o
-CI
0 Bu-t
ou:
R e a ~ o
Mecanismo
OU:
Mecanismo
e ainda:
Sn(n-Buh ):
1) dioxano/bromo
CH3 -'--TH_F_O-co-C __ _.,.O N/< CH3
0 V, ' ...,H
C H / ., .. ,, H 2) NaH, THF C6Hs
6 5 -78-0 C
r ~
/ ~
CH3 THF
0 )<H -78-0 C
CsHs
Azelidlnona 51
Outras rotas de sfntese
Tres abordagens tern sido bem-sucedidas:
Iminas + cetenos
A de cetenos com alquenos ocorre via urn mecanismo concertado do tipo [2+2) nao-sincronizado, no qual a
dos reagentes e ortogonal. Como consequencia, o substituinte mais volumoso do alqueno devera aparecer
na face mais impedida do ane] ciclobutano.

R2-CH=N-R b.
+
R3-CH=C=O
Mecanismo da de Staudinger
0

R' R
2
)
,,
'" .. ,
,,
aproximayao
ortogonal
0 R
1
0
_ ___,.,.
/\, H
Iminas + acidos carboxilicos ativados
As iminas rea gem com haletos de acila na de trietilamina, para forrnar 2-azetidinonas. Urn intermediario ceteno
e formado de doreto de acila e a amina.
do ceteno
0
R3-CH2----{ + Et3N
CI
A ativa<;:ao dos acidos carbox.Ucos pode ser conseguida como reagente de Mukayama, iodeto de 2-cloro-1-metilpiridinio.
Acidos carboxflicos reagem com este reagente, tripropilamina e iminas em didorometano, formando 2-azetidinonas.
Clorossulfonil isocianato + alquenos
0 isocianato de clorossulfonila e preparado do clorocianogenio de tri6xido de enxofre. A rea<;ao com alquenos forma
1-clorossulfonila 2-azetidinonas, dos quais os compostos correspondentes nao substituidos na 1 podem ser ob-
tidos pela do tiofenol. A ocorre estereoespecificamente; cis 2-azetidinona e formada de urn alqueno.
2-Azetidinonas sao mais reativas que 'Y ou o-lactamas devido a tensao do aneL lsto e verdade para a quebra alcalina,
formando sais de acidos carboxilicos. Partindo-se de alquenos e isocianato de clorossulfonila, a slntese
estereocontrolada de acidos carboXJ1icos pode ser efetuada.
Amonia e aminas rea gem com 2-azetidinonas tambem com abertura do anel, produzindo amidas !3-amino carbox:ilicas.
2-Azetidinonas sao reduzidas quimiosseletivamente por hidreto de diisobutilaluminio, hidretos de cloroalum!nio e
dicloroalum!nio em 1HF, forrnando azetidinas.
0 acido (S)-2-azetidino carboXJ1ico e urn aminoacido clclico, auseme em proteinas, encontrado em agaves e plantas
a,ucenas. Foi primeiramente isolado da a,ucena-do-vale.
r-NH
YH
COOH
Sintese Total da Penicilina V-J. C. Sheehan
0 0 ; e j 0
C
esH "'oM e
l ll H2S, NaOMe \.l"' "' '-J.. cJV ',l )ZO
MeOH HS' "( _]-----+ HS' \ _J
N=\ N=\ N'
2NHCI
/
' 2
H
'xs---1_

CHO
clondrato da
D-penicilamina
1. brucina
2. resotur;ao
3. HCI cone.
H20 (pH1)
0
1. N
2
H4, 13 C
2. HCI, H20
0
1. HCI, CH2CI2, 0 C
2. py, (CH3hCO, HP
Sintese do Intennediario t-Butil Ftalimido Malonaldeido
+
1. 1-BuONa
2. 1-BuOCHO
NaOAc
1. KOH (1 equiv.)
2 0 N C ~
(4 equiv.), dioxano
H
2
0, 25 C
(:!:)sal de potassio da
penicilina V
A.Zetidi;rcma
CAPiTULO 12
Aneis de Cinco Membros
N-N
Q
Q
,N
N'
furano
I
I

H
1 ,2,3,4-tetrazol
Q
Aneis Heterociclicos
0
de Cinco Membros
N
tiofeno
/
!

I
H
pirrol
Co
N
CQ

isoindol
I
I
H
H
imidazol
indol
OCORRENCIA
Exemplos de fannacos com os heterociclicos mostrados anteriormeme, com anel furano, tiofeno e pirrol:
Cl
Furano
I
0 ("W'

y .2HCI
droga antiarritmica 0
cloridrato de azimilida
Tioteno
I
0 rru I 0

I 0 '
Rallitrexed "J
droga citot6xica OH
tratamento de cancer
Uma das aplica,oes dos derivados pirr6licos e na terapia fotodinamica (TFD).
A terapia fotodinamica e urn traramemo medico usado primeiramente no tratamento de canceres s61idos e consiste na
admirtistra,ao, via intravenosa, de um agente fotossensitizador ao padente, e entfro e ativaclo com luz. Acredita-se que o

fotossensitizador liga-se a proteina do sangue que se acumula em teddos anormais, como as celulas tumorais. Estas pro-
tefnas introduzem o fotossensitizador no tumor.
OR OR
CH3
CH3
CH3
benzoclolina purpurina
Inicialmente. a droga e imdiada com laser, 24 horas ap6s a injel'ilo. A luz ativa o fotossensitizador para o seu estado
tripleto excitado, convertendo o oxigenio molecular ('0
2
) no sangue para oxigcnio no estado singleto ('0,), urn agente
altamente t6xico que mata a celula do tumor.
8
Fr (fJ)
Fn
FFF
ap6s24
horas
celulas F F
sadias

celulas sadlas 1
@
0 agenle fotossensllizador {F) no tumor. Quando exposto 8.1uz, o
fotossensUizador converte oxlgenlo f0
2
) para oxigenlo no estado Singleto (!OJ,
o qual mala as c8lulas do tumor, deixando as c1ulas sadlas intactas
0 agente fotossensitizador mais usado e a mistura de porfirinas Fotofrin II. Uma das principals vamagens da TFD
e que o fotossensitizador nao e citot6xico. a nao ser que seja irradiado com luz. As drogas quimioterapeuticas, por
outro !ado, sao t6xicas para celulas cancerosas e sadias. Uma outra vantagem da TFD, diferentemente da radiotera-
pia, e que 0 tratamento pode SCr repetido sempre que necessaria, sem peri go para OS tecidos sadios.
0 pirrol, o furano e o tiofeno sf10 similares ao cidopentadieno e teoricamente podem ser formados arran's da substi
tui,ao de um grupo metileno (CH
1
) porum heteroatomo.
Q
Q
Q
0
I
ciclopenladieno furano
H
tiofeno
pirrol
56 Amffis de Cinco Membros
Estes heterociclos sao considerados aromaticos porque os cinco :itomos estao hibridizados na fonna sp' e podem for-
mar urn sistema de seis eletrons '!f. Cada atomo de carbona contribui para o sistema com urn eletron 1r eo heteroatomo
como par restante. Desta fonna, tem-se seis eletrons em cinco orbitais.
A (ressonancia) resulta na perda de eUitrons do heteroaromo, e a extensao dessa (e da
aromatiddade) varia com a eletronegatividade do heteroatomo. 0 atomo de oxigenio, altamente eletronegativo no furano,
retem mais fortemente os eletrons que os heteroatomos no tiofeno ou pirrol (S,N).
CAPfTIJLO 13
Furano
0 furano e urn composto organko da familia dos heterocidos aromatkos constituido de quatro grupos CH e urn ato-
mo de oxigenio. E urn liquido daro, volatile levemente t6xico que funde a -86 oc, tern ponto de ebuli<;ao de 32 "C,
insoiUvel em agua e soluvel em eranol e eter etuico.
J= 3,3 Hz

H t H 'H =6,19 ppm
) '""'"
1
,
37
A/ 0 H 'H = 7,26 ppm
Q
momenta de dipolo
0,72 D
(devido ao par de eletrons
sobre o oxigenio)
E usado como urn intermediario quimico em e tambem como solvente.
E convertido por ao tetraidrofurano, o qual e urn importante solvente em rea<;oes organicas. 0
;\tomo de oxigenio tem dois pares de eletrons favorecendo a de complexos de coordena<;ilo e a
de cations.
0 furano e produzido pela catalitica do 2-furaldeido ou pela do acido 2-fur6ico
com cobre em p6, em quinolina. A adi<;ao de hiclroquinona ou omros fen6is inibe a que ocorre leota-
mente a temperatura ambieme.
0 2-fumldeido e obtido industrialmenre do residua de plantas ricas em pentoses, como o farelo, pelo tmtamento com
H,$0
4
diluido. seguido pela por arraste de vapor.
pentosana
OH OH
0cHo
OHHO
pentose


0 2-furaldeido e urn l!quido incolor, venenoso, soluvel em H,O, de p.e. 162 C e que lentamente torna-se cinza
na presen-;;a dear. Assim como o benzaldeido, participa da rea-;;ao de Cannizzaro, rea\ao de Perkin, condensa-;;ao de
Koevenagel e condensa>;ao de aciloina. A hidrogena-;;ao catalitica do 2-furaldeido produz o (hidroximetil) oxolano
(alcool tetraidro-2-furfurilico). Este composto, pela a<;iio de catalise acida, sofre um rearranjo nucleofilico 1,2- e gera
o 3,4-diidropirano.
+3H2,Ni
0 CHO
0
A prepara\aO do sal incolor de 2-hidr6xi-5-(fenilamino) penta-2,4-dienal pela de anilina e HCI ilustra a abertur-.!
do and do 2-fumldeido.
0 2-furaldefdo e usado como solvente na manufatum de polimeros e como material de partida em simese organica.
Alguns derivados do 5-nitro-2-furaldefdo sao bacteriostaticos e bactericidas, como a semicarbazona (Nitrofural), e silo
usados no combate de infecciosas.
0 acido fur6ico (acido furano 2-carboxf!ico) e obtido pela seca do acido D-galactarico (acido mucico).
Os furanos sao ocasiona!mente encontrados em plantas e microorganismos; por exemplo, o 6xido de carlina, que e
obtido pela a vapor das raizes da carlina thistle (Car/ina acau/is).
6xldo de carlin a
Furanos sao de consideravel importancia como intermediarios sinteticos e estiio presenres na estrutura de fannacos e
de produtos naturals, como exemplificaclo a seguir:
Me,N ""'y, O ,__
U 's


zantac (ranitidina)
'''(,0
AcO 0

0 }--
0
teubrevina G teulipicina

0
tiol furturila
(aroma de cafe tostado)
n
}-H
H 0
nitrofurazona

f!._) Me
0
perileno
HO*:
HO
acido ascorbico
(vitamina C)
Urn meroclo alternativo de abertura do anel e a clivagem de 2-furilmetan6is com HCl em alco6is, fonnando esreres do
acido levulinico.
ROH
--------
-H ()
ROH, HCI

0 0
\ (f)
\+H
2
0,H
'
'
'
RO, F\ ____ ,..
HA
0
A RO
0
Furmzo 59
Sob condi('iies similares, sistemas ot-furil vinilcarbonflicos (cetonas, esteres, acidos) tam bern produzem cetoesteres.
Par exemplo, acido a-furil acrilico, facilmente acessivel de 2-furaldeido pela rea,ao de Knoevenagel com acido
malonico, par descarboxilal'ao produz o ester 3-oxoeptanodicarboxilico (clivagem de Marckwald).
n ROH,HCI

RO 0
0 0
OR
Esta transforma('ao, que e formalmeme um processo de redox imemo, pode ser explicada porum mecanismo i6nico
envolvendo uma adi('ao de ROH, isomeriza,ao e abertura hidrolitica do anel.
SfNTESE
Varios metodos de sintese de furanos, pirr6is e tiofenos empregam uma rea,ao de conclensa,ao catalisada por acido
entre uma cetona e uma amina (N), uma foote de oxigenio (0) ou de enxofre (S).
Sfntese de iminas
A protona('ao do oxigenio toma a cetona mais ativa para sofrer o ataque nucleofilico da am ina, e a perda de um proton
produz urn intermediJ.rio neutro.
Uma segunda protona,ao, uma vez mais sobre o oxigenio, forma o intermediario carregado, o qual perde uma
molCcula de J.gua e urn pr6ton, formando a imina. Todos os passos do mecanismo da reac;ao sao reversiveis, mas
o equilibria pode ser deslocado atraves de uma clestila('ao azeotr6pica, empregando urn sistema de destila(:iio de
Dean-Stark.
Mecanisme de Fonnagiio de Imina
R,
H+ cal
R,
R,>=o
+ H
2
N _R
2 r.N_R2
-H
2
0
R,
j
-HzO
-H'
HI))
R, ::::_,_
R
1
0 ,H
H
-H'
R, 0. + H' R1 (0 -H
R, ..
R,
- R
1
)<N _H
H,N _R,
R,
R,
R,
Dean-Stark
A prepara,ao de compostos 1,4-dicarbonilicos simetricos, empregados na sintese de furanos, pirr6is e tiofenos, pode
ser efetuada a partir das rea('oes entre urn apropriaclo, uma base e iodo.

0 0

R H
EtO- JL JL b 0 0
EtOH / _y --,;:_I ...
R R I
0 0

1) H
-I 2) calor
.OEt
Sfntese de Paal-Knorr
A de furanos pode ser realizada a partir de urn composto 1,4-dicarbonilico, especialmente 1,4-dicetonas,
que, quando tratados com urn acido apropriado, ciclizam, pois ja tern em sua estrutura todos os atomos de carbona e
o heteroatomo (oxigenio) necessaria a de Emprega-se meio reacional nao aquoso para favore-
cer o deslocamento da rea<;:ao em dire,ao ao produto desejado. A de acido para catalisar a favorece
a forma>iio do enol de uma das carbonibs, seguida de e percla de agua. 1,4-Dicetonas forneccm furanos 2,5-
dissubsriruidos.

Mecanismo
'
'
'
+ H+!
'
catalisador acido
ou agente desidratante
' L---)lrlloo
---
-H+
R' = H, alquil, aril; Ra
3
= H, alquil, aril, CO,-alquil, C0
2
-aril; R' H,
alquil, aril. Catalisador acido: HCl, H,SO,, PPA, p-TsOH, (COOH)
2
,
Amberlyst"' 15; Acido de Lewis: ZnBr,, ZnCI
2
, BF
3
.Et
2
0) Agente
desidratante: P,0
5
, Ac,o.
Em urn equilibria acido-base. acidos de Bronsred e de Lewis sao adicionados a um dos grupos carbonila de urn
sistema I ,4-dicarbonilico, permitindo o ataque nucleofilico intramolecular pelo segundo grupo carbonilico e for-
mando o diidrofurano, seguido de que ocorre tambem via catalise basica.
Omras variantes cla de Paai-K.norr sao mosrradas a seguir:
Variante
Sfntest; de Feist-Benary
catalisador
acido de lewis
-H20
catalise acida ou basica r
R2 R3


0
catalisador Pd +
cat. acido
(isomeriza<;aol
desidrata<;ao)
Fti.ratw 61
HO OH
2
R R
Compostos a-halocarbonilicos reagem com [3-cetoesteres para produzir derivados do acido 3-fur6ico por
que formam produtos ciclicos a partir de materials de partida de cadeia abena pela eli-
de agua, haletos de hidrogenio ou outros compostos de baixa massa molecular sao chamadas de
que e urn metodo importante para sintetizar compostos heteroclclicos de cinco, seis ou mais
membros.

Mecanismo
diidrofuranol
isoi<ivel
X= Cl, Br
R' = H, alquil R' = alquil
A sintese de Feist-Benary requer a presens:a de uma base; por exemplo, Na,CO, aquoso. Ocorre como uma de
multiplos passos que envolve, ao menos. dois intermediarios, dos quais 3-hidroxi-2,3-diidrofuranos podem ser isolados
em alguns casos. A deste intennediario resulta de uma ald6lica, e a subsequente do
diidrofurano ocorre a partir de uma nucleofilica intramolecular.
Mecanismo de de agua
OH 0
+ H-A
----
---

+
H-0-H + H-A
1,3-Dicetonas ciclicas tambem reagem com composros o:-halocarbonilicos, de acordo com a sintese de Feist-Benary.
OH
Cl
OH
0
Na do com uma a-halocetona, a possfvel entre (seguida pela do
tipo Paal-Knorr) e a ald6lica (seguida pela do tipo Feist-Benary) pode resultar na mistura de furanos
isomericos. A regiosseletividade pode, algumas vezes, ser controlada pelas de como, por exemplo, na
inter<li;ao da cloroacetona com 0 ester acetoacetico, levando a acidos 3-fur6icos.
EtONa
nEt (C02H)2

EtOH, Nal
...
-H20
-HCI
0 0
0
oto,Et
etil 2,5-dimelil-3-furoato
OH
C02Et
ff:'Et
NaOH
...
H20
c
-HCI

0
0
-H20
etil 2,4-dimetil-3-furoato
TRANSFORMA<;:AO DE OXAZOIS PELA REA<;:Ao DE DIELS-AIDER
Uma sfntese de furanos que nao pode ser facilmente deduzida de retrossinteticas e a de Diels-
Alder de oxaz6is com alquinos ativados. Por exemplo, 4-metiloxazol reage com dimetil acetilenodicarboxilato, fonnando
o ester furano 3,4-dicarboxDico via urn aduto nao isolaveL
Furmw 63
0 primeiro passo e uma [4+2] eo segundo uma ciclorreversao [4+2]. 0 fato de esta ciclorreversao nao ser
uma retrorrea,ao do primeiro passo e devido a forrna,ao da acetonitrila, substancia terrnodinamicamente mais estavel
que os dienos e dien6filo (materiais de partida).

0 furano participa de rea,oes com reagentes eletrofilicos, freqUentemente com substitui,ao. Porem, pode tambem
reagir por adi,ao e/ou abertura de anel, dependendo do reagente e das de rea,ao.
eletrofilica
0 furano sofre rea,ao de substitui,ao aproximadamente 10
3
vezes mais rapida que o benzeno em condi,oes similares.
As razoes para isto sao:
- a energia de resson:incia do furano e menor que a do benzeno;
- o anel furanico tern excesso de eletrons 'IT, enquanto no benzeno a densidade de eletrons 'IT e urn para cada atomo
do anel.
As rea,oes de eletrofilica do furano, similares aquelas do benzeno, ocorrem por urn mecanismo de adi-

complexo 'IT

complexo s
A substitui,ao e regiosseletiva para a a e, quando estas posi,oes estao ocupadas, a posi,ao 13 e substituicla.
A clora,ao do furano a -40 'C procluz 2-clorofurano e 2,5-cliclorofurano; a broma,ao como complexo Br
2
-clioxano
a -5 'C forma 2-bromofurano. Por sua vez, a nitra,fw e mais bem concluzida com acido nitrico fumegante em aniclrido
acetico entre -20 'C e -10 'C, produzinclo 2-nitrofurano. Os complexos piriclina-S0
3
ou clioxano-S0
3
convertem
furano no acido 2-furano sulf6nico e consecutivamente no aciclo 2,5-furano dissulf6nico. Alquila,ao e acila,ao tam-
bem sao possiveis.
BrJ)
Q
SO,Ipiridina l
-5 C
Cl2
__ 0__,. +
-40 c n


A a1=ao do cloreto de mercurio (II) e acetato de s6dio em etanol aquoso conduz a mercuria,ao do furano.
Q


n-Butilltio em hexano metala o furano na posi1=ao 2, enquanto o excesso do reageme a alras temperaturas produz
2,5-dilitio furano. Esta e principalmente uma rea<;:ao acido-base, sendo o furano desprotonado pela base forte n-
butilitio.
de
0
+ n-Buli
0
n + n-BuH
'c!'u
0 fumno e transformado no correspondence tetraidrofurano por hidrogena,ao caralftica.
Em algumas rea<;:oes de adi<;:ao, os furanos comportam-se como os 1 ,3-dienos. Por exemplo, os furanos rea gem com
bromo em metanol na presen<;:a de acetato de porassio, formando 2,5-dimetoxi-2,5-diidrofurano por adi<;:ao 1,4-.
.. c.
Me-0: I + Br-Br
\H'-....;f' 0
+ MeOH
-HBr
-HBr
A analogia da reatividade do furano com a do butadiene e real<;:ada pelo fato de o furano parricipar da rea<;:ao de Diets-
Alder com dien6filos, tal como o anidrido maleico.

1
aduto endo
0
aduto exo
A rea.;ao e estereosseletiva. A regra endo de .AJder aplica-se para a estereoqufmica dos cicloadutos; assim, em aceronitrila
a 40 C, o aduto endo e formado 500 vezes mais nipido que o aduto exo. No entanto, com um tempo de rea.;:ao mais
Iongo, a forma.;ao do produto rorna-se sujeita ao controle cinetico. 0 composto endo inicialmente formado e completa-
mente convertido via os adutos no composto exo.
A rea1=ilo de Diets-Alder dos furanos tern sido estudada em cletalhes com dien6filos acetilenicos, como o ester
acetilenodicarboxilico, formando adutos que sao isomerizaclos por acidos a fen6is. A se!etiva, seguida de
uma ciclorreversao [4+ 2], produz furanos 3,4-dissubstituidos.
C02Et
(>+II-
C02Et
Existem que envolvem uma 'IT olefinica do furano. Por exemplo, furanos reagem com cetonas sob as
condi,iies da rea<;iio de Patemo-Biichi, forrnando 2a,5a-diidro-2H-oxeto[2,3-blfuranos.
Q
drR
0
hv

+
0
Reavoes de abertura do anel
Furanos sao protonados na 2, e niio no atomo de oxigenio, por acidos de Briinsted.

polimeros

0
+H'
0


----

-H'
0 0
0
0 acido sulfurico concentrado ou acido perd6rico induz a dos cations, enquanto acidos diluidos, por
exemplo, acido perc16rico em DMSO aquoso, via hidr6lise, produz compostos 1,4-dicarbonilicos. 0 ataque nucleofilico
pela agua ocorre na 3 do furnno protonado. Finalmente, em uma versao da sintese de Paal-Knorr, 2-hidr6xi-2,3-
diidrofumno fom1a compostos 1,4-dicarbonflicos e hexano-2,5-dionas.
CAPITULO 14
Tiofeno
0 tiofeno e urn liquiclo incolor, soh:ivel em agua, com odor sernelhante ao do benzeno, com pJ. -38 C e p.e. 84 C,
e e encontmdo no carvao. Permanece na do benzeno na seca do carvao e pocle ser removido pela
extra;;ao com H,S0
4
concentraclo a frio. Para detectar o tiofeno como impureza do benzeno, fazemos o seguinte teste:
uma solu<;iio de isatina (indol-2,3-diona) em H,SO., concentrado fica azul na presen9a de tiofeno (a de indofenina).
Foi observado que a rea<;iio da indofenina, originalmente atribuida ao benzeno, nao ocorre quando ele e procluzido pela
do acido benz6ico. lsto levou a descoberta do tiofeno, por .Meyer, em 1882.
Tiofenos ocorrem em fungos e em algumas superiores: par exemplo, no junipal e no fungo Daedekia juniperina.
Imlmeros tiofenos foram isolados de composilae, como o clerivado 2,2' -bitienil das raizes da Echinops spaerocepbalus.
Tais compostos sao nematocidas.

2,2' -bitienila
1!\
?" 's-' 'CHO
HC
3
junipal
Muitas drogas sao derivadas do tiofeno, como o anti-histaminico metafenileno !2-(dimetilamino)fenil(2-tienil)amina] e
o antiinflamat6rio acido tiaprofenico e acido (2-(5-benzoil-2-tienil))propionico, biotina (vitamina H), ziprexa (tratamento
da esquizofrenia), siltiofan (fungicida).
H
H)NH
o,J

){J,T
Me s TMS
Q ..
cc:P
Q
\
Me
latitude (Silthiofam) biotina
n C,H,
N(CH,),
metafenileno
zyprexa (olanzapina)
COOH
I 0 $
0
acido tiaprofi>nico
E freqOentemente observado que o efeito farmacologico de urn grupo tienil e o mesmo de urn substituinte fenil
ou benzLI ou similar a esse substituinte. Este fenomeno e conhecido como comportamento bioisosterico.
Os tiofenos nao sao muito importantes como intermediarlos. Sao usados prindpalmente na sintese de cadeias
saturadas de C-4 pela dessulfuriza\'110 redutiva. A sintese da (:!:)-muscona a partir do 3-metiltiofeno serve como
exemplo.
n-Buu .. . Br-(CH2ho -Br

0
h
EtOH (CH2ld-\
(:!:) muscona
Dessulfuriza,oes parciais redutivas sao tambem bem-sucedidas cotr1 3-metoxitiofenos, rea,ao esta utilizada pam ;1 sin-
lese de feromonios.
Os sistemas seguintes, derivados do tiofeno 1,1-di6xido, sao usados como reagentes pam a transferencia de grupos
N-protetores e para a ativa<;ao de grupos carboxilas na sintese de peptideos.
Seu uso e ilust:rado pela sintese do dipepudeo protegido Boc-L-Ph-L-Vai-OCH
3
, que ocorre sem racemiZ:J<;1lo. 0 dipeptideo
e prepamdo de Boc-l-fenilalanina protegida e do ester metil L-valina:


CsHs I
NH
1 C6Hs S C6Hs
COOBu-t o' ''o

CsHs I
NH
tOOBu-t
A da carboxila ocorre via o enol ester c, neste caso, como tambem na transferencia do grupo N-protetor, o
heterociclo e reformado.
SiNTESE
Sfntese de Paal
0 metodo mais simples e a "sulfurizas;ao" de compostos 1,4-dicarbonilicos seguida pela ddiza,ao desidratativa ana-
toga a sintese de Paai-Knorr de furanos. Esta cidocondensa<;ao e feita com P
4
S
10
ou H,S e fornece tiofenos 2,5-
dissubstituidos.

Mecanismo

0 0
Ph-()---
0 0
Hb)

( s 0
2
I
H
Procedimento similar pam a sintese de aneis tiofi'nicos emprega sulfetos de f6sforo:
0 sulfeto de fosforo convene ceronas em tiocetonas pela troca de uma liga<;iio dupla fosforo-enxofre com uma liga-;ao
dupla f6sforo-oxigenio:
0
II
p
X3

Outro reagente empregado nesta metodologia eo reagente de Lmvesson, que convene uma carbonila em uma tiona:
Reagente
- s
_F\ .. /s,n __
OMe reagente de Lawesson
s
Mecanismo
+
0
A
JTls
L.:::::::J +
s
It
+
0
s
...--5,11
Ar--P P-Ar
11"5- I +
sst?

5 s
11...--5....._11
Ar--P P-Ar

A fon;a motriz dest:l transformaf'JO e a da forte dupla f6sforo-oxigenio
Sfntese de Fiesselmann
Compostos 1,3-dicarbonllicos ou aldeidos 1:1-clorovinilicos reagem em de piridinn com tioglicolatos ou outros
ti6is, possuindo urn grupo metileno re:nivo e formando tiofeno-2-carboxil esteres:
-HCI
Inicialmente, ocorre uma substituipio formal do ,\tomo de cloro pela adi\flo de Michael, via o atomo de enxofre,
seguida pela perda de HCI e formando, assim, o intcrmedi{trio tiovinil. Finalmente. a cidiza(ao ocorre via condensa-
(flo ald6lica intramolecular. Aldcidos 1:1-clorovinflicos suo obtidos de a-mctileno cetonas pela a,ao de D:'vlF/POCl, (rc-
a(flo de Vilsmeier-Haack-Arnold).
Na rea,ao de Vilsmcier-Haack-Amold, a dimetilfonnamida (DMF) e transformada em um intcrmediario imfnio peb
rea,ao com oxicloreto de f6sforo (POCI,).
70 1Iofeno
do reagente de Vllsmeier
mistura em equilibria de sais de iminio
' R"e Ke
...vN=< Cl
"' Cl
reagenle de Vilsmeier
+
I
R"-(!J K
N=<
If/ o-P-CI
oe
0 ion im!nio pode ser capturndo por urn carbono nudeoffiico, mas o processo de extra,ao resulta em perda de nitro-
genic e de cloro com a conseqileme forma,ao do aldeido.
Em outro exemplo, empregam-se tioglicolatos como fonre do heteroaromo (S), formando o tiofeno ester:
Sfntese de Hinsberg
NaOMe
MeOH
0


Compostos 1,2-dicarbonilicos podem ser induzidos a ciclizar com esteres do acido tioglic6lico sob catiilise basica.
Esta sintese, largamente aplidivel e de altos rendimentos, leva a esteres tiofeno dicarboxllicos via dupla condensa-
l'ao aldolica com os dois grupos metilenos do sulfeto. A hidrolise e a descarboxila,ao dos esteres produzem tiofenos
3, 1-dissubstituldos.
RONa
+
1) NaOH R R
2
2)H+,H20
/(_)
s
Compostos 1,2-dicarbonilicos condensam de forma consecmiva com tiodiacetatos (ou tiobismetilenocetonas) e for-
mam tiofeno-2,3,4,5-substituidos.

+
'J'sl
0 0
Sintese de Gewald
t-BuOK
t-BuOH,A

0 0
A rea,ao de Gewald e urna rea(:iio organica que envolve a de urna cetona (ou aldeido, quando R, = H)
com um a-cianoester na presen(:a de elementar e de uma base para dar um 2-amino-tiofeno polissubstituido.

Mecanismo
0

0
R,J. ..OR,
)!_J, ..
R, S NH,
Tio eno 71
0 primeiro passo e a condensa('aO de KnoevenageJ entre a Celona (1) e 0 a-<::ianoester (2) para produzir 0 intenne-
di.\rio estiivel (3); o mecanismo da adi,ao do enxofre elememar e desconhecido, porem acredita-se que ocorra atraves
do imennediario ( 4); posterior cicli?.afao e tautomeriza,ao conduzem ao tiofeno desejado (6).
0
N,::,. II

0 '
R,....)lR __ 2::___
1
' Base, -H,O Ro-s=-:=-:e- [ R,i); l
3 s. 4
j
R
O [ R,O ]
' R, 0
R, o _
r 1 -

6 5
REA<;:6ES
0 tiofeno participa em rea,oes com reagentes eletrofilicos. As rea,oes de adi,ao e de abertura de anel sao de pouca
importfmcia em relas;ao ao furano, e as reas;Oes de sao dominanres. Algumas reas;Oes adicionais, tais como
oxida,ao e dessulfuriza,ao, ocorrem devido a presen,a do enxofre.
eletrofr1icas
Dentre as caracterfsticas do tiofeno, podemos citar que ele reage mais Ientamente que o furano, mas mais rapidamente
que o benzeno, a reatividade da SEAr do tiofeno assemelha-se a do anisol, o mecanismo das reas;6es e o mesmo descrito
para o furdno, e a substituis;ao e regiosseletiva para a a ou posis;6es a, a'.
0 tiofeno e dorado por Cl, ou SO,Cl
2
, a broma1ao ocorre com Br, em acido acetico ou com NBS, as nitra('oes sao
possiveis com HNO,IHOAc a 10 oc, posterior substitui(:3o produz predominantememe 2,4-dinitrotiofeno e a sulfona,ao
com l-!
2
SO., 96% ocorre a 30 oc em minutos.
f).__CI
I Clz/SOzClz
HN0
3
/HOAc
ON
s
0
Br
2
/HOAc
S ouNBS
!H2S04
f).__Br

A do tiofeno freqtiemememe ocorre em baixos rendimentos.
As mais efidentes sao a {Vilsmeier-Haack), que produz o tiofeno-2-carbaldeido, e a com
cloretos de acidos na presen1 de SnCI, que forma 2-adltiofeno.
Mer(O
MeCOCI 0 POCI:YDMF
SnCI4/CsHs S
OyH
0 0

0 tiofeno e metalado por n-butilitio (n-BuLi) na a. 2-Aiquiltiofenos sao preparados de 2-litiotiofenos pela
com haloalcanos.
Q
n-Buli
RX
(Mannich)
A de Mannich requer o uso do sal de Eschenmoser para tiofenos e alquiltiofenos.
CH
2
0aq,31%
J NH4 +cnso C
Q I Me/N=CH
2
""
de

s

s
Sal de Esehenmoser
Me/N=CHzf-
Sal de Mannieh
Me2"'N=CH2Cr
A do tiofeno camlisada por paladio (Pd) produz tiolanos (tetraidrotiofenos).
Os tiofenos participam de reat;oes de Dlels-Aider, mas sua reatividade como dieno e menor que a dos furanos. Dessa
forma, as [4+ 2] ocorrem somente com dien6filos reativos (arinos e alquinos com substituintes eletron-atraen-
tes) ou sob alta pressao. Derivados o-dissubstituidos sao formados de adutos primaries de Diels-Alder com alquinos por
do enxofre.
CH,CI,, pressao

[t:l\ -s
(1) R
(X
R
(2)
R
R= CN, C0
2
R, C6Hs-
S 0
(3)
H o
Os riofenos partkipam de [2+ 1] com carbenos envolvendo a C-2/C-3 e tambem de cicloadi\6es
[2+ 2] com alquinos ativados.
0
Por exemplo, o tetrametiltiofeno reage com dicianoacetileno sob catalise de AlCI,.
CN
II
AICI3
CN
Com 3-aminotiofenos, que sao enaminas potenciais, a cidoadi<;i.io [2+ 2] e consideravelmente facilitada e ocorre ate
abaixo de 0 cc. Os cidoadutos s;1o termicamente convertidos em dcrivados dos acidos 6-amino ftalkos. Isto ocorre com
abertura eletroddica do anel do cidobuteno via urn tiepino e a extrusao do
QE
0
Q N

(1E
((
b. b.
)o
0
-s

s
E
'
\
0
'
\
c0-e
'
0
+
WE
CH30H
E
E / ,.
WE
H E
E
E = C02CH3
E
A dependencia do solvcnte nesta cicloadi<;:ao e marcante. A formayao do aduto [2+2] requer meio apr6tico,
enquanto, em meio pr6tico (ex.: CH,OH), o tieno [2,3-b]-5,6,7,7a-tetraidro-1H-pirrolizina e formado. Como ave-
locidade de forma\'aO do produto e a mesma em ambos os meios, e plausivel que o produto primario de uma
[2+2] seja primeiro formado. A rea\'UO procede em meio nao polar e via a ilida em meio de polaridade
media.
de abertura do anel
Os tiofenos nao sao polimerizados e nem hidrolisados por acidos de Bronsted moderadamente concentrados.
A abertura do anel demanda reagentes especiais, como o brometo de fenilmagnesio/dicloro bis(trifenilfosfano)
niquel (!1).
Uma outra rea(iio de abertura do anel c a redutiva com niquel de Raney em etanol para formar
a lea nos.
0 niquel de adsorve hidrogenio durante sua o qual efetua a redu,ao.
x i d a ~ a o
Os tiofenos sao oxidados com per6xidos de acidos formando l-6xido de tiofeno, o quai pode sofrer oxidao;ao pos-
terior, levando a 1,1-di6xido de tiofeno.
Estes compostos tern tendencia maior que o tiofeno a participar de rea<?Jes de adi<;ao. Desta forma, na oxidao;ao
do tiofeno com um excesso do acido m-cloroperbenzdico, um produw biciclico c produzido. Jsto resulta de uma
ddoadi<;ao 14+2] do 1-6xido de tiofeno com as ligao;oes C-2/C-3 do 1,1-di6xido de tiofeno.
:Qo
lm-CPBA 0
Q . Q [4'2]1
II O" 0
0
CAPITULO 15
Pirro I
0 pirrol foi primeirameme isolado de 6leo de osso, mas tambem ocorre no carvao. Pode ser preparndo pela destila!0 seca
do sal de amonio do acido D-glutarico (iicido mucico). E um lfquido incolor com um odor carnt1eristico que lembm o cloro-
f6rmio, com p.f. de -24 'C e p.e. de 131 c. E ligeiramente sohlvel em H,O e mpidamente toma-se cin7ll na presen<;:a dear.
0
1
,4ZA J= 2,1 Hz
'H=6,06ppm
1,38A---.._ti) J=2,7Hz
o / H "H=7,70ppm
1,37 A H
0 anel do pirrol, embora nao muito comum na natureza, ocorre em alguns produtos naturais importames. Uns poucos
antibi6ticos comem o anel pirr61ico, entre os quais o pirrolnitrina.
CJ
CJ
Tetrapirr6is biologicamente importantes contem quatro aneis pirr61icos que sao ligados por pontes de CH, e CH, o que
constitui uma diferen<;a entre tetrJpirr6is lineares (bilirrubin6ides) e tetmpirr6is ddicos (porfirinas e corina).
Bilirmbin6ides sao coloridos que ocorrem em vertebmdos, em :!I guns invertebrados e ate em algas. Sao fomm-
dos pela biol6gica de porfuinas. 0 exemplo mais representativo e a bilirrubina de cor laranja que ocorre na bOis, em
pedras biliares e e excretada nas fezes e na urina. A bilim1bina foi primeimmeme isolada por S1.1edeler (1864) e pode ser
purificada como sal de amonio. E oxidada a biliverdina, de colora<;ao verde-azubda, com doreto de ferro (Ill).
C02H
CO.H
bilirrubina
(biladieno)
N
0
N
I
I
H
H
teCI3
-2H
C02H
CO.H
biliverdina
(bilina)
0
0
Os compostos correspondentes nao-substitoidos sao conhecidos como biladieno e bitina.
Numerosos fam1acos sao derivados do pirrol, como o analgesico e antiinflamat6rio Zomepirac, acido [5-( 4-clorobenzoiD-
1,4-dimetilpirrol-2-il)acetico), Lipitor (controle do colesterol), Ketorolac (analgesico).
F
SiNTESE
Sfntese de Paal-Knorr
0
0
N
H
N

Lipitor
o\)\o
Ketorolac OH
Mah

0 Me
Zomepirac
Me
OH
,co,Me
Me
0
MeO,C i N 0
Hd Me
lsocrisoermidina
Os compostos 1,4-dicarbonflicos sao tratados com NH, ou amlnas primiirias (ou com sais de amonio ou alquilamonlo)
em etanol ou acido acetico, levando para pirr6is 2,5-dissubstituidos.
sucessivas do nitrogenio nucleofilico como grupo 1,4-dicarbonflico sao seguidas por perda de duas molecu-
las de agua com um agente desidratame, normalmeme H,so,, P
2
0
1
, ZnCI
2
, levando ao produto aromatico. A limita<;ao
desta rea<;ao concemra-se na disponibilidade do composto dicarbonillco. Por exemplo, hexan-2,5-diona reage com NH
3
para fom1ar 2,5-dimetilpirrol.

5
+ R-NH2
catalisador
solvente
R' = H, alquil, aril; R'' = H, alquil, aril, CO,-alguil, CO,-aril; R
4
H, alquil, aril; R' = H, alquil, aril, heteroaril, NR,, NHR, NH,, OH.
Precun;ores de amonia: NH,OAc, (NH,),CO,: Catalisador: Zcolita, Alp,, p-TsOH, CSA, Ti(Oi-Pr}
1
, microondas; Soivente: MeOH,
EtOH, H,O, tolueno, DMF, l!quido ionico.
Mecanismo
R H
CH
\ lrans!ermcia
,, '""' :N OH
y ---X- de pr6ton
b(/ j--(
R R
hemiaminal
0 primciro passo leva para o ltemiaminal que, por sequencia! de H
2
0, fornece o sistema pirrolico via imina.
No entanto, existem controversias quanta il ocorrencia simultanea do ataque do nitrogenio nas duas carbonilas e do
ataque sequencia! par parte do nitrogenio nas carbonilas, levando it molecula do pirrol.
Sfntese de Hantzsch
Os composros a-halocarbonilicos rcagem com j:l-cetoesteres ou j:l-dicetonas e NH
3
ou aminas primarias para formar
derivados pirr6licos3-alcooxicarbonil- ou 3-acil pirr6licos, respectivamente.
e a ~ a o
Esta estrategia combina o uso de urn composto a-haloc-Mbonilico (cetona ou aldeido), urn j:l-cetoestcr e amenia. No
exemp!o seguintc, 0 pirrol e formado, provavelmente, pela r e a ~ i i o inicial da amonia ou par uma amina primaria com 0
j:l-CCtOestcr, forrnando 0 tHlminOCfOtOnatO que, ern Seguida, e aJquiladO pe!a a-ha!OCClOOa OU a!deido.
e a ~ a o
Mecanismo
A regiosseletividade depende dos substituintes no material de partida, mas forma-se principalmente o pirrol 1,2,3.5-
tetrassubstitufdo. 13-Cetoesteres reagem com NH, ou aminas, formando urn ester f3-aminoacrilico, como primeiro passo.
da enamina pela -halocetona produz o pirrol 1,2.3,5-substituido, enquanto forma o
pirroll,2,3,4-substituido.
Sintese de Knorr
e<-Aminocetonas reagem por com f3-cetoesteres ou f3-dicetonas para formar pirr6is 3-alco6xi
carbonflicos ou 3-acil substituidos.
Na de acido acetico (frequentemente) Oll alcali (menos freqliente). uma C<-aminocetona, ou urn C<-amino-
13-cetoester, e condensada com uma cetona ou urn cetoester, contendo urn grupo -mctileno ativado.
de a-aminocetonas
HO-N=O +If'>
Na2S204
au
Zn/AcOH
0 0
A/oEt
N-oH
FreqUentemente, as a-aminocetonas nao sao empregadas como tais, mas geradas in situ pela de -oximinoce-
tonas. As -aminocetonas, para serem usadas nesta metodologia, podem ser preparadas pela condcnsa,:ao de 13-cetoi'steres
com nitrito alquilico ou acido nitroso, seguido por preferivelmente com ditionito de sodio. A tern como
fa tor limirantc a da a:-aminocetona. Para comornar o problema da dimeri7..as;ao das -aminocetonas, prepara-se
a oximinocetona e rcduz-se in situ com zinco/<icido acetico ou ditionito de s6clio,
R, H, aril, COJl; R, = atquit, aril; R, grupos elerron-atratores COR, CO,ll, CN, SO,R; Solventes: AcOH, H,O.
Mecanlsmo
da imina
Ra
OjR
4
imina
transferencia
de proton
da imina para a enamina e
tautomerizac;ao
imina
R
3
R
2


I
H
en am ina
translerencia
de proton
R3 R2

'
H
p;m;{ 79
Um grande numero de merodos foram usados pam fazer a condensa,'aO entre Ulll composto 1,3-dicarbonilico e um
ester (derivado da glicina), empregando trietibmina como base e produzindo uma imino-cerona intcrmedia-
ria, com posterior rea,:w de cicliza,ao.
Esteres pirr6licos 2-carboxilicos 3-substitufdos
Esteres pirrolicos 2-carboxflicos 3-substituidos silo simetizados a partir do ester Mtolilsulfonil glicina e vinil cctonas.
Pela adi<;-:lo de MiclJael e condensa\'iio ald61ica intrAmolecular, produzem-se primeiramente esteres pirrolidino-2-cuboxilicos
que silo convertidos em pirr6is pela elimina,;ao sucessiva de H,O e {lddo sulfinico.

+
R OH
1) POCI3
N

2) R'ONa
I
Tos
80 Pirro/
de nitroalquenos com isocianetos
Carbonos metilenicos, de isocianetos, na de bases levam a de pirr6is trissubstitufdos.

R1"==<R2
+ N02
/N=C
R3
R3- C02Et, Tos.
0 primeiro passo desta e a adis:ao de Y!ichael do isocianeto ao nitroalceno, seguida de e eliminas:ao
de HNO,. Por outro !ado, isocianetos e nitrometano produzem 3-nitropirr6is.
multicomponente
t-BuOK
-TosH
Rea('oes multicomponemes (RMC), pela sua convergencia, produrividade, facil e, geralmente, altos rendi-
mentos dos produtos tern atraido a aten,ao dos quimicos envolvidos com quimica combinat6ria.
Aminopirr6is fomm sintetizados atmves da entre aldefdos, Ntosi!iminas e isocianato de cicloexila empregando
benzeno como solveme.

Mecanismo
t.a., 14-22 h
benzeno
Me02ChC02M2

I
Ts
Meo,c co,Me
%
deslocamento 1.5-H
HN
Me0
2
C CO,Me
6
Pirro/ 81
A pode envolver a inicial de urn intermediario zwiteri6nico, gerado a partir do isocianeto e DMAD
(acetilenodicarboxilato de dimetila), o qual se conecta a dupla carbono-nitrogenio da tosilimina para formar urn
intermediario iminolactama. Na sequencia, esta sofre urn deslocamento de hidrogenio [1,5] para formar o aminopirrol.
REA<;:6ES
acido-base
A molecula do pirrol possui o grupo NH tipico de aminas secundarias. A basicidade do pirrol (pKa 3,8) para o acido
conjugado e, portanto, muito menor que a da dimetilamina (pKa 10,38). Esta grande deve-se a
do par de cletrons nao-ligantes do atomo de nitrogenio no sistema conjugado ciclico. A no entanto, nao
ocorre no atomo de nitrogenio, mas no C-2 (80%) e no C-3 (20%).
Q
I
H
polimeros
Uma conscqiiencia da perda do sistema ciclico 6:rt e a rapida dos cations gerados.
Por analogia com aminas prim3.rias, o pirrol tem urn NH <lcido. Por esta razao, o pirrol reage com s6dio, hidreto de
s6dio ou potassio em solventes inertes, e com amideto de s6dio em am6nia liquida, formando sais.
0 + NaH
N
I
H
0 Na+ + H
2
N
A presen(:a de urn "hidrogenio ativo" no pirrol pode ser detcctada com iodeto de metilmagnesio (MeMgl), de acordo
com Zerewitinoff:
0
N
I
H
11-Butilitio reage de forma analoga:
0
N
I
H
+ MeMgl
+ n-Buli __ ,...
de eletrofr1ica no carbona
0
N
I
Mgl
0
N

+ n-BuH
0 pirrol reage, em de eletrofilicas, aproximadamenre 10
5
vezes mais rapido que o furano
sob condir;Oes similares. Isto vai contra o fa to de sua encrgia de ressonftncia ser maior que a do furano
1
devendo,
portanto, reagir mais lentamentc. A discrepancia pode ser explicada considerando o mccanismo descrito para o
furano, o qual postula, que no caso do pirrol, o complexo rr e especialmente estabilizado pelo mesomerismo carbenio-
iminio.
Pi nul
Na maioria das de eletrofilicas, o pirrol e preferencialmeme a!acado na a. Esta
regiosseletividade, porem, tambem depende de as rea<;oes serem feitas em ou ern fase gasosa.
0 pirrol reage com 1\Lclorossuccinimida, formando 2-cloro pirrol; porem, com SO,Cl, ou NaOCl aquoso, obtem-
se 2,3,4,5-tetracloro pirroL NBS forma 2-bromo pirrol e bromo forma 2,3,4,5-tetrabromo pirroL Os pirr6is sao nitrados
com HN0
3
em anidrido acetico a -10 oc, produzindo 2-nitropirroL Acido sulfurico concentmdo causa polimeriza-
'ilo de pirr6is, mas a 100 oc o complexo piridina-50
3
fornece os correspondentes acidos 2-pirrolossulfonicos.
OzNf)
Br Br
HNO:YAe;Pl
,10 C
H 0 SO:IC12 ou
/ N Cl Cl
/NBS I n
803/piridina Cl Cl
H
I
H
A dos pirr6is e um problema, ja que os acidos de Lewis, osados como cara lisadores, iniciam a polimeriza-
A de Vilsmeier-Haack, porem, leva a forrna(:ilo de pirrol-2-carbaldefdo em born rendimento. A acila(:ilo de
Houben-Hoesch com nitrilas na de HCI) forncce 2-acilpirr6is.
R-C-N + HCI

l!JJ . .Y II
NH
H

I II
H NH
9-nR
0
0 mecanismo desta e ilustrado de fom1a a mostmr a estrutum de baixa encrgia do iminio no complexo rr. 2-Acilpirrol
e formado someme ap6s o sal cetimino ser hidrolisado com H,O.
A alta reatividade do pirrol frente a eletr6filos e clemonstracla por duas reac;oes que nao sao observadas no furano
e no tiofeno:
- pirr6is reagem com sais de are no diazonio para formar azo-compostos.

H
Com pirr6is 2,5-dissubstitufdos, o acoplamento ocorre na posi('ao 3.
Pirr6is sofrem hidroximetilaQio na 2 com compostos carbonilicos na presen('a de icido, e os produtos reagem
posreriorrnente para formar dipirrolilmetanos.
R R
'c=o
+ H+
!( !(
J)
R $

+H+
+
'c-OH
!(
-H+
-HzO
I I I
H H R

+ pirrol
R
R
R
No caso de aldeidos (R =H), o doreto de ferro(IIl) oxida os dipirrolilmetanos, forrnando pirrolil (pirrol-2-ilideno)metanos
coloridos, que sao convertidos por :kidos em sais com protons simctrkamente deslocalizados.
+HX
-HX
-2H
0 pirrol (pirrol-2-ilideno) de cor laranja forrna-se a partir do 2-metilpirrol e formaldeido. o qual nao e substituido na
posiQio 5. Em rea1:oes catalisadas por acido com cornpostos Glrboni!icos, os pirr6is comportam-sc similarmeme aos fen6is,
que formam difenilmetanos via seus derivados hidroximetilados.
de eletrofi1ica no nitrogenio
Sa is de s6clio ou potassic do pirrol produzem pirr6is 1-substituidos com haloalcanos, haletos de {lddo, haletos de
sulfonila e cloreto de trimetilsilano. Por outre I ado, 2-metil pirrol e obtido de iodeto de 1-pirrolilmagnesio e iocleto
lie metila.
1-Fenilsulfonil pirrol e acilaclo pela rea<;ao de Friedel-Crafts com substitui<;ao na posi1:iio 3. 3-Acilpirr6is silo obtidos de
pirr6is
1
como segue:
Q
+ NaH
0
+CeHsS0
2
CI
Q
+ RCOCI (AICI3)
-H2 -NaCI -HCI
N
I
Na+
I
H
'lS:;:-CeHs
0
o "o
OR
0
+NaOH
OR
N
-CeHsS03Na
I
N
O=S=O
I
I
H
CsHs
Como ja mencionado, n-butilitio promove a de pirr6is na posic;ao 1. Se esra posic;ao esta bloqueada por
urn substituinte, entao 2-pirr6is sao formados regiosseletivamente, podendo ser usados para a sintese de pirr6is
substituidos:
de
Q
I
Me
BuLi
+RX n

n Me
'Z_N)\L.
I I
Me
C02Li
Me
Hidrogenac;ilo de pirr6is para pirrolidinas, via niguel de Raney, ocorre someme sob pressao e altas temperaturas. A
auto-oxidac;ao de pirr6is com per6xido de hidrogenio pode ser considerada como uma de adi<;i\o.
0 araque de 0, ou H,O, ocorre primeiro na posis;ao 2 e entao na posic;ao 5, resultando finalmente na forma<;ao da
maleimida ou maleimida N-substituida.
Q
I
R

I
R

I
R
A grande reatividade do pirrol com eletr6filos e a raziio pela qual o anidrido maleico nao forma urn produto oriundo
de uma cicloadic;ao de Diels-Alder, mas uma de eletrofilica:
m :-.
oA;Ao
I
H
Esta rea,ao pode ser vista como uma adic;ao de l'vlichael do pirrol ao anidrido maleico. Alguns pirr6is substituidos, no
entanto, participam de cidoadi<;:ito [4+2] com dien6filos acetilenicos, por exemplo, 1-(etoxicarbonil)pirrol com o ester
dicarboxilacetileno.
Entre as cidoadi<;:6es [2+ 2], a de Patemo-Bi.icbi com pirr6is tern sido investigada. As oxetanas formadas isomedzam,
formando 3-hidroximeti! pirr6is sob as condi1:6es de rea<;ao.
Q
I
Me
Luz
Me
csl"-e
N
I
Me
;Me
0
OH
N
I
Me
Uma de cicloadil'ao bern estabelecida do pirrol e a cicloadivao 12+ 1] com diclorocarbenos. Ocorre em compe-
ti;;ao com a formila;;ao de Reimer-Tiemann.
Q
I
Me
CHCI,IKOH r==\1/H ()___ -OH
I Z
i (c1 Cl
-HCI u
N
H

I
H
Sob condi<;:6es fortemente basicas de didorocarbeno CHCI/KOH), a substitui<;:ao e!etrofllica do pirro! por
dialocarbeno domina, conduzlndo, eventualmente, para pirrol-2-carbaldefdo. Em meio fmcamente basico de
diclorocarbeno pelo aquecimemo de tricloroaceta<o de sodio), a cicloadil:ao [2+ 1] prevalece. 0 produto primario elimina
HCI, formando 3-cloropiridina.
Reavao de abertura de anel
A abertura do anel do pirrol leva pam rea,oes limpas somente em poucos casos. ConseqOentemente, tanto addos de
Bronsted como de Lewis iniciam a po!imeriza,ao, e bases fortes levam a forma,ao de sais.
Cloridrato de hidroxilamina e carbonato de sodio em etanol reagem com pirr6is, formando dioximas de compostos
1,1-dicarbonilicos.
+
0 pirrol produz dioxima de amenia e succinodialdeido.
CAPiTULO 16
Oxazol
1,3-0xazol, tambem conhecido simplesmente como oxazol, nao e encontrado na natureza na sua forma livre, mas o
anel e freqlientemente encontrado como oxazol 2,4-dissubstituidos em estruturas complexas de produtos naturais.
Urn grande niimero de produtos naturais contendo oxaz6is foram isolados de invertebrados marinhos e microorganis-
mos, e muitos exibem atividade biol6gica.
0 oxazol contem urn atomo de oxigenio e urn atomo adicional de nitrogenio. A molecula do oxazol e planar e sua
estnnura pode ser representada par urn pentagono distorcido.
E urn anel aromatico e todos os aromas do anel sao hibridizados na forma sp'. Existem dais pares de eletrons nao-
ligantes: dais sabre 0 atomo de oxigenio e dais sabre 0 de nitrogenio; portanto, 0 oxazol pertence a farru1ia clos heterociclicos
com excesso de eletrons 1r.
SfNTESE
Sfntese de Robinson-Gabriel
A metodologia consiste na desidrata,ao de uma a-acilamino cetona, ester ou amida, e a e feita usando
uma serie de acidos ou aniclridos, tais como acido fosf6rico, oxicloreto de f6sforo (POCI,), fosgenio (COCI
2
) e cloreto de
rionila (SOC!,). Quando emprega-se cloreto de tionila, este ativa a amida, rransformando-a em urn haleto de amidoila,
permitindo o ataque intramolecular do enol oriundo da cetona.

Mecanismo
-HCI
Oxazol 87
As aaminocetonas podem ser preparadas por varias rotas. Um exemplo de aplical'ao da metodologia anteriormente
descrita foi usado na sintese de uma substancia antiinflamat6ria.
Sfntese
csHsXsr
Br2 NaNa
-
CsHs 0 CsHs 0
Hz/Pd
HCI
Outra alternativa e a de uma a-acil6xi cetona {obtida a partir da rearao de uma a-halo cetona e um sal de um
acido carboxilico) e posterior desidrata<;:ao, formando o oxazoL

Mecanismo
-NaBr
Sfntese de Bliimlein-Lewy
Nesta a borda gem, a condensa<;:ao de uma a-halo cerona ou uma a-hidr6xi cetona com uma amkla, mraves de 0-alquila<;:ao,
produz o oxazoL

0

Rz
X= Cl, Br
-H20, HX
Mecanismo
A com formamida (HCONH,) produz o anel oxaz6lico sem substituintes na posi(Cao 2, enquanto o emprego da
un!ia introduz urn grupo amino na posi,ao 2 do aneL
Sintese de Cornforth
A rea,ao de 1-(metiltio)acetona com nitrilas na presen,a de anidrido trinico (Tf,O) leva a forma,ao de oxaz6is
1,3-dissubstituidos. A rea,ao e feita em suaves (0 C) com uma variedade de nitrilas.

Mecanismo
Tf,O
MeS iiJl Me
OTf
_<lj.l 0
MeSI} Me TfO __,._
H
N;5SMe
,)!._ _ _,...
R Me
CN

N6o. e-
, TfO
""
"'
6
MeS/=(Me Mes/=(Me
Me
B
g
-H

NaHCO,IH,O
6 ""''
. no
EtOH
""I ""I
;?I
"'
"' "'
Nesta proposta mecanistka, o primeiro passo observado foi a formal'iiO do ion trifliloxicarbenio que, ap6s o desloca-
memo do hidreto, leva ao cition, o qual e estabilizado diretamente pelo grupo metiltio. Elimina,ao subsequente do acido
trifluorometanossulfinico forma o a-cetotrlflato.
Deslocamento nudeoffiico do triflato pelo nitrogenio do grupo cia no da nitrila fornece os intermediiirios que
fom1ando o triflato oxazol-3-io substimido. No passo final, a hidr6lise na presen1'3 de bicarbonato de s6diohigua leva ao
1,3-oxazot
0 grupo metiltio poder:\ ser removido pela reas:ao de dessulfura,ao redutiva com niquel de Raney.
Oxazol 89
As rea106es dos heterociclos de cinco membros com dois ou mais heteroatomos nao podem ser classificadas tao facilmen-
te como aquelas com somente urn he[ero:itomo. Por esta razao, sao descritas de acordo com o sistema e sua
Para os oxaz6is, as seguintes sao caracterfsticas.
de adutos de Diels-Alder
Oxaz6is e sistemas com liga,6cs duplas ativadas sao importantes. Neste caso, alquinos levam para derivados fudnicos
e alquenos nao simCtricos levam, aos adutos que, posteriormente, eliminam H
2
0 em meio 3cido e
sao convertidos em derivados piridinicos.
0 acido acrilico e oxazol fornecem o aciclo 4-piridina carboxilico via o adtno de Diels-Alder.


CsHs N
Se o oxazol contem grupos ciano ou alco6xi na 5 ou se o dien6ftlo possui grupos de partida apropriados, emao
estes grupos podem ser climinados e 3-hidroxipiridinas sao fonnadas. A sintese industrial de piridoxina (vitamina 13,,) e
baseada ncstas
OCH OCH
3
x}OH
Me-.._ __.d 'ccOOEl (j) H CH,OH
l'ol lo I UAIH ,vI
N -H20 ,... ,.._
""' COOEt CO,Et Me N Me N
IEtOH,HCI
HO
I
,...
Me N
de sais
Oxaz6is sao bases fracas. Os oxaz6is sao protonados por acidos fortes no :itomo de nitrogcnio.
Sais de oxaz6lio reagem mais rapidamentc com nucle66Ios do que o oxazol.

Oxaz6is nao-substituidos na 2 reagem com n-13uLi em THF a -75 oc para fonnar 2-litiooxaz6is.
f)

(N'C
oe

Li9

0 2-Htiooxazot est{t sujeito a abertum lema do anel em temperatum ambiente, formando o enolato de litio do 2-oxoetil
isocianaro. Ele reage com dimetilformamida (DMF) para formar oxazol 2-carbaldeido.
com reagentes eletrof:t1icos
Oxaz6is sao quaternizados par haloalcanos.
()
0
+ R-X
Embora as de eletrofilica sejam possiveis com oxaz6is, sao freqiientemente acompanhadas pelas
de adi(iiO, como no furano. A do 4-metil-2-feniloxazol com bromo ou NBS produz 5-bromo-4-metil-
2-feniloxazol, e 2-metil-5-fenilmwzol forma 4-bromo-2-metil-5-feniloxazoL Acetato de mercurio(ll) em ikido acetico
forma acetomercuriatos em oxaz6is 4-substituidos na 5, oxaz6is 5-substiruidos na 4 e oxaz6is 4,5-
dissubstituldos na 2. 0 grupo acetoximerciirio pode ser substituido por eletr6filos.
Em geral, pode-se dizer que o aroma ue nitrogenio na moh:'cula do oxazol impede rea,oes de eletromica.
Isto e particularmeme evidente na nitrat;iio de feniloxaz6is, na qual a substitui,ao ocorre no anel do benzeno.
com reagentes nucleofillcos
Oxaz6is sao macados na posi,iio 2 por nucle6filos, mesmo com urn substituime ja presente. As aberturas do anel
ocorrem e, dependendo clo reagente, sao seguidas pelo feehamemo do anel, formando imidaz6is, por exemplo, por
aquecimento com NH
3
.

NH3

H H
Os sais de oxazol reagem muito rJpido com nude6filos, Por exemplo, a hidr61ise caiaiL'llda por iicido de 2,4,5-trifeniloxazoi
produz benzaldeido, acido benz6ico e dore!o de amonio analogamente ao mecanisme descrito anteriormente.
2C
6
H
5
CHO
CaHsCOzH
NH4CI
Como consequencia da baixa densidade de eletrons 1T no C-2, rea,oes de substimi,ao nucleofilica de 2-halo-oxaz6is
ocorrem rapidamente.
Rearranjo de Cornforth
Oxazois nos quais o atomo de C-4 estii ligado a urn grupo carbonila isomerizam sob aquecimento e dois substituimes
mudam de neste processo,

0
c?:N

E 0 CsHs
Mecanismo

Resultados de experimentos feitos com compostos isotopicamente marcados indicam urn intermediario que e derivado
do material de partida da abertura do anel, tem a estrutura de uma ilida de nitrila e e convertido nos produtos finais via
fechamento do anel.
Embora o oxazol seja consiclerado um heteroareno, devido aos seus seis eh:!trons 'lT deslocalizados sua aromaticidade
e baixa e comparnvel a do furano.
CAPiTULO 17
Imidazol
0 anel do imidazol contem dois ;ltomos de nitrogenio localizados nas 1 e 3, respectivamente; seu nome
sistematico e 1,3-cliazol e e um pentagono regular planar.
t)
I
H
0 imidazole aromatico. Urn dos atomos de nitrogenio contribui com dais eletrons para o sexteto eletronico 1T, o outro
ttomo de nirrogenio contribui com urn clC::tron e os outros tres 'homos de carbona, com um eiCtron cada. Os eletrons 'IT
estao distribuldos sobre cinco atomos, mas concemrados principalmeme sabre os atomos de nitrogenio.
Urn dos produtos natura is mais importames derivado do imidazol e o amino acido L-histidina.
N-;("'YCO,H
/!_ NH
N '
I
H
Alguns farmacos que comem em sua estrutra o anel imidaz6lico, como a cimetidina (usada no tratamento de ulceras
duodenais e g:istricas), o metronidazol (usado no tratamcnto de infeq:aes de tricomoniases e amebas) e o bifonazol
{ageme antif(mgico), sao mostrados a seguir:
bifonazol
0 lmidazol forma crismis incolores, tem p.f. de 90 C e p.e. de 256 C, e soluvel em agua e outros solventes pr6ticos,
mas apenas ligeiramente sold vel em solvemes apr6ticos. lmidaz6is tem alto ponto de ebuli<;:ao e fuslio quando compara-
dos a pirrol, oxazol e riazol devido a molecula do imidazol ser doadom e aceptora de de hidrogenio, e somente
de hidrogenio intermolecu!ares serem fom1adas.
No estado solido, o imidazol forma associa.;oes em cadeia com eSlruturas anguladas, conferindo uma texrura fibrosa
aos crisrais. Quando dissolvido em agua, as liga.;:oes N-H---N sao deslocadas por N-H---0 e N---H-0. Ao contra-
rio, o 1-metilimidazol e um liquido, de p.f. -6 oc e p.e. de 198 oc. E ligeiramente soluvel em agua.
0 anel imidaz6lico, com urn pH fisiol6gico de 7,4, existe na estrutura da histidina, de proteinas como uma base livre
e como acido conjugado (pKa 7,0) devido a urn equilibria regulador acido-base. Especialmente em enzimas, o anel atua
como uma base de Bronsted ou como urn iicido de Bronsted de acordo com a demanda; por exemplo, atua como urn
tampao. E tambem apto para formar complexes com fons met:ilicos. Tais propriedades nao sao encontradas em qualquer
ourro aminoacido proteinogenico.
A dmetidina e usada no tratamento de ulceras do duodena ou gastricas, reduzindo a secre0io acida e bloqueando o
receptor de bistamina que estimula a gastrica (receptor de H,), mas nao afeta o receptor H,.
Entre as sinteticas do imidazol, o uso de 1-acilimidazol como agente acilante e de grande imponancia. Em
analogia com amidas, l-acilimidaz6is sao frequentemente chamados de imidazolidas; porem, ao contriirio das amidas,
nenhum par de eletrons no nitrogenio e disponivel para o mesomerismo das amidas.
0

' NRz
.. ..
Por esta razao, acilirnidaz6is sao muito rnais reativos que as N,N-dialquilamidas e, como os aniclriclos ou cloretos de
acido, sao aptos a transferir o grupo acil para iigua, alco6is, fen6is e aminas, como exempliflcado a seguir:
0 0
e

R10 + R
1
0H +
R2-C-N
\,;::;N
R2-C-N
\qfH
oe

0

-
R2-C-N
R2-{'
+
I

OR
1
@
OR
1
1,1'-Carbonildiimidazois, preparados a panir do fosgenio e imidazol, sao paniculanneme reativos. Ate a temperatura
ambiente, reagem vigorosamente com agua, formando imidazol e di6xido de carbona. Com acidos carboxflicos em sol-
ventes apr6ticos, 1-acilcarbonilimidazol e formado, sendo capaz de transacila(<1o intennolecular.
0
0
I 'N-C-0 p + N I

0
+ CQz +

Os l-acilimiclaz6is resuhantes podem ser usados como agentes acilames, como descrito a seguir: aflnal os imidaz6is
atuam como catalisadores nucleomicos para a hidr6lise de derivados de acidos.
(o
R-<..,. + N,, I
(;j"--" NH
+

c..,oe

r) vNH

+ HCI
0
II
R-C-N "' I Cle
\'.::-NH
94 lmidazol
SiNTESE
de compostos 1 ,2-dicarbonilicos com acetato de amonio e urn aldefdo
A condensa,ao de urn composto 1,2-dicarbonilico com acerato de amonio e urn aldeldo e empregada na slntese de
imidaz.6is. 0 acetato de amonio e a fonte ade NH
3

Reao
0
F
Mecanismo
de uma a.-halo ou cx.-hidr6xi cetona com uma amidina
Uma outra rota para a sintese de imidazol consisre na rea,ao de uma a-halo ou a-hidr6xi cerona corn nma amidina.
Condensao de cianamidas ea.-amino cetonas
a-Amino cetonas podem set condensadas corn cianamidas para formarem 2-aminoimidazois.
e a ~ a o
Mecanismo
REA<;:6ES
e a ~ o e s :icido-base
lmidazois sao bases moderadamente fortes eo valor do pKa do 3cido conjugado do imidazol e 7,0. Eles formam sais
com v<lrios J.cidos, como doretosl nitraros. oxalatos e picratos.
N
( ~ + HCI
NH
0 ion imklazolico reage mais lentameme que o imidazol com eletr6filos, mas mais rapidamente com nucleofilos.
Os imidazois nao substituidos na posi(iio 1 sao acidos fracas. 0 valor do pKa do imidazole 14,52: assim, sua acidez
e maior que a do pirrol e a do etanoL 0 sal de s6dio do imitlazol e formado com et6xido de sodio em etanol.
N
( ~ + EtONa :;o=::::::l!!!:
NH
N
(e)) Na@ + EtOH
~
0 anion imiclazol tern uma estrutura simetrica e e um nucleofilo que pode reagir com uma variedade de eletr6filos. 0
imidazol compona-se anfotericamente; por exemplo, pocle-se compara-Jo a piridim e ao pirrol, mas substituintes podem
alterar a basicidade e acidez do imidazol em cenos casos.
Tautomerismo anular
Uma conseqiiencia direta do car3ter anfoterico de imidaz6is 1,3-niio substituidos eo rearranjo dos imidaz6is 4-substituidos
nos correspondentes isomeros 5-;<rbstituidos e vice-versa, proprio de uma rapida tran.<ferencia de bidrogenio da posi('ao 1 para 3.
Esre caso especial de protontropia e conhecido como tcmtomerismo mtulm: Em soluo;:ao, o equilibrio e estabelecido
rapidnmeme e os rautomeros nao podem ser isolados; entretanto, sua prcseno;:a pode ser detectada por mewdos
espectrosc6picos. Neste caso (ex.: R CH
3
), o composro e conhecido como 4(5)-metilimidazol e, com certos substituintes
96 Jmidaz_o!__ _________________________________ _
R, o equilibria tende predominantemente para urn dos isomeros, por exemplo, no caso do 4-nitroimidazol ou do 5-metoxi-
imidazol. 0 tautomerismo anular tambem tem sido constatado em imidaz6is 4,5-substituidos.

lmidaz6is substitufdos na 1, como 1-metilimidazol, reagem com n-BuLi em dietil eter, formando os correspon-
dentes 2-litioimidaz6is.
(3
I
Me
n-Buli

... I
Me
.Muitos imidaz6is 1,2-dissubstituidos sao acessfveis pela af1\o de eletr6filos sobre estes composros. Como exemplo,
iodometano produz 1,2-dimetilimidazol, e cloreto de trimetilsilano produz 1-metil-2-trimetilsilirnidazol. Imidaz6is com
substituintes na posic;ao 2 tambern podem ser sinteti?.ados, existindo urn grupo protetor hidrolisavel, rnl como urn gmpo
etoximetll na posic;ao 1.
de irnidaz6is 1,2-dissubstitufdos ocorre na posic;ao 5. Irnidaz6is rnetalados sao preparados tambem pela troca
metal-halogenio de haloirnidaz6is que podern reagir com eletr6filos.
com reagentes eletrofilicos
Alquilac;5es, acilac;oes, sulfona<;oes e sililac;6es ocorrern nos 'itomos de nitrogenio dos imidaz6is. Outros reagentes
podem atuar nas posic;oes do carbono 4 e 5, que sao equivalenres como resultado do tautornerismo anular.
Os imidaz6is reagem corn haloalcanos na presenc;a de bases fortes. 0 atomo de nitrogenio atua na substituic;ao
nucleofilica do halogenio, e os sais quaternarios, inicialmente formados, usualrnente sofrem riipida desprotona<;ao,
levando para l-alquilimidaz6is, os quais podem reagir corn urn segundo equivalente do haloalcano para formar os sais
de 1 ,3-dialquilirnidaz6lio.
Altos rendimentos sao obridos preparando-se o irnidazolato de s6dio a partir do irnidazol e do hidr6xido de s6-
dio, o qual reage posteriormente com o haloalcano ou o dialquil sulfato em CH,Cl
2
, acetonitrila ou metanol. Devido
ao carater ambidemado do anion imidazolil, imidaz6is 4- ou 5-substituidos produzem misturas de 1,4- e 1,5imidaz6is
dissubstitufdos.
fi)
N
0 sal de s6clio do imiclazol reage com cloretos de acido, cloretos de sulfonila ou cloreto de trirnetilsilila ern CH,Cl
2
,
fonnando os correspondentes irnidaz6is 1-substituidos. Como na irnidaz6is 4- ou 5-substituidos silo produzidos
como mistura de produtos.
0 imidazol sofre halogena\=<lo, rea<;oes de substitui\='Jo eletrofilica e acoplamento-aza no carbono, mostrando reativida-
de similar ao pirrol. Clora<;ao com cloreto de sulfurila produz 4,5-didoroimidazol, bromai"Jo com bromo em solu<;ao
aquosa produz 2A,5-tribromohnidazol e ioda<;ao com 1
1
em solu<;ao alcalina aquosa forma 2.4,5-triiodoimidazol.
I
G):.;

!;,
()
S02CI
I
I I
H
H H
1Br
2
1H
2
0
Br

I
H
0 acoplamento-aza <' feito em solu<;ao aka lin<' aquosa. e eo ion imidazolil que reage como eletr6filo. A substitui<;ao
ocorrr: na posi<;ao 2, com a carga negativa deslocalizada sobre as posi<;6es 1 e 3.
(}
I
H
e
Diferememente da lmlogena<;ao e do acoplamento-aza, a nitra<;iio e a sulfona<;iio ocorrem muito lentamente pelo fa to
de as rea<;oes serem conduzidas em meio iicido com fom1a<;iio de cations imidazolfnios; por exemplo, na nitra<;iw com
iicido nftrico (f!NOJ
02N
0
2
N
\)
HID
f(NH +HNO '(NH OHe (N
ID)
3 ID)
N)
N N
I I I I
H H H H
1 +HN03
-H
2
0
02)0NH
OH
8
)::
0 N N(f))
02 NY
2 I
I
H
H
4-Nitroimidazol e 4,5-dinitroimldazol silo obtidos sob condi96es nmis drasticas. A sulfona,ao do imidazo! com oleum
(kido sulfUrico concenrrado) a 160 oc produz o acido l-imidazolsulf6nico.
com reagentes nude6.filos
As rea1:6es de imidaz6is com nucle6filos ocorrem lentamente e demandam condi(:6es rlgorosas. 0 ataque do
nucle6filo ocorre na posis:ao 2; por exemplo, 1-meti!-4,5-difenilimidazol reage com KOH a 300 ( para formar imidazol-
2(3H)-ona.
CsHs
.,\-FfJ
CHA.NAO
6 5 I
Me
As de substiruiv:io nucleofnicas de 2-haloimidaz6is sao someme possiveis sob dribticas.
+ HNJ
I
Me
200 C
-HBr

Me
Urn grupo nitro na 1- ou 5- aumenta a reatividade. Os sais de 1,3-dialquil ou 1,3-dlacilimidaz61io reagem mais
cipido corn nucle6filos, usualrnente com abertura do anel.
CAPITULO 18
Tiazol
0 anel do tiazol contern urn atorno de en.xofre e urn de nitrogenio; seu radical e denorninado tiazolil e a molecula do
tiazol e planar.
()
s
A deslocaliza<;ao dos eletrons 'IT no tiazol e malor do que a do oxazol; portanto, a aromaticidade do tlazol e mais
pronunciada.
0 tiazol, urn liquido com odor putrido, e incolor, soluvel em agua, tem p.f. de -33 cc e p.e. de 118 "C. 0 2-aminotiazol
forma cristais coloridos de p.f. de 90 C. Acopla com sais de diazonio, levando a aza compostos.
2-Arninotiazol pode ser diazotado. 0 sal de diazonio e rcduzido a tinol pelo acido hipofosforoso e, por meio da
rea<;ao de Sandmeier, 2-halotiazol e 2-cianotiazol sao obtidos.
Entre OS produtos naturals derivados do tiazol, a tiamina (aneurina e vitarnina B,) e de grande irnportancia.
Y = OH Tiamina
0 0
II II e
Y=O-P-0-P-0
I I
OH OH
Pirolosfato de tiamina
A tiamina ocorre em fermcmos, na casca do arroz e em outros cereals. A dose diaria de um adulto gira em torno
de 1 mg e a deficiencia de vitamina B, causa beriberi c danifica o sistema nervoso (polineurites).
Embora a tiamina, um sa! de tiaz6lio, contenha um anel pirimidfnico, e o anel tiaz6lico o responsavel por sua <l<;"JO
biol6gica. sendo o pirofosfato de tiamina a coenzima cia descarboxilase. 0 mecanismo da dcscarboxila"1o cata!itica
(do acido piruvico para o acetaldcido) foi interpretado por Breslow, em 1958. A especie ativa cstii na N-ilida formada
do pirofosfato de tiamina e componcmes basicos das celulas.
e a ~ a o
Mecanismo
Este e urn exemplo de cat:ilise nucleofilica. 0 aduto da flicla e o acido pinlvico eliminam di6xido de carbona, forman-
do uma enamina que aceita urn prOton sobre seu irmno de carbone exocfclico, Com a de um prOton, este
produto intermediario decompoe-se pam o catalisador nudeofilico e acetaldeldo.
Tiaz6is ocorrem na natureza como substancias com urn odor aromatico; por exemplo, 4-metil-5-viniltiazol, no aro-
ma de caroco do cacau e do maracuj:i, 2-isoburiltiazol em tomates e 2-acetiltiazol no aroma da carne assada.
Muitos derivados tiaz6licos sao compostos biologicamenre ativos; por exemplo, o acido 2-( 4-dorofenil)-tiazol-4-
acCtico e urn usado como agente antiinf1amat6rio e o niridazol e aplicado no tratamenro da bilharzia
( esqu isrossomoses).
SINTESE
HO
lodeto de 5(2hidroxietil)-
3,4-dimelilaz61io
Sfntese de Hantzsch
c
t)CO,H
s
Acido 2(4-clorofenil)
liazol acetico
Niridazol
A sinrese de Hantzsch envolve tres passos reacionais. No primeiro, o atomo de halogenio do a-halo aldeido ou a-halo
cetona e nucleofilicamente substituido. 0 sal S-alquiliminio resultanre sofre transferencia de proton e posterior cicliza,ao;
produz um sal de 4-hidroxi-2-tiazolina que e conver1ido no tiazol 2,5-dissubstituido, em solvente pr6tico por
de agua catalisada por acido.

Mecanismo
Tioureia reage com compostos halocarbonilicos, produzindo 2-aminotiaz6is, e 2-amino-1-hidroxitiazol e formado com
acidos a-halocarboxukos.
Mecanismo
HO.
x_)=o
X :CI, Br
O ~
---H2-0+ l_Jl
s ~
-HX
Sais ou esteres do acido ditiocarbamico produzem 2-sulfaniltiaz6is.
Reavao
Mecanismo
Sfntese de Cook-Heibron
a-Aminonitrilas reagem com CS,, COS, sais ou esteres de acidos dltlocarboxilicos e com ismioclanatos, sob condl-
<;oes suaves, para fonnar 2-sulfenil-5-aminotiazols-4-dlssubstltuidos.

Mecanismo
Sintese de Gabriel
s
II
+ c
II
s
a-Acllamlnocetonas reagem com P
4
S
10
, produzlndo tiaz6is.
0 tlazol e um heterocido com excesso de eletrons 1r, mas este excesso esta concentrado principalmente sobre os
hetero{ttomos. 0 atomo de nitrogenio atrai OS eletrons 1T, diminuindo a densidade de eletrons sobre 0 atomo deC-
2, A substitui,;ao eletrofillca ocorre na 5 e, se esta estiver bloqueada, ocorre na posi<;ao 4. 0 ataque nudeofilico
deve acontecer na posi<;ao 2. As seguintes reat;oes sao tipicas do tiazoL
de sal
0 tiazol e mais biisico que o oxazol, mas mcnos que a piridina, seu pKa e de 2,52, a protonao ocorre sobre o atomo
de N e, difcrentemente do tiaz6is formam sa is cristalinos e estaveis, como picratos.

Tiaz6is nao substiruidos na posit;ao 2 reagem com haletos de alquilmagnesio e com reagentes organolitlos.
EtMgBr
\-N


Destes produtos, os tiaz6is 2-substitufdos podcm ser sintetizados pela interac;:ao com eletr6f!los, tais como: haloalcanos,
di6xido de carbono ou compostos carbonilicos.
com reagentes eletrofilicos
A molecula do tiazol pode fazer ataques nudeofflicos a eletr6111os atl'"Jves do atomo de en.xofre, do ;\tomo de nitroge-
nio ou do lltomo do C-5. A alquila<;iio com ocorre somente no atomo de nitrogenio, e os sais de 3-alquiltiazol
reagem rapidamente com nucle6filos.
De forma analoga aos oxaz6is, o atomo de nitrogenio toma as rea<;oes de substitui<;ao eletrofilica mais dificeis. Assim,
os tiaz6is nao rea gem com halogenios, e os substituintes doadores aumemam a reatividade; por exemplo, 2-rnetiltiazol
reage com Br, forrnando 5-bromo-2-metiltiazol.
0 tiazol nao pode ser nitmdo; contudo, urn analogo, 0 4-metiltiazol, reage lentamente, fomlando compostos nitrados
na posic;:ao 5. 5-Metiltiazol reage ainda mais lcntamente,levando ao composto 4-nitro; porem, 2,4-dirnetiltiazol reage mais
rapidamente, produzindo 2,4-dimetil-5-nitrotiazol. A sulfona(ao do tiazol a a<;ao de oleum a 250 C na presenc;:a
de acetato de mercuric (II) e ocorre na posi<;ao 5. A acetoximercuria\:ao do tiazol com aceta to de mercuric (II) em {tcido
acetko/H,O ocorre passando pelo intem1edi:\rio 5-acetoximercurio. 0 produto 4,5-dissubs1ituido eventualmente forma-
doe 0 2,4,5-tris (acetoximerClirio)tiazol.
com reagentes nucleofilicos
A substitui<,'iio de um l.itomo de hidrogenio ocorre somente na posi<;iio 2 e apenas com rea gentes de alta nucleoftlicid1de;
por exemplo, o amideto de s6dio.
Me
NaNH
2


A substitui1:ao nucleoffika ocorre mais rapidamente se existc um bom grupo de panida.
NaOCH3
meta no!
A quaterniza\ao au menta fortemente a reatividade do anel tiazol frente a nudc6filos. As seguintcs rea<;ocs forJm ob-
servadas:
A adi<;iio de urn nucle6filo na 2 forma uma "pseudohase' pela abertura do anel; por exemplo, com
uma solu<;ao de NaOH.

(tJ + OHe
s
R
(
r'(
CHO
SH
NaOH
Sais do tiazol 2-alquil substituidos reagem de forma similar.
Desprotonavlo da posi9ii.o 2 para formar a N'Uida. A de sais de 3-alquiltiazol em D,O ocorre
via uma N'flida. A rea,ao e catalisada par bases como uietilamina (Et
3
N).

N-6xidos sao formados pela de periicidos sobre os tiaz6is e sao halogenados na 2 por NCS (N-doros-
succlnimida) ou NBS (N-bromossuccinimida).
Me
Jc.) RC03H
Me s
de 2-alquiltiaz6is
2-Alquiltiaz6is sao compostos com CH :icidos desprotonados pela de bases sobre o Ca (do grupo alquil). Os
carbanions resulmmes, esrabilizados pela reagem, por exemplo, com compostos carbonilicos e formam alco6is.
_H_2_o .... (.4
Diferemememe dos oxaz6is, os tiaz6is nao reagem como 1,3-dieno; por exemplo, nao panicipam de de Diels-
Alder. E urua evidencia para a maior aromaticidade do tiazol se comparada a do oxazol.
CAPITULO 19
Isoxazol
0 isoxazol (1,2-oxazol) contem urn iitomo de nitrogenio, mas difere do oxazol pela de uma ligat;:ao N-0. A
energia desm liga,ao e de somente 200 kj/mol-
1
, muito menor que as N-C ou 0-C. 0 radical univalente e conhe-
cido como isoxazolil.
A molecula do isoxazol e planar e a present;:a dos heteroatomos prejudica a deslocalizat;:ao dos el<trons :1:. 0 isoxazol
e urn liquido incolor de odor semell1ante ao da piridina e de p.e. de 94,5 C. E soluvel em temperatura ambiente em seis
vezes seu \'Olume de agua.
Cns poucos isoxaz6is ocorrem na namreza, como o muscimol, urn depressor do Sistema Nervoso Central presente no
cogumelo fly agarico (Amamita muscaria). 0 composto atua como um antagonista do addo neurotransmissor
4-aminobutirico (GABA).
;r{
NH3
muscimol
Entre os isoxaz6is, sao encommdos muitos compostos biologicamente ativos, sendo alguns deles importantes drog3s
biocidas, como a sulfonamida sulfametoxazol de longa at;:1o, o antiinflamat6rio isoxicun eo fungicida 3-hidroxi-5-metilisoxazol.
NH-S0
2
-o-NH
2
sulfonamida
H3C 0 sulfametoxazol
isoxicam
Isoxaz6is tem um potencial simetico considecivel devido as suas rea(:oes de abertura de anel como sistemas 1,3-
dicarbonilicos mascarados.
SfNTESE
Sfntese de Claisen
13-Dicetonas reagem com hidroxilamina e fonnam isoxaz6is 3,5-dissubstituidos.


0
0
106 Jso.mzol
Mecanismo
OH
H
. . H
_.- H I
-l:N:-OH
:N-OH
I
0 H 0
H _ R.. t\R
Hc?"crN
\.,fO
I
H
A ciclocondensa<;ao ocorre via uma monoxima intennediaria isola vel e uma 5-hidroxiisoxazolina. No caso de [l-dicetonas
assimetricamente substitufdas, e possivel controlar a regiosseletividade, usando a eletrofilicidade variavel da carbonila,
observando condi1=6es estritas de rea1=iio. cr-Hidroximetileno cetonas, o correspondente eter en6lico e etinil cetonas tam-
bern produzem isoxaz6is pela rea<;ao com hidroxilamina.
Sfntese de Quilico
Oxidos de nitrilas reagern como 1,3-dipolos com alquinos em urna cicloadi\=l!O [3+3] e formam isoxaz6is. Os 6xidos
de nitrilas sao gerados ttl situ, sendo obtidos, por exemplo, pela desidroalogena<;lio de cloretos do acido hidroxamico
(a-doraldoximas) corn trietilamina.
Cl - e]
R-C=N-0
Uma das estruturas de ressonilnda dos 6xiclos de nitribs e representada por urn 1,3-dip61o. Com alquinos como
dipolar6filos, uma cicloacli\;'lO concertada [3+2] ocorre para formar isoxaz6is.
A regiosseletlvidade depende cia natureza dos substituintes presentes. Assim, alquinos com uma tripla terminal
formam isoxaz6is 3,5-dissubstitufdos (R, = H).
A 1,3-dipolar de 6xidos de nitrilas a alquenos fornece 2,3-diidroisoxaz6is, os quais podem ser converticlos
em isoxaz6is com agentes oxidames apropriados.
0 isoxazol e aromatico como seu is6mero estrutural oxazol. E urn heterociclo exceclente de eletrons n. As seguimes
densidades de eletrons lt foram calculadas:
1,079 0,998
1 oo3CN 1,166
. 0'
1,753
Portanto, substitui<;Oes eletroff!icas ocorrem na posi(:ao 4, enquamo nucle6filos preferem a 3. As seguintes
reap"ies sao tfpicas do isoxazol.
lsoxazo/ 107
Abertura de anel
A abermra de anel ocorre por do C-3 com concomitante qucbm na 0-N. Essa e utilizada
na sfntese de u-ciano ceronas, especialmente com cidoakanonas, e na slntese de uma serie de ester6ides, nas quais o
anel do isoxazol como urn equivalente cianeto eletrofllico.
NaOCH3
V-o
do C-3
A do C'r3 dos sais de isoxaz6lio quatemi1"1do provoca a quebrn d1liga1"io 0-N com fomml"io de acil ceteniminas.
A
C=N
'R
A 0
A de sais de isoxaz6lio como reagentes para ativas:ao de grupos carbonflicos na sintese de peptldeos e baseada
nesta
de
0 4-clorometilisoxazol, que e acesslvel a partir do 3,5-dimetiloxazol, serve como um "bloco de constru\;'Jo" de quatro
carbonos em para forrnar cicloalcanonas (anelac;ao de isoxazol de acordo com Stork). 0 primeiro passo e a
levando par<l uma tricetona mascarnda. Sob o anel isoxazol e aberto redutivamente e a ckliza('iio
via enaminona conduz a enamina. Sob tratamento com NaOH, esta e convertida na bicicloenona pela hidr61ise, quebra
acida do sistema 13-dicarbonllico e uma condensa-;:ao ald6lica intramolecular (an:Hoga il anela,ao de Robinson).
Hz (Pd)
[cci-

o
tennica
Numerosas transforrna,6es sinteticas relevantes dos aneis de isoxaz6is sao conhecidas; por exemplo, a Nisoxazol tioureia,
que isomeriza tem1icamente, fom1ando o 1,2.4-tiadiazol.
Urn outro rearrnnjo ocorre na de isoxaz6is para oxaz6is, o que e interpretado em termos de uma 1,5-
envolvendo urn intermediario isola vel 3-acilazirina.
de sal
hv
254nm
hv
250nm
-------------------

.A
C6Hs Oe
Os isoxaz6is sao bases multo fracas. 0 pKa do isoxazol e - 2,7. A ocorre no :itomo de nitrogenio.
com reagentes eletrofilicos
Isoxaz6is sao quaternizados por iodoalcanos ou sulfatos de clialquila. eletrofilicas, tais como
nitra,ao, formila,ao de Vilsmeier-Haack e ocorrem na posi\'aO 4, se esta posi,ao nao
tiver substiruintes. Como no oxazol, o iitomo de nitrogenio impede a substitui,ao eletrofilica. Estes isoxaz6is sao menos
reatlvos que os furanos, porem mais reativos que o benzeno.
com reagentes nucleofilicos
Nude6filos reagem com isoxaz6is e mais rapidamente com sais de isoxaz6lio, mas diferentemente em cada caso e
usual mente com clivagem do aneL Uma rea,ao especial e sinteticamente vantajosa do isoxazol nao substitu!do na posi-
'ao 3 e a abertura do anel por bases.
R1
I
N:C-CH-C-R
2
II
0
A base nao ataca o atomo de C-3, mas o atomo de hidrogenio, via mecanismo do tipo E2, facilitado pela fraca
N-0, forma urn enolato (Z) que leva a uma a-ciano cetona.
Abertura redutiva do anel
Sob hidrogena,iio catlllitka, isoxaz6is fomtam enamino cctonas que podem st" hidrolisadas, procluzindo 1,3-dicetonas,
RJc(Rz +Hz R R
(niquel de Raney) +H20
N -NH
"o R3 HzN Rs 3
0
lsoxaz6is sao reduzidos com Na em NH
3
l!quida na presenp de /ere-butanol e formam (3-aminocetonas que sao con-
verticlas sob aquecimento ou por iicido em cetonas a,(j-insaruradas.
Ff
1 I 3

II
0
As dos isoxaz6is diferem consideravel mente daquelas do oxazol, em bora ambos os sistemas sejam am ma-
ticos. lsto c explicado pela N-0 relativamente fmca na molecula do isoxazol, a qual e clivada em todas as
reavoes de abenura de anel. No entanto, isoxaz6is nilo reagem com dien6filos para formar adutos de Diels-Alder.
CAPiTULO 20
Isotiazol
No isotiazol (1,2-tiazol), o atomo de nitrogenio esta ligado a urn atomo de enxofre. Esta u e tambem uma
fraca c e clivada por rea,oes de abertura de anel.
0 isotiazol e urn liquido incolor com odor semelhante ao da piridina, de p.e. de 113 oc e ligeiramente soluvel em agua.
0 isotiazol e raramente encomrado em produtos naturals. 0 fungicida brasilexina foi isolado das folhas da planta
Cmciferous brassica juncea (mostarda-da-india). Este compos toe urn derivado do isotiazolindol:
Qf:t
I
H
brasifexina
Muitos isotiaz6is sinteticos sao biologi<C&mente ativos. Par exemplo, 5-acetilisotiazol tiossemicarbazona tern a,ao virostiitica
e a 2-octil-1 ,2-tiazol-3(2H)-ona e fungicida e algicida.

,N
I NH
Hz N 5-acetilisotiazol
tio-semicarbazona
2-octil-1 ,2-tiazoi-3(2H)-ona
A sacarina, ageme ado,;ante sintetico (1879), e derivada do 1,2-benzotiazol e e produzida do doreto de
2-merilbenzenossulfonila, como segue:
0
(Qc
It ;::,.0
0
A oxida,;Uo da 2-metilbenzenossulfonamida produz o corresponclente addo carboxilico, que e transformado na saca-
rina pela cidodesidrata(,iio.
A sacarina e cristalina, pmticameme urn composro insoluvel em :igua, de p.f. de 244 oc. Seu sal de s6dio, so]uvel em
agua, e usado como agenre ado,:anre e e 300 a 500 vezes mais doce que a sacarose, porem possui urn sabor amargo-
metalico ap6s a degusra,ao.
Como a N-bromossuccinimida (NBS), a Nbromossacarina pode ser usada como agente de bromas;ao ou ageme oxi-
dante. A l\Lacilssacarina serve como agente de acila,;Uo para alco6is terciarios e converte, seletivamenre, aminoalco6is
nos derivados Nacilados.
lsoliazol 111
Dos dlculos de densidade de eletrons lt e por analogia ao isoxazol, a eletrofilica deve ocorrer na po-
4, enquanto nucle6filos devem atacar a 3. As mais importantes do ismiazol sao mostradas a seguir.
de sal
Isotiaz6is sao bases fracas com um valor de pKa de -0,51. A protona.io ocorre no iitomo de nitrogenio e os
lfquidos podem ser caracterizados por seus percloratos crista!inos.
J:;N
s

Isotiaz6is niio-substitufdos na 5 sao metalados por 11-BuLi. 5-litioisotiaz6is reagem com reagentes eletrofilicos,
como, por exemplo, com haloalcanos, formando 5-alquilisoliaz6is.
com reagentes eletrofHicos
lsotiaz6is sao quatemizados por iodoalcanos, sulfa to de dialquila, trialquiloxonio tetrafluoroborato ou diazometano,
As substitui('6es elet.rofilicas- halogena<;ao, e sulfonac;ao - ocorrem regiosseletivamente na posic;iio 4. De
forma semelhame a piridina, o atomo de nitrogenio outra vez dificulta a substituic;i'io eletrofflica, raziio pela qual o isotiazol
reage mais lemamente que o tiofeno, mas mais mpidamente que o benzeno.
com reagentes nucleo&1icos
Os isotiaz6is reagem mais lentamente com nuclc6filos do que os isoxaz6is, nao s>w afet-1dos por hidr6xidos alcalinos
ou ako6xidos, os sais de 2-alquilisotiaz6lio siio rna is reativos, pela ac;ao de hidr6xido alcalino aquoso, ocorre abertura do
anel com de produtos polimericos, e carbanions causam abertura de anel pelo awque nucleofflico sobre o
atomo de enxofre.
0 acetato de etila e produzido pela descarboxih1,;ao do sal de potassio do ester monoetil malonko. A abcrtum
do anel pela divagem da liga<;ilo N-S e seguida pela cidiza,;fw e o que resulta em uma tr:msforma1'iio do
anel, levando a tiofenos substituidos.

lsotiaz6is trissubstituiclos sao oxiclados por peroxiacidos a 1-6xidos e posteriormente a 1,1-di6xidos. !sotiaz6is
niio substitufdos na posi,;ao 3 produzem 1,2-tiazol-3(2H)-ona-l,l-di6xido ao serem twtados com H
2
0, em 'icido acetico
a 80 'C.
SfNTESE
.
R'fr<R
)(_;t. --
R $"
)o
N
s
)JR
II
0
)V:
.......
0 0
A sintese do isotiazol e usualmente feita por urn dos seguintes metodos.
Oxida\ao de
A oxidagao de 13-iminotionas com iodo ou per6xido de hidrogenio forma isoiiazol 3,5-dissubstituidos.


i -HI




--------.1
A 13-iminotiona e tautomera com sua forma tiol. A ciclizagao ocorre por uma substituigao nucleofflica sobre o
atomo cle enxofre, e a rea,ao pode tolerar largas varia,oes em R, e R,. Por exemplo, 13-iminotiamidas (R, :-.!HJ
formam 5-aminoisotJaz6is.
Ciclocondensa\aO de aldeidos com tiocianato de amonio
A cidocondensa<;:<'io de 13-dorovinil aldeidos com dois equivalentes de tiocianato de amonio produz isotiaz6is
dissubstituidos.

A_, 'b NH,;SCN
Rt Cl
1
Primeiro, e formado urn a-tiocianovinil aldeido isolavel que reage com o tiodanato de amonio e gera a imina, a qual
forma o isotiazol pela substitui,ao nucleoffiica no iitomo de en.xofre.
CAPITULO 21
Pirazol
0 pirazol contem dois :itomos de nitrogenio, respectivamente nas posi\'6es 1- e 2- (diazo)). A molecula do pirazol e
planar, pois os comprimentos das liga<;oes e ilngulos foram calculados por microondas. Consistente com a formula estru-
tural, a Jiga17J0 entre OS atomos 3 C 4 e mais longa.
0 pirazol e um heterocido com excesso de cletrons "IT. A substitui,ao eletrofilica ocorre preferendalmente na posis:ao
4 e o ataque nucleofilico nas posip'>es 3 ou 5.
0 pirazol apresenta-se na forma de agulhas cristalinas com p.f. de 70 C e p.e. de 188 C, soh:ivel em agua e existe no
estado solido e em solu,ao, como um d!mero, com duas liga<;oes de hidrogenio imermolecular.
C
N--H
I \
N N
\ !'\\
H--NV
Por esta razao, os pontos de fusao e de ebuli,ao do pirazol sao tao altos quanto os do pirrol e da piridina, mas rncno-
res que os do imidazoL
Produtos naturais contendo aneis pirazois sao raros; no entanto, muitos pirazois prodl!zidos sintcticamente sao biolo-
gicamente ativos. Alguns sao usados como farmacos; por exemplo, o difenamizol, que atua como analgesico, antiinflama-
t6rio c antipiretico. Outro farmaco, o betazol, e bioisosterico com a hismmina e seletivamente bloqueia o receptor H,.
J ; ~ C s H s
0 ()
difenamizol ~
CsHs
Outros piraz6is biologicamente ativos sao o herbicida difenzoquat e o inseticida dimetilan.
REA<;:6ES
Acido-base
Os piraz6is sao bases muito mais fracas que os imidazois, mas podem ser precipitados como picratos. 0 acido conju-
gado do pirazol tem o valor de pKa de 2,52. A diferens:a deve-se ao fato de a carga positiva no fon pirazolio ser menos
deslocalizada que no ion imidaz61io.
114 Pirazol
Piraz6is nao substituidos na posi<;ao I mostram acidez no J\LH, possuem pH igual ao do imidazol e reagem com sais
orgiinicos de s6dio.
Tautomerismo anular
Os piraz6is nao substituidos na posi<;ao 2 sofrem tautomerismo de maneira similar aos imidaz6is.
Em solu<;ao, o equilibria e tao rapido que a existencia dos tautomeros pode someme ser detectada par meio de
espectroscopia de ressonancia magnetica nuclear de
13
C e 'H. Se o grupo 3 for metila ( -CH
3
), o equilibria tendera para
a esquerda, predominando o isomero 3-substituido.
Os piraz6is substituidos na posi<;ao I sao metalados com tz-BuLi na posi,ao 5. Piraz6is 5-substituidos podem ser sin-
tetizados se o substituime I e um grupo protetor removivel, por exemplo, dimetilsulfamoil.
0
n-Buli
/N
N
'
S0
2
NMez
AcOH
e a ~ o e s com reagentes eletrof11icos
n.N CISiMe
3
uAt/
SOzNMez
0 melhor procedimento para a metala<;ao do pirazol e atraves do sal de s6dio que reage com iodometano ou sulfato
de dimetila.
0
NaOH
/N
N
'
f[f2N Na<l Mel
N
H
Benzila<;ao, acetila<;ao, benzoilavao, metilsulfona<;flO, metoxicarbonila\'flO e trimetilsilila<;ao podem ser efetuadas por
metodos similares.
As misturas de piraz6is 1,3- e 1,5-dissubstituidos sao fom1adas de piraz6is 3- e 5-substituidos devido a natureza ambidente
da mistura do anion pirazolil.

N
majontario
A substitui<;ao eletrofilica sobre os atomos de carbona no pirazol ocorre mais lentamente que no pirrol e com a
mesma velocidade que no benzeno. 0 anion pirazol reage mais rapido e o ion piraz6lio muito mais lentamente.
Os correspondentes 4-halopiraz6is sao produzidos pela ac;ao de doro ou bromo em acido acetico. Acidos nitrantes
produzem 4-nitropiraz6is e, dependendo dos substituintes no anel do pirazol, ocorrem com o pirazol ou com o ion piraz61io.
A sulfona.;ao envolve o ion piraz61io. Por esta razao, e necessario o aquecimento em oleum (acido sulfUrico con-
centrado), o qual conduz ao acido 4-pirazol sulfOnico. Piraz6is com substituintes na posi<;ao 1 produzem 4-formil
pirazol na formila<;ao de Vilsmeier-Haack e sao apropriados para a acila<;ao de Friedei-Crafts.
com reagentes nucleofilicos
Piraz6is, normalmente, nao reagem com nude6filos, porem, quando isso ocorre, e de forma muito lema. Por
exemplo, piraz6is nao substitu1dos na posi<;ao 3, sob aquecimento, sofrem abertura do anel com hidr6xidos alcali-
nos. A substituifiio nudeofilica de um halogenio em halopiraz6is e tambem dif!cil.
S!NTESE
Existem muitas sinteses para o pirazol, mas duas delas sao espedalmente versiiteis e largamente utilizadas.
de hidrazina
Cicloconderrsa<;iio de hidrazirra, alquil- ou aril-hidmzinas ocorre com compostos 1,3-dicarborrilicos.
Mecanismo
'/:)
HO
Ji
N
I
H H
116 Pirazol
1,3-Dicewnas assimetricas geram mistura de isomeros estrururais. 0 mecanismo da depende grandemente da
natureza dos substituintes R e tambem do pH do melo reacional. Em outra variante desra sintese, cetonas acerilenicas sao
usadas como componentes bifuncionais.

Mecanismo
rr{CsHs

CsHs N
I
H
o oj
(\ CH ;G A CsHs-C:=C-C" 6 5- .. CsHs- t CsHs
(
''o C H "NH2 C H "NH2
6 s eN 6 5 N
I \ I
H H H
1 ,3-dipolar de diazoalcanos com alquinos
0 diazometano reage com acetileno em uma de concerrada [3+2), formando 3H-pimzol que, mpi-
clamente, isomeriza para o pirazol. A 1 ,3-clipolar de diazoalcanos com alquenos produz diiclropirrol.
8 (j;i
H2C-N:N ..,,.,___.,.,.
de Nef
Os compostos nitroalifaticos sao materials de parrida vantajosos em sintese organica e, quando sao propriamenre subs-
tituidos, podem ser ciclizados, produzindo compostos heterociclicos.
1 ,3-Dinirroalcanos podem ser vistas como equivalentes sinrericos de compostos 1 ,3-dicarbonilicos atraves da rea<;ao
de Nef au equivalente e, ponanto, podem ser convertidos em azo heterociclos.
da de Nef nas usuais (NaOH; H
2
SO, cone.) a 1,3-dinitroalcanos fornece some.nte tra<;os cia
diona, embora os rendimemos possam ser aumentados (acima de 40%) usando uma amina secunch\ria como base. Os
1,3-dinitroalcanos reagem com hidrazinas, formando piraz6is.

R,
R,
R,
R,y
+ (R'
Et,N
R,yYR,
NH,NHR,
\ R,
NO, NO, NO, NO,
N-N
\
R,
Pimzol 117
Mecanismo
A rea<;ao de forma<;ao de pirazol pode ser vista como urn processo passo a passo de hidrazin6lise, iniciado pelo ataque
nucleoffiico da hidrazina sobre o carbono eletron-deficiente do acido nitr6nico, seguido pela desidratas:ao e elimina<;ao
do acido hiponitroso (HNO). Subseqilente ao ataque intramolecular do grupo amino da hidrazona resultante, sobre o
outro c.1rbono eletron-deficiente, elimina<;ao de agua e HNO, e gerado o pirazol.
112 (HN0)2
-H 0
... 2
CAPITULO 22
Aneis Pentagonais de
3 e 4 Heteroatomos
Os aneis pentagonais de 3 e 4 heteroatomos sao compostos aromaticos estaveis e muitos sao usados comercialmente
como fammcos, pesticidas e corantes.
1,2,3-Triaz6is silo usados como agentes de polimento. Os tet:rnz6is .s;1o importantes em quimica farmaceutica; afinal,
quando nao substirufdos, sao analogos aos acidos carboxilicos, e os valores de pKa sao comparaveis. Analogos aos ami-
noacidos, muitos addos carboxflicos naturais tern sido simetizados com aneis tetmz61icos no Iugar de grupos carboxilicos.
oxadiaz6is
4 N3
N-N
s(\\
(0)
N2
0/
1
liadiaz6is
4 3
N-N
5 ~ \
(s)
N2
g/
1
triaz6is
4 N3
4N 3
![\\
5 ~ N
2
5 N
2
N/
N/
11 11
H
H
4N-N3
( \\
5 N2
N-N N-N
N/
( ~
( ~
\etrazol
o/ s/
oxatriazol
tiatriazol
Estes aneis heterocfclicos poclem ser simetizados pela rea<;iio de cicliza<;ao ou cicloadi<;ilo.
SiNTESE
Sfntese de I ,2, 4-oxadiazol
Amicloxinas podem ser prepamclas pela adi<;ao catalisada por acido entre hidroxilamina e uma nitrila.
Exemplo
Sfntese de 1 ,2,3-triazois
0
2()
R-C:=N-H

H2N-OH

EtOH, t.
Sao preparados pela cicloadi9iio 1,3-dipolar a partir de uma azida e um alquino:
Hi-----'='--H


/N
N
I
H
Tambem podem ser sintetizados pela de acido hidmz6ico e um alquino:
H / e
..-/ N,, $
II

H H


/N
N
I
H
A rea<;ao e um processo concertado (sincronizado) e as usuais de <ltaque nuc!eofilico e eletrofilico nao
se aplicam. A de grupos eletron-atraentes no alquino favorecem a rea,ao:
N3 0 0
+
Cl EtO
Cl
IH-1,2,3-Triaz6is podem ser preparados pela 1,3-dipolar de uma larga ''arieclade de ;;zidas orgfmicas (RN,)
a alquinos. R pode ser parte dos grupos alquiL vinil, aril, ad! ou arenossulfonil.
Varies outros compostos reagem com nidas para formar L2,3-triaz6is:
anions enolatos
enol eteres
enaminas
a-acilf6sforo ilidas.
Por exemplo, a rea<;ao entre ilida de f6sforo e fenilazida para formar 1,5-difenil-1,2,3-triazol:
120 Ant?is Pentagonais de 3 e 4 Heterodtomos
(CsHs)3PO
Sfntese de 1,2,4-triaz6is
Existem varios metodos disponiveis para a sintese de 1,2,4-triaz6is, sendo o mais importante baseado na construc;ao e
ciclizac;ao de estmturas do tipo mostrado a seguir:
e
e a ~ a o de Einhorn-Brunner
Hidrazina ou uma hidrazina monossubstituida e condensada com uma diacilamina na presenp de urn acido fraco.
Fenilidrazina e Nfenilbenzamida reagem e formam 1,5-difenil-1,2,4-triazol.
e a ~ a o
+
Mecanismo
Sfntese de Pellizari
Acilidrazinas ciclizam com amidas ou tioamidas. A reac;ao necessita de altas temperaturas e procede via acilamidrazonas.
e a ~ a o
AnL% Pentagonas de 3 e 4 J-!eterolitomos 121
Mecanismo
1,2-Dialcilidrazinas sofrem ciclocondensa<;ao com NH
3
.
e a ~ a o
Mecanismo
Sfntese de tetraz6is
A sintese de tetraz6is envolve a cicloadic;::ao de [Icido hidraz6ico ou ions azida aos compostos que contem mUltiplas
liga<;ocs carbono-nitrogcnio.
122 .r1 nfifs de 3 e 4 Helerodtomos

Mecanismo
Os tetraz6is podem ser preparados de forma similar aos triaz6is, com a diferenp de que nitrilas sao usadas no Iugar
de alquinos. A rea<;ao com azidas e urn processo sincronizado.
Exemplo
0

0
NaH
N-N
II II
"'-- /N
N
I
H
A sintese anterior comep com a alquila,ao do estabilizado do cianoester com o iodeto para formar urn
intermediario neutro. A cicliza,ao com azida de s6dio, seguida de durante o trabalho de extra<;ao, fornece
o tetrazoL
A hidr6lise acida promove a remo<;ao dos gmpos ftalimida e acetil do nitrogenio.
CAPITULO 23
In dol
(X)
\
H
0 benzopirro! e conhecido trivialmente como indo!.
Um numero consideravel de produtos naturais e derivado do indo!, tais como: a bufotenina, veneno presente na pele
de sapos que causa aumemo na pressao sangiiinea e paralisa os centros motores espinal e cerebml, e a psilocina, subs-
t:incia psicoativa preseme no cogumelo mexicano Teonanacatl que aumenta a excitabilidade e causa
CH
2
CH,NMe
2
HO'()j
. I
""- N bufotenina
I
H
A me!anina, responsavel pela cor do cabelo preto ou castanho e pela cor da pele em humanos e animais, tam bern contem
unidac!es ind6licas, em panicular 5,6-diidroxindol. E derivada do arninoacido tirosina, via DOPA (3,4-diidroxifenilalanina).
C02H
HOX)!:: C02H
Ho
2
__ ,. ' NH
2
!irosina HO
DOPA
__ _,. melanina
A quimica do indo! e complexa. 0 indo! e o precursor sintetico de uma grande variedade de substancias. 0 aminoa-
cido triprofano c seus c!erivados, tais como L-5-hidroxirriptofano e J\'acetil-DL-triptofano, siio impo11antes derivados ind61icos.
triptofano
H
A serotonina e a melaronina tambem silo molcculas bioquimicamente ativas.
MeO NHAc
HO
H H
melatonina
seratonina
Existem, litemlmente, centenas de alcal6ides derivados do indo!, muitos dos quais sao encontmdos na natureza.
Os ind6is tern grande importiincia como reguladores do crescimento de plantas. 0 acido in dol acetico e urn hormonio que
promove 0 crescimemo das folhas e troncos das plantas, enquanto 0 acido indol butfrico e urn homlonio que atua nas rnizes.

VNJ acidoindol
'H acelico
Esta presente em algumas flares, rais como jasmim e flor-de-laranjeim, no akatriio de carvao e na materia fecal, escmol;
e usado em perfumaria e na do aminoaddo triptofano, urn aminoaciclo essencial; na ind(tstria farmaceutica,
varios farmacos rem aneis incl61icos como parte principal de sua est11.1tura.
HO
N CH,SO,?u
\
roxindol
H
(anlidepressor, auto-receptor
agonista de dopamina)
:
vinorelbina 0
( droga citot6xica - usada
no tratamento de cancer)
naratriptan
(antienxaqueca)
0 indigo, comme empregaclo no ringimento do jeans, tem na sua estrutura o heterociclo ind61ico.
PROCESSO INDUSTRIAL DE OBTEN.;:Ao DO INDIGO
anilina
SiNTESE
(X
NH2 ___
C02H
acido antranilico
0
indigo
H
I


C02H
acido fenilglicino
o-carboxilico
Emil Fischer e Jourdan trataram a i\Lmetilfenilidmzona do acido pin:ivico com HCI em 1823. isolaram uma substincia
de formula C
10
H,NO,, represenranre de uma velha classe de compostos para os quais estavam fahando analogias. Logo
ap6s cste fato, Fischer e Hess iclentificaram 0 produto como addo N-metilindol-2-carboxilico e fizeram a concxao com OS
estuclos sobre o Indigo realizados por Baeyer.
A constru\iio do anel ind6lico pode ser feita partindo-se de uma serie de abord.agens, das quais veremos algumas a seguir:
Sfntese de Fischer
A slntese de Fischer consiste na reay1o de urn aldeido ou cetona com fenilidrazinas para a de uma fenilidrazona
que, quando submetida a catiilise com :kidos de Lewis, tais como BF
3
, ZnCI
2
ou acido polifosf6rico, cicliz.1 via um rearranjo tipo
az.1-Cope e forma o anel ind6lico. 0 mecmismo de formay1o cL1 hidrazona e ana!ogo ao mecanismo de forrna\iio de iminas.

Mecanismo
R"
byR'+H+
vN,NH
l
R
H R"

R
R"
H H R'
H +
N 2
R"H / R

NH
I
R
0 mecanismo foi primeiramente sugerido por G. M. Robinson e R. Robinson 0918), os quais reconheceram a clivagem
das liga\'6es N-N como um rearranjo hidrazo e forrnularam a sequencia anterior. Hoje este rearranjo e visto como uma
sigmatr6pica [3,3], reladonado aos rearranjos de Claisen e Cope, mais precisamente conhecido como diaza-Cope.
rearranjo de Cope rearranjo de Claisen
rearranjo diaza-Cope

N NR
I I
R R
Sfntese de Madelung
1\esta rota ocorre condensa,ao intr-amolecular entre um gmpo metil aromatico eo gmpo orlo-acilamino, empregando-
se uma base forte (n-BuLi, THF, -20 C, NJ para gerar urn carbanion no grupo metila, o qual ataca a carbonila da amida
e leva ao produto ciclizado.

Mecanismo
(X
CH
3
base forte
R 2 equiv.
NH
oAR1
Bases fortes: KOEt, NaOEt, NaNH
2
, Na(O-alquil), alquillitio, arillitio
So!ventes: hexanos, THF
LiOH
Uma desvanragem da metodologia e a descarboxila,iio do material de partida.
Sfntese de Bischler
A ocorre entre uma u-hidr6xi- ou u-halocetona e uma arilamina, na presenp de um acido.

Mecanismo
NH2 R'yO
a +RAe,
R'

V-N)\-
'
H
R'

vNr--
,
H


\
H
Sfntese de Reissert
o-Nitrotolueno e posto a reagir com dietil oxa!ato na presen<;a de uma base. 0 grupo nitro do fl-ceto ester resu!tante
e reduzido il amina, e a cidiza<;ao ocorre imediatamente. 0 grupo ester no indo! pode ser removido por hidr6lise e
descarboxila<;ilo termica.

0
1) base
EtOX 2)Zn/AcOH
+ -EtO
EtO 0 -H20

Zn/AcOH
Sfntese de Bartoli
ro
OEt
0
N02
OC)-co2Et
I
H
Para a simese de Bartoli ocorrer, e necessario o uso de urn nitroareno o-substituido e excesso (3 equivalemes) de urn
haleto (CI, Br, I) de vinil Grignard. A rea<;iio deve ser conduzida em baixa temperatura, e altos rendimentos sao obtidos
quando se empregam nitroarenos o-substitufdos.

solvente
baixa temperatura
X= Cl, Br, I
Solvente: Bu,O, Et
2
0, THF
128 Indo/

Mecanismo
nilroareno nilrosoareno
R4
e If R
4
)!Q..e R
4
e
<.,NMgX ataque XMgO N
R' R' nucleofilico 3 R'
M
_If "'-'(i [3,3]

intramolecular R .
- I- . H .
R 1 - ""- R' ""- : R' ""- H2

ee ee
OMgX e OMgX OH
H R' XMgN
R
3
R
3
):=' R
1
H<e------')( R' f
XMg
R
HOH
--L.
0 mecanismo da pode ser descrito como apresemado anteriormente: o primeiro passo e a do reagente
de Grignard ao atomo de oxigenio do grupo nitro seguido pela rapida decomposiylo do produto 0-alquenilado resultan-
te para forrnar o nitrosoareno.
0 nitrosoareno e muito mais reativo que 0 nitroareno de partida, e e atacado pelo segundo equivalente do reagente
de Grignard para gerar o derivado 0-alquenil hidroxilamina que sofre urn rearranjo sigmmr6pico 13,3]. 0 produto rearranjado
sofre urn ataque nucleofnico intramolecular eo proton na junylo do anel e removido pelo terceiro equivalence do reagente
de Grignar<l.
Sfntese de Gassman
A simese de ind6is de Gassman compreende uma serie de quimicas usadas p:1ra sintetizar ind6is substituidos
partindo-se de anilinas.
Esta e uma one pote nenhum de seus intermediarios e isolado. R
1
pode ser hidrogenio ou alquil e, embora R,
possa ser urn grupamento alquila, melhores rendimentos sao obtidos quando este e um grupo arila. Anilinas ricas em
eletrons, tais como 4-metoxianilina, tendem a falhar nesta reaylo.
0 grupo tiometil na posi,ao 3 pode ser removido empregando niquel de Raney para gerar 3-H ind6is.
SMe
0 mecanismo da rea,ao de Gassman pode ser dividido em tres passos:
0 primeiro passo consiste na oxidal'iio da anilina {1) empregando lencbutil hipoclorito (t-BuOCJ) para formar a doramina
(2); no segundo passo, a -78 C, ocorre a adi(:ao da cetona para formm o !on sulfOnio (3); o terceiro passo consiste no
rearranjo de 4 para 5 isto e, elevando-se a temperatura para a ambiente, a base deveni desprotonar o ion sulfonio,
Indo/ 129
criando a llida de sulfonio ( 4), e rapidamente sofre urn rearranjo sigrnatr6pico (2,3] para Ievar a cetona (5). A cetona (5)
sofre para gerar o desejado 3-tiometil indol (6).
Mecanismo
1-BuOCI

I
Rt
rearranjo
sigmatr6pico [2,3]
Sintese de Nenitzescu
c(
o R2
SMe
NH
I
R,
5

A de Nenitzescu permite a sintese de derivados 5-hidroxiind6is partindo-se de benzoquinona e de esteres
13-aminocrotonicos.

0
0

foR,
OR,
HO

+
....
.0
R,
HN R,
I

0
R,
R,
Mecanismo
o) CO,CH,
m:

CO,CH,
-:/ rr _ _., HO
"'- 0 N, N
o HR lJ R (oH R.
CO,CH,
_ /
VN'r-/
REA<;:OES
Reagentes eletrofilicos

'
R
Os ind6is, assim como os pirr6is. sao bases muito fracas.


ds"
H H

I
H
I
H
I
H
calion 1 H-ind61io
(formado rapidamenle)
cation 2Hind61io cation 3Hind61io
(mais estavel)
cation 2-metil ind61io
de ind6is 13-protonados
Cations 3H-ind61io sao especies eletrofilicas e devem sofrer adi('ao de bissulfito em pH 4.
(Q
\
H
NaHS0
3
pH4

V-l
\
H
Quando triptofanos iiLprotegidos sao expostos a iicidos fortes. o cation ind6lio 3-protonado e capturado via cicliza,ito
intramolecular pela cadeia lateral do nitrogenio.
COzMe
NHC02Me H
3
P0
4

0 indo! pocle ser nitrado empregando-se nitrato de benzoila como agente nitrante nao-acido.

V-l-
\
H
CsHsC02N02
t ooc
C
8
H
5
COCVAgN0
3

HN03


HzS04
N
0C \
H
cr):M,
\
H
H H
0::X"' o,

H
t
H
H
Me
OS03H
Indo/ 131
0 fa to de nao haver ataque no anel heterocfclico e explicado pela camp leta do 2-metilindol sob con-
acidas.

A do inclol. no carbona 3, e passive! usando o complexo tri6xido de ern:ofre-piridina em piridina como
sol vente. A tambcm ocorre facilmente no C-3.
Q
N
I
H

00
\
H
2-0zNCeH
4
SCI
C,Hsfcalor

'\__!(_),
N Oz
I
H
00
\
H
Ind6is somcnte reagem com anidrido acetico a uma velocidade apreciavel acima de 140 'C, formando prcdominanre-
menre 1 ,3-diacctilinclol.
00
Ac
2
0/Ac0H
\
H
Ac20/Ac0Na 1
00
\
Ac
NaOH
aquoso
Nacilincl6is sao muito mais facilmente hiclrolisados que amiclas ordinarias, sendo suficiente o emprego de hidr6xiclo
de s6dio aquoso.
de Vilsmeir
A climetilformamida (DMF) e transformada em um intermedi:lrio iminio pela com oxicloreto de f6sforo (POCI).
0 fan iminio pocle ser atacaclo par um carbona nucleofilico, mas o processo cle extrat;ao leva a perda de nitrogenio e
elora. com a conscqiicnte do alcleido.
132 Indo/
do fon imfnio
com o indol
Uma rea(:ao vantajosa e de alto rendimento e a que ocorre entre indo! e cloreto de oxalila, a qual forma urn a-
ceto-cloreto de acido que pode ser convertido em uma serie de compostos (por exemplo, a triptamina):


I
H
CICOCOCI
Et
2
0/t.a.
BnO
Ind6is, com uma cadeia lateral acida localizada no C-3, sofrem cicliza(:ao-acila(:ao formando ind6is a-cet6nicos:
AcOH
COzH AczO
e a ~ l i o de Vilsmeier intramolecular
Aumentando a reatividade do agente acilante, teremos:
CuCI2/CuO
acetana
/11dol 133
0
CAPITULO 24
Pirrolidina
Q
I
H
A pirrolidina e urn heterociclo nitrogenado que ocorre largamente na natureza como componeme de alcal6ides
(pirrolizidina, indolizidina e quinolizidina) e apresenta consider:ivel bioqufmica, farmaceutica e agricola devido
a sua diversidade biol6gica .. Suas propriedades t6xicas e alucin6genas sao bern conheddas, mas, provavelmente, sao suas
propriedades antibi6ticas, bactericida, antifungica e citot6xica que mais atraem, pois oferecem oportunidades para o
desenvolvimento de novos agentes farmacol6gicos.
Alguns exemplos de compostos de interesse sao a pramanicina, a preussina, a anisomicina, o acido cainico e a caitocefalina.
0

s '\
i CO:!H
f
OH
HO ... )--(OAc lactastina
0
;:;

I / l oxiracetama
H () CONH2
(-}--anisomicina N 0s
/
I "'- .... -..CO:!H
.... .OH H "--..
nc H
, .... Q ... /CeHs 1 "d , .
- s 1s
1
H ac1 o ca1mco
0 COzH



NH
2
c ,,, ..
N "' N ' '
OH COzH
Me caitocefalina
Cl
A pirrolidina pode ser usada na produ,ao de emulsificantes, inibidores de corrosao, plastificantes e produtos forogra-
ficos, alem de poder tambem ser usada como catalisador para a manufatura de poliuretanas e como agente de cura parn
resi nas ep6xL
A pirrolidina (p.e. de 88 C) e um liquido incolor ou ligeiramente amarelado, tem odor desagradiivel, e corrosiva,
misdvel em :igua e em quase todos os solventes organicos.
SfNTESE
de aminas bis-homoalilicas
Numerosas slnteses de pirrolidinas via cicliza(ao intramolecular de a minas "falquenilicas atraves do radical a mini! tem
sido mencionadas na literarura: fot6lise .. termolise de N-doroaminas e oxida;;ao an6clica de amidetos de litio e hidroxilaminas
estao entre os metodos freqiicnremente encontrados.
.. ,
'
PirrolidiTw 135
Dois procedimentos principais sao empregados: oxida(::iO an6dica de amidetos de litio ')',Oinsaturadas, conduzindo
estereoespecificamente para pirrolidinas cis-2,5-dissubstitufdas, e a cicliza<;ao intramolecular de Jllcloroalquenilamina na
de hidreto de tributil estanho e azoisobutironitrila (n-Bu
3
SnH/AlBl\'), forrnando, quase exdusivamente, pirrolidinas
lrans-2,5-dissubstituidas.
eletrofilica ( intramolecular)

Esta estrategia e relacionada a metodologias desenvolvidas para a prepara('aO do tetraidrofurano (THF), dentre as
quais podemos citar o tratamento de (5)-1-benziloxi-2-benzoilamina-hex-5-eno por iodo em acetonitrila aquosa, o
qual conduz a forma<;ao estereosseletiva da lrans-pirrolidina 2,5-dissubstituida.
lj

NHCOC
6
H
5
szaY.Xosn--
N
I
H
de amidetos de lftio

CsHs
Tratamento de uma 8-alquenil amina com quantidade catalitica de 11-Buli leva a fonna<;ao estercosselctiva de cis-metil-
pirrolidina 2,5-dissubstitufda.
Sfntese de Ovennan
A rea(:aO de alde!clos e sais de 2-alcooxi-3-buteninas fornece 3-acilpirrolidinas em um unico passu e em excelen-
tes rendimentos. A rea<;:ao ocorre com uma variedade de aldeidos, aromaticos, alif;\ticos e heteroaromaticos.
136 Pirrolidlua

Mecanismo
A desidraronte do aldeido de pmtida e o sal da amina secundaria levam ao sal de imlnio, o qual sofre
reammjo sigmatr6pico [3,3] em suaves. 0 fechamento intramolecular de Mannich do anel resulra na captum
irreversivel do ion iminio rearranjado para dar o oxi-carbociition. A hidrolise (R
4
CH,) ou desprotona"ao (R
4
= H) pro-
duz a acetilpirrolidina.

....
Ph
Ph
CAPITULO 25
Piridina
0
N
Os compostoo heterodclicos insaturados de seis membros podem ser considerados anaiogos ao benzeno pela substi-
tui,ao de um CH, ouCH porum heteroatomo. Entre os representantes desta classe de compostos, encontmm-se a piridina,
a 1,1-diidropiridina, a quinolina e isoquinolinas, sendo a piridina um dos mais importantes.
FARMACOS COM ANEIS PIRIDINICOS
Cl
mesilato de delavirdina
epibatidina
(anaigesico)
{usado no tratamento de infecv6es de HIV-1
em combinayao com medicavi'io antiHIV-1)
0
~ r - N
~ - - H Me
N
nicotina
isoniazid a
(tratamento de tuberculose)
0
~ 0 ~
6-[4(2,4,4-trimelil5,6diidro-4Htiopiran3il)
bui3(E)en+inil)piridina3Carb6xi ester
(tratamento de acne e psorfase)
I
(L
N,
N I OH
I
Me
prialdoxima
(antfdoto para envenenamento
por organofosfatos)
OH
acido 2-cictopentil
2(2-piridil) acetico
(tratamento de asma)
138 Piridina
A piridina, de p.f. de- 42 C e de p.e. de 115 C, e um liquido incolor, miscivel em agua e tem odor semelhante ao das
:mlinas. A piridina e t6xica e a inala(:ao de scus vapores causa danos ao sistema nervoso. E uma base fraca (pKa 5,20,
cf. amina alifatica pKa 10, anilina pKa 4,58). A piriclina, e igualmente a picolina e as lutidinas, e constituinte de 6leo
de ossa e de carvao.
0 acido nicotinico (acido 3-carb6xi piridinico), de p.f. de 236 oc, foi primeiramente obtido pela oxida,ao do alcal6ide
nicotina com KMnO,. E produzido comercialmente a partir da 5-etil-2-metilpiridina e, assim como sua amida, pertence ao
grupo das vitaminas B (vitamina B,). A necessidade diaria de urn adulto e de cerca de 20 mg, e a deficiencia de acido
nicotinico causa pelagra, uma doenp de pele.
A nicotinamida (piridin-3-carboxamida, niacina), de p.f. de 130 C, e comercialmente procluzida pela rea(:ao com am6nia
em presen,a de oxigenio da 3-picolina, seguida pel a hiclr61ise parcial do intermediario 3-cianopiridina.
0
catalisador
(ilNH,
N
((
N
Os alcal6ides piriclinicos nicotina (R CH
3
), nomicotina (R H), nicotirina e anabasina sao alguns dos produtos na-
turais derivados cia piriclina.
O
,,,Q
,,,,, N
I
R
N
nicotina (R = CH,)
nornicotina (R = H)
SfNTESE DA (5)-NORNICOTINA
0
Q--sr +Go
n-BuLi
82%
c

45%

PivO
\_
N/


PivO
nicotirina
Nicolina
F\\1\

I
H
anabasina

(S)-nomicotina


PivO
PMdina 139
0 tabagismo e diretamente respons<1vel por 30% das mortes por cancer, das quais 90% por dlncer de pulmao, 25% por
doen<;:a coronariana, 85% por doen<;:a pulmonar obstrutiva cronica e 25% por doen<;:a cerebrovascular. Outras doenps
que tambem estao relacionadas ao uso do cigarro silo: aneurisma arterial, trombose vascular, ulcera do aparelho digesti-
vo, infec<;:6es respirat6rias e impotencia sexual no homem.
0 piridoxol (piridoxina, 3-hidr6xi-4,5-bis(hidroximetil)-2-metilpiridina, vitamina B,;) foi primeiramente conhecido
como adermina (Kuhn, 1938) r.levido a deficiencia de vitamina B
6
causar doen<;:as de pele nos anima is. Piridoxal (R
CHO) e piridoxamina (R CH,NH
2
) tambem pertencem ao grupo da vitarnina B
6
A nicotinarnida adenina dinucleotf-
deo (NAD
0
, forma reduzida da NADH) e urn componente das oxidorredutases.
Iletalainas sao corantes relacionados as cianinas com grupos tetraidropiridinas terminals. Ocorrem raramente como
glicosideos em plantas superiorcs (familia das Caryophyllates).
piridoxol piridoxina
0 0
II II
0-P-0-P-0
I I
OH OH
nicolinamida adenina
dinucleolfdeo
OH
Por "-"Xemplo, o corante presente na betcrrJba conrem betanidina agllcona.
HO:co-
8
I coo
8
HO :::,..
N
I
H
betanidina aglicona
CHO
HO
losfalo de pirldoxa!
0
0
II
0-P-OH
I
OH

N
OH
Os dcrivados da piridina sfto impormntes como f::lrmacos: os dcrivatlos dos nicotfnicos sao usados como vaso-
dilatadores, anticoagulantes e :<gentes hipolipidcmkos; os derivados do :icido isoniwlinico (:\cido piridino-4-carboxilico),
tais como lsoniazida c ctionan:tida. s5o usados como tuberculost[Hkos e 2-bcnzilpiridina, na forma de feniramina, cmno

0 nifcdipino e outras 1 ,4-diidropiridinas correl:ua.s sao importantes como agenres ami-hipenenslvos (antagonistas de
Ca
1
"). Sao preparados pela sintese dilsska de Hantzsch do ester acetoacctico, um arilaldddo e KH,. 0 acido niflumico e
usado como urn e analgCsico; a sulfapiridina foi um dos primeiros agemes bactericidas da cJassc das sulfo-
namidas a ser ustido.
140 Piridina
6H-NH,
N
isoniazida
OCH3
nifedipino
"' N
etionamida
iicido niflumico
~
N
CN
leniramina
sullapiridina
Outros derivados piridinicos com atividade biol6gica sao os herbicidas Paraquat e Diquat.
NOMENCLATURA
Grupos piridil
f on piridfnio
Diidropiridinas
UH
N H
I
H
1,2
Q
N
2- ou a-piridil
H
a:
N H
2,3
u
:/"
"' N N
3- ou ~ p i r i d i l 4- ou 1-piridil
0
B-
A
(j:
H
HO"
N
H
3,4
2,5
0
N
I
H
1,4
Tetraidropiridinas
H H
V
H
H H
H
H N
Nomes triviais de derivados da piridina
Q
N
picolina
(2-metil piridina)
acido picolfnico
ex
N
I uti dina
(2,3-dimetil
piridina)
acido nicotfnico
a:
N
colidina
(2,3,4-trimetil
piridina)
c5"
N
acido isonicotinico
Para a piridina, as seguintes rea,oes podem ser prediras com base em suas esrruturas eletr6nicas:
Estmturas de ressonancia
Piridina 141
reagentes elerrofflicos sao aracados preferencialmente pelo aromo de nirrogenio e pelos atomos do C[3, enquanro re-
agentes nucleofflicos atacam preferencialmente os aromos do Ca e -y;
a piridina participa de rea,oes de substitui,ao elerrofflicas (S,Ar) mais relurantemente; porem, mais facilmente, de substitui-
,oes nucleofilicas (S,Ar) do que o benzeno;
a piridina sofre isomerizar;Oes de valencia tennica e fotoquimicamente an3.logas ao benzeno.
de eletrofilicas
As rea,oes de S,Ar ocorrem mais lentamente com a piridina do que como benzeno, usualmente demandam condi,oes
dtiisticas e ocorrem exdusivameme na posi;;ao 3. A reatividade da piridina e compacivel a do nitrobenzeno.
Em reat;6es de S,Ar em meio fortemente kido (nitra>,':lo ou sulfona;;ao), esta reatividade e similar a do 1,3-dinitrobenzeno.
A baslcidade do nitrogenio na piridina e crucial para decidir sea rea<;Uo de S,Ar em meio acido envolve a piridina livre
ou o ion piridinio posteriormente desativado. Por exemplo, piridinas com pKa 1 sao nitrndas via especie protonada,
enquanto, no caso de piridinas com pKa 2,5, a base livre esta envolvida. Como esperndo, substituintes doadores aumen-
tam a reatividade da S,Ar.

A sulfona,ao da piriclina com oleum a 250 'C catalisada por Hg(l]) produz o acido 3-sulfono-piridfnico.
0
N
()
S03H
H,SO, (oleum) 360 c
__,:__;;__ __ ,..
250'C
N
0 efeito do Hg(ll) nesta rea;;ao e atribuido a coorclena9o cleste corn o iitomo de nitrogenio c supressao da
protona,ao do nitrogenio. A sulfona,;ao da piridina a 360 oc ou o aquecimento do acido 3-sulfono-piridinico a
esta temperatura procluz 0 acido 4-sulfono-piridinico, 0 que indica 0 controle termodinamico da substitui<;ao na
posi,;ao 4.
Piridinas alquil substituidas mostram algumas peculiaridades, e a sulfona9o da 2-, 3- e 4-picolina sempre produz o
acido (2-, 3- Oll 4-) 5-suifonico.
oleum
2-, 3-, 4-picolina
2,6-Di-lerc-butilpiridina e convertida no iicido f:l-sulf6nico em condii;OeS suaves (SO,, 50
2
liq., -10 C), enquanto 2,6-
lutidina nao sofre substituil'ao no anel com oleum, mas produz Usulfonado pela adi<;-3o de so, ao nitrogenio. Com oleum
a altas temperaturas, a sulfona c obtida junramente com o proclmo bidclico.
so
3
H
"'
N
oleum
oleum
250C
A pronta do iicido sulfonico indica impedimenta esterico impasto pelos grupos lerc-butila ao ataque,
de modo que o atomo cle nirrogenio nao possa atacar o so,, ocorrendo somente substitui,ao no anel ativado pelos
gmpos alquil,

A halogena<;iio cia piridina ocorre com cloro ou bromo clernentar a altas temperJturas. 3-Halo- e 3,5-dialopiridinas sao
formaclas a aproxirnadamente 300 oc, como resultado de um processo ionico S,Ar.
Piridi>ta 143
rY'Yx X.
. ) + 2oo-3oo c
N N
0
N
_____;x.:...__,.. n + 0
30o-soo c xAN)l.X
X, = Cl, ou Br,
Em temperaturas superiores a 300 'C, 2-halo- e 2,6-dialopiridinas sao produzidas, provavelmente, por urn mecanismo
radkalar.
Comparativamente, pouco e conhecido sabre outras de substituivao da piridina. Exce,oes sao os sistemas
ativados, por exemplo, 3-hidroxipiridina sofre acoplamento aza-, carboxila<;ao e aminoalquila\cao. Seu 0-etil eter pode
ser alquilado no anel via o metoda de Friedel-Crafts.
de snbstituic;:Jio nucleofilica
Como esperado, N-, 0-, S-eC- nucle6filos atacam os atomos de carbona do anel piridinico. A adi<;ao do nucle6filo
e elimina<;iJO de um substituinte da piridina como grupo de partida ocorre em urn processo de dois passos. Urn
exemplo e uma rea,ao S
5
Ar com regenera(:aO de urn sistema heteroareno. Rea<;oes SNAr na piridina ocorrem prefe-
rencialmente nas posi,oes 2- e 4- e menos facilmeme na posi<;ao 3-, como indkado por estudos de reatividade
relativa de halopiridinas (por exemplo, cloropiridina + NaOEt a 20 c: velocidades de rea<;ao relativas 2-CI = 0,2, 4-
Cl = 1, 3-CI = 10-
1
).
e
+Nu
---------
-Nu9
X = halogenio, H
0-x
e- Nu
e
-X
Nu = NH,-, HO-, RO-, RS-, Rli, AIH;, NH
3
, aminas
(lNu
Nucle6fi!os fortes, como amid's, compostos organolitios e hidr6xidos, reagem a altas temperaturas de acordo com o
esquema de S,..Ar ate com piridinas, embom o ion hidreto seja um grupo de partida pobre.
Com 3-halopiridinas, a substitui,ao nucleofflica ocorre via um mecanismo arino. Por cxcmplo, a rea\"Jo da 3-doropiridina
com KNH
2
em NH, liquida produz uma mistura de 3- e 4-aminopiridina, o que e indicative de uma 3,4-diidropiridina
como um intermedhirio.
KNH2
NH31iq.
-33 c
-HCI
0
majoritario
As rea,fles de S,Ar em ions 1-alquilpiridinio possuindo grupos de partida nos :itomos de carbona do and ocorrem
muito mais rapidamente que na piridina. lsto aplica-se espedalmente para a posi<;ao 2 (por exemplo, sal de doro-N-
piridinio + NaOEt em EtOH a 20 c: velocidades relativas de reaqao 2-Cl = 10n, 4-CI = 10', 3-CI = 10', velocidadc 1
pam 4-doropiridina).
144 Piridina
8
Nu:
0-Nu
X
R
-x 8
(l
G:l N Nu
I
R
A rea,ao de Chichibabin e historicamente a primeira rea('ao SNAr conhecida para a piridina, pois envolve a rea('ao
com amideto de s6dio (em tolueno ou dimetilanilina) e produz 2-aminopiridina, regiosseletivamenre.
-------
NaNH
2
-NaH
Na-NH
2
,,Na-NH
2
=
= '
NH
2
-Na----
0 mecanismo (simplificado) da rea,ao de Chichibabin considera os seguintes aspectos: perda do hidrogenio na
posi,ao 2 como urn ion hidreto, conrrole da regiosseletividade pela coordena('iio do s6dio no complexo de adi,ao
e forma,ao do intermediario amideto. A sequencia de rea,ao e provavelmente rna is complexa e comep com a co-
ordena,ao da piridina a superficie do NaNH
2

A forma,ao do complexo e tambem a transferencia de urn eletron (TSE) para o heterociclo e uma possibilidade.
Esta sequencia e sugerida pela forma('ao de produtos oriundos da dimeriza,ao de urn radical, como na rea,ao de
Chichibabin sobre a acridina.
Na rea,ao de alquil- ou aril-litio com piridina, como na rea,ao de Ziegler, tambem ocorre com substitui,ao na
posi('ao 2.
(lR
A
'
:-2H
'
'
Na rea,ao do fenilitio com a piridina, o aduro primario e seu procluto protonado, 1,2-diidropiridina, podem ser isola-
dos. 0 complexo (R = C
6
H,) e transformado em 2-fenilpiridina quando aquecido a 100 'C.
A introdu,fw de varios grupos alquil via rea('ao de Ziegler tambem e possivel. A piridina e o terc-butilitio reagem a
-70 'C, produzindo 2,6-di-terc-butilpiridina atraves dos compostos mono e dilitiados, e em temperatura superior pro-
duzem tambem o 2,4,6-tri-terc-butilpiridina.
H
0
tero-Buli

tero-Buli

N

I H
Li
u

tero-Buli
A
-UH
A substitui<;ao na 4 da piridina e tambem possivel com compostos organolitios. Por exemplo, 2-litio-1,3-
ditiana forma o prodmo 4-substituido; dialquilcuprato de litio, na presen<;a de agentes adlantes, forma principalmente
1,4-diidropiridinas; e LiCu(CH
3
)
1
forma dois produtos na presen<;a de CIC0
2
CH
3
.
0
N
UCu(CH
3
)z
CIC0
2
CH3
Q.

C02CH3
majoritario
A piridina forma complexos com reagemes de Grignard. Em analogia com a rea<;ao de Ziegler, principalmente
produtos 2-substituidos sao obtidos com RMgX livre de eter. Por exemplo, com 11-BuMgl uma mistura de 2- c 4-n-
butilpiridinas e formada (1:100) c, na presen<;a de excesso de Mg, a propor<;ao do complexo diidropiridina au menta
para 3:1. No entanto, se cloreto de butila e Mg sofrem em piridina qucnte, entao o produto 4-substituido e
obtido, na maioria das vezes, exclusivamente (1:100). Outros metais (Li, Na) catalisam esta rea<;ilo.
R
0+
RMgX
u+
6
N N R N
'
H
0
A
'
0
'
+M:
'

'
RMgX
'
' '
'
'
... ______ ..,.
----------
--.1
M =Metal
-M
eN
eN
M<D M
9
x<D
Uma mudanc;a no mecanisme da reac;ao para urn processo radicalar e sugerida para a reversao na regiosseletividade
da alquila<;ao. A transferencia de um eletron do metal para a piridina produz o anion radical que reage com RMgX para
fonnar a 1 ,4-diidropiridina c, finalmente, a piridina substituida na posic;ao 2 ou 4,
ADit:;:OES DE NUCLE6FILOS A iONS PIRJD!NIO
Ions N-alquilpiridinios sofrem adi.;ao de ions hidr6xidos reversivel e exclusivamente na posi\ao 2, formando 2-hidr6xi-
1,2-diidro-Nalquilpiridinas (pseudobases), que podem ser oxidadas por oxidantes suaves para N-alquil-2-piridonas.
146 Piridina
H
(\
N OH
I
CH3
K
3
[Fe{CN)s]
-2H
ions piridinio com substituintes no nitrogenio tambem sofrem de 0- e Nnucle6fllos via C-2 pam fom1ar
o produto alquilado. Este processo e seguido pela abertum do and, provavelmente em um processo eletrodclico, no N/C-
2 resultando na forrna\"'lO dos 1-azatrienos de Zincke, confonne a correspondente do ion pirllio).
0
+NuEl
2

A

1 Nu
A
A= substituinte aceptor (ex.: CN, SO,, 2,4-dinitrofenil)
0 aldeido e obtido do sal de N-2,1-dinitrofenilpiridfnio com ak-ali aquoso e, pela sua hidr6lise, e formado o
glutaconaldeido. A abertum do anel com anilina e uma troca adicional de amina produz o bisanil do glutaconaldeido.
H20
-Ar-NH2
0
!'\
HO H 0
Ar
Ar- 2,4-dinitrolenil
Anions de compostos com CH acidos (ex.: ester malonico) adicionam-se aos ions piridinios, principalmente no
C-4. Substituintes ja presentes na piridina permitem sequencias de interessantes. Isro e exemplificado pela
formac;ao do derivado 2,7-naftiridina a partir do sal quaternario cia nicotinamida e do ester malonico_
COzEt

EI3N
CO,.Et 1) -HOE!
0
C02El
?'"
(i)
+ (
20 oc
2)-2H
(N (NH2
-H (i)
(N

NH2
(N
.0
(NH
C02Et
Ar 0
Ar 0
Ar 0
Ar = 4-nitrofenil
REATIVTDADE DE CADEIAS LATERAlS DA PIRlDINA
Alquilpiriclinas participam de rea<;6es semelhames as do benzeno, tais como halogena<;ao de cadeias laterals e
funcionaliza<;ao oxidativa. lsto e mais pronunciado nas posi<;ocs 2- e 4- do que na 3-. Experimentos de troca
HID em 2-, 3- e 4-picolinas com uma vdocidade relativa de troca de 130:1:1810 (MeOD/MeONa a 20 'C, em tolueno
JOS) demonstram este fato que se deve a ressoniincia de estabiliza<.;iio dos carbanions correspondentes com a parti-
cipa<;iio do nitrogenio do anel, o qual nao esta disponivel para o anion 3-piridil.
Piridina 147


.. I
Carbanions 2- e 4-alquilpiridinios podem ser gerados em tipicamente termodinamicas (equilibra(:aO) ou em
presenp de bases fortes (amidetos de metais alcalinos e compostos organolitios) em meio apr6tico ou, ainda, por bases
fracas (hidr6xidos. alcoolatos ou aminas) em meio pr6tico.
Sob cat{tlisc acida ou em presenp de acidos de Lewis, 2- e 4-alquilpiridinas do tipo anterior estarao em equilibria com
bases metilCnicas tautomCricas
1
as quais podcm atuar como enaminas.
ions alquilpiridina e N-alquilpiridinio participam de rea(:iics catalisadas por bases ou acidos com reagentes eletrofilicos
prefcrencialmente nas posil'iies 2- e 4-"benzilicas". Por exemplo, o grupo CH
3
das 2- ou 4-picolina pocle ser alquilado,
carboxilado c acilado via condensa,ao de Claisen. As adi(:oes ald61ica, ald6lica multi pia e condensa,ao ald61ica tambcm
sao possiveis.
0
CHzOH
II
CsH
5
CH
0
HOCH
2
CH
2
0H
AczO
:? AcOH
CH
2
0
:?
"
"
N
N
N
Por exemplo, a sfmese de 3,4-dietilpiridina e efetuada pela seletiva da metila cia 4 da 3-etil-4-
metilpiridina seguida de
SiNTESE
Algumas rotas principais sao utilizadas para a de aneis piridinicos.
Via
Cornpostos 1,5-dicarbonilicos
c'"c'c
I I
c c
N
c'"c
c
I I
c c
N
t
--0-
c
c'" 'c
I
c
.,..C
N
N
Os compostos 1,5-dicarbonllicos. sob tratamento com NH,, sao cidocondensados para formar 1,4-diidropiridinas, as quais
sao desidrogenadas e fonnam piridinas. A fonna0 de diidropiridinas podc ser vista como a de uma dupla enamma.

oxida'ii!o.l
-2H ::-.
R N R
I
X

I
(OH
Se o substituime R com em urn <>-CH,, a condensas:ao akl6lica intmrnolecular para fom1ar cicloexanonas compete com a
forma<;:ao de 1,4-diidropiridina. lsto pode ser eviwdo usando-se hidrocloreto de hidroxilamina para a cidocondensa<;:ao.
Nesses c.rsos, a desidrogena,ao toma-se trivial, devido ao intennediiirio Nhidroxilado permltir a elimina<;:ao de H,O, produ-
zindo diretamente o derivado piridinico.
-1
Piridina 149
I ,5-Dicetonas pod em ser obtidas pel a de Michael de um enolato ou uma enamina a compostos carbonilicos
a,j3-insaturados. A funcionalidade 1,5-dicarbonilica pode ser substituida pelo 2-alco6xi-3,4-diidro-2H-piranos (5-
cetoaldeido mascarado), os quais sao obtidos pela rea,ao de hetero Diels-Aider de !3-enonas e eteres vinilicos que, por
tratamento com hidroxilamina, fornecem piridinas.
Dialdefdos glutaconicos
H2NOH.HCI
-H20
-HOEt
Dialdeidos glutaconicos sofrem cicliza.i.o com NH
3
e geram piridinas. N6xido de piridinio e ions piridinio Nsubstitui-
dos sao produzidos com hidroxilamina e aminas primarias, respectivamente. Com acidos, o ion pirilio e formado reversivel-
mente; assim, derivados da piridina tambem podem ser obtidos pela rea.i.o do ion pirilio com NH
3
e aminas primarias.
Pent-2-ene-1,5-dionas sao intern1edi:lrios na fom1a\ao de 3-acilpiridinas a partir de 1,3-dicetonas e NH
3
e resulram de uma
condensac;ao de Knoevenagel de duas moiCculas de
de Knoevenagel
A condensac;ao de Knoevenagel e uma reac;ao tipo aldol catalisacla par base, e o mecanismo depende do substraw e do tipo
de catalisador usado. Na sintese de piridinas, ela permite a sintese de compostos 1,5-dicarbonllicos.
Mecanismo da de Knoevenagel
150 Piridina

R
5-Aminopentadienonas fonnaclas pe!a acli(:aO do ester j3-aminocrot6nico e nitrilas ao a!deido- ou as cetonas aceti!enicas
cidizam termicamente com perda de HzO, formando clerivados do ftcido nicotlnico.

Mecanismo
A cicloconclensar;ao do ester J3-aminocrot6nico com compostos clicarbonilicos tambem ocorre via intermedi<irios
5-aminopentadien6nicos, formanclo derivados do <lciclo nicotlnico.

Mecanismo
CO,Et
-


-H20 A ..
N CzHs
Pin"diiW 151
Numerosas alquilpiridinas sao formadas em fase gasosa pela de compostos carbonilicos com NH
3
.
0 curso destas e complexo e ainda pouco entendido; por exemplo, 2,6-dietil-3-metilpiridina e formada
de dietilcetona e NH
3
Esse processo ocorre com a ou da dietilcetona formando vinil
cetona. A de duas cetonas conduz a 1,5-dicetona que, ap6s com NH
3
seguida de
produz 1,4-diidropiridina.

0
'
'
:-2H
'
'
f

0
Sfntese de Hantzsch
2% Pt-Si02
300 oc

0

------:
..
N i-2H
'
A sintese de Hantzsch da piridina e urn mctodo de consideravel abrangencia e flexibilidade. Na condensa('ao de qua-
tro componcntes, duas moleculas de urn composto 13-dicarbonilico reagem com um aldeido e NH
3
, formando 1,4-
diidropirimidinas que podem ser desidrogenadas a piridinas.
da enamina
Mecanismo

'
: : +NH :_H 0
-H20:-----------' 3: 2
f R '. f

3
condensa,ao de
R K:oevenagel j(R1
R
2
0 H2N R2
enamina
//<(
(
'
'
'
___ j ___ :1nR1
R
2
0 H2N R
2
R1 =COR, C02R
R2, R
3
= alquil, aril, H
152 Piridina
A forma<;ao das 1,4-diidropirimidinas ocorre por duas rotas: na primeira, NH
3
eo composto combi-
nam-se para formar uma enquanto o aldeido e o composto dicarbonHico para produzir uma
cewna resultante de uma condensa<;ao de Knoevenagel; na segunda, uma adi<;ao de Michael da enamina
a cetona forma as 5-aminopem-4-enonas que, em seguida, sofrern ciclocondensa<;ao. De forma alterna-
tiva, as duas moU!culas do composto interagem com o aldeido via condensagao de Knoevenagel segui-
da pela adi<;ao de Michael, formando o sistema 1,5-dicarbonmco que sofre ciclocondensagao corn l\H
3

Em modifica(:6es da sfntese de Hantzsch, P-enaminonas deslocam uma molecula do composto e a
enona sofre uma cidocondensa<;ao com a ou os compostos 1,5-dicarbonilicos com NH
3
.
Rearranjo de Ciamician-Dennsted
0 rearranjo do pirrol para formar 3-halo piridina ocorre sob tratamemo com dialocarbenos gerados de halof6rmios
(CHX,, onde X Cl, Br e I) na presen<;a de excesso de uma base forte (l\aOMe).

do dialocarbeno
X
Q
l
H
base forte
X
I ;'1
8
e desprotonac;ao

X H -BH
CHX3, onde X Cl, Br, I
Mecanismo de
0
(\ inserc;ao de
:C X2
NV
I
H
(}X
N
3-Halo piridina
;;4}> :CX2
Dialocarbeno
-BH
-X
CJX
3-Halo piridina
Piridina 153
Sfntese via cicloadi9ao
N-Feni!aldiminas reagem como 1-azadienos com acido maleico fomecendo tetraidropiridinas. Estas,
por sua vez, podem ser convertidas a correspondente piridina por desidrogena<;ao.
-
A isomeriz.1.;:ao terrnica de 2H-azirinas amino-substitufdas resu]ta na fom1ao;:ao de 2-azadienos. Esses interrnediarios
reagem com alquinos ativados, por exemplo, com ester acetilenodicarboxilico (EAD). em uma rea,ao de Diels-Aider,
gerando diidropiridinas que aromarizam com elimina<;ao de amina e fom1am o ester 3,4-dicarboxilico piridfnico.
As iminas com substituintes aceptores, por exemplo, a Ntosilimina do ester glioxllico, adidonam-se a 1 ,3-dienos (ex.:
2,3-dimetilbuta-1,3-dieno) para produzir tetraidropiridinas. A eliminao;:ao de acido sulffnico, saponiflcao;:ao e desidrogenat,e<'io
conduzem a acidos 2-carboxllico piridfnicos.
A liga<;ao c .. N. fracamente dienofilica das nitrilas, sofre cidoadio;:ao [4+2] com dienos convencionais somente sob con-
di(:oes severas e quando ativada por substituintes aceptores fortes. Par exemplo, benzonitrila e tetrafenilciclopentadienona
rea gem forman do pentafenilpiridina via um intermediario bidclico seguido de descarboxila,ao. A trifluoroacetonitrila eo
1,3-butadieno fomecem 2-trifluorometilpiridina ap6s desidrogena<;ao termica da diidropiridina inidalmente forrnada.
400 C,
lase gasosa.
Sintese via transfonna91io de aneis
Furanos com funcionalidade acil ou carboxila na posi,ilo 2 silo transformados em 3-hidroxipiridinas-2-substitufdas pela
a<;ao de NH, na presen<;a de sais de amonio. As 5-aminodienonas silo proposws como intennediiirias.
154 Piridlna
Uma rota elegante partindo de esteres 5-alquilfuro-2-carboxflicos leva a 3-hidroxipiridinas-6-substituidas. Ocorre via 1,4-
mewxilac;:iio elerrolitica do sistema furiinico e, atraves do tratamento do diidrofurano com a am6nia, obtemos a correspon-
dente amida carboxilica que, submetida ao tratamemo com LiAlfi., leva a amina furunica correspondeme. Sob
com acido aquoso, o tetraidrofurano, obtido pell! hidrogenat;Jo do intermediario diidrofuriinico, fomece a 3-hidroxipiridona.
Os oxaz6is reagem como 2-azadienos com alquenos, produzindo derivados da piridina de varies tipos. Com enaminas e
inaminas ou diazinas e triazinas, sofrem de Diels-Aldcr com demanda inversa de eletrons. lsso leva a piridinas via
clcloadir;ao de 1,2,4-triazina.
Varios diazepinos formam piridinas via contnwao do aneL Por exemplo, a tenn6lise de 1-etoxicarbonil-4-metil-1 H-1 ,2-diazepino
leva ?t 4-metilpiridil-2-carbamato via isomeriza.;ao de valencia. 0 diazanorcaradieoo gerado sofre quebra cia liga,;ao N-N com
aromatizac;iio. Por outro Ia do, et6xido de s6dio abre aneis de sete membros, gerando a forma<;:lo de (Z,Zl-ci;modieno que recicliza
para formar 2-amino-3-metilpiridina com mptura da funcionalidade uretana,
CAPITULO 26
Pi peri dina
0
I
H
E urn dos a gentes quimicos encontrados na pimenta-preta (Piper sp.), daf o nome piperidina.
A piperidina e pane de uma seric de cstruturas com uso terapeurico. E estrutura-chave de farrnacos antiparkinsonianos
(bupidina e besonprodil) e ainda tern efeito antipsic6tico, antiviral, metab6lico, imunomodulador, antiinflamat6rio e
cerebrovascular.
o
V
antipsic6tico :
5-HT-antagonista "'- F
't'
N.HCI
0
HO
antiviral
inibidor da endonuclease
inibidor de viral
""
antiparkinsoniano
0 UUCI


l , antiinflamat6rio
SfNTESE
antagonista de NMDA
GABA e inibidor de MAO
fo tratamento de auto-imunes

A de heterocidos via cicloadi\'ilO e provavelmente a estrategia mais usada para preparar piperidinas. Esta
abordagem e cliferente e indui substitui(:ao nucleofilica, amina,ao redutiva, met{!lese, rea,oes ald6licas, condensa,ao de
Dieckmann e rea<;6es do tipo ene.
nucleofilica
A rca,ao de substitui,ao nudeofilica e um metodo confiavel paro sintetizar pipcridinas e repousa sabre a sfntese de
uma cadeia linear que ji\ contenha o padrao de desejado.
de 1-am.ino-5-haloalcanos
A cnvolve uma intramolecular tipo s,. Piperidinas tambem sao formadas pela ciclizao;ao de
1,5-dialoalcanos com uma amina primari'L
Clx
I
R
X = halogenio
A = H, alquil, aril
-HX
0
I
R
-2HX
R-NH
2
Bases fortes, como hidreto de s6dio, podem ser usadas para a forma,ao deste tipo de a net
CsHs 0
: II C H
= p/ 6 5
N/""
H
Cl
t-BuOK
DMF
A principal dificuldade desse tipo de cidiza\'ao, comparada a substituti,ao nudeofilica intramolecular, e a escolha da
concentras;ao dos reagentes. Uma misrura de rea,ao muito diluida torna a rea,ao rnais Jenra e, se for muito concentrada
ou se a nudeofilica for muito lenta, poder:i ocorrer polimeriza,ao.
Reac;iio de aminas com acetatos e mesilatos
Uma forma de conseguir urn deslocamento 6-halogenio porum grupo amino e atraves da conversao deste num born
grupo de partida, tal como urn acetmo ou um mesilato de urn grupo hidr6xi. Mais freqiientemente, mesilatos ou rosilatos
sao usados como grupos de partida para a forma,ao de piperidinas via cicloadh;ao intramolecular.
Rea,ao de bistosilatos com aminas primarias e rambern conhecida na litemtura.
de aminas com alco6is
A cidiza"'o para obter piperidinas pode ser feita partindo-se direrameme de alco6is. Embora esta seja pouco
usada, pode dar rendimentos muito bons e evitar etapas extras, como a necessidade de forma-;ao de haletos ou mesilatos.
Quando urn alcool primario e urn gmpo acetato estao presentes na mesma molecu!a, a cicliza,ao sob as condi<;:oes cia
rea<;:ao de Mitsunobu [(C
6
Hs),P, DEAD, 1BF] ocorre para formar someme a piperidina.

OH
do reagente de Mitsunobu
(CsHshP, DEAD
THF
..... oX

OH
e
:Nuc
l
I
Pi ina 157
Mecanismo
H

eN x--..
1-BuO:!C'''" 0
OH
-PO(C5Hsh

H-Nuc + N X
1-BuO:!C''''' 0
OH
Rea<;ao de aminas com aneis de tres membros
Um merodo eficiente de de 3-hidroxipiperidlnas envolve a abertura de ep6xidos e subseqUenre cicliza9io.
:tc:x MoOH, 0
N3 OH
I.. ...... ...... oX

As rea,6es de oximercuria,ao tambem podem ser empregadas para a obten,ao de piperidinas, e o tratamento de urn
amino-alqueno com trifluoroacetato de merctlfio e KBr formam o cation mera:irico que imediatamente cicliza e forma a piperidina.
OBn
BnO ..... Hg(OCOCF3)2
l ... KBr
NHBn
OBn
BnO .... QOBn +
4
HgBr

OBn
_,... BnO .....


Bn
Amino-alquenos podem igualmente ser ciclizados na presenl'a de trlflatos de selenio quiral, formando piperidinas.
A rea<;ilo ocorre via urn inrermediario catiOnico arilselenio. 0 selenero resultante pode ser reduzido empregando
(C
6
H
5
)
5
SnH e AIBN.
JO
CeHs BocHN
se
IArse>-() l
BocHN J
OEt SeOTf OEt
Se*=
catalitica
A sintese de piperidinas a partir de piridinas rem sido inrensamenre investigada e mosrra-se uma ferramenta sinretica
imponante para a obren,ilo de derivados piperidinicos 3,4,5-trissubsrituidos.
158 Piperidirm
R
0
N
__ H_z --,-----... RO
catalisador
N
H
Piridinas podem ser reduzidas para diidropiridinas, tetraidropiridinas ou piperidinas atraves de urn processo de uma
ou duas etapas.
Redus;ao para piperidina
A redu0lo completa de piridinas para piperidinas pode ser conseguida usanclo hidrogena,ao. Para tanto, cliferentes
catalisadores, tais como "Pcl/C", "PrO," ou "RhiC", podem ser usados. Quando piridinas substitufdas sao usadas, proble-
mas com cliastereosseletividade podem surgir, com o principal produto sendo geralmente as piperidinas syn, embora
misturas de dias[ereois6meros sejam observadas na maioria dos casos.
A redu,ao do dial seguinre, empregando ''Rh/C" como catalisaclor, leva a 3-hidroximctil-5-hidr6xi pipericlina com rela,ao
syn dos substituintes.
HOU
I OH
"' N
_H_::2;_'
40 atm, 50 C .)
N
I
H
A redu,ao de 2,4-piridinas usando diferentes catalisadores, so!ventes e de rea,ao foi estudada. A mistura de
catalisadores proporcionou melhores resultados em termos de cliastereosseletividade, e uma misturn de "Rh/Pd" (1:9)
mostrou ser a ideaL
Deviclo a rnzoes de solubilidade, a foi conduzida com o sal de piridinio em meio aquoso. 0 melhor
resultaclo em termos de diastereosseletividade foi obtido na presen('a de NaOH (l eq.).
P03H2 P03H2
:?'
H
2
, Rh+ Pd/C, NaOH
12 atm, 20
6
C

"' N C0
2
H N C02H
I
H
Um exemplo da aplicn('liO da de piridinas para a sfntese de piperidinas 2,4-dissubstituidas, frngmento d" molecula
do inibidor de protease palinavir, e mostrado a seguir:
9H
BnOC''"''o
2 '
Cbz
1) 03
2) Ox. Jones
3) BnBr, Na2C03
4) K-Selectride
1) n-Buli, CBzCI
0
..
, ... lNJ
C02R*
1
1) NaOMe/MeOH
2) 10% HCI
0
&
TIPS
2) Zn, HOAc If'"''
Expansao de aneis e rearranjos
Pirrolidinas
estrategia tern demonstrado ser urn metodo alta mente estereosseletivo para a sintese de piperidinas 2,3-dissubstitu!das
a partir de fiLbenzilpirrolidinas. 0 tratamento da N-benzilpirrolidina com cloreto de metanossulfonila e trietilamina leva
'' forma-;:ao do intermediario azonio-biciclo[3_ LO]hexano que, quando tratado com acetato de amonio, sofre expansao do
anel, formando a acetoxipiperidina.
CsHs'!
O
N ",,CsHs
,,
''"''OAc
Rearranjo radicalar intramolecular
Cicliza-;:ao 5-exo intramolecular do rridfcal pro pi! 3-(2-metilenoaziridin-I -il) gerado a partir do correspondente selenero
empreg:rndo n-Bu
3
SnH/AlBN leva a forma.,rw da piperidina.

n-Bu
3
SnH, AIBN
C
6
Hs,calor
H
(()
H H
Em cidoadi<;:6es, a rea<;:ao de Diels-Aider e uma das mais usadas para a sfntese de aneis de seis membros. De maneira
similar. a rea<;:ao de aza Diels-Aider e uma ferramema importante para sintetizar piperidinas. A metodologia e aplicada
principalmente para a rea<;:ao de dienos com iminas. Tambem e conhccida a rea<;:ao de iminas o:,J3-insaturadas (aza-dienos)
com alquenos.
de imino Diels-Aider
de imino Diels-Aider necessitam de um dieno rico e uma imina pobre em clt'trons De modo geral. a imina e
protegida como uma sulfonamida ou como uma sililamina. embom a rca<;:ao de dienos protegidos como benziliminas se1a
tarnbem conhecida. As de imino Diels-Alder gemlmente sao lentas e tipicamente catalisadas por acidos de Lewis
(ex.: ZnCI
2
). A velocidade da depende principalmente da reatividade da imina de partida, podendo ser usada uma
serie de dienos ricos em eletrons.
+
OBn
(
C0
2
Et
ZnCI
2
NTs
0
,,,C0
2
Et
) '
'oBn
de Diels-Alder de aza-dieno
A aza Diels-Alder de urn dieno com uma imina e conhecida para a sintese de piperidinas, mas a rea.;:ao aza-
dieno Diels-Alder e usada raramente. Este tipo de rea.;:ao e dificil, ja que os aza-dienos sofrem baixa conversao e
competitiva de imina e
Urn grupo retirador de eletrons no nitrogenio da aza-dieno facilita a rem;ao, substituintes na posi<;:ao 2 reduzem a
velocidade de e grupos eletron-retiradores aceleram. Grupos, tais como lSO,C
6
Hs e i\LP(O)(C
6
H,),, sao uma boa
escolha.
0 produto aza Diels-Alder endo e favorecido (acima de 95%) tanto na rea<;:ao rermica quanro na rea,ao promovida por
pressao (a mais comum) 0 solvente nao parece ter papel importante na reatividade ou diastereosseletividade da rea<;:ao.
A aza Diels-Alder e importante para a s!ntese de piperidinas 2,3,4-trissubstirufdas.

. C'
OAc
C0
2
Et

I
(NIO\Ae +
yoAc
C0
2
Et
Toluene
.:1
CAPITIJLO 27
Pirimidinas
e
N
)
N
Dos tres aniilogos isomericos do benzeno (piridazina, pirimidina e pirazina) que contem dois atomos de nitrogenio
(diazinas), a pirimidina c seus derivados sao os mais importantes. Ambos os ticidos ribonucleicos e desoxirribonudeicos
contem citosina (2-hidr6xi-4-aminopirimidina): o primeiro grupo contem uracihl (2,4-diidroxipirimidina) eo ultimo, timi-
na (2,4-diidr6xi-5-metilpirimidina). Os heterociclos estao ligados atravcs dos titomos de N-1 a ribose e a desoxirribose,
estando as hidroxipirimidinas em uma de suas formas tautomericas.
J5
0
HJ)
OAN
I I
H H
citosina uracil a
A seguir, veremos a estrutura dos acidos nucleicos:
\
0
0
I
0
HN
: r ~
OAN
I
H
!imina
X
X
X
onde X ~ OH (acidos ribonucleicos) ou X ~ H (acidos desoxirribonucleicos), e B,, Il, etc. sao as bases heterodclicas,
as quais englobam as tres pirimidinas anteriormente mencionadas e duas purinas (adenina e guanina).
A pirimidina, de p.f. de 22,5 'C e p.e. de 124 'C, e um liquido soliivel em \gua, uma base fraca que fonna complexes
com HgCI,. E preparada pela condensa,ao de 1,1,3,3,-tetraetoxipropano com forrnamida sabre Montmorilonita (sfntese
de Bredereck) a 210 'C.
Pirlmidinas
OEt
H9 roEt
.::.HoEi
j
-3 EtOH
2 HCONH
2
-HCOzEt
-H
2
0
'
'
'
HOE! + HCONH2 -:Hco;"E!,.. NH3 ! -H20
'
e
N
)
9 LNH
_._ ------------------ ----------------------- tH
-2 EtOH 11
N
EtO OEt NH
A uracila, a timina, a citosina, o ;iddo barbirlirico eo acido or6tico sao importantes derivados pirimidlnicos,
citosina uracila tim ina acido or6tico
Estes compostos exist em como taut6meros. Hidroxipirimidinas adotam a forma da lactama, enquanto aminopirimidinas
preferem a forma da enamina.
0 acido barbiturico, de pJ. de 245 C e pKa = 4, e urn derivado ureklo dclico, preparado a partir da ureia pela con-
com acido mal6nico/POCI; ou com ester mal6nico e et6xido de s6dio.
0 addo or6tico eo composto-chave na biossintese da maioria dos derivados das pirimidinas de ocorrencia natural. A
sintese e conseguida pela dclocondensa>iio do oxoacetato com S-metilisotioun!ia, seguida pela hidr61ise clireta ou oxidativa
do lntermediario 2-tiometiL
EtONa
-HzO
-HOE!
Muitos produtos naturnis sao derivados cia pirimidina. As "bases pirimidinicas" timina, citosina e uracila sao impomm-
tes "blocos construtores" para os aciclos nucleicos. A 5-metilcitosina (obtida do extrato hidrolitico do bacilo tubercle) e a
5-hidroximerilcitosina (obtida do bacteri6fago cia Escherichia co/!) sao raras.
Aneurina (tiamina, vitamina B,) ocorre em fennento, arroz polido e varios cereals. Ela e preparada comercialmente por
varios metodos sintCticos.
0 aloxano e fonnado em organismos pela degrada\;lio oxidativa do iicido urico. A wilardina e urn aaminoacido
niio-proteinogenico, com uma estrutura uracila que csta presente nas sementcs de alguns tipos de acacia. Uns poucos
antibi6ticos pirimidinicos, espccialmente aqueles isolados de estreptomices, possuem potente atividade antitumoral,
como as bleomicinas. 0 produto comercial e uma mistura de varias blcomicinas, scndo a bleomicina A, (55-70%) e a
B
2
(25-32%) os principals componentes.

0 anel da pirimidina e um constituinte de muitos fimwcos, tais como os quimioterapicos trimetoprim e sulfadiazina,
o inibidor da cliidrofolato reclutasc pirimetamina e o derivado da hexaidropirimidina, hexetidina. usado como um anti
septico oraL
trimetoprim sulfadiazina
c
pirimetamina
hexetidina
Derivados 5.5-clissubstituidos do acido barbiturico (barbitumtos) sao usados terJpeuticamentc: o acido 5,5-dietilbarbirurico
foi o primeiro barbiturato a ser usado (E. Fischer, 1903, verona), barbital): o barbital e seus sais de s6dio sao sedativos,
como tamb<'ln o fenobarbital eo hexab:ubital, que sao mais potentes; o metilfenobarbital e uma droga anriepileptica eo
tiopemal tiobarbitumto, um anestesico de vida curta. Em geral, os sedativos barbituricos estao sendo substituldos por
outms drogas em de sua toxicidade c problemas de depcndencia.
164 Pirimidirw.s
acid a dielilbarbitUrico: R
1
= R
2
= C
2
Hs, R
3
= H
fenobarbital: R
1
= C
2
H
5
, R
2
= C
6
H
5
, R
3
= H
hexobarbitai:R
1
= CH
3
, R
2
= cicloexeno, R
3
= CH
3
metilfenobarbital: R
1
= C
2
H
5
, R
2
= C
6
H
5
, R
3
= CH
3
5-Fiuorouradla e urn ~ g n t antineophlsico, a zidovudinn (3' -azido-2,3-dideoxitimidina, AZ1) e uma droga importante
usada no tf'.!t.amento do H!V, e o acido or6tico e emprcgado no tratamento de desordens mctab61icas.
Dcrivados sulfoniluretas da pirimidina (e 1,2,4-triazina) sao de consideriivel importancia entre os mais rccentes re-
guladores de crescimento introduzidos no Iugar de herbicidas, como o benzofurometil.
0
tiopental
liobarbiturato
'{):0
I
H
fluorouracila
N3 zidovudina
A maioria dos produtos fotogriificos contem 7-hidr6xi-5-metil-l ,2,1-triazol[l ,5-a]pirimidina como cstabilizador de emuls:1o,
preparado pela ciclocondensa,ao do acetoacetato de etila.
SINTESE
0 nucleo pirimid(nico e usualmente construfdo atraves da rota indicada a seguir, e a condensa,ao dos fragmentos
nucleofilicos e eletrofflicos e facilitada por catatisadores kidos ou basicos.
+
0 sistema dinitrogenado e um derivado amidina, no qual a presen\'3 do grupo R determina a natureza do substituinte
na posi<;ao 2 do anel.
.--+ fonnamidina (H)
r--.... amino (guanidina)
R pode ser --+--- hidroxila (ureia, em sua forma tautomerica)
1---+liol (tioureia)
L-_.,. alquil, aril, alcoxil
A escolha do grupo R' determinaci a natureza do substituinte na 5 (usualmente hidrogenio, alquil, alquenil, aril
etc.), X e Y sao grupos carbonilicos ou nitrilas, podendo ser:
Composto fl.dlcaroi.nilicos
fi-Cetoester
Ester malonlco
aCianocctona
aCianoCster
Ponanto, para o substituinte X ou Y 4 e 6), teremos:
CHO
CO,Et
CN
a 4 nao ter.\ substituintc (H)
o substituinte seci uma hidroxila (OH)
forma-se um deriV;ldO 4-amino (NH,)
)<\ a natureza do substituinte na posil'iio 6 e determinada igualmente pela escolha deY.
Metodo de Pinner
. ,, .
1.3-Dicetonas sao ciclocondensadas com amidinas, ureias. e guanidinas, fonnando pirimidinas 4,6-di- c 2,4,6-
trissubstituidas. 2-pirimidinas, 2-tiopirimidonas e 2-aminopirimidinas, respectivamente.
NH
+ R-(
NH2
reagem de forma analoga, produzindo pirimin-4(3H)-onas.
Importantes variat;oes sao as condensa<;oes catalisadas por bases de "blocos de consrru,ao" N-C-N (ureia) com esteres
rnalonicos produzindo derivados do acido barbirurico.

Mecanismo
NaOR
-2 HOR
NaOR
-ROH

0
NaOR R NH

0 0
H
-ROH
Ou com esteres ciano<lceticos via compostos cianoacetil, fornecendo 6-amjnopirimidinonas.

Mecanismo
EtONa
EtONa
-HOR
Pirimidhws 167
Sistemas mascarados podem ser usados como 1,3-eletr6filos. A reafao do eti!Z-ciano-3-etoxipropenoato
com acetamidina demonstra que a re-dfao da ciclizafao no intermediario pode ser controlada pelo meio reacional: urn
meio acido favorece a formafi\0 da pirimidina via a funfiio ester, enquanto urn meio basico leva para a 4-amino pirimi-
dina via nitrila intermedi3ria.
Sfntese de Remfcy-Hull
Sinteses de pirimidinas a partir de 1,3-diaminopropenos ou propanos sao de menor importancia. A ciclocondensafiio
catalisada por base de malonamidas com esteres carboxilicos leva a 6-hidroxipirimidin-4(31-1)-onas.

Mecanismo
Sfntese de Shaw
Derivados uracila e timina sao obtidos do acido cianoacetico e Nalquiluretanas; uma amida e formada e condensa com o
ester ortof6rmico, fomlando 0 eter en6lico; amin6lise leva para urn intermccliario que sofre cicli7"";;1o procluzindo 5-cianouracila.

Mecanismo
REA<;:oES
0
NC ll +
OH
Reagentes eletrofilicos
no nitrogenio-
1) HC(OR)a
2) R2NH2
As diazinas sao essencialmente substancias monob:isicas c consider.Ivelmente mais fracas que a piridina,
Esta redup1o na baskidade e uma consequencia da dos cations monoprotonados devido ao efeito
retirador do segundo atomo de nitrogenio.
iV,N'-Diprotona<;ao e muito mais dificil e tem sido observada apenas em meio fortemente acido.

lis dbzinas reagem com haletos de alquila para fom1ar sais quatemarios, embora menos facilmente se comparadas as piridinas.
Et:,O'BF4
CI(CH,};:CI
(
N
)
N
Mel
MeOH
A piriclazina e a mais reativa nas rea('5cs de alquilac;ao e esta reativiclade tern origem na inter<l<;iio dos pares de eletrons
entre OS atomos de nitrogenio.
Diazinas assimerricamente substituidas podem formar dois sa is quaternaries isomericos, porem subsrituintes influ-
enciam a orienta<;ao, principal mente pelo efeito esterico e indutivo, mais do que pelos efeitos n1esomericos.

Todas as tres diazinas reagem com peracidos, formando N-6xidos, mas deve-se tomar cuidado com as pirimidinas
devido a sua re!ativa instabilidade sob condi,oes acidas.
',,.
e
N
)
N
m-CPBA
CHCI3
Pirlmidi11as 169
(
N
J
N
6-
A regioquimica da ,Qxida('iio de azinas substituidas e governada pelos mesmos fatores que governam a

E quase certo que uma sequencia de adil'iio/eliminal'iio est:! envolvida na rea,ao de halogenal'iio e nao na classica
rea,ao de substitui,ao eletrofilica aromiitica.
e
N
J
N
Br2/CeHsN02
130 C


e
I Cl
H
N
As diazinas sofrem facil adi,ao de alquil- e arilitio, alem de reagentes de Grignard, para formar diidro-adutos, os quais
podem ser aromatizados por oxida,ao. Nas cliazinas que contem substituimes elora ou metilitio, o ataque do reagente
organometalico nfw ocorre no carbona dorado ou metilitio substituido.
de deslocamento
rN

'Ls H
DDQ
T odas as halodiazinas rea gem promamente com nucle6filos "moles'', tais como aminas, tiolatos e anions malonato,
com substitui.,ao do haleto. Todas as estruturas mostradas a seguir sao mais reativas que as 2-halopiridinas.
JN eN
l_.) > >
N N X
X
ax,t\, 6,Cl
N/ N X N N X
Cl Cl NH2
10
fN NH3
(
Ct


N_jlNH: Cl
N CJ

H
citosina
0 deslocamemo nudeofflico de halogenio com amonia e aminas pode ser acelcrado, promovendo o deslocamento
em ;lcida, momento em que o heterociclo protonado toma-se mais reativo que o heterociclo neutro.
170 Pin"midinas
Rea,oes de substirui,ao nucleofilica (SN"") de pirimidinas estao entre as transforma,oes rna is comuns destes heterociclos
(diazinas). 0 deslocamento direto de uma variedade de grupos de partida e bern conhecido, embora a regiosseletividade
entre multiplos grupos de partida ainda seja ativamente explorada.
7
0 Cl
"' N
7
TEA, dioxano
I
CN
NYN
refluxo

l . .J
N
com bases
do C-hidrogenio
SO, Me
NaH
NuH
,....NYSO,Me
N
0
CN

+ .
N Nu
Todas as tres diazinas participam de rea,oes de troca H/D em todas as posi,oes do anel com MeONa/MeOD a 164 'C.
A troca e mais rapida que nas piridinas devido a acidifica,ao, efeito indutivo de retirada de eletrons fornecido pelo se-
gundo nitrogenio.
de diazinas C-metalado
Derivados de litio
Tipicamente, LTMP (litio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina) tern siclo usado para as rea,oes de metala,ao cineticamente con-
troladas de diazinas substituidas.
LTMP
Cl Cl Cl
''t
):
LTMP
(
LTMP
7 N
L Njl_CI
THF/HMPA
Njl_CI
Et
2
0/THF
"'Njl_CI
-70C
termodinamico cinetico
Litio diazinas tambem podem ser preparadas pela troca de halogenio com reagentes alquilitios, mas temperaturas muito
bai.xas devem ser usadas para evitar adi.-;ao no anel.
-(
N\ 1) i-PrMgBr, CuCN-2LiCI
Br 1/
1
2) brometo de alila
N

Pirimidfnas 171
catalisadas por pahidio
de acoplamento catalisadas par paladio (e niquel) ocorrem normalmente com halodiazinas e pirimidinas.
Na quimica de diazinas, derivados de estanho tern sido normalmente usados em de acoplamento e tern a
vantagem particular de poderem ser preparados sem o usa de intem1ediarios arganolitios.
de acoplamento de Sonogashira
A rea('ao de um acetileno terminal com urn brometo vinilico na presen('a de quantidade catalitica de PdCl,(PPh
3
)
2
e
iodeto cuproso (Cui) leva ao acctileno dissubstituido.

I II +
NYN
"-R
OMe
OMe
de acoplamento tipo-Stilie
Rca('fro de uma estanana com urn haleto vinilico catalisada par pahidio que propicia a fonna('fro de pirimidina 5-substituida.
N:;.--

N
com agentes redutores
"'
N Cl
Devido ao seu menor car.lter as diazinas sao facilmente reduzidas quando comparadas as piridinas.
(J
N
N-6xido-diazinas
NaBH3CN
BnOCOCI
MeOH
N6xido-pirimidinas sao mais dificeis de serem obtidas par de heterociclos ana logos, mas podem ser prepa-
radas pela sintese do anel.
172 Pinmidirzas
(CH(0Me)2
CH(OMob
N
6- I
Tolueno/DMF
N-Oxido-pirimidinas freqiientemente comportam-se de forma anomala, gerando produtos de abertura do anel.
Me Me
CH2(CN)C02Et
Ac20 H
Me N Me N
I I
o- OAc
Oxidiazinas
Entre as bern conhecicbs pirimidinonas, estao os sedativos barbitUricos.
J:
2
RvtNH
lN1o

H H
barbituricos
uracil a tim ina citosina R, = R,= H = acido barbiturico
REA<;:6ES
com reagentes eletrofilicos
A com bromo ou formaldeido/HClleva aos correspondentes proclutos 5-bromaclo ou dorado.
com reagentes nucleofilicos
As diazinonas sao susceptiveis ao ataque nucleofilico. As ocorrem via adutos tipo-Michael mais do que pelo
ataque no grupo carbonila.
MeMgCI
X
o /Me

/Me
N CsHs N
- A
H NC
0 N 0
NC Me Me
C5Hs
com bases

De forma semelhame as piridonas, as oxidiazinas sao facilmente desprotonadas sob condi;;oes suaves para formar
anions ambidentes, OS quais podem ser alquilados em condii;OeS de transferencia de fase.

A C-litia1ao de derivados da uridina tem sido estudada como meio para a introdu(:iiO de grupos funcionais no C-5 e C-6.
0 0
5 eq. lDA
o

l' )lNH
.. n-BuBr

oxo
Me Me
oxo
Me Me
A NH-prote,ao e desnecessaria para a metala;;ao da cadeia lateral da 6-metil pirimidin-2-ona.
Deslocamento do oxigenio
2 equiv. n-Buli
THFfTMEDA
Oxidiazinas, com o atomo de oxigenio a ao nitrogenio, podcm ser convertidas nos halo- e tiocompostos correspondentes.
0
POCh
.. CsHsNEiz
0 0
H
Cl 0

0
H
5-l!idroxipirimidin-2,4-dionas reagem como cetonas na 5 e participam da rea,ao de condensa9o de Wittig.
catalisadas por metais de
de acoplamento de Suzuki-Miyaura
A rea<;ao de acoplamento cataDsada par paliidio entre haletos orgiinicos ou trillatos com organoboran.1s, sob condig)es biisicas,
e um metodo versiitil para a forma<;ao de ligag)es carboncxarbono. 0 metodo tolern a presen\'<] de muitos grupos funcionais.
OBll-t
,y N
Br'C B(OH)2
,__ II Pd[P(CsHshf4/DME
aq.
OBu-t
NH
I II I
NAO
A
Aminodiazinas
Aminodiazinas existem na forma de amina.
Rearranjo de Dimroth: as bases promovem o rearranjo de sa is quaterni\rios via processo de abertura do aneL

NaOHaq.
A
rN
rearranjo __,.
N NHMe
Mecanismo do rearranjo de Dimroth
Um grupo amino e suficiente, na maioria dos casos, pam permitir uma reav.1o de substirui010 eletroffiica, como a halogena\-'iiO.
Alquildiazinas
Todas as alquildiazinas, exceto as 5-alquilpirimidinas, sofrem de condensacao, as quais envolvelt1 desprotona<;ao
do grupo alquil.
OH

CCI3
%CCH=O
1/
N
)
piridina ,__)
N N
CAPfTIJLO 28
Purina
Purina e urn composto heteroddico aromatico constituldo da fusao de urn anel pirimidinico e urn and imidnz61ico. 0
termo "purina" foi cunhado pelo quimico alemao Emil Fischer (Premia Nobel de 1902), em 1884, que foi o primeiro a
simetiza-la em 1898.
Duas purinas, adenina e guanina, sao componentes dos :kidos nudeicos DNA e RNA. Seus nucleosideos e nucleo-
tideos tamhem tern papeis significantes no metabolismo e em sua regula,ao. Outras purinas de ocorrencia natural sao
precursoras ou derivadas da adenina ou guanina, ou mesmo dos alcal6ides, como teofilina, :kido urico, teobromina e
cafeina.
NH2 0
O CH3
(X)
"'Jc
CH,_ ~ ~
N I ~
N _f
H2NAN N, O ~ N
N '
H H I
CH3
adenina guanina
cafe ina
Muitos farmacos, particularmente do grupo dos anticancerigenos e amivimis, estiio cstruturalmente relacionados com
as purinas ou seus derivados. Exemplos induem alopurinol, acidovir e pentostarina. Estes e outros compostos relaciona-
dos afetam seletivamente processos biol6gicos pela intem,ao com enzimas ou receptores no Iugar dos ligantes naturals
com os quais se assemdham.
alopurlnol
As purinas sao bloquimicamemc imporrantes como componentes do DNA e RNA e sao rambem encontradas em varias
biomoleculas, tais como: ATP, GTI', AMP ciclico, NADH e coenzima A.
Por raz6es hist6ricas, a numeras:ao da purina (imidazo[4,5-d[pirimidina) nao segue as regras da !UPAC, e a numera,fw
do anel da purina e feita como segue:
A purina participa de reap:ies com elerr6filos e nucle6filos. A protonarao da purina ocorre no JIL 1 e a alquila,;ao, no
JIL7 ou N9. J\Lalquilas;:oes em N-7 e N-9 sao observadas com sulfato de dimetila, iodometano e acetato de vinila.
A rea(:ao de substirui,;ao nucleofi!ica arornatica (SNAr) pode ser feita na propria purina e tambem sabre a haloalco6xi-
e alquiltiopurinas. A de Chichibabin da purina com KNH, em NH
3
lfquida conduz a 6-aminopurina.
-H ,/
/
i
+NHf>

J!)
N N
Mecanismo da de de Chichibabin
R
0
N
..
complexo de I
adson;ao +@
Na
h
N N
e .. e I
Na H
sal des6dio

N H :H
e .. v 1 e "'1
@ H NfH
Na
complexo
u-anionico
A fonna<;ao do anion 7 ,9, rcsultado de efeitos eletrostaticos, dirige a acliv.1o da amida para a posiv.1o 6 do anel cia pirimidina.
substituimes halogenio na purina apresemam habilidade de grupo de partida c diminuem na serie C-6, C-2>C-8.
lsto e dcmonstrado pelos passos sinteticos, levando a 2,6,8-tricloropurinas a guanidina.
A alo de NaOH sobre a purina tridorada leva a substitnilo do Cl-6 pdo OH e a formar-;Jo da 2,8-dicloro-6-hidroxipurina,
A reas:ao da hidroxipurina com am6nia introduz o grupo NH
1
no C-2, formando 8-cloro-guanina, a qual e redutivamente
- 'desidrogenada a guanina,
0 ataque seletivo pelos nucle6filos sobre o anel da pirimidina triclorada nao ocorre provavelmeme devido a formas:ao
primaria do anion.
NLN

N
Se a fom1a<;ao do anion nao e possivel, por exemplo, na alquiJa,ao do N9 da tricloropurina, o ataque nucleofilico
inicial ocorre no C-8 do and do imidazoL
No sistema purinico, as transforma;;oes de aneis tambem sao observadas. Por exemplo, 6-imino-1-metil-1 ,6-diidropurina
isomeriza para fomlar 6-(metilamino)purina pela av.J.o de alcali aquoso,
0 primeiro passo e a adivlo de H,O no C-2 com clivagem do anel pirimidinico, formando o derivado imidazoL Seu
tautomero recicliza para o sistema purinico em um rearranjo de Dimroth.
SiNTESE
E lmponante notar que, na retrossintese da purina, os C-2 e C-8 cstao no nivel de oxida;;ao do ;kido f6rmico. Por-
tanto, dois tipos de divagem de liga,ao, nominalmente a ou b, podem ser considerados.
178 Pl!ril!a
As simeses de purinas partem das 4,5-diaminopirimidinas ou de derivados 4(5)-aminoimidazois-5( 4)-carbonamidas
sobre as quais sao constmidos, rcspectivameme, o anel imidaz6lico ou o pirimidinico.
Sfntese de Traube
No labornt6rio, as purinas sao sintetizadas, na maioria das vezes, exclusivamcntc pela de 4,5-diamino..
pirimidinas com acido f6rmico ou com derivados desse acido.


N \
H
Mecanismo

N \
H
A fom1.1n1icl1 (variante de Bredereck cia sintese de Trnube), fommmidina, ester ortof6m1ico, acetato de dietoximetib, reageme
de Vilsrneier (DMF e POCI,l e o acido ditiof6m1ico silo usados como derlvados do acido f6m1ico. 4,5-Diaminopirimidinas sao
obticl'lS de 4-aminopirinlidinas pela nitrosa0io com HNO,, seguida pela do nitro composto.
Ern alguns casos, as purinas sao preparadas pel a de imidaz6is 4,5-dissubstituidos com acido f6rmico,
por exemplo, a 9alquilpurin-6(1JJ).ona e obtida da 1-alquil5-aminoimidazol-4-carboxamida.

Mecanismo
As purinas tambem podem ser derivadas de simples "blocos construtores". Por exemplo, a purina e formada pela
tenn61ise da formamida, pela de N-cianometilftalimi<b com tris(fonnamino)met.1no ou com acetato de fom1amidina
em formamida ou butanol.
0
c< CN
lo. ) ____ N) .A- I N_j +
N \
HC(NHCH0)3
H 0
A hipoxantina <' obtida via one-pot, aquecendo-se a acetamido-cianoacetato com NHJ etan6lica, acetato de
am6nio e ester ortof6rrnico.
NH3 e
(NH4fil CH3COO
HC(OEt)3
'
'
'
'
'
'
'
t e
CfJ CH3COO
NH2
....... ._
NH2
4
'
'
A do sistema purinico prova\elmente ocorre pelo caminho da aminoimidazol carboxamida. 0 imidazol
4,5-dissubstituido resulta da intera<;Jo cia aminocianoacet.1mida eo acetato de formamidina (aceta to de metanimidamidio),
derivaclo de NH,, acetato de am6nio e HC(ORL
Este tipo de da purina c tamb<bn chamado de simese abi6tica, definida como a sintese de compostos essen-
ciais para os organismos vivos de materials nao-biol6giLos no curso da quimica.
CAPiTULO 29
Diidropirimidin-2( 1 H)-onas
z
R02C N"H

I
X:o:O,S H
Recentemente, 5-acil-1,2,3,4-tetraidropirimidin-2-onas (DHPMs), conhecidas como compostos de Biginelli, tern recebi-
do significante em fun.;-Jo de seu espectro de propriedades bio!6gicas. Por exemplo, estes compostos sao b!o-
queadores de canal de calcio muito potentes.
A pode ser conseguida pela com CrO, em presen(:a de H.SO,, AcOH e Ac
2
0, entre 0
e 10 C, ou pela eletroqulmica em elerrodo de grafite. 0 ultimo processo, porem, e de valor sintetico
limitado.
E!O
Urn omro rnetodo apropriado para a de diidropirimidinas e a oxida,;ao com paliidio/carvao. A
rea,ao e convenientemente conduzida ern difenil eter a 230 C, mas e inaplidvel para derivados de esteres.
NC
l
!Jiidropirimidf11-2(Ill)-t.mas 181

A como catalisador de Adams-PI em acido acetico a temperatura ambienre, ou com niquel de Raney
a 145 c, primeirameme, afeta somente o anel fenila e conduz a cicloexildiidropirimidina. Sob mais dras-
ticas (niquel de Raney, 175 c), o anel fenila e a dupla liga<;ao do anel pirimidina sao hidrogenados e a hexaidropi-
rimidina e formada.
A hidrogena<;ao seletiva da C=C do anel diidropirimidina pode ser conseguida usando como catalisador o 6xido
misto de cobre-biirio-<:r6mio, a 200 oc, em etanol. Sob estas condis:oes, o anel aromatico permanece inafetado e a
bexaidropirimidina e formada.
Nas mesmas condi,oes, a dupla restante pode ser hidrogenada. A hidrogenao;ao extensiva como catalisador CuBaCrO,
a 250 oc, sob alta pressao, diva completamenre o anel pirimidina e fornece alco6is alifaticos substituidos.
niquel de Raney
NH 145 'C EIO;z
ou Adams-Pt
N 0
l
H
CuBaCrOl
200 C
niquel de Raney
175 C
0
nfquel de Raney )
145 'C EIO;z
de e

l
CuBaCrO
200 'C
2-0xopirimidinas sao alquiladas regioespecificamente no 1\f. 1 quando tratadas com haletos de alquila na presenp de
uma base apropriada.
Similarmente, trimetil fosfato tern sido empregado para metilar diidropirimidinas no N-1 quando a N-3
estiver protegida par um grupo acetiL Sob mais drasticas (par exemplo, sulfato de dimetilaiNaH), deriva-
dos N-1 alquilados podem ser posteriormeme alqullados no N3 para formar dialquil derivados.
0 0 0
Rj
NH
1-alquil
.J)
NH (Me0)2S0
2
.J)
NMe
NAO NAO NAO
I I I
H
Alquil Alquil
Diidropirimidinonas monoalquiladas no ;\L3 n;1o podem ser obtidas do derivado niio substituido e nem pela
condensa,ao de Biginelli classica usando alquilun!ias. Em ambos os c<rsos, someme os produtos 1\ll alquilados
sao formados. No entanto, diidropirimidinonas N-3 alquiladas sao acessiveis em uma sequencia reacional de dais
passos.
182
0
EtO N X-alquil ,.
IJ X=Broul

I
H
alquil
N/ desproteqiio
NAX-R
X= 0, R = Me ou X= S, R = 4-metoxibenzil

EtO
A acilao;ao regiosseletiva do N-3 nas diidropirimidinas e de grande imponancia para a sintese de analogos aza de
diidropiridina-nifedipino. A formilao;iio (R H) por DMF/POCI
3
fornece o correspondeme derivado N-3 formilado
com completa regiosseletividade. Similarmente, somente produtos N-3 acetilados sao formados na reao;ao (R H)
com anidrido acetico.
?-'
0 0 0

0 0
EtO
N)lH
DMF/POCI
3

NH AezO EtO
N)lMe
N--lX
H
NAX N--lX
I
I
I
R R R
A alcooxicarbonilao;ao das diidropirimidinas e mais problematica. Enqu<Jnto a ewxicarbonilao;ao (X= 0, m-NO,) com
cloroformato de etila, na presenp de NaH!THF, fornece o produto em altos renclimemos, a mesma rea,ao como deriva-
do o-N0
2
substitufclo ocorre somente em baLxo rendimento (X 0, o-NO,).
Aparentemente, a regioqufmica desta alcooxicarbonih;ao e altameme clepenclente cia posio;ao do substituinte no anel
aromatico, como composto o-substituido levanclo a N-1 alcooxicarbonilao;ao
N0
2
(orto)
N0
2
(orto)
0
EtO NH CIC0
2
Et EtO
_...C02Et
N
NAX
NaH,THF
NAX
I
X=O,S
I
R R
no substituinte do C-5
0 grupo ester na 5 do anel diidropirimidlnico nao reage em de hidr61ise ou com nude6filos.
Diidropirimidinas Nl metiladas podem ser saponificadas prontamente com KOH alco61ico (5%), levanclo a acidos
carboxilicos, enquanto derivados nao substitulclos no Nl sao inertes a bidr61ise acida ou biisica.
0
KOHIEIOH

R=Me
R=H,Me
183
Exceto as reap'ies de hidr61ise, o grupo carbet6xi nas diidropirimidims e extremamente inerte aos nucle6filos. As
tentativas para reagir com aminas provamm ser ineficazes, no entanto o tratamento com hidrazina produz as correspon-
dentes hidmzidas.
Diidropirimidinas-5-carbonitribs nao podem ser obtidas pela pois necessitam do precursor instavel
cianoacetona, mas urn caminho alternative<' a da carboxamida por P
4
0
10
em iicido metanossulfOnico.
no substituinte do C-6
\
NH
I
NC
Em geral, acetoacetatos sao empregados nas de Biginelli e, portanto, na maioria dos casos urn grupo metila
e colocado na posi<;ao C-6 do anel da pirimidina. A funcionalidade deste grupo metila e facilmente conseguida por
broma,ao. As diidropirimidinas sofrem substitui<;ao succssiva do grupo metila sob condi\'6Cs de broma<;fw para formar
derivados 6-bromomelil c 6-dibromometil, respcctivamente.
EtO
R1 = R2 = H, Me; R
3
= H, Me, C
6
H
5
, heterociclo
Compostos bromometila
Os compostos bromometila sao suscepti,eis a varias rea-;oes de nucleofilica. Podem reagir com nude6filos,
tais como 1-. Eto-, C
6
H
5
o-, pipcridina ou morfolina parJ formar os compostos 6-sobstituidos correspondemes.
Com azkb de s6dio. e obtido o derivado 6-azidometila que, na presenp de pal:l.dio(O) e um aceptor de hidrogenio.
tal como difenilacetileno, decompoe-se para a nitrila. A nitrila formada na da dibromometil diidropirimidina
(R = H) com azida de s6dio em hexame1ilf6sforo triamida CHMPD a 35 'C. A subseqGente com azida de s6dio
a 80 'C leva ao telrazol.
184 Diidropirimidin2(1H)-onas
NaN,, EtO
35"C
N'H NaN,, OMF
L souc

R,
Outra reas:ao interessante e a nitras:ao. A as:ao de nitrato de pO!assio em H,SO., resulta na de um produto
dinitr:1do que em existe como uma mistura de isomeros Z e E. No estado solido, o is6mero Z e majoritario.
0
EtO)X:N/H
1 KN03, H2S04
A 5G
Me N 0
I
H
de do anel
Rearranjos no anel
z E
0 unico rearranjo do anel de urn composto de Biginelli e o rearranjo tipo Dim roth catalisado por acido. 0 tratamento
com DMF/POC1
3
a temperatura ambiente forma um intermediario que pode ser hidrolisado para o derivado formil. Em
temperaturas elevadas, o rearranjo acontece produzindo uma tiazinil-2-formamidina, a qual pode ser hidrollsada sob
fonemente acidas e format a 2-aminotiazina.
0
_.H
l DMF,POCI3
N S
8
E
Expansao e do anel
com reagentes nudeofllicos, tais como MeONa, KCN, dietil s6dio malonato ou NaBH, induzem a expansao do
anel eleva, em alto rendimento, para 2,3,6,Hetraidro2oxo-1H-1,3diazepino5carboxilatos 7-substitufdos. Esdarece-
mos que reagentes de Grignard reagem similarmente. Quando tratada com HCI/MeOH ou Et
3
N em acetona aquosa, a
diazepina (X= 0-alq.) e convertida rapidameme no 1-carbamoilpirroL
HCI, EtOH
---------------- 185
de do anel
nos C-5/C-6
Os compostos de Biginelli funcionalizados no grupo metila do C-6 siio materiais conveniemes para a sfntese de ancis
fundidos a pirimidinas. 6-Bromometilpirimidinas eliminam brometo de etila sob condis;6es de term6lise e formam furo-
[3,4-d]pirimidinas em bons rendimentos. Resultados similares sao obtidos de derivados dibromometilados.
Pirrolo [3,4-d)pirimidinas sao preparndos pelo trntamento com aminas primarias. Em alguns casos, os produtos prima-
ries da rea<;ao 6-aminometil pirimidinas sao isolados. Com hidrazina, a rea<;ao ocorre analogamente e conduz a piridazino
[4,5-dlpirimidinas.
Urn caso especial e a de 6-bromometilpirimidinas com 2-aminopiridina: enquanto o tratamento com 2-amino-
piridina sob refluxo produz a pirrolopirimidina, a mesma rea<;ao (R
1
H) forma compostos espiro. A ultima rea<;ao, pre-
sumivelmente, ocorre via alquila<;ao primaria do nitrogenio da piridina, seguida de uma adi<;iio do grupo amino no C-6
do anel da pirimidina.
o-,bQ:
N N 0
I
Me
no C-2/N-3
R= H, Me
0 H
2-amino- ,..R2 2-amino-
piridina E piridina
R
1
=Me NAO R=H
I
Br R1
Compostos de Biginelli podem servir como imermediarios-chave para a de aneis fundidos a pirimidina. A
rea<;iio com varios 1,2- ou IJ-dicletr6filos leYa a tiazoll3,2-a]pirimidinas ou a pirimido [2,3-b]tiazinas.
E
SiNTESE
de Biginelli
EIO
Br
J: Br-(ai,;l-Co,H E
N S
I
H
Essa rea\aO e muito simples, envolve a condensa,ao de tres componentes e e cata!isada por acido, ureia(tio), aldeidos
e f'l-oxoesteres ou compostos 1,3-dicarbonilicos.
186 Diidropirlmidin-2(1H),nas
A principal desvantagem desta sfntese e o baixo rendimento das pirimidinas, principalmente devido a ocorrencia de
secundarias (30--40%).
de Atwal
0
+
Me 0
Esta a borda gem baseia-se na rea,ao de com S-( 4-metoxibenzil)isotioureias ou 0-metilisoureias
na de bicarbonato de s6dio, seguida pela do 2-(4-metoxibenziltio)- ou 2-metoxi-1,4-diidropirimi-
dina-5-carboxilaro em 2-tioxo- ou 2-oxo-1 ,2-1 ,2,3, 1-tetmidropirimidina-5-carboxilatos.
NH2
R 0 R 0 R 0
XhNH
+
X>

"'X, I
--- X)l.N R ---
xAN R
0 R2
I I
2
I 2

H H
R:Y( = 4-MeOC
6
H
4
CH;<S, MeO
com a-azido ou a-tosil tioureia
Estes compostos tambem podem ser obtidos pela rea,fw de a-azido, de a-tosil tioureias substilUidas, de uneias com
enolatos de s6dio de ou de compostos 1,3-dicarbonilicos, seguida por desidrara,ao e catalisada por acido,
das 5-acil-4-hidroxiexaidropirimidina-2-tionas.
R 0
fi-.N;,_Z Na +- )l.R
+ 1
X NH2 0 R2
-NaZ
Z= N
3
, Ts
X=O,S
Uma varia,ao da rea,ao anterior envolve a preparai,'ao previa de a-tosil tioureias substituidas e unias, seguida
pela rea,ao com o enolato de potassio de compostos 1,3-dicarbonflicos, acidifica,ao (TsOH) e refluxo da mistura
reacional.
KOH
EtOH
e a ~ a o de Sidler e Hu
Sidler e Hu desenvolveram uma metodologia mais sofisticada para a sintese de diidropirimidin-2(1H)-onas, empregan-
do TiiF e catalisadores acidos, tais como: BF
3
, 0Et
2
, CuCl e HOAc para que a r e a ~ i i o tenha born desempenho. Na ausen-
da dos catalisadores, a r e a ~ a o ocorre somcnte com rendimentos moderados.
CuCI, AcOH
THF, refluxo
z
CAPITULO 30
/
Ion Pirilio
0 ion pirfUo possui a estrutura de um hexagono planar ligeiramente disrorcido, com as liga<;iies C-C e C-0 quase com
o mesmo comprimento.
Q
A influencia do oxigenio-oxonico e especialmente sentida nas do anel C-2, C-'i e C-6 e em seus espec-
rros de ressonancia de 'H e
13
C. Observam-se deslocamentos para campo mais baixo que no ion piridinio iso-'IT-
eletronico. Por esta razao, a da densidade de eletrons -rr no ion pirilio pode ser representada pelas es-
trururas mesomC:ricas.
. e).- . . 0]
0 perdorato de pirflio forma cristais incolores que sao propensos a hidr61ise e decomp6e-se explosivamente a
275 C. Pode ser obtido arraves de ions pirimidinio subsrituido com N-aceptores (por exemplo, pelo complexo SO,)
sob tratamento com NaOH seguido pela adi<;ao de HCIO,. Primeiwmente, o sal de s6dio de cor laranja do aldeido
glurac6nico e formado e cicliza arraves da especie protonada.
NaOH
0
&
Os sais de pirilio sao intermediarios vantajosos para a de uma serie de sistemas carbociclicos e
heterodclicos. Nesras a sequencia nucleofilica C-2 abertura/recicliza,ao e rearividade da cadeia lateral
sao usadas.
REA<;:6ES
Nitrometano e fosforana
0 ion 2,4,6-trifenilpirilio reage como nitrometano para fonnar uma dienona. Segue-se uma condensa,ao intramolecular
nitroaldol, formando 2,4,6-rrifenilnirrobenzeno. Pelo caminho da fosforana, a do fosforileno produz o 1,3,5-trifenil
benzeno 2-substitu(do.
l
l
CsH
5
CsHs CsHs
ii
IBuOK

-HzO
HsCa 0 CsHs HsCs
CsHs
HsCs CsHs
e
N02
N02
CsHs
CsHs
(C,H,),P=CHR
CsHs
-(C,H
5
),PO
HsCs
HsCa
CsHs
P(C,H,),
R
Derivados do benzeno podem tarnbem ser obtidos dos sais de pirilio, os quais sao substituidos por R-CH, nas
posi,;Cies 2- ou 6-. Jsso e feito no C-2 pela adi<;ao de Ions hidr6xido, levando para uma condensa<;iio intmmolecular
ald61ica catalisada por base. A rea<;iio produz fen6is altamente subslituidos que incorporam o carbona R-CH
2
no
anel benzenico.
R'
R'
R'
n <OHe
R' 0 CH R R'
0
-H20 R'
OH
(j) 2
R
R
com anion clclopentadienila
A forma<;ao de azulcnos pela ciclocondensa<;iio de anions cidopemadienila e urn exemplo de s!ntese com sais de
pirflio (s!ntese de Hafner). 4,6,8-Trirnetilazuleno e produzido pda tel'cao entre sais de 2,4,6-trirnetilpin1io e ddopentadienato
de s6dio, resultando na abenum do anel no C-2, seguido pelo fechamemo do anel do sistema ciclopentadienila, o qual
e um provavel intemedi5rio.

-NaX
CH3
190 ion Pin1io
com amonia
Sais de pirnio formam piriclinas com amenia, enquanto sais de pirimidinio sao obtidos de aminas primarias.
R
R
R

I
R
A conversilo no sistema piridinico ocorre prontamente e sob suaves. Hidroxilaminas, adlidrazinas e
ureias rambem produzem derivados piridinicos. Porem, aminas secundarias formam derivaclos anilina com ions pirilio
sob as descritas para o exemplo: ald6!ica intramolecular catalisada por base.
R'
n
R' 0 CH3

com sulfito de s6dio e fosfana
R
R
R'

Outros heterociclos podem ser construidos por meio de ions pirflio. Por exemplo, o sulfito de s6dio diva o anel no C"2,
resultando na da dienona e do tiolato que, sob tratamento com acido, recicliza para formar o sal tiopirilio.
Fosfanas, por exemplo, P(SiMe),, podem deslocar o oxigenio do pirilio nucleofi!icamente, uma que foi usada para
a sintese de fosfabenzenos.
0 s
com hidrazina
A adi,ao de nude6filos na C-2 do ion pirilio pode conduzir a expansiio do anel para urn heterociclo
desete membros. Assim, sais de 2,4,6-trifenilpirilio reagem com hidrazina, formando 4H-1,2-diazepino.
e a ~ o com aJjda
Sais de 2,3,5,6-tetrafenilpin1io adidonam azida e produzem 2-azido-2H-piranos que, sob forolise, rearranjam para a
azirina com elimina,ao de N,. 0 ultimo recicliza termicamente para formar o derivado oxazepino:
A reatividade da cadeia lateral do ion pirilio permite a sintese de corantes cianina com pirilio ou sistemas 4H-pirano
como grupos terminais. Neste caminho, o corante e produzido pela formilarao de Vilsmeier do ion 4-metilpirOio e gera
o formilmetileno-4H-pirano seguido pela condensa,iio ald61ica com uma segunda molecub do sal de pirilio.
A
REA<;:6ES
e a ~ a o com nucle6filos
Entre as rearoes dos sais de pirilio, a adi1'1iO de nucle6filos nas posi<;Cles do anel 2/6 e 4 e rea106es subseqiientes predo-
minam. 0 ponto de ataque e a natureza dos produtos dependcm das propriedades estericas e eletronicas do nucle6filo e
dos substituintes no anel; por exemplo, ions pin1io rea gem em a leaH aquoso, fonnando 1,5-dionas ou seutaut6mero en6lico.
0 ataque do nucle6fdo no C-2 e na forma,ao de 2-hidr6xi-2H-piranos ocorre primeiro, seguido pela abertum elctrociclica
do anel, produzindo os produtos cn6licos e dicarbonDicos. Esta abertura de and, que no coso do ion pir!lio nao suhsti-
192 ion Pin1io
tuido ja ocorre com H,O, e reversivel; por exemplo, acidos reconstituem os sistemas pirilio a partir dos produtos en6lico
e dicarbonflico.
0 ion 2,4,6-trifenilpirflio sofre nos C-2 e C-4. Por exemplo, met6xido produz 2H- e 4H-piranos met6xi-
substituidos.
0 ion 2,6-difenilpirilio sofre principalmente no C-4. Existe alguma evidencia de que a dire,ao da esta
sujeita ao controle cinetico e termodinamico; assim, 4H-piranos sao observados quando met6xido e adicionado a baixa
temperatura, enquanto os produtos de abertura de anel, que derivam de uma adi,ao primaria no C-2 no 2H-piranos,
cx::orrem a alta temperatura.
0 ion pirflio reage com compostos com CH-acidos e arenos ativados como nucle6filos para formar novos sistemas
pirilio com desidrogena,ao. Por exemplo, o sistema seguinte e produzido pela rea,ao com Jl'.metilindol, que correspon-
de a uma rea,ao de formal.
CsHs
com reagentes organometalicos
Compostos organomet{tlicos, quando adicionados aos ions pirilio, predominantemente formam 2H-piranos que
tautomerizam e formam dienonas. Cloreto de benzilmagnesio e uma exce,ao que, por razoes desconhecidas, gent
4H-piranos.
Rea,oes dos ions pirilio com nucle6filos que, primeiramente, levam a 2H-piranos, seguidas pela clivagem do anel e
que conduzem as dienonas, sao importantes na quimica preparativa. Sobre o fechamento do anel, que ocorre com incor-
pora,ao do centro nucleofflico, novos sistemas carbodclicos ou heterodclicos sao produzidos. Este prindpio de rea,ao
tern muitas aplica<;:6es sinteticas.
0 Nu
Esta rearividade basica dos ions pirilio e revertida por subsrituintes doadores nas posi\6cs 2-, 4- e 6-. Por exemplo,
ions 2-aril-4,6-bis(dialquilamino)- e 2,4,6-tris(dialquilamino)pirilio sao estaveis a ataque nucleofilico, porem silo facil-
mente substituidos por eletr6filos (HNO/H,S0
4
ou Brt::N/i\JCIJ.
Este comportamento provavelmente ocorre devido ao fato de ions pirilio com substituimes doadores nao possuircm a
estrutura de sistemas ciclicos de 6e 1r deslocalizados.
Grupos alquil nas posi\0eS 2, 4 e 6 do sistema pirilio mostrnm marcada acidez no CH. A a\iiO de bases causa a
de grupos CH ligados ao and, formando 2- ou 4-metilenopiranos:
Os atomos de carbono terminal dos sistemas en61icos podem ser atacados eletrofilicamente, o que c vantajoso por
pennitir a forma,ao de liga,oes C-C (condensa,iio ald6lica, condensa,ao de Claisen) e exemplificar a reatividade de
cadeias laterais em sistemas heterocidicos.
A estabiliza,ao conjugada sirnetrica do sistema 4-metileno pidinico favorece o ataque eletrofnico sobre o substituime
4-alquil. Por exemplo, o sal 2,4,6-trimetilpirflio sofre condensar,:ao ald61ica seletiva com benzaldeido produzindo somen-
te o derivado 4-estiril.
0
CsHs-'('
H
ion Pin1io
SiNTESE
As sinteses dos sais de pirilio usualmente ocorrem pela de sistemas 1,5"dicarbonilicos. 0 nivel de
oxidar;ao do ion pirilio e obtido pela eliminar;ao de um fon hidreto ou de um grupo de pmtida apropriado.
Compostos 1 ,3-dicarbonilicos
Cornpostos 1 ,3"dicarbonilicos e rnetil aril cetonas condensam em anidrido acetico na presenr;a de acidos fanes, for"
mando sais de pirflio 2,4,&-trissubstituidos.
Pent"2"ene"l,5"dionas sao intermediaries nesta rea<;ao. A varia(;iio desta sfnrese <!passive! usando diferentes reagentes
bis-eletroffiicos. Por exemplo, sa is de pirilio sao fonnados de duas moleculas de uma metil aril cetona e ester onof6nmico
na presen,a de acidos fones (HCI0
4
, HBF
1
).
HX
OR
Re
Gl X
l
l + H(t)
'
l-H20
l-HOR
'
'
R
No primeiro passo, o ester ortof6rmico transforma a metil cetona, via urn ion carboxonio HC'(OR),, em uma
alcooxienona. Esta adiciona"se a uma segunda molecula de metil cetona e forma 3-alco6xi-1,5-diona, que cicliza com
elimina<;ao de ROH.
Sfntese de Balaban
Derivados propenicos produzem sais de pirflio pela dupla acilar;ao com doretos de acido ou anidridos na presenp de
acidos de Lewis, ex.: AICI
3

0
R3-{
Cl
AICIJ

Esta sintese envolve uma sequencia medlnica complexa. Primeiro, o alqueno e acilado para produzir o intermediario
cationico, seguido pela desprotona>iio e formando o enoL Outra acilal'ao fomece o sistema cationico 1,5-dicarbonilico
que, por desidrata,ao, e transformado no sal de pirilio. A forma,iio do produto pode ser controlada pelo uso de acido de
lewis. 0 uso de alcoois ou compostos halogenados para a gera,ao in situ de alquenos e uma varia'"o irnportantc da
simese de Balaban.
Sfntese de Dilthey
Quando reagida corn metil aril cetonas em anidrido aci'tico, na presenl'a de aceptor de hidreto, por exemplo, FeCI,,
chalconas produzem sais de pin1io trissubstituidos.
Pentano-1,5-dionas sao forrnadas pela rea\'30 de adi<;ao de MichaeL Em um mctodo preparativo simples, duas mole-
culas de metil cetona condensam com um alcleido scm um hidrogcnio a por meio de ;\cido forte e agcmes desiclratantes,
formando sais de pirilio simetricos com substituintes iclenticos nas posil'iics 2- e 6-.
CAPiTULO 31
Cumarina
A cumarina, de p.f. de 68 'C, e urn composto cristalino e incolor que ocorre em varias plantas, como na lavancla.
A cumarina foi preparada a partir do salicilaldeido por uma de Perkin ou pela de 1,1-
dimorfolinoeteno.
8
0
m
/"o
N I
-- 0 ()
0
Muitos produtos naturais contem a estrutura da cumarina: a esculatina e extraida da castanha-cle-cavalo e o psoraleno
da planta indiana Psora/ea corylifolia.
HO
HO 0
esculatina psoraleno
Furocumarinas sao fotoquimicamente ativas. Isto e, sob de luz ultravioleta, induzem processos na ce-
lula, os quais aumentam a da pele e a eta divisao celular. Psoralenos sao usados no tratamento
da psoriase.
As aflatoxinas sao ahamente assim como os derivados carcinogenicos cia cumarina de estrutura complexa,
como a aflatoxina B
1
. E formada como um metab6lito secunclario pelo Aspergillus jlavus que ocorre em alimentos
embolorados, como, por exemplo, o amendoim.
Cwnarina 197
H
aflatoxina B,
OH OH
varfarina dicumarol
REA<;:6ES
de
As caracreristicas das cumarinas sao as aos carbonos das duplas C-3/C-4 e a abertura nucleofilica
da Jactona. Desra forma, o bromo reage formando o dibrometo que, posteriormente, elimina HBr pela de
bases, Jevando a forma<,:iio de 3-bromocumarina.
Br
0
Br
OCX
Br
0 0
-HBr
0
na carbonila
Eletr6filos muito reativos podem ser atacados pelo oxigenio carbonilico da cumarina. Por exemplo, o sal de Meerwein
[Et;O]Bf., eferua levando ao ion benzopirilio.
q}OEt
fons hidr6xido abrem o anel da Jactona da cumarina e formam o dianion do acido (Z)-o-hidroxicinamico (acido cumarfnico)
que recicliza quando e adicionado ;ici<lo. 0 dianion pode ser estabilizado como um ester (Z)-mer6xi pela com
sulfa to de dimetila. No entanto, em prolongadas, varios rearranjos sao observados no sistema cumarinico. Urn exemplo
e a rea,ao de do anel da 3,4-dibromocumarina com alcali, que forma 0 benzo[b]furano (cumarona).




l (CH30)2S02

OCH3
198 Cumarina
de rearranjo
0 rearranjo da 4-clorometil cumarina para o :kiclo 3-acetico cumarona em meio b<'isico aquoso est<'i mecanicamente
relacionado a esta rea,ao. Jsso ocorre via cicliza'"o SNi do fenolato no acrilato, o qual isomeriza.
SiNTESE
de Pechmann
0
cooe
Cl
+NaOH
-NaCI
-------
-Cie
A rea,ao de Pechmann compreende a ciclocondensa,ao de fen6is com sob influencia de acidos
fortes.
c
R
OH
H@i
'
'
'
'
L-----
R
HO
__________ .,.
COOR -ROH
OH
R
------,
'
'
'
0 ! H@
0
i-H20
'
'
I
'
'
' ____ .J
0 curso deste processo corresponde a uma rea,ao S,Ar do fenol com o grupo carbonilico do presumi-
velmente protonado. E seguido de uma lactoniza,ao e de H
2
0, produzindo o sistema cumarinico.
Outra alternativa emprega a de eteres fen6licos o-metalados e ester alcoximctileno mal6nico no primeiro passo.
0 tratamento com acido e seguido pela remo,ao do grupo fen61ico protetor, e de ROl-l para
fonnar 0 ester cumarlnico,
@ -(():COOR
H c/"
- I
R 0 0
OR
COOR
COOR
OR1
Esta modifica,ao permite um ataque regiosseletivo do 1,3-biseletr6filo nos fen6is substin1idos que nao sao freqiientes
na sintese de Pechmann.
Sfutese de Knoevenagel
Ocorre atraves da cidocondensa<;ao de o-hidroxibenzaldeido com compostos metilenicos reativos (ester mal6nico,
ester cianoacetico e malonitrila) na presem;a de piperidina e outras bases.
H
oC:
O + (X
COOR HzO
OH
X
OOR -HOR
OH 0 0
X= CN, COOR, CONH
2
etc.
No curso desta rea;;ao, derivados do acido 3-carb6xi-cumarlnico sao formados. Estas slnteses ocorrem sob condi\'t1es
mais suaves que a condensa<;ao baseada na reai;iio de Perkin, a qual envolve a condensai;iio de salicilaldeidos com anidrido
acetico/acetato.
de Perkin
A rea,;io ocorre atraves da condensa\'aO de uma o-hidroxiarilcetona e um anidrido na presenq de uma base (acetate
de s6dio ou de potassio).

ProvavelrnecaJtisrno
1." passo
2." passo

I o
R
R1
-OAc

-OAc
TP = transferencia de proton
@
-HBase
0
o oe

TP
200 Cummina
Sfntese via acidos propargilicos
A de polifen6is e etil ester do acido fenilpropi61ico na presenl'a de cloreto de zinco (ZnCI,) anidro leva
a fornla\'ii.O da correspondente 4-fenilcumarina.
HO 0
Os agentes de podem ser: H,SO, concentrado, 1-1
2
50.
1
80%, P,0
5
e acido trifluoroacetico. A
do fenol correspondente, os acidos fenilpropi6licos na presenp de Montmorilonita K-10, a quantidade catalftica
de H
2
S0
4
concentrado e a de microondas levam a de fenilcumarinas 4-substituidas em altos
rendimentos.
Os catalisadores para a condensal'ao de polifen6is e acido fenilpropi61ico sao acidos polifosf6ricos (PPA)- BF
3
.Et,O,
HCl ou HBr e P
2
0
5
- em acido metanossulf6nico, alem de urn a mistura de PPA e triacetato de t:ilio.
HO 0
cat.
A de JHoluilfenilpropiolato empregando HF a 0 oc forma 6-metil-4-fenilcumarina.
0
cat.
Me
de Ponndorf
A de fen6is com acidos maleicos, fumaricos ou ainda cini<micos, na presenp de H
2
S0.
1
, produz 3,4-
diidrocumarinas. 0 acido polifosf6rico tambem pode ser usado como urn agente de A de
3,4-diidrocumarinas par iodo (1
2
) e acetato de porassio (KOAc) em acido acetico fervente leva it 7-acet6xi-4-fenileumarina.
Enxofre tam bern pode ser empregado como agente desidrogenante.
HOUOH
I +
""'-
0 OH
1 H,SO,
CsHs
1
2
, AcOK
AcOH
HO 0
Alternativamente, 3,'1-diidro-4-fenilcumarinas podem ser preparadas em altos rendimentos pela de fen6is subs-
titufdos e <lcidos cinflmicos na presen\a de l'v1ontmorilonita K-10 com irradia\ao de microondas.
de Houben-Hoesch
A de resorcinol e a nitrila do <lcido cinamico na presenp de ZnCI, e HCl leva a de 3,4-
diidrocumarina; posterior com Pd/C 10% em difenil eter conduz a 7-hidr6xi-4-fenilcumarinas.
semelhante com aroilacetonitrilas leva ao hidrocloreto de 3-iminocumarinas que, com posterior hidr6lise, conduz a
arilcumarina
1
em altos rendimentos.
Mecanismo

ctl, H
ZnCI
2
complexo ion iminio
acido de lewis
cloreto de
imino

CsHsCH=CHCN, Hwl O PdiC
I
ZnCI2, HCI --------,
HO t 0
'HUOH CH
I s s

I C6HsCOCH2CN, I .. HCI CsHs
ZnCI2, HCI H20
,H,
de Wittig
A de Wittig inclui a de 2-hidroxibenzofenonas e etoxicarbonilenetrifenil fosforana em benzeno.

MeOY'(OH

R
Mecanismo
MeO
MeO
oxafosfetana
R
__
MeO 0
R
R
CAPITULO 32
2H-Piranona
A de p.e. de 208 C, e um lfquido incolor, e produzida pela descarboxilai;iiO do acido 2-piranona-5-
carboxilico (acido cumarico) e tambem pode ser obtida pelo rraramenro do acido matico com H,SO,, envolvendo
autownclcnsafiiO do acido formilacetico produzido como intermediario.
Clo
0 acido deidroacetiw (3-acetil-4-hidr6xi6-metil-2-piranona) e obtido pela do ester acewacetico na
prescno;:a de Na,CO,.
(co2+R }
A ( "' Na2C03
C02R
0 0


OH
OH 0
-ROH
0
13ufadienolidas sao ester6idesA/B-cisou l:J.', BIC-tram- e CID-c.S. Sua forma caracteristica e Un:t.12-piranona substituinte
no anel D.
A bufa!ina e a bufotalina owrrem como esteres da suberilarginina na secres;ao de sapos venenosos (ex.: Bujo bujo).
Escilarigenina e helebrigenina ocorrem como 3-0-glicosideos na cebola-do-mar (Urginea maritima) e na rosa-de-natal
(Hellebonts niget), respectivamentc.
0
0
HO
helebrigenina
escilarigenina
0
0
HO
bufotalina (R = OAc)
bufalina (R = H)
p
0
211Piranona 203
As bufadienolidas sao cardiot6nicas e tern ac;ao inotr6pica positiva, isro e, aumenta a fon;a da contrac;ao do musculo
do cora<;ao.
As 2-piranonas esrao sujeitas a (1) forma<;oes de anel catalisadas por base e (2) rea<;oes de Diels-Aider, permitindo a
prepara<;ao de derivados do benzeno altamente substituidos.
Sob tratamento com KOH/metanol, 6-fenaciJ-4-hidroxipiran-2-onas formam benzoil-floroglucinoL
OH
0
0
KOH
CH30H
--'---......
OH
-
H
OH 0 OH
0
A isomeriza;;ao do fmion, an:llogo ao rearranjo de Dim roth, e provavelmente o passo-cbave nesta rea<;ao. Uma aplica-
<;ao deste prindpio de rea<;f<o e encontrada na sintese da xantona, que e efetuada por isomerizaplo catalisada por base
da bis-2-piranona.
A reaqilo de Diels-Aider do metil ester do kido 2-piranona-3-carboxilico com ester acetilenodicarboxilico leva ao ester
1.2.3-benzenotricarboxilico (triester hernimelitico), devido ao cicloaduto sofrer descarboxila-io termica.
Em uma variac;ao intramolecular dessa reac;ao, o uso de alquenos estericamente definidos pcrmitc a constrw;:ilo
estereosselctiva de centros estcrcogenicos de heterocidos de 6 membros, como rnostrado no seguinte exemplo para a
sintese da ioimbina:
SfNTESE

OR
0
A ciclocondensa<;1io cmalisada por base de alquinonas com esteres mal6nicos, ou 1 ,3-dicetonas com acidos acetilenicos,
produz esteres do acido 3-carb6xi-2-piranona ou 5-acil-2-pimnonas. rcspectivamente.
204 2H-Piranona
-HOR

R 0
Ar
I
c
Ill
c
NaOR
I
COOR'
Rju
6ooR'
R 0
Os primeiros passos sao de Michael levando aos intermediarios esteres o-oxopenten6icos que fornecem OS
sistemas 2-piranonas via e de lactona.
' h
Esteres crotonicos
Esreres crot6nicos (nao substituidos ou -y-subsrituidos) condensam com esteres oxalicos sob catalise basica, resultando
no ester o-oxopentan6ico. Em :kido, ciclizam para esteres 6-carb6xi-2-piranonas que, via hidr6lise do ester, seguida pela
fornecem as 2-piranonas.
:D
COOR' KOH + __ _,.
yOOR' -R'OH R'OOC 0 COOR'
-R'OH
R'OOCAOAO
COOR'
(!)
1) H20, H
2) /':,, -C02
Xla
Ester acetoacetico
0 ester acetoacetico pode ser -y-acilado via seu dianion pelos esteres c-.Jrboxilicos em uma de Claisen
para diceto esteres. Ciclizam sob tratamento com CF,CO,H, levando a 4-hidr6xi-2-piranonas 6-substituidas.
+

R-COOR'
En6is de piridinio
Betainoen6is de piridinio reagem com ciclopropcnonas e produzem 2-piranonas 3,4,6-substituidas.

2HPiranona 205
Mecanismo
Num primeiro momento, ocorre a adi<;lo de Michael da ilida do piridinio a ciclopropenona. lsto e seguido pela
do intermediiirio com de piridina formando o cetoceteno que, via fechamento do anel, pro-
duz a 2-piranona. flidas de sulf6nio e fosf6nio podem ser usadas em vez de en6is de piridinio betainas.
CAPITULO 33
3,4-Diidro-2H-pirano
0
3,4-Diidro-2H-pirano e 5,6-diidro-2H-pirano sao os oxo-analogos do derivado cicloexeno do 2H-pirano.
0 3,4-diidro-2H-pirano e urn liquido incolor, de p.e. de 86C, obtido pela catal!tica do alcool
tetraidrofurfurilico, e este ultimo e obtido pela do furfuraL
0
lrid6ides, uma classe de monoterpenos heterobicfdicos, sao derivados de 2-hidr6xi-3,4-diidro-2H-pirano com um anel
3,4-metilpentano fundido. 0 iridodial, como em um enol !acto!, est<i em equilibria com o dialdeiclo.
H
0
H
Em produtos naturals, o grupo 2-hidr6xi e protegido na forma de urn glicosicleo ou um ester. Os clois principios
amargos- loganina, encontrado no feijao-cle-bode (Menyanthes trifoliata), e gentiopicrosiclo, encontraclo na raiz cia
genciana (especie Gemiana) siio clerivados do irododiaL Os sedatives valepotriates obtidos da valeriana ( Vale1icma
officina/is), como valtrato, isovaltrato e didrmaltrato, siio triesteres dos alco6is insaturados irid6ides contendo um anel
oxirana reativo.

. 0
H
OGiuc
logan ina
0
H
gentiopicrosido
valtrato, isovaltrato
secologanina didroval!ralo
3,1-Diidro-2H mno 207
A secologanina e um precursor-chave na biogenese alcaloidal da qual aproximadamente 1.000 alcal6ides (indo!-,
cinchona-, ipecacuanha-, pirmloquinona-alcal6ide) fazem parte.
Ibw;:oES
3,4-Diidro-ZH-piranos mostram real,i)es de sistemas de ligaes duplas ricas em eletrons. Por exemplo, a adi9Jo cletromica
de HX e HOX (X balogenio) tambem ocorre na hidrobora,ao seletiva com reagentes assimetrkos.
CXBr
0 OAc
C("
0
Cicloadic;:ocs [2+1], [2+2] e [4+2] tambem sao posslveis. A rea,ao do 3,4-diidro-ZH-pirano com didorocarbeno para
gerar 0 aduto e seguida por desidrogena9Jo e resulta na aberrura do anel, formando 0 sistema 2,3-diidrooxepino que e
de interesse preparative.
0
CHCI
3
,Na0H
()x
CI
quinolina
145 C
o-
Cl
Cl
0
0
Alco6is e fen6is se adicionam sob catalise acida e formam 2-alquil(aril)-oxitetraidropimno. Estes acetais cfclicos sfto
estaveis as bases, mas susceptiveis a bidr61ise ate com acidos diluidos. Fun9">es OH podem ser bloqueadas pelo uso de
grupos protetores na forma do correspondente tetraidropimno (TIIP).
0
ROH
Q H20,H
Q +ROH
TosOH
0 OR
0 OH
iH
i
i-H

0@
ROH
Ov" I
H
3,4-Diidro-2H-pirano e oxidado por HNO, e produz acido glutarico. Tambem pode scr diidroxilado por OsO/H,O,
para o correspondente 1,2-glicol. A ozon61ise leva ao hidroper6xido que pode ser tmnsfonnado no aldeido (por
com (11-BuO),P) ou no ester, por com TsCI.
c
0
CXOH
HN03
Os04, H202
COOH
0 OH
lo3
CH30H
eCHO aOOH
TosCI
CC02CH3 (n-Bu0)3P
piridina
0 -40C
CH
3
HAO
0
0


208 3, 4-Diidro-21-I-pirano
SfNTESE
A simese de 3,4-diidro-ZH-pirano e feita pelos segulntes metodos,
Compostos carbonilicos a,j3-insaturados
Compostos carbonilicos sofrem cicloadio;:oes [4+2] com vinil eter que resultam na forma\'ao de 2-alcooxi-
3,4-diidro-2-piranos.
Sais de 4-aciloxibutilfosfOnio
Sais de 4-aciloxibutilfosfonio produzem diidropiranos 6-substituklos pela reao intramolecular de Wittig.

Mecanismo
_..., ('!

-PO(C6Hsh
R
0 composto de partida e obtido do 1 ,4-dibromobutano por uma sucessao de reaes com trifenilfosfano e carboxilatos.
Esta cicliza(:ao e urn dos poucos exemplos da conversao de urn grupo ester carbonilico em uma especie oleffnica por
uma ilida de f6sforo.
Hetero Diels-Alder
Uma reao;:ao intramolecular de hetero Diels-Aider de compostos carbonf!icos como urn derivado do
citronelal, re.sulta em 3,4-diidro-ZH-pirano esuuturalmeme complexo; porexemplo, o sistema derivado do tetraidrocanabinol.
CAPITULO 34
Cromona
0
o6
A cromona (4H-cromen-4-ona, 4H-1-benzopiran-4-ona) e um composto, parte de uma cbsse importante de compos-
los heterocidicos comendo oxigenio com urn anel -y-pirona benzoanelado.
Este sistema heterociclico e encontrado no reino vegetal, mais frequemememe como derivados !lavona (2-fenilcromona.
!b), flavonal (3-hidr6xi-2-fenilcromona, !c) e isoflavona (3-fenilcromona, !d), os quais formam o grupo dos !lavon6ides
- pigmemos de flores e frutas. Estes compostos exibem varios tipos de atividades biol6gicas e sao usados como substra-
tes na de muitos farmacos, incluindo alguns amicancerigenos.
0
R2
R
1
= R
2
= H (a); R
1
= H, R
2
= CsHs (b);
R
1
= OH, R
2
= C
6
H
5
(c); R
1
= C
6
H
5
, R
2
= H (d).
REM,;:6ES
Cromonas e flavonas mostram analogias em suas rea<;6es com a piran-4-ona; por exemplo, comportam-se como
sistemas 1,3-dicarbonilicos. Protona<;ao e ocorrem no oxigenio. 0 ataque eletrofilico ocorre no anel da 4-
piranona desativado na posi<;ao 3; por exemplo, a aminometila<;ilo pode ser executada nas condi<;oes da rea,;ao de
Mannich.
0 sistema cromona comporta-se como um aceptor de Michael frente a nucle6filos. Normalmeme, o ataque ocorre no
C-2 e e menos frequente no C-4 e, ap6s a frequentemente conduz para no anel. Como exemplo,
o anel da 4-piranona e aberto por :ikali aquoso com adi,;ao de H,O, formando o-hidroxifenil-1,3-dicetonas. Subsequente
diva gem com acido produz as o-hidroxifenil Cetonas OU OS acidos carboxilicos OU 0 acido salkiJko e as cetonas.
210 Cromona
Pela clivagem do anel, aminas primadas e secundarias tambem podem levar a enaminonas que, sob tratamento acido,
retornam ao sistema cromona.
0
+RNH
2
NHR
OH
Cromonas comportam-se similarmente frente a hidroxiamina e as hidrazinas. A abcrtura do anel via C-2, seguida pela
recicliza,ao e formando az6is, e de interesse preparativo. lsto e dernonstrado pela rea,ao da cromona com fenilidrazina
que leva para a fenilidrazona ou (via eneidrazina) ao pirazol.
0 C
solvente
Adi9ao 1,4
0

.--NH,
NH C
6
Hs
OH
b, 1-H20
C5Hs-.,_
N-N
OH
A abertura reversivel do anel do sistema cromona, formando o-hidroxifenil-1,3-dketonas, pode tambem ocorrer por
cat<ilise ikida. Se a fun,ao OH esta presente na posi,ao 5, eb tambem participa na recidizas:ao. Cromonas, e especial-
mente flavonas, com um anel benzeno assimetricamente substituido, sofrem isomerizal,iio por esta rota quando tratadas
com l\cidos fortes (rearranjo de Wesselcy-Moser).

UJ(Ar
SfNTESE
A s!mesc de cromonas e flavonas usualmente pane de o-hidroxiacetofenonas e elas podem ser preparndas tanto sob
condi1=6es 5ddas como
Acido de o-hidroxiarill ,3-dicetonas
0 mctodo mais imponame e a cidiza<;iio cmalisada por acido de o-hldroxiaril 1,3-dicetonas, obtido de o-hidroxiaceto-
fenonas, especblmente em sua forma protegida 0-silil, por uma condensal,iio de Claiscn.

0
(J(cH,
R1 OR
R = H, Si(CH3l3
Mecanismo

R =H. Si(CH3)3
RONa
-HOR

0 Lu
R'
Rearranjo de Baker-Venkataraman
Cromona 211
0 0
Uma rota simples para 13-dicetonas e a isomerizas;ao catalisada por base de o-aciloxiacctofenonas que sao facilmente
obtidas pela 0-acihll;iio de o-hidroxiacetofenonas.

Mecanismo
R2COCI
pi rid ina
-HCI
0
0
0
-HzO
0 rearmnjo de Baker-Venkatamman pode ser visto como uma 1,5-acila no enolato e e de gmnde valor na
sintese de flavonas.
Sfntese de Kostanecki-Robinson
o-Hidroxiacetofenonas podem ser C-aciladas por acidos alifalicos na preSC!l\'3 do correspondente sal de sodio (via 1.3-
dicetonas) e entilo ciclizadas para cromonas. Este metodo preparativo tem alguns inconvenientes como :1 0-acila<;iio
competitiva do material de panida e sua condensa<;ao aldolica le\ando a cumarinas.
212 Cromona
0
(R2C0)20
R
2
COONa
-2 H20
0 R2
cromona
ex.: R
2
= CH3
0
cumarin a
oxidativa de chalconas
Esta rea,ao envolve adi,ao de Michael intramolecular, possivelmente catalisada por acido do gmpo OH fen61ico, re-
sultando em uma cicliza,ao para formar a flavonona que sofre desidrogena,ao e gera a flavona.
0
roA-r
Ar
0
--2H-roA,
CAP1TIJLO 35
Quinolina
Dais importantes heterociclicos bicfclicos de seis membros, contendo urn nitrogenio fundido a um anel benzenico, siio
a quinolina e a isoquinolina. Estes nucleos sao comuns em drogas de ocorrencia sintetica e natural. 0 ion quinolizinio e
uma especie carregada.
co
N
co
N
ion quinolizinio quinolina isoquinolina
0 nucleo qulnolinlco esta presente em viirios grupos de alcal6ides (quinina) e em urn nomero considecivel de produ-
tos sinteticos com importancia fislol6gica, tais como o antimalarico plasmoquina, o corante cianina, e em reagentes ana-
liticos, como a oxina (8-hldroxiquinolina).
OY"'l
N .G
RG-12525 :::,.._ I 0
antialergico
antiasmatico
HN-N
,,
N
N'
HO
topolecan
cloridrato
----(\
(tratamento de cancer)
_) 0
A quinolina, de p.e. de 237 'C, e urn llquido incolor de odor caracteristico e foi primeiramente obtida pela degra-
dat;iio alcalina do alcal6ide cinchona (Gerhard, 1842). Possui urn momenta de clipolo 2,16 D) mais baixo que
o da piridina 2,22 D) e da isoquinolina 2,60 D). A quinolina, devido ao nirrogenio estar fundido a um anel
benzenico, e uma base mais fraca (pKa 4,87) do que a isoquinolina (pKa 5,14).
8-Hidroquinolina (oxina), de p.f. de 75 C, contem uma liga\iiO de bidrogenio intrJmolecular e e usada como um
reagenre complexante e precipitante para muitos ions metalicos em quimica analitica. E obtida via sintese de Skraup,
partindo do o-aminofenol.
Acido 4-hidroxiquinolina-2-carboxilico (acido kinurenico) foi isolado da urina de cachorros (Liebig, 1853). E urn pro-
duro metab61ico do triptofano.
Os aical6ides da casca da cinchona sao produtos naturais que conrem a estrutura quinolinica. Exemplos sao OS
pares diasteroisomerkos quinina/quinidina e dnchonina/cinchonidina, nos quais a unidade 4-metilquinolina esta
ligada a um sistema quinudidina vinil-substitu!da (1-azabkiclo[2.2.loctano). A carnptotecina, um alcaloide quinolinico
altamente r6xico. foi isolada da madeira da arvore chinesa Campboteca acuminata (Nyssaceae).
214 Quinoli11a
R
cinchonidina R = H
quinina R = OCH
3
h
N
H1,,
HO . , ...
'
,&
N
cinchonina R = H
quinidina R = OCH
3
camptotecina
Muitos derivados quinolinicos sao imporwntes agentes biologicamente ativos. 8-Hidroxiquinolina e alguns de
seus derivados halogenados sao usados como anti-septicos. A cloroquina e urn dos velhos, mas ainda imporran-
tes, antimalaricos. 0 acido N-alquil-4-quinolona-3-carboxilico e sistemas derivados sao constituintes antibacterials,
tais como o iicido nalidfxico e a ciprofloxazina. 0 sal de pirvinio (como pamoato) rem aplica,ao como anti-
helmintico.
Cl
,&
N
cloroquina
F
("N
N ~
0
ciprofloxazina
sal de pirvfnio CH
3
0 clerivado do acido quinolina-8-carboxilico (quinmerac) e empregado como urn herbicida para a Galium aparina e
ervas daninhas.
Cl
h
N
C02H
quinmerac
'I
!
I
Quirzolina 215
REA<;6ES
eletrofilica
Como na piridina, e o nitrogenio da quinolina que sofre protona(:ao, alquila(:ao, acila(:ao com peracidos e oxida(:5o
para N-6xido. Rea,aes de S,Ar ocorrem nos atomos de carbona do anel, usual mente menos do que no benzeno ativado.
As reatividades relativas das posi,oes heteroaromiiticas foram deterrninadas pela troca H-0 catalisada par acido com
o,so,. lsto mostra que o processo S,Ar ocorre via acido conjugado; par exemplo, o ion quinolinio e a seletividade po-
sicional C-8>C-5/C-6>C-7>C-3 foram observados.

A nitra(:JO ocorre com agentes nitrantes a temperarura ambiente e meio fonemente :\cido que induz a camp! eta Nprotona(:5o,
levando para a monossubstitui01o exclusivamente nas posi(:6eS C-5 e C-8 com forrna(:5o dos produtos substiruidos em 5 e 8.
5
co
"
N
8
OOm
N YN/'
1
:
1
N02
A nitra(:ao da quinolina com HN0
3
em anidrido acetico fornece somente pequenas quantidades de produtos identifi-
caveis, tais como 5 e 8 ( <lo/o) e 3-nitroquinolina (6%), provavelmente devido a uma adil"1o iniciall,2-. Metais de transi(:iio
exercem efeitos direcionais especiais; par exemplo, Zr(N0
3
\ nitra a quinolina e forma derivados 7-nitro.
co
,-;
N

A halogena(:ao ocorre par v:\rios mecanismos e metoclos. Exemplificando, a quinolina, quando bromacla com Br, em
H
2
SO, na presenp de Ag,SO.,, fornece proclutos 5- e 8-monossubstituiclos na propor(:ao de = 1:1.
co
,-;
N
OOw
1:1 Br
A intera,ao do bromo com o complexo AICI
3
cia quinolina leva predominantemente ao produto 5-substiruido, prova-
velmeme pela prote(:iio cia posi(:iiO 8; o mecanismo postulado e um processo S,Ar envolvenclo urn cation quinolinio.
No entanto, se o bromo e reagiclo com quinolina na presenp de piriclina, e obtida 3-bromoquinolina como unico
procluto. Urn mecanismo de adi(:ao/elimina(:ao com uma acli(:ao inicial N/C-2 do bromo e presumivelmente responsavel
pela fonna(:ao (an6mala) deste procluto.
r----
:
(j)l
00
Br2
pi rid ina
,-;
N
+ Br 1
'
'
'
t

.. )

Br
216 ut11olfna

A da quinolina produz diferentes produtos, dependendo da temperatura de A 90 "C, o acido
8-sulfOnico e predominantemente formado. Ao aumentar a temperatura, aumenta-se a do acido 5-sulfonico,
o unico produro formado a 170 C na de HgS0
4
A 360 "C, o acido 6-sulfonico eo unico produto gerado pela
Sob aquecimento, a 300 "C, ambos os produtos (8 e 5) sao transformados no acido 6-sulfonico que repre-
senta o produto termodinamicamente favorecido da Assim, neste processo de a quinolina as-
semelha-se ao naftaleno em seu produto cinetico e termodinamicamente controlado.
30% oleum
l
300C
nucleofilica
A nudeofilica da quinolina ocorre no anel heterociclico nas 2- ou 4-. 0 processo ocorre
mais rnpido na quinolina do que na piridina, devido ao anel benzenico estabilizar os produtos de adifiiO por
A aminafao de Chichibabin procede com amidetos alcalinos em amenia liquida. Nesta reafaO, a quinolina fornece
uma mistura de compostos 2- e 4-amino, enquamo a 2-fenilquinolina produz o composto 4-amino.
4
co
N 2
Nf-1:!
A de Ziegler com compostos organolitios conduz exdusivamente para 2-alquil- ou 2-arilquinolinas. Por exem-
plo, 2-alquil quinolina e formada com 11-BuLi.
Ap6s hidr6lise, os adutos primaries produzem 1.2-diidroquinolinas esraveis que podem ser desidrogenadas por com-
postos nitro. 0 controle da adi<;ao de RLi ocorre atraves da porque ate quinolinas 2-substituidas formam
principalmente prodmos de adi<;ao 2.
N
Li
H
m'nolitw 217
A de 2-quinolona a partir da quinolina, produzida pela de hidr6xidos alcalinos a altas temperaturas,
pode ser formalmente vista como um processo S,Ar com urn ion hidreto atuando como grupo abandonador.
(X)
NaOHIKOH ffi:
225 "C .
N 0
H
As de S"Ar da quinolina acontecem muito facilmeme na presen,a de grupos de partida, por exemplo, no
halogenio, nos carbonos cr ou !3 ou 'Y ao nitrogenio (posi,oes 2 ou 4 do anel).
As adi<;6es nucleofllicas na quinolina ocorrem facilmente ap6s quatemiza<;llo do nitrogenio e sao freqiientemente se-
guidas por rea<;oes preparativas de interesse. Por exemplo, danetos adicionam a posi,ao 4 no iodeto de Nmetil quinolinio
e o aduto pode ser oxidado com N-demetilal'llo para formar 4-cianoquinolinas.
KCN
-KI
H CN
oxida!(iio
U . .J ll

CH3
o6
CN
h
N
0 cianeto (KCN ou (CR,)
3
SiCN) adiciona na posi,ao 2- da quinolina, na presen'" de agentes adlantes, usualmente
C
6
H
5
COCI ou CICO,R, e produz Macil-2-ciano-1,2-diidroquinolinas (rea<;ao de Reissert).
OO
+RCOCI
-c1e
N
+CN
6
-c1e
Os compostos resultantes da rea?<o de Reissert sao hidrolisados em meio acido, fommndo aldefdos e acidos 2-carbo6xi-
quinollnicos.
0
,,
R-C
'H
A 2-cianoquinolina e obtida da M6xido quinolina pelo tratamento com cianeto/cloreto de benzoib com
e a-substirui,iio. 0 prin1eiro passo e a 0-acila<;iio do M6xido, seguida pda adi\-:lo de cianeto ao ion 1-benzoil6xi quinolinio
para formar a 1,2-diidroquinolina que elimina acido benz6ico.
00
eN
Reatividade das cadeias latera.is
le
,0
'
t +C
6
H
5
COCI
t
KCN
CsHsCOCI

+CNe
------
-cte


4
'
t -CsHsCOzH
Hidrogenios de grupos CH
3
ligados ao anel quinolinico possuem acidez de acordo com a seqliencia 4-CH
1
>2-CH
3
3-
CH3. Desta forma, 2- e 4-metilquinolinas participam de rea<;oes de formando C-C, catalisadas por
acido ou base, tais como ald6lica, de Claisen ou rea,oes de Mannich.
218 Quina/ina

.OEt
N Y N
0 '. EtONa -------------- /csHsCHO
"" --. AC?_O
, I ,
' '
' ' 0
' "" '
\ '"' N CH '
' 7
2,4-Dimetilquinolina sofre condensa,ao C-C regiosseletiva que e controlada pela natureza da base. Reagentes alquil
litio coordenam-se ao nitrogenio da quinolina e desprotonam preferencialmente o grupo 2-C!-!
3
, enquanto, com
dialquilamidetos de lftio, essa complexa,ao nao e efetiva, resultando em desprotona,ao do grupo 4-C!-!
3
mais acido. A
captura dos carbi\nions formados pe)a adi\'aO a benzofenona produz OS produtOS de adi(OaO 1,2-.
1) n-BuLi
2) (C
6
H
5
):,CO
CsHs
"" N
OH
CsHs
CH,
A Nquaterniza,ao aumenta a acidez do C-1-l clos grupos 2- e 4-C!-!
3
na quinolina. As "anidrobases" formadas ap6s a
sao usualmente estfl.veis e, como enaminas, estao sujeitas ao ataque eletrofilico sabre o grupo CH
2
; por
exemplo, sofrem alquila>iio e acila1=ao.



I
CH,
CsH
5
COCI
-HCI

H
I s s
CH
3
Os mesmos prindpios de aplicam-se a do corante cianina com grupos heterociclicos terminais, os
quais sao importantes agentes sensibilizadores em fotografia colorida. Pinacianol, preparado por condensa,ao do ester
ortof6rmico com dois equivalentes do iodeto N-etilquinaldinio, catalisado por base, via aniclrobasc, e um exemplo de
quinolina como heterociclo terminal.

N
18
'
'

! -H(!)
+ HC(OEtb
t
OE!
+
N OE!

piridina
?'
"""'
-HI :::-..
N
-31-IOE!
18
1) adivao
-------------
2)-HOE!
uinolina 219

A afeta ambos os aneis do sistema quinolinico. Pennanganato em meio alcalino produz clivagem oxidativa
do anel benzenico na quinolina, e quinolinas 2-substitufdas levam ao :lcido 2,3-dicarboxil piridfnico (R = H, acido
quinolfnico). Por outro !ado, pennanganato em meio acido oxida o anel piridinico com do acido Nacilantranilico.
KMn04
alcalino
N R
Alquil quinolinas sao oxidadas com dicromato/H,SO,, fornecendo os acidos quinolinocarboxuicos. Se0
2
oxida grupos
2 e 4-metil nas quinolinas para grupos formil. A conversiio das cadeias laterais pode tambem ser efelllada
regiosseletivamente; por cxemplo, 2,3,8-trimetilquinolina pode scr oxidada para o aldeldo.
CH3
Se0
2

CH3
0
CH3 N
CH3
t
CH3 H

A quinolina e reduzida a altas e pressao com niguel de Raney como catalisador para fonnar urn sistema
decaidro (mistura cis/trans). A pressao atmosferica afeta so mente a especie piridina, produzindo 1 ,2,3,4-tetraidroquinolina.
A seletiva do ;mel benzeno fonna 5,6,7,8-tetraidroquinolina, cmprcgando CF,C0
2
H/Pt0
2
como catalisador.
co
A quinolina e reduzida por LiAIH, ou hidreto de dietilaluminio com N-coordena\'ao e transferencia de hidreto para
a posi(ao 2, produzindo 1,2-diidroquinolina. Se o rcdutor emprcgado for Li ou Na. em NH, Iiquida, ba forma<;ao da
1 ,4-diidroquinolina.
LiAIH4
ou
Et
2
AIH
(X)

N
Li ou Na
NH31iq.
H H
SiNTESE
0 nucleo quinolfnico e usualmente preparado por duas roms gerais:
(X
N
c
Compostos o-aminocinamoU
C,
9 Sinteses de Skraup, Dobner von Miller
C e Gonrad-limpach-Knorr
9 Sinteses de Friedlander e Pfitzinger
c
Composros o-aminocinamoil obtidos pela redw;:ao dos correspondentes compostos o-nitro freqlientemente ciclizam
in situ, formando derivados da quinolina. Por exemplo, o-nitrocinamaldeido ou cetonas- formam quinolinas e acido
o-nitrocinamico-2-quinolonas. Ocasionalmente, o agente redutor influencia na fomm<;iio do produto; por exernplo, o ester
cinarnico em presen(A de ZniHOAc fomece a quinolona, enquanto o trietilfosfito produz a alcoxiquinolina.
R R
0
reduyao

ro
+ 6H
-2 H20
R NH2
-H20
R N R
OH
OH


ro
-2H20
-H20
R N02
R NH2
R N 0
I
H
OCXR
Zn
roR (EtO)JP
roR HOAc
N 0
02R'
N OEt
I
N02
H
Similarrnente, a cidiza,;ao redutiva do derivado o-nitrofenilpropano, por exernplo, ester o-nitrobenzilmalonico, forne-
ce a 3,4-diidro-2-quino!ona.
Zn
HOAc
R



'
H
Derivados do icido o-arninocinfimico sao obtidos por um metodo diferente da ilida su!fOnica, facilmente acess1vel via
N-metilanilina, porum rearmnjo sigmatr6pico [2,3] e ellmina<;c.lo do tiol. Ciclizam formando Nmetil-2-quinolonas.

1-BuOCI
C,H,S, /'-..
--vr 'Co,E!
NaOCH
3
---=--
-HSCsHs N O
-HOEt I
CH3
Mecanismo
SCsHs
cx)O,Ei

CH3
-HOE!
Sfntese de Skraup
Nos casos mais simples, anilina, glicerol, nitrobenzene, sulfato de ferro (ll) e acido sulli.irico siio misturados sob
aquecimento suave. Ocorre vigorosa exotermica completada com aquecimemo posterior. Ap6s do
nitrobenzene residual por a vapor, a guinolina e liberada da mistura reacional por e isolada
por a vapor. 0 sulfato de ferro (ll) atua como moderador da A sequencia do mecanisme desta
reas:ao foi estabelecida atraves do isolamento dos intermediarios, da distribuis:ao dos produtos e por espectrometria
de RMN de ';C marcado.
A real'flo envolve desidratas:ao do glicerol para acroleina, adis:ao tipo-Michael da anilina com a acroleina seguida por
ciclizas:ao por acido, com posterior desidrogenas:ao pelo nitrobenzene.
Mecanismo de fonna\ao da acroleina
OH


acrolefna

H

H
Obs.: A acrolefna pode ser substitufda por crotonaldeido para preparar 2-metilquinolinas, e por vinil metil cetonas
parn preparar 4-metil quinolinas.
A acrolefna polimeriza facilmente.
1) H2S04
2) C
6
HsN02
222 Quina/ina
Mecanismo
OH

OH OH

\..__ II
()i)
N
I
H
OH
-Lo:J=H,Ooc
N N
I I
00
h
N
H H
A rea(:ao de Skraup versatile permite a obten(:ao de derivados quinolinicos com substituintes tanto no anel
heterodclico como no benzCnico.
Como o componente amino pode ser variado em muitas formas, a sintese de Skraup e largamente aplidvel para
a prepara(:ao de quinolinas nao substituidas no anel heterociclico e especialmente para a prepara(:ao de polieterociclos.
lsto e ilustrado pela sintese da 1,10-fenantrolina, um ligante quelante muito usado, partindo da 8-aminoquinolina.
de fechamento do anel
A anilina pode canter substituintes:
o orto - quinolinas substituidas na posi(:ao 8-;
o para - quinolinas substituiclas na posi(:aD 6-;
yo
Hz yo-...:::
Ni de Raney 1
3atm h
N
N0
2
NHz
h
N
o meta - mistura de quinolinas substituidas nas 5- e 7-.
1

R

QO
Oo
RC)
R
I
I
uinolina 223
Sfntese de Dohner von Miller
Nesta sintese, o fragmento de 3 carbonos e fonnado tn situ via condensa,ao a!d6lica catalisada por acido.

Mecanismo
2MeCHO
H+
Sfntese de Conrad-limpach
0

I
H
OH
oO"'
I
H
(:1-Ceto esreres reagem com anilinas de duas formas:
a) com baixa temperatura, a real'iio ocorre no gmpo ester, formando um derivado 2-quinolona;
b) com alta temperatura, a real'iio ocorre no gmpo ceto, forrnando uma enamina e, consequemememe, uma 4-quinolona.
Os produtos resultantes podem ser cidizados para quinolonas.
0
i JS.oil -H20
N 0 N 0
H
a
difenil X
... -HOEt
b H
Sfntese de Friedlander
A de o-aminoanil cetonas ou aldeidos com cetonas, possuindo um gmpo CH, por cat:\lise iicida ou
b3sica
1
envolve a de sistemas o-aminodnamoil.

Mecanismo
A condensa,iio ald61ica necessaria, seja aJtalisada por acido seja por base, exerce regiosseletividade no caso de cetonas
assimetricas. Por exemplo, a forma(CJO de quinolina a partir de metiletil cetona e o-aminobenzofenona ocorre pela catalise
basica via enolato, formando a 2-etil-4-fenilquinolina. No emamo, sob catiilise iicicla, o enol fomta a 2,3-climetil-4-fenilquinolina.
Mecanismos
Via enolato
Via enol
C5Hs
0

EtOH
KOH
oe

viaCa
a a'
a
OH
N
via Ca'
a'
CsHs HsC OH CsHs CsHs
6?\ "" "" ,1Y
"'' __,. I - I ,-.,.. ----- : I
NH
2
mo -H,O -H,O oc
H 2,3-dimetil-4-!enil
quinolina
uuoUna 225
Para evitar este problema, usa-se como material de partida o-nitrobenzaldeido: a condensas;ao catalisada por iicido ou
base forma urn imermediiirio que cidiza espontaneameme via do grupo nitro, a amina,
OC
CHO Me
+ A H+ouoH- ?'
1
Me
N"- 0 Me -HzO ""'- '

Sn-HCl!
(_o
-HzO

Sfntese de pfitzinger
A smtese de Pfltzinger e uma do metodo de Friedlander, empregando isatina no Iugar de o-aminobenzaldefdo.
A reas;ao com base forma o ion no formato de o-benzofla, que condensa com urn aldefdo ou cetona e forma uma
4-carboxiquinolina, da qual o grupo carbo6xi pode ser retirado termicamente.

Mecanismo
- -HzO
Sfntese de Combes
ro
O OH
R1
7
I
N R

V/=
'
H
A formas;ao do anel quinolfnico ocorre via condensas;ao de urn composto 1,3-dicarbonilico com uma arilamina e forma
uma 13-amino enona que cicliza em presens;a de acido concentrado.

Mecanismo
transferencia
de pr6ton
-HOH

0
lsomerizar;ao
catalisada por
==ac=id=o= Rf'il r R
1
He
R
3
base de SchiH
transferencia
de pr6ton
Sintese da cloroquina- antimahirico sintetico
KOH aq./EtOH
270 C/(-C02)
0
cc06
I
H

cloroquina
CIM)
Sfntese de Camps
H
enamina
Cl
m
.
Cl N
H
2
NCH(Me)(CH
2
)3NEt2
180C
A N-acetilisatina, a p6s a abertura do ;mel pel a base para formar o:-ceto carboxilato, sofre uma ald6lica
intramolecular, produzindo o iicido 4-carboxi-2-quinolona. A N-acilaminoil cetona pode ser cidizada formando 2- ou
4-quinolonas.
I
I
I

Mecanismo
OCC"
H
-
I
N 0
I
H
1)KOH
2) HCI
-H20
HCI
-H20
0
C0
2
H
0
Depcndendo dos grupos presentes ligados JO atomo de nitrogenio e carbonila, pode-se ter a fomJa\iiO de diferentcs
pmdums.
R2
R2
R1
.y
0
-OH

-OH
-H20

-H20
NH
I

H
Sfntese de Baba
Quinolinas substituidas podem scr sinteti?.,das a panir de iminas e compostos carbonuicos enolizaveis sob condi\6es
aer6bicas. porem o unico subproduto da e agua. A e conduzida em dimetilsulf6xido com qmmtidades
cataliticas de HCI para ativar a carbonila.

s R
3
HCI (5 mol%)
O ar, DMSO
2 28 uinoiina
Mecanismo
Sfntese via acido cinamico
;;,=H=C:!I ca:....t_JD_M_S __ O_


OH
H
Algumas slnteses menos conheddas de quinolinas tambem usam a de derivados da anilina com catleias
laterais no nitrogenio. Por exemplo, as 3,4-diitlro-2-quinolonas ou as 2-quinolonas potlem ser obtidas de anilidas do acido
ciniimico, enquamo acido arilamino propii\nico protluz 2,3-diidro-4-quinolonas.
CsHs
CaHs
PPA
),
-ca
R
... 100 C
100C
R

0
:::..-. N 0
N 0
I
I
H
H
0 H
OH
-o6
PPA
N
l
I H
H
Sfntese via acetanilidas
lis acetanilidas sao convenidas em 2-cloroquinolinas 3-substituidas por DMF/POCI, (sintese de Meth-Cohn). 0 grupo
metileno na anilida primeiramente sofre uma de Vilsmeier seguida por uma cidizac;1io S,Ar com de
amina, formando a 2-quinolona que, sob as condic;oes da rca<;iJO, e convenida na 2-cloroquinolina.

'
'
iPOCI3
'
'
'
'


.4 I
R j H
i I
: -H-N 0 ________ , '\..
I
I
'
i
l

l
I
I
Qulnolina 229
de 4+2
A do sistema quinolinico via rea<;oes pericidicas e menos importante que as sinteses previamente mostra-
das. Algumas rea10oes de ciclizal'ao/eliminal'iio de iminas e derivados com alquinos, eteres en6licos ou enaminas sao de
interesse preparative. Em bora correspondam a cicloadi<;6es [4+ 2), sao usualmente catalisadas por acidos de Lewis e ocor-
rem provavelmente via mecanismo S,Ar.
Arz-......
Arz
Arz-......
c,__
C:-..
Q +
ZnC1
2

SnCI
4 Q+C!

-2H
h
-HCI
NAAr
1 N Ar1
OEt
OEt
Q BFo
TsOH
OQ
KMn0
4
I

h
C5Hs
N CsHs
A real'iio ocorre via cicliza<;ao termica da <:rvinilanilinas que, por desidrogenal'iio, produz a quinolina.
R1
Rz v
R2
L}, [OJ
-2H
""-
h
N
R3
'

'
'
:-2H
'
t
'
Rz
Rz
Desloc. H [1 ,5]
R3
R3
0 mecanismo postulado para esta rea,-Jo envolve uma eletrocidiza<;ao 67f do sistema 2-azaexatrieno seguido pelo
deslocamento sigmatr6pico !1,5] de hidrogenio no intermediiirio quinon6ide. Finalmente, ocorre a aromatiza>iio e oxida-
da 1,2-diidroquinolina.
Sfntese a partir de aneis heterociclicos
As quinolinas sao acessiveis pela transfomla,ao de outros sistemas heterociclicos. Assim, N-arilazetidinonas isomerizam
pam 2,3-diidro-4-quinolonas sob CJtiilise flcida.
0
R
Oxaz6is e oxazolinas pod em ser transformados em quinolinas. Por cxemplo. csteres 5-<:rucilaminoariloxazol-4-CJrb6xi,
prepamdos de benzoxazinonas, e ester cianoiicetico sao convertidos em 3-amino-4-hidroxi-2-quinolonas em meio acido.
230 Quittolina
h
N
R
OH
HCI
NH2
CH30H
R
-CH3C02H
-HC0
2
H
0
-CH30H
2-0xazolinas produzem 2-quinolonas-3-substiruidas via condensa<;ao por iicido com o-dorobenzaldeidos
pelo seguinte mecanisme:
R'
' 'r"'y'"' ' )-)
i A
! de
! Koevenagel


I
i
i
I
I
I
I
I
I
I

CAPITULO 36
Isoquinolina
00
N
0 anel isoquinolinico ocorre em urn grande numero de alcal6ides, entre os quais a papaverina (vasodilatador corona-
rio), a morfina (analgesico), a emetina (amebicida), entre muitos outros derivados tetraidroisoquinolinicos.
HO
0
~ ~ \
NMe
HO''
morfina
MeO
MeO
MeO
MeO
''Et
OMe
papaverina
OMe
OMe
-:?'
~
OMe
A isoquinolina, pJ. de 26 C e p.c. de 243 C, e uma substancia incolor, com cheiro agmdavel. Ela ocorre no carviio
e no oleo de osso.
Os derivados da isoquinolina ocorrem hlrgamcnte na natureza. Existcm mais de 600 alcal6ides isoquinolfnicos conhe-
cidos, sendo urn dos grandes grupos de alcal6ides, exceto alguns poucos sistemas do tipo anal6nio, como analamina c
analonidina, constituintes do cacto peiotc.
OH R2
analamina R
1
= R2 = H
analonidina R
1
= H, R
2
= CH
Aneis isoquinolinicos sao derivados da 1-benzilisoquinolina. A cicli7_a<;ilo de Mannich, mada na sintese de Pictet-Spengler,
eo passo biogenetico central. Cicliza para fonnar os "blocos de constru<;ao" (3,4-diidroxigenil)etilamina c (3,4-diidroxifenil)
acctaldeido, derivado do aminoacido proteinogenico tirosina, formando o derivado benziltetraidroisoquinolina
norlaudanosolirra.
232 /so uinolina
HOX)I
I N'-L +
HO '"l
HO
HO
H
HO
HO
HO
HO
Varios f:irmacos sao derivados da isoquinolina: o alcal6ide papaverina e ainda urn importante espasmolitico, e o
antidepressive nomifensina e o antibilhauiaco praziquantel sao derivados da 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina.
nomifensina
REA<;:6ES
As rea,oes da isoquinolina sao semelhantes as da quinolina e da piridina: protona,ao, alquila,ao, acila>ao e oxida,ao
com peroxiacidos ocorrem no nitrogenio; $,;Ar e s,Ar ocorrem nos carbonos do anel. De forma amlloga a quinolina, o
anel benzenico fundido influencia na regiosseletividade da rea(:il.o.
eletrofilica
Rea,oes de S,Ar ocorrem preferenclalmente na!l po!li\:i'ies 5- ou R- cia i.>oquinolina. A nitra,ao com acido nitrico
a 25 "C fornece os compostos 5- e 8-nitro; a broma,ao na presenp de acic!os pr6ticos fanes ou de AICI, leva ao
composto bromado na posi(:aO 5; a sulfona,ao com oleum a temperaturas acima de 180 oc produz o iicido 5-sulfOnico.
5


8
1
Brz/AI%


HN03, H2S04
25 "c

< 180 C
(D
N02
N


+
8:1
A reatividade relativa da isoquinolina comparada com a da piridina e da isoquinolina foi determinada em experimen-
tos de benzeno I, ion piridinio m 10-
12
, ion quinolinio = 10-
6
e ion isoquinolfnio = 10-s. A isoquinolina tern
maior reatividade em rea.;oes S,Ar do que a piridina.
nucleofilica
As reao;:6es nucleofilicas acomecem sobre o ;mel heterociclico da isoquinolina, preferencialmente na posi,ao 1. Por
exemplo, a amina,ao de Chichibabin com Nal\H, em NH
3
1iquida produz 1-aminoisoquinolina; a rea<;:ao de Ziegler com
n-BuLi fornece o produto 1-substituido. Similar a quinolina, a anela(:3o do anel benzenlco estabiliza o produto de adi<;:ao
prima ria (1 ,2-diidroisoquinolina), que pode ser isolado e desidrogenado na presen<;:a de nitro compostos.
I
I
I
I
l
I
I
I
I
00
N
1
!
1) n-BuLi
2)H
2
0
NaNH
2
NH3Iiq.
-NaH
lsoquinolinas halogenadas na posivilo l sao particularmente reativas com reayoes SNAr. Por exemplo, a 1,3-
dicloroisoquinolina e selet!vamente substituida na 1- por Meo. formando o composto 1-metoxilado. A
desalogena,ao redutiva remove o substiruinte 1-halogenioe produz 3-doroisoquinolina que, por uma rea<;ao com
met6xido de s6dio, produz o produto metoxilado na 3.
nNCI

Cl
l
P, HI
AcOH
nNCI

H
CH
3
0Na
CH30H,60C
CH
3
0Na
CH30H
DMS0,100 C
nNCI

OCH3
A isoquinolina panicipa da rea<;ao de Reissert com KCN ou (CH,),SiCN na presen,a de a gentes acilantes, tais como
C
6
H,COC1 ou ClCO,R, fornecendo Nacil-l-ciano-1,2-diidroisoquinolina.
00
RCOCI
N
CQ
N"(R
NC H I
0
As 1 ,2-diidroisoquinolinas sofrem hidr61ise em meio acido para formar aldeidos e acido 1-carboxil-isoquinolina. Esta
de desproporcionamento e usada para a sintese de aldeido e envolve Nadl-1-ciano-1,2-di!droisoquinolina, prova-
velmente com forma<;ao de ions aminoxazollnio, seguido pela abertura do anel e formando a amida.
p
N
+ R-C,
H
C02H"
.,+ HzO, -NHs
'
+ HzO
-Hfl!
.. ()l

-RCHO
CONH2
234 !soquiuolirta
Bases fortes desprotonam N-acil-1-ciano-1,2-diidroisoquinollna, gerando o anion que se rearranja para formar
1-benzoilisoquinolina ap6s a perda do cianeto e deslocamento 1,2. Reagentes eletrofHicos, tais como haletos de alquila,
compostos carbonilicos ou aceptores de Michael convertem o anion em isoquinolinas 1-substituidas, outra vez com
elimina,;ao de cianeto.
Reatividade das cadeias laterais
Similarmente 11 quinolina, grupos CH
3
ligados ao anel heterodclico da isoquinolina possuem hidrogcnios acidos
(lC!-1
3
3-CH,) e poclem, portanto, participar de de forma,ao de liga,iies C-C catalisadas por acido ou base.
nnN CsHsCHO/ZnCI2
100C,20h
CH
3
C
6
H
5
CHO/ZnCI
2
160 7 dias
A acidez dos hidrogenios cia isoquinolina nos gmpos 1-CH, e aumentada pela Nquatemiza,ao. Bases anidras, obtidas
pela desprotona,ao dos ions N-alquilisoquinolinio, sao usualmeme estaveis e as enaminas podem sofrer reas:iies eletrofilicas
no atomo de carbona j3.
KOH

A oxicb,ao da isoquinolina com pennanganmo em meio alcalino produz uma mistura de iiciclo ftalico c acido 3.4-
dicarboxipiridina, enquanto, com K.JvlnO, em meio neutro, o anel do benzeno nao e afetado, fornecendo o produto de
oxida,ao, a ftalimida.
I
l
I
I
I
!


'
!
I
i
I
!
I
I
I
0
cqNH
Nf-1:1 0
KMn04

/so ufnoliua 235
L

Substituinres no anel do benzeno podem influenciar o resultado da oxida,ao. Por exemplo, a oxida,ao da 5-ami-
noisoquinolina com KMn0
4
afeta somente o anel benzenico, enquamo, com 5-nitroisoquinolina, apenas o and da
piridina e oxidado.

. /', redu\1io da isoquinolina e efetuada por hidrogena,ao catalitica, por hidretos ou por metals. A hidrogena,ao catalitka
e controlada pela addez do meio reacional: a redu\1io seletiva do anel da piridina ao composro 1,2,3.4-tetraidro ocorre
em CH,CO,H, enquanto, em HCl concentrado, a por,ilo benzenica e seletivamente reduzida para fornecer o composto
5,6,7,8-tetraidro. A hidrogena\1io posterior leva para a decaidroisoquinolina (mistura do/trans).
H2, Pt
3 atm, HCI cone.
co
Quando com hidreto de dietilaluminio, a isoquinolina produz dcrivados 1,2-. como ocorre com a quinolina. A
rcdu,ao com mew is, por exemplo, s6dio em NH
3
Iiquida ou com Sn/HCI, fomece a tetraidroisoquinolina. Ions isoquinol!nio
sao reduzidos a 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinas por Nal3H
4
Esm rea<;ao e importante para o estabeledmemo da estrutura
de akal6ides. Como a reduo;:il.o do heterociclo com Nal3H, procede mpidamentc, grupos substituimes passiveis de rcdu-
qiio, tais como grupo Clrbonila, permanecem intactos.
OCH3
SiNTESE
A maioria clas isoquinolinas sao simetizadas atraves de uma das seguintes rotas para a formaqiio do anel hcterocido:
9
er
e,
C N
Bischler-Napleralski
Pictet-Spengler
Q
c
Pomeranz-Fritsch
Homoftalaldefdo e compostos dicarboru1icos
Homofutlaldeido e compostos dicarbonilicos participam da rea(iio de cicliza(iio com NHl formando isoquinolinas. A
de homoftalaldeido com aminas primiirias produzem ions isoquinolinio 1\tsubstiruidos, com hidroxilamina produ-
zem N-6xidos e com hidrazinas formam isoquino!inio ,v.beta1nas.
Este prindpio sintetico pode ser aplicado a sistemas biseletroffiicos com fun<;oes similares, mas com estado de oxida-
(iio superior, tais como o-formilfenil ou derivados o-cianofenil do acido acetico.

Mecanismo
ou

0



+HCI
-HCI
Cl
OH
I
I
I
I
I
I
!
:!
i
I
!
I
I
'


I
I
!
I

i
I
!

i
'
I
l
I
I
Is uinoUna 237
Mecanismo

tC-CI _ __..
NH -HCI
H H
Cl Cl
OH
-HCI
Cl
Cl
A dioxolana o-aminometildesoxibenzoina, obtida da 0-cianobenzil cetonas, e acessfvel pela condensa,;ao de Claisen
do o-cianotolueno com esteres arilcarboxilicos. Sao convertidos em 3-arilisoquinolinas pelo tratamento com acidos, se-
guido pela desidrogena01o da 1,4-diidroisoquinolina intermediaria.
Ar
CN O
1 NaOR
((
CH3
+ ArC02R
CN
Sfntese de Bischler-Napieralski
Ar
o)
As simeses da isoquinolina que utilizam de S'-Ar intramolecular para a constru<;:ao de heterociclos sao de
grande interesse preparativo. Por exemplo, sob tratamento com <1cidos pr6ticos fortes (H,SO,, acido polifosf6rico),
acido de Lewis ou POCl
3
, J\L2-ariletilamidas ciclizam-se, formando 3,4-diidroisoquinolinas-1-substituidas (sintese de
Bischlcr-Napieralski).

P20s ou PPA
ou POCb
oxidac;:ao
R
/so uinolina
Mecanismo
-HCI
-HOPCCI2
oxida\2o
rn

R'
A rea<;iio ocorre atraves da doroamina correspondente (ou seus iicidos conjugados) e dos ions nitrilio eletrofilicos que
sao isohiveis como hexadoroantimoniatos. As 3,4-diidroisoquinolinas podem sofrer tmnsfom1a96es convencionais como
desidrogena9ao catalitica.
Substituintes eletron-doadores na posi,ao-meta cia N-2-ariletilamida facilitam a abertura do anel, conduzindo a
3,4-diidroisoquinolinas 6-substitufdas, enquanto substituintesptlra podem evitar a cicliza9ii0. A amplitude da sfnte-
se de Bischler-Napieralski pode ser ilustrada pela cidiza<;ao de sistemas alifiticos para produzir 3,4-diidroisoquinolinas,
cinamil isocianatos para formar 1-isoquinolonas e 2-acilaminobifenileno JXlra fornecer fenantidinas.
R
N-2-ariletilamidas 2-hidr6xi-substituidas levam a isoquinolinas sob condi96es de rea<;ao de Bischler-Napieralski. Neste
caso, a desidrogena<;i\o nao e necessaria (sfntese de Pictet-Gams), devldo a de H
2
0 ocorrer no passo de
da diidroisoquinolina. Os materials de partida sao disponlveis, por exemplo, da 2-ariloxazolinas.
A slntesc do alcal6idc papaverina serve como urn cxemplo destes dois metodos de sfmese.
HCHO-HCI
HrNi
1) P203 CH30
2)Pd-C
CH
3
0
KCN
'
I
1
'
!
'
I
l
I
1
!
I
I
,,
!
Sfntese de Pomeranz-Fritsch
Arilaldeidos reagem com aminoaceta!deidos acetais para formar isoquinolinas.
de cetais
+ R'OH (excesso)
+ R'OH (excesso)

Acidos pr6ticos: HCI, H2S04
Mecanismo
R'O OR'
RXH
acetal
R'O OR'
X
+ H20
R R
Acido pr6tico
ou de Lewis
cetal
l'rimeirameme, arilaminocetais sao formados e ciclizados, gerando 4-alc6xi-3,4-diidroisoquinolinas, que sao converti-
das em isoquinolinas pela perda de ROH. A cicli7.a,jo eletrofilica e favorecida pelos substituintes ei<!tron-doadores em
meta e art a no arilaldefdo. Os substituintes eletron-retiradores (especialmente grupos NO) favorecem um fechamento
alternativo do :mel, com desidrogena,ao levando a oxazois.

Oxidante: H
2
S0
4
concentrado
Mecanismo
Urn melhommento prepamtivo e obtido combinando o arialdeldo e o aminocetal, formando a amina secundaria em
uma amina.\o redutiva. Seu tosilato cidiza em meio acido para il'tosil-1,2-diidroisoquinolina com de ROH.
A perda subseqilente do iicido toluenossulf6nico leva a isoquinolina. 0 exemplo seguinte mostra que 1,2,3,4-
tetrnidroisoquinolinas podem ser obtidas pelo metodo de PomernnzFrit>eh:
OH
'" I NlO,

Sfntese de Pictet-Spengler


H
l_ 1) HCI
2) Hz, Pd-C

0



A ciclocondensa"'o de 2-ariletilaminas catalisada por acido com aldeldos e o metodo mais importame para a prepa-
de 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinas.

Mecanismo
Is ninolina 241
No primeiro passo, analogo a de Mannich, urn ion iminio e formado, o qual e responsavel pela cicliza<;ao
eletrofflica. Esse processo ocorre sob condi<;oes suaves se os substituintes doadores estao presemes no compo-
nente amina.
Em uma varianre da sfnrese de Pictet-Spengler, aldiminas sao ciclizadas e formam N-aciltetraidroisoquinolinas pela
acila<;ao com cloretos de acido na presen<;a de AICI, via a-doramina.
CH=O
I
Ar

v
Ar
Reacao intramolecular aza-Wittig
RCOCI AlCl3
m
NYR -HCl
ct-(
Ar 0
Uma sintese interessante de isoquinolina emprega uma rea<;ao intramolecular aza-Wittig para formar a liga<;ao C=N na
ilida o-acilestiril, produzindo esteres isoquinolina 1-substituido-3:carb6xL
0
Mecanismo
P(OEt)a
-N2
-PO(OEth
N.,_
0
-PO(OEt)3
R,
EtOc',EpEt
COzR1


\j
R2
As aza ilidas sao intermedi:irias na rea,iio dos esteres azidocinamicos com P(OEl),_ A forma<;ao da ilida e a rea<;ao aza-
Wittig ocorrem em condi<;oes suaves e neutras (20-35 C),
Transformacao do anel de outro heterociclo
Derivados isoquinolinolinicos podem ser preparados pela transforma<;ao do anel de outro heterocido, Por exem-
plo, o ester 1-carboxi-oxazol, obtido do anidrido ftalico e acido isoacianoacetico, e convertido no ester 3-carb6xi-1-
isoquinolona em meio acido, provavelmente pela hidr61ise ao acido enaminocarboxilico seguido pela
242 /so uino/ina
Sfntese de Schlittler-Miiller
A metodologia desta slntese e similar a de Pomeranz-Fritsch, evitando, porem, a entre uma amina e uma cetona.

Mecanismo
CH2=CH-CH(0Et)2 KMn04 CHfC
1
H-CH(OEih Pb(OAc)
4
O=CH-CH(OEt)2
OHOH
Oya
R
OyrCH(OEt}l
1) NH
2
0H
2) OHCCH(OEth


R
Oy OE;ct EtO
NOH "'--- NH2 n.

R R O
H
@OS
cx;rH _ _,..
N
R
R H
0?
l
I
I
I
I
CAPfTULO 37
Benzodiazepinos
Benzodiazeplnicos sao compostos de grande importancia como farmacos, principalmente como tranqtiilizantes e an
tidepressivos.
0 tem1o "benzodiazepinico" refere-se a estrutura composta de urn anel benzenico (A) fundido em urn anel diazeplnico
(B). Os benzodiazepinos contem urn substituinte 5-aril (C) no anel diazeplnico.
0 anel diazepinico pode teras seguintes disposip:'les dos atomos de nitrogenio no ancl:
H
1;1
H

'
0 0
()
1 ,2-dlazepino 1 ,3dlazepino 1,4-diazepino
Os 1,2- e 1,4-diazepinos sao de grande importiinda, espedalmente os derivados, tais como 2,3-diidro-1,4-diazepino,
1,5-benzodiazepino e 1 ,4-benzodiazepino.
H
Q.)
o()
'
()
2,3-diidro-
1,4-diazepino 1 ,5-benzodiazepino 1 ,4-benzodiazepino
244 Bcnzodiazepirws
Esrrururas de alguns benzodiazepinos:
Cl
llunltrazepam
REA<;:OES
1 ,4-Benzodiazepinos
H
I Q
N-->=-OH
N
Cl
lorazepam
Cl
clordlazepoxldo
As 1,4-benzodiazepinonas partlcipam de varlas de abertura do anel caralisadas por acido, alem de rearranjos.
Desra forma, na caralise acida, suaves formam a 1,4-benzodiazepin-2-ona, enquanto vigorosas re-
sultam na completa hidr61ise da amlda e das Imina. Quando substituintes apropriados eshlo presenres, a cli-
vagem do anel pode ser seguida de fom1ando um novo sistema heterocfclico. Dessa forma, derivados
3-amido reagem via hidr6lise da imina e para formar o indol; 5-cloro-3-fenilindol e tambem obtido
como um produto secundario.
Cat:llise acida
(YNH2 + H2NCH2C02H
+ MeNH2
0
Remanjo
do anel
(YNHCOCHO

CsHs
Um outro grupo de rearranjos catalisados por acidos envolve a clivagem da liga<;ao 3,4-, seguida de cicliza<;ao entre as
posies 2- e 4-. Por exemplo, a conversao para a quinazolina carboxaldefdo.
Benzodiazepinos 245
dos atomos de nitrogeruo
Os atomos de nitrogenio de v:irios 1,4-diazepinos podem ser alquilados usando metodos-padroes; por exemplo,
1 ,4-benzodiazepino pode ser facilmente alquilado no ,V-1 pelo tratamento com met6xido de s6dio seguido por um
haleto de alquila ou sulfato. 0 produto 1-substituldo pode ser posteriorrnente alquilado ou acilado na posi\'20 3, atra-
ves de desprotona\'20 com base forte.
Quando tratado com hidreto de s6dio em DJ\lF a 60 C, 1-alquilbenzodiazepin-2-onas se rearrnnjam formando o isoindol
carboxamida em aho rendimento por urn mecanismo similar ao mostrado a seguir. Na em ausmcia de base,
a imina do nitrogenio e mais reativa e e obtida. Este produto pode ser reduzido na 5 por NaBH, a 2-diazepinona
e e susceptive! a ataque nudeofllico por aminas na mesma posi""o.
A tiona (R H) e alquilada com sulfuto de dimetila. A propensao ao ataque do nude6filo no C-2 toma-a um valioso subs
trato para substitui""o nesta formando o diazepino insatur-Jdo, ou para as rea0es de sobre a 1,2.
A acila<;ao de 4-6xidos-1,4-benzodiazepinos conduz a urn rearranjo tipo Polonovski e fornece um caminho vantajo-
so de na posi,ao 3. 0 tratamento com cloreto de p-toluenossulfooila forma a quinoxalona via rearran-
jo tipo Beckmann. Rearrdnjos similares foram observados nas reao;:oes de derivados 4-hidr6xi com doreto de tionila ou
oxicloreto de f6sforo.
SiNTESE
1 ,3-Benzodiazepino
A reat;ao de urn composto 1,4-dicarbonilico com amonia em meio aquoso ou, alternativamente, empregando nida de
s6dio (NaN,), forrna sistemas 2,4-benzodiazepin-1-onas,

0
0
Cl
NH
NH_/
1) NaN
3
)
(C6Hs
2) H2
N
0
C5Hs
246 Bem;odiaz inos
Mecanismo
o
O Ci
NH_/ NaN
3
CsHs
0
0
H
7'
N'
)
"""

CsHs
OH
H
+Hffi
N'
)
-H20
N
CsHs
A de N,l-diarilacetamidinas, como

com haletos de diacila fornece uma rota de sfntese


geral para 1,3-diazepinas monodclicas ou fundidas a aneis aromaticos ou heteroaromaticos,
0 rcagente, que e urn equivalenre sintetlco do inacessivel l,l-diaminometano, e suas com compostos 1,4-
dicarbonOicos produzem as 2,4-benzodiazepinas.
0
NH
)
N
1, 4-Benzodiazepino
Compostos 1,4-benzodiazepinlcos tern em psicorerapia (especialmente como tranquilizantes e antidepressi-
vos). Varias roras sinreticas foram desenvolvldas para sua sfnrese, sendo as mais comuns as que seguem:
1. Nesta abordagem, o segundo atomo de nitrogenlo e lnrroduzido pelo nude6filo H
2
NOH que reage com a cetona aro-
matica no grupamento o-amino e, em seguida, a oxima formada e reduzida com H,IPd para se obter a 1,5-diamina que,
sob aquecimento, cicliza-se formando a 1,4-benzodiazepin-2-ona.

Mecanismo
Bcnzodiazeplnm 247
2. 2,3-Diidro-IH-1,4-benzodiazepinonas sao obtidas de o-aminobenzofenonas via cidocondensa<;ao com aminoesteres
sob catiilise basica ou por N-acila<;ao com a-halo cloretos de acido, seguida de cicliz.ao;;ao com amonia.

Mecanismo

Mecanismo
NH2
I
ROOC-CH-R
3
-HOR
-H20

I

(f)
+H
R OR
-H20
Ar
2
R\ 0

-EIOH
N
Ar
R2
I 0
<X;Y
R O + R Cl
-HCI
Cl
-HzO
Ar
Rz
1
0
Rr-{'{N)--Ra

Ar
R
2
0
I
R3
Ar
R\ 0

N
Ar
248 B<>nzod/axe /nos
0 prindpio desta rea.;ao tern considecivet alcance, como mostrado pela sfnrese de varios heterocidos 1 ,4-benzodiaze-
pfnicos. [1,2,3]-Triazol-[1,5-a]-[1,4]-benzodiazepinos sao preparados de derivados triazol que sao acessfveis via
1,3-dipolar de o-azidobenzofenonas com propargilaminas.

Mecanismo
NN3

Ar
+
3. 2-Amino-1,4-benzodiazepina 4-6xidos sao preparndos de 2-dorometilquinazolina-3-6xidos pela intera<;ao com NH
3
a
aminas primarias. A expansiio do anel e conseguida pela adi9iio do nucle6fi!o no C-2. A elimina<;ao do haleto com des-
locamento 1,2- na nitrona forma urn sistema amidinio mesomericamente favorecido que, quando desprotonado, forma a
estrutura zwitteri6nica diazepinica. 0 material de partida e obtido de o-aminobenzofenona oximas pela com
cloreto de cloroacetila seguida pcla ciclodesidrata<;i\o catalisada por acido.
Mecanismo
r----
'
RNH2
-HCI
RNH2 ____________ ,...
-HCI
H
I
N-R
R1u;l .. -----;
Ni> :
'oe f
Ar i HI>
H
H-1'11> :
I l N-R

N"
Oe
Ar
'
----..1
Ben:rodillzepinas 249
Diazepam (Valium) e clordiazep6xido (Librium) sao os melhores exemplos de 1,4-benzodiazepinicos. Sao preparados
de 5-c!oro-2-aminobenzofenona.
H
CH3 O
, o N-f
piridina . ("() CH3I . 0- )

Ar Ar
Valium
-HCI
-HzO
Librium
flidas de dordiazep6xido formam nitronas sob hidr6lise alcalina suave. 0 tratamento da nitrona com anidrido acetico
funcionaliza o grupo CH
2
, formando o acetato via de Polonovslti. A com cloreto de JHoluenossulfonila
induz a do anel, fomecendo tetraidroquinoxalina analoga a urn rearranjo de Beckmann. No entanto, o rearran-
jo catalisado por base de 3-hidroxibenzazepin-2-ona leva para quinoxalina-2-carbaldeido.
Rearranjo de Beckmann
Mecanismo
H
At:zO
""'- 'r-oAc
Cl N
C5Hs
t H
2
0/0H9
H

HGl ,:;--
-- (1(- OH

C5Hs
4. Rea,oes entre nucle6fdos 1,5-bisnitrogenados e equivalentes 1,2-biseletroffiicos, como 1,2-dialetos, o.-halogenoesteres
e diesteres do acido acetilenodicarboxilico, tern sido empregadas na sintese de sistemas 1,4-diazepinicos. Cloreto de
cloroacetila e bromo etilacetato sao usados como fragmentos de dois carbonos na sintese de sistemas 2-oxo-1,4-benzo-
diazepinicos.
('I(NH
2
BrCH
2
C0
2
Et

CaHs
1, 5-Benzodiazepino
Compostos 1 ,3-dicarbonilicos
('I(NHz

CsHs
A de etilenodiamina e seus analogos Nalquil, N,N'dialquil e Ndiaril com 1,3-dialde!dos ou -dicetonas forma
2,3-diidro-1, 4-diazepinos.
A rea<;ao e mais bern conduzida, aquecendo-se os reagentes em acido acetico, seguida pela adi<;ao ou de acido
percl6rico, para precipitar o perclorato de diazep!nio, ou de hidr6xido de potassio, para precipitar o diidrodiazepino.
Um aniilogo insaturado, diaminomalonitrila, gera uma similar com 2,4-pentanodiona, sendo aparentemente
a unica rota para prepara,ao de uma 1,4-diazepina monocidica completamente insaturada.
Similarmente, o-fenilenediamina forma 1 ,5-benzodiazepinos em casos nos quais este fechamento de anel e des-
favocivel por razoes estericas. Os benzimidaz6is sao tambem formados por uma cicliza<;ao alternativa.
Compostos a, e carbonilicos
1,2-Diaminas reagem com acidos carboxllico.s aJl-insaturados. Por exemplo, o-fenilidenodiamina reage com um com-
posto carboru1ico formando o sisrema 1,5-benzodiazepin-2-ona via intermedh\rio insamrado. 0 mesmo
produto e obtido de acidos
Aldeldos a,j3-insaturados e 13-halogeno-cetonas, sob com a o-fenilenodiamina, similarmente formam o siste-
ma diidrobenzodiazepina. Analogos alquinicos formam 3H-1,5-benzodiazepinico.s completamente insaturados.
1 ,4-Benzodiazepinos (X = N0
2
) podem ser preparados pelo deslocamemo do halogenio ativado em de
2-halogeno-5-nitroacetofenonas com 1,2-diaminas.
Benzodiazr:pim:;s 251
H

Os sistemas 1,4-diazepinicos tambem tern sido sintetizados pelas de 1,2-diaminas com varios outros reagentes,
como dimeros de cetenos, 1,3-diinos, bis(cianometileno)-1,3-ditietanos.
Sfnteses a partir de outros sistemas heterocfclicos
Quinazolinas
6xidos de quinazolinas rea gem com amonia e aminas primarias, formando 2-amino-1, 4-benzodiazepina 4-6xidos.
Esta rea\;ilO e valorosa como rota preparativa, podendo os produtos sofrerem elaboraes futuras e de interesse hist6-
rico para a indlistria de tranquilizantes benzodiazepfnicos. Em ger-J!, aminas secundarias formam predominantemente
2-metilaminoquinazolinas.

Mecanismo
Trammemo de 3-6xido quinazolinas com outros nude6filos, como met6xido de s6dio ou o ;Inion do nitrometano,
tambem induz a expansao do anel, e tratamento com hidr6xido forma derivados 2-oxo, via oxima.
252 Benzodiazepimz

Mecanismo
0
-N,CI ((").


Ar
Uma alternativa ao processo de rearranjo e o tratamento de 1,2-diidroquinazolina 3-6xidos com base.
Sais de quinazollnio ou seus 4-oxo amilogos, sob tratamento com diazoalcanos, tambem sofrem expansao do anel,
formando 1, 4-benzodiazepinas.
Sfntese a partir de ind6is
1 ,4-Benzodiazepinonas podem ser preparadas em altos rendimemos pel a de 2-aminometil ind6is. Esta sinte-
se e usada para a comercial de varies compostos ativos no sisrerna nervoso central. A rea,:ao envolve a cipida
de urn intermediario de estrutura desconhecida que e convertido ao diazepino. Outras rotas rnenos usadas
ernpregarn a expansao de ind6ls contendo urn substituinte C-C-N no nitrogenio.
Sfntese via rearranjos: Beckmann e Schmidt
Piperidonas e suas oxirnas sofrern rearranjos de Beckmann e Schmidt, respectivamente, para formar a 1, 4-diazepin-
5-onas completameme saturadas. Nos sistemas benzofundidos analogos, a do produto depende da natureza
do R, mas a oxima 2,3-diidro-lH-4-isoquinolona forma somente urna 1,4-benzodiazepin-2-ona.

tautomerizar;ao

UN)-- + UN)
I I I
R R R
Benzodlazp;nos 253
Sfntese via anidridos isat6icos
Sao substmtos vantajosos pam a prepara0J.o de 1 ,4-benzodiazepinos; rea gem com aminas tendo um grupo carbonila
ou carboxila na posi0J.o 2 para formar diazepinos.

Mecanismo
anidrido isat6ico
H HO C H <!:$ .f:.e
1 2 ,r_..,r-0
Q MeOxx;_N 0
I _...I HN - I
"-..: 0 .. @
MeO r OH MeO N
0 H/
OH
H
OH

-H20
MeO N
0 OH
OH
2 54 BetiZ01Baze inos
1,4-Diazepf.nicos com aneis heterodclicos fundidos
Muitos analogos, nos quais o anel do benzeno foi deslocado por uma espede heterocfclica, for-dm sintetizados.
Trabalhos sinteticos nesta area tern seguido tres caminhos:
1. Existem poucos metodos nos quais o anel diazepino e o anel heterocic!ico sao constru!dos em uma opera<;ao. Por
exemplo, o composto 1,5-dicarbonilico pode ser diretamente convertido no oxazol [3,2-dl (X 0) e imidazol [1,2-dl
NH) [1,41-benzodiazepinos. Oxazolam 0, Y H, R e cloxazolam 0, Y Cl, R sao exemplos
comercialmente importames.

Mecanismo
H H
I H
2
N 0
N COCH2-Br H
2
l
A -HBr I NH
Cl Ar HX R Cl
0 Ar HX R
H
R
2. Existe om grande numero de metodos em que 0 anel diazepinico e sintetizado por ultimo, por rotas-padriies, mas de
precursor contendo urn anel heterocido pre-formado. Os exemplos mostram uma rota para o sistema triazol[4,3-al Simi-
larmente, o sistema triazoll1.5-al pode ser preparado como mostrado a seguir:

255

3. 0 maior grupo de metodos sinteticos emprega a constru\'iiO do novo anel sobre o lado apropriado de urn substrato
1,4-benzodiazepinico devidamente funcionalizado. Isto porque o sistema 1,4-benzodiazepino tern urn nitrogenio
nudeofflko na posi\'iio 1 e pode ser facilmente funcionalizado para criar urn centro eletrofilico na posi<;iio 2. Assim,
uma serie de sistemas pode ser construlda por modifica<;oes em rotas sintetkas padroes.
Sistemas c fundidos sao geralmente preparados pelo metodo (ii). A fusao de aneis sobre o lado d tern usualmente sido
construlda via adapta(:oes de conhecidas de imina, nitrona ou cloreto de imino.

CAPfTIJLO 38
Hetero Diels-Alder
A de Diels-Alder e considerada uma das reas;iies mais interessames e versateis da quimica organica, sendo
usada na sintese de aneis de seis membros. Os descobridores desta rea(:iio, Otto Diels e Kmt Alder, ganhaf'Jm o Premio
Nobel em 1950, pela descoberta e desenvolvimento da sintese de dienos.
Na rea,ao de Diels-Alder, uma dupla liga,ao (dien6fllo) e adicionada a urn dieno conjugado e forma urn anel de seis
membros insaturado. Uma nova liga,ao lt e duas novas liga<;iies o sao formadas dessa

' ...
Mecanismo
0 mecanismo exato da rea1=iio de Diels-Alder tern sido objeto de muito debate. Existem tres propostas principals sobre
como ocorre, baseadas em tres estudos:
1 - 0 mecanismo e concertado e sincronizado
2 - 0 mecanismo e concertado e niio-sincronizado
[B]
3- A reas;ao ocorre passo a passo, primeiro com a forma,:ao de uma simples como passo determinante da reas;ao,
seguida pela rapida forma,ao de uma segunda liga,:ao.
((:::II [c], [ 0
00
V]-rapid-o
0
A proposm de mecanismo concertado e nao-sincronizado apresenta intermediarios dirradicais, o que nao ocorre na
forma sincronizada.
ESTEREOQUIMICA
Para a rea<;ao de Diels-Alder ocorrer, e imperativo que o dieno adquira a conforma<;ao cis6ide durante a rea,:ao. Certos
dienos estao na trans6ide e, caso permane,:am nesta conforma<;ao, a nao ocorre.
Hi!tero Dfels-Aider 257
(
f
cis6ide trans6ide
Uma variante e a r e ~ o de hetero Diels-Alder, em que o dieno ou o dien6filo contem urn heteroatomo, freqiiente-
mente oxigenio ou nitrogenio. Esta alternativa constitui uma ferramenta sintetica de grande valor na sintese de aneis
heteroclclicos de seis membros.
a
II
b
f ~
e
+ I
.:;::.d
c
condi9oes varladas a""'f'e
I II
b...._c'd
Cicloaduto
Hetero Diels-Aider
0 mecanismo geral da rea<;:ao de hetero Diels-Alder parece ser ct;ncertado e nao-sincronizado.
Mecanismo geral
a
II
b
+
f ~
e
I
.:;::.d
c
..
Estado de Transi9ao
Aromatico
A seguir, e mostrado um diagrama para os possiveis mecanismos envo!vendo a rea<;:ao entre um composto nitroso
(dien6filo) com butadieno.
Possfveis mecanismos
0
II
N,
R
0 diagrama anterior mostra como primeira altemativa de mecanismo uma cicloadi>ilO concertada [4+2] com urn estado
de transi<;:ao particular. 0 caminho, mostrado no centro, apresenta um poss!vel estado de transi<;iio dirradicalar e o
ultimo, um possfvel estado de transi<;iio zwiterionico.
HEfERODIENOS E HEfERODIEN6FILOS
A seguir, sao mostrados os principals heterodienos e heterodien6filos empregados nas rea<;:oes de hetero Diels-
Alder:
258 Hetero Dlels-Aider
Heterodienos
X R
3
R}-{
compostos carbonilicos
a,f3-insaturados (X=O,S)
R-
1
N R
3
'N-C

1,2-diazabutadienos
0
,,
N
1
composto nitroso
a,f3-insaturado
Heterodien6filos
X

1,3-diazabutadienos
q'...fR2
\t
composto nitro
a,fl-insaturado
N"'
R3

(!) oe
s"'
II
N, 1
R
RLN N-R
4
)--<R3
1 ,4-diazabutadienos
X X
RIHR2
composto 1,2-dicarbonilico
X=O,S
0
II
N,RJ
carbonilas iminase compostos
X=O,S, Se sais de iminio
N-sulfiniliminas
nitrosos
RJ
o,.. e o e
N
'-N 0
'I'
s
II
"$"' II
II

II
s
N,R,
R,
compostos di6xido de
enxolre
nitrilas
diatilmico
azo
N-sulloniliminas
enxofre
A seguir, mostraremos, nao de forma exaustiva, alguns dos dien6ftlos utilizados nas rea<;6es de cicloadi<;iio de hetero Diets-
Alder. 0 assumo e muito vasto e boas revis6es podem ser encontradas na literatura para urn aprofundamento no assunto.
C-H dien6filos
Iminas
!minas sao usadas como componentes dienofilicos de rea<;6es de cicloadirao [4+ 2]. Nem todos os compostos imino sao efeti-
vamente dien6fllos. Simples bases de Shiff nao silo reativas em cicloadi<;6es [4+ 2], a menos que dienos excepcionalmente reativos,
como quinonas, sejam empregados. !minas eletrondeficientes, no entanto, sao mais confiaveis como dien6fllos neste tipo de
rea<;ao. N-Sulfoniliminas e N-aciliminas se adicionam a muitos 1,3-dienos, em bons rendimentos, fomecendo tetraidropiridinas.

Z = SD,Ar, COR
XJY= H, CO,R, Ar, CCI,
Nitrilas
Acido de Lewis
ou ll.
Nitrilas atuam como dien6filos em rea<;oes de hetero Diels-Aider, mas tern como inconveniente a necessidade do em-
prego de altas temperatur-Js para que a ocorra. Por exemplo, a tetraciclona reage com varias nitrilas a altas tempe-
raturas para formar piridinas.

200-300C
R = C;;H
5
, piridil, COC;;Hs
C-0 dien6filos
Certos tipos de compostos carbonilicos sao capazes de atuar como dien6filos em de 14+2]. De
forma geral, somente grupos carbonfiicos muito eletrofllicos sao suficientemente reativos, e aldeidos e cetonas mais
simples nao podem ser empregados em condi(:oes norma is de Os dien6filos C-0 rna is vantajosos sao o for-
maldeido, 0 elora), OS cetoma)onatOS, OS gJioxa)atos e varias cetonas fluoradaS.

C-S dien6filos
0

OTMS
+ 1) MeCsHslcalor
Z)H30
OMe
0
+ E!OzC)l_C02Et /',--'--
)
0
MeO'( E\
+ C=C=O
Bd
-:-18:::;0:::;;:oc;!=.... I? Et

Bu
Os grupos tiocarbonila de todas as especies sao alramente reativos como dien6ft!os, muito mais que seus correspondentes,
os compostos carbonfiicos. As tiocetonas reagem com a maioria dos dienos com rendimentos altos c a bai.xas temperaturas.

0
Jl(scH3
CH3' I +
s
)
260 Hi!tero Die/s-Alder
N-0 dien6filos
Os nitroso-compostos de varios tipos estruturais tern sido amplamente utiliz.1dos em rea<;i5es de hetero Diels-Alder, e
os compostos a-cloronitroso reagem com 1,3-dienos para produziradutos instaveis. Porem, se estas forem feitas
usando sol vente alco6lico, o produto isola do e uma dlidro-1 ,2-oxazina.

-
N-S dien6filos
R
ecjl
' R
0
MeOH .tl.p


0
Os dien6filos mais estudados nesra classe sao as J\Lsulflnilsulfonamidas, preparadas de aril sulfonamidas e cloreto de
tionila. Estes compostos sulflnil rea gem prontamente com dienos conjugados a baLxa temperatura, levando a formal;iio de
derivados tiazina.
da aril sulfonamida

N-N dien6filos
ArS02NH2 + SOCI2
t.a.- 80C
Ts
I
+ N
II
s
II
OMOM 0
tolueno, 0 C
0
s-:::-
1
N,
Ts
OMOM
0 uso de azo compostos, ciclicos e adclicos. em rea<;i5es de cidoadi<;ao de Diels-Aider, e largamente empregado em
sintese organica, principalmente para a obten<;ao de derivados pirazinicos.
Hiilr:ro Diels-Aider 261
A rea<;ao de hetero Diels-Alder permite a s!ntese de muitos tipos de aneis de heterodclicos de 6 membros. Muiros
destes sistemas podem ser manipulados, em etapas subseqilentes, para se obterem outros tipos de aneis hererocidicos.
Referencias Gerais
Eicher T., Hauptmann S. The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications. 2.' Edi('ao, Wiley-
VCH, 2003.
joule JA., Mills K., Smith G. F. Heterocyclic Chemistry. 4.' Edi,ao, Blackwell Publishing, 2000.
Karrirzky A.R., Pozharskii A.F. Handbook of Heterocyclic Chemistry. 2.' Edil'ao, Elsevier Limited, 2007.
Pozharskii A.F., Soldatenkov A.T., Katrirzky A.R. Heterocycles in Life and Society: An Introduction to Heterocyclic Chemistry
and Biochemistry and the Role of Heterocycles in Science, Technology, Medicine and Agriculture, !.' Edil'f!O,john Wiley
& Sons, 200!.
Sainsbury M. Heterocyclic Chemistry- Basic Concepts in Chemistry. Wiley-RSC, 2002.
Thomas L., Gilchrist T. L. Heterocyclic Chemistry. 3.' Edicao, Prentice Hall, 1997.
/"
Indice Alfabetico
A
A<.."t!t:ato de am5nlo, 94
Aceta.lo de metanimid:J.mfdio, 179
Acetilpirrolldina, 136
2-Acetiltiazol. 100
Acetoacetate de etila, 37
Acetoaceta, 47
Acetona, 133
Acetoxipiperidin::t, 159
Aciclovir, 175
Acido(s)
- 4-aminobutirico (GABA), 105
- asc6rbico, 1, sa
- barbirUrico, 162
ben:r.6k:o, 90
cainico, 134
- davulinlco, 44
- cumarico, 202
cumarirtiro, 197
- de Bronsted, 93
- de Lewis, 125
- deidroacetico, 202
desoxirrilxmudeico (D::\'A), 3
- dietilbarbMrico, 163, 164
- f61ico, 3
- fosf6rico, 86
- fur6ico, 58
- hiponltroso (HNO), 117
4-imidazolsuifOniro, 97
indol a<:e!ico, 124
- indol butlrico, 124
- isonicotfnico, 141
- kinurCnico, 213
- levulfnico, 58
- rnUcico, 58, 75
- nalidlxico, 214
- nicollnico, 3, 138, 141
- nifliimico, 139, 140
nucU!icos, estrut:urn, 161
oJivinico, 45
- or6tico, 162, 164
- picoli'nico, 141
- polifosf6rico, 125
- 3-sulfono-pjrldtnico, 142
- iaprofCnko, 66
Urico, 175
AdJ ceteniminas, 107
131
108
Adlidraz.inas, 120
cetona, 87
Acro!efn:1, 221
Adenina, 3, 139, 161, 175
Adenosikob:1lamina, 4
Adermin:1, 139
Aflatoxina B
1
, 196, 197
Akoo1 do hidroper6xido de alquila, 21
das diidropirimidinas, 182
Alcoxicarlx:milnirrenos. 29
Ak:o;dquinolina, 220
Alopurlnol, 17S
Aloxano, 163
Alquiidiazin:tS, 174
5-Alquilisotla:z6js, 111
A!quilpiridinas. 146
2-Alquild:l:Wi.s, 104
Amanlta muscarla, 105
Amidas, mesomerismo das, 93
Amideto de bis(trimeti!silil)lftio, 46
Amideto de s6dio, 144
Amidetos de lftio, 135
Amidoxinas, 118
Amino ::icido L-histidina, 92
a-Aminocetonas, 87
a-Aminocroronato, 77
Aminodiazinas, 174
5-Aminodienonas, 153
Arninoimidaz.ot carbox:tmida, 179
102
2-Aminopiridim, 144
Aminopirimklinas, 162
6-AmJnopurina, 176
2-Aminotiazol, 99
Anaba.sina, 138
Ana!amina, 231
Analonidina, 231
AnCis de cinco membros, 54-56
- deslocali7.ar;3,o (resson&ncia), 56
- ocotrenda, 54-56
- terapia fotodinlmica (TFO), 54, 5S
AnCis pentagon<tis de 3 e 4
hetero:1tomos
1
11&122
" de Brunner, 120
sintese
--de 1,2,4-oxadiazol, 118
--de Pe1Hz.ari
1
120, 121
etraz6is, 121, 122
--de 1,2,3-triaz6is, 119, 120
- de 1.2,4-triazOis, 120
Anela\io de Robin.'lon, 107
Aneurina, 163
Anidrido isat6ico. 253
Anidrobases, 218
AniJamlnomalonatos, 47
AnilinJs, 128
Anion accrato de ctila, Ill
Anion imidazol, 95
Anisomidna, 134
de compo.sros hetcrocfclicos, 3-5
Aril sulfonamida, da, 260
Asparcnomidnas, 45
A!ifJllrgillusjla!flts, 196
Am-a.J, de, 186
1-Al.<llrienos, 146
Azetidina, 42, 43, 52
- 43
sfmese. 42, 43
Azetidinona, 44-53
dkcteno, 47, tiB
- simese. 45-53
-- clorossulfonil isodanaro + alquenos, 51, 52
- - da ligJ.;5o
- -- <lmida N
1
-C
2
, 45, 46
-- C
2
-c,, 46, 47
- - c,-<:,, 47
--- C,N, 49
-- do ceteno, 51
- - imims + acidos carl:xJxmcos ativados, 51
- - iminas + cetenos, 51
- via ep6xidos, 48
Azeto, 9
Azida, rearlo rom
1
191
Aziridina, 28-35
- rea'"'" 32-34
- com amlna prim:'!ria e secund:lria
1
35
- - com re:agcmes :1cidos e b;islcos, 35
- slntese, 28-35
--
- - - de aldeldos, 34
- de out.ros aneis heterocidicos, 34
-- mecanisme da reaplo de Staudinger, 31
- - s:1is de aziridJnio, 35
--via
- de Michael, 30
- -- de nitreno, 29, 30
- - - alquenos, 32
-- 1,2-amino:lkool, 30, 31
- - ep6Xidos, 31
Azo heteroddos, 116
Azocano, 9
Azodno, 9
AzOnla, 13
B
Baba, slntese de, 227, 228
Baker-Venkatar:aman, rearranjo de, 211
B3la00n, sintese de, 194, 195
Barbital, 163
Banoli, sintese de, 127, 128
Base de Br0nsted
1
93
Benzaldcido, 57, 90
Benz.eno, 6, 108
2-Benzilpiridina, 139
Benz.odiazepinos, 243-255
- 244, 245
- - alquila01o dos :itomos de nitrogCnio, 215
-- 1,4-benzodia:zepfnos, 244
- - caf:llise idda, 244
- - do :mel, 241
rearranjo, 244
- sfn<ese, 245-255
- -a partir de ind6is, 252
-- a partir de 0\.ltrOS sistemas heterocidicos, 251
-- 1A-benzod1azepino, 216
- - 1,5-benzodiazeplno, 2SO
-- 'Compostos 1,3-diCJ.rboni1icos, 250
-- compostos a,J)-insarur.tdos e f3-halogeno
c:uboni1icos, 250, 251
- 1,4-d.ia.tepinicos com aneis heterocfdicos
fundidos, 254, 255
-- quinazolinas, 251, 252
- - reamnjo de Beckmann, 249
- -via anidridos isat6icos, 253
- - viJ rearr::mjos" &.>ckmann e Schmidt, 252, 253
Benz.ofurometil, 164
JJenzoil-florogiucinol, 203
Benzopirrol. ver tamb<!m Jndol
264 fndfce A/fabelico
Benzoquinona, 129
Berlberi,99
Besonprodil, 155
lleralafnas, 139
Bctanidina aglicona, 139
Betazol, 113
Bifonazol, 92
Biginelli, rompostos de, 180
Biladieno, 75, 76
Bilharzia, 100
Bilina, 75, 76
mlirrubinn, 75
Bilirrubln6ides, 75
Biliverdina, 75
Biotina, 3, 66
B!sanil do glutaconaldeldo, 146
Bischler, sintese de, 126
Dischler-Napieralski, sfntese de, 237, 238
2,2' 66
Bleomlci.nas, 163
Blumlein-Lcwy, sintese de, 87, 88
Borinana, 9
Brasilexina, 110
Dredereck, sintese de, 161
Brometo de (3-doropropi!) isotiourOnlo, 41
3,Brome<;umarina, 197
Bufadienolidas, 202, 203
Bufalio:l, 202
Bufo 202
Bufotalina, 202
Buforenina, 123
Bup!dina, 155
c
Cafein;J, 175
Caltocefalina, 134
Camphoteca acuminata(Nys.saceae), 213
Camps, simese de, 226, 21:!
Camptotedna, 213, 214
Cannizzaro, rear;ao de, 57
Carbonila, rea.10 na, 197
1,1 '-Carbonildiimidaz6Js, 93
Carboquona, 28
Carboxita, da, 67
Carlin:1 thistle (Carlino acaulis), 58
Cm;rop!Jyllales, 139
Castanha-de..-cavaio, 196
Catallsador de Jacobsen, 24
Catalise nudeoffiica, 100
Cebola-do-mar, 202
Cefaiosporlnas, 44
Cefamk:inas, 44
1!-Cetoester, 165
cetomnlona.tO.'i, 259
Cetona, 129
Chalconas, 22
- ckliza\.lO ox.idativa, 212
Chichibabin, reat;ao de, 144
Ciamician-Dennsted, reammjo de, 152
Cianina, 213
cr:-Cianocetona, 165
Cianocobal:amina, 4
uCianoester, 165
Cicliza>l>o
-de amidetos de Htio, 135
de a-minas bishomooll1icas, 134, 135
- de Mannich, 231
- eletroffika, 135
- ox.idativa de chalconas, 212
C!cloalcanonas, 107
Cidoaicanos, 6
Cidoalquenos, 6
de hidrazina, 115, 116
Cicloexano, 6
Cicloexeno, 6
Ciclopent:adieno, 55
Cidopemano, 6
Cidopenteoo, 6
Cidotrirnero 1,5,94rioxaci:dododecano, 38
Cimetidina, 92, 93
Cinchona, 2, 213
Ciprofloxa.zina, 214
2,5-.dissubstituida, 135
Cisteina, 45, 49
Citinovorinas, 44
CiJosina, 3, 161, 162
Claisen, de, 193
- cromona. 210
Claisen, sinrese de, 106
Clivagem de Marckwald, 59
Cloral, 259
C!oramina, 128
Clordiazep6xido, 244, 249
C!Ort'!tO
de amOnio, 90
- de benzitmagnCsio, 192
- de tionila {SOC!), 86
Clorof!la, 1
Cloroquina. 214
Cobala.mina, 4
Cocaina, 2, 5
Codetna, 2
Colidina. 141
Combes, sintese de, 225, 226
Comportarnento bioisos1trico, 67
Compositae, 66
Compostos
bromometlfa, 183, 18-1.
carbonilicos, 1416
- aldefdo.s e cetonas 16
* estrutura e reatividade, 16
-- grupos funcionais carbooilicos mais
comuns, 15
- de Biginelli, 180
- 165
- heteroclclicos, 1, 1
- , ap!ica\:C..C.$ de, 35
- 6
, - definit;io. 6

- ald6lica, 193
- de aciloina, 57
- de dam.midas e cr-a.mino ct:(Ooas, 94, 95
- de Cb.isen, 193
- - cromona, 210
- de compo.stos 1,2-dicarbonilicos com acerato
de anlOoio e urn atdeido, 94
- de Knoovenagel, 57, 119-151
-- mecanlsmo da, 149-151
- - tiofeno, 71
- de Perkin, 199
Conrad-Limpach, sintese de, 223
Corina, 75
Cornforth, rE.>-arranjo de, 91
Cromona, 209-212
reap)es, 209, 210
- slnrese, 210..212
- . 3cido de crhidroxiarll 1,3--dlcetonas,
210, 2ll
- - oxldativa de chakonas, 212
- - de KostaneckiRobinson, 211, 212
rearranjo de Baker-Venb-Taram::tn, 211
Cruciferous bmssica juncea, 110
Cuma.rin.1, 196-201
- rea(.lo{<les), 197
-de adi(.lo, 197
--de Houben-Hoesch, 200, 201
--de Pechmlnn, 198
- - de Ponndorl', 200
-- de rearranjo, 198
- -de Wittig, 201
- na carbonila, 197
sintese, 198-201
-- condensa\:50 de Perkin, 199
--de Knoevenagel, 199
- - via :icidos propargilicos, 200
D
Daedekia jtmiperina, 66
sistema de destilat;ao de.. 59
Decaidroisoquinolina, 235
DeficiC:ncia
- de fiddo nicotinico, 138
- de viramina B,.,, 139
da cuboxamjda, 183
Desprotonaio do C-3. 107
Dessuifurizac;lo redutiva, 67
azeorr6pica, 59
Dialdeidos giutacOnicos, 149
Diazepam (Valium), 249
Dininas, 168
Diazometano, 116
Dibrometo, 197
1,5-Diceronas, 149
Dicbroa febrifuga, 1
Diddoexilureia (DCU), 45
Dicumarol, 197
Didrovaltrato, 206
Diels-.-AJder, transformat;Oes de :adutos de, 89
Dien6mo(s), 256
- C-0, 259
- C-S, 259
N-N, 26o, 261
- N-0, 26o
- N-S, 260
Difeoamizol, 113
Difenzoquat, 113
3,4-Diidro-2H-pirano, 206-208
- 207
- sintese, 208
- compostos carbonilicos o:,fi-iruaturados, 208
- hetero Diels-Alder, 208
--sa is de 4-adtoxibutiifosfOnio, 208
Diidropiridinas, 140
180-187
-
- no C-2/N-3, 185
- nos C-5/C-6, 185
- rea(.lo(<les), 180-185
ou t.Hosil tioun!ia, 186
-- compo.sto.s bromometila. 183, 184
- - de e acila\ilo, 181, 182
- - de Atwal, 186
- - de Biginelli, 185, 186
- - de conderuacao do anel, 185
- de Sidler e Hu, 187
- de transforma!):5.o do 184
- expa.ns:l.o e contrar-J.o do anel, 184
- - no substiruinte do C5, 182, 183
- - no substiruinte do C-6, 183
- oxida0io, 180
-- rearranji)S no anel, 184
- - re<lu\ilo, lSI
sintese, 185-187
Diidropirrol, 116
Di!they, sinlese de, 195
da o:-aminocetona., 78
Dimetilan, 113
Dimetilformamida (DMF), 69
Dimeti!sulfamoiJ, 114
Dimro!h, re:manjo de, 174, lTJ
Dinemicina A, 20
Diqu:at, 140
Ditionito de s6dio, 78
DObner von Miller, sintese de
1
223
DOPA (3,4-diidroxifenilalanina), 123
E
Ecbinops spaerocephalus. 66
Einhorn-Brunner, de, 120
Emetim., 231
Enamlm, forma!)::lo da, 1S1
Enaminonas, 210
Enol, 195
En.xofre(s), 6
Eplbati&na, 137
Epo><ida,Oo
- assimCttica catalltica de Jacobsen, 24
- assimttrica de 23, 24
-de Julia .Colonna, 22, 23
- Jruluzida por per6xidos, 21, 22
F..sdlarigenina, 202
F.scopo!amina, 2
Esru!Jtina, 196
specie Gemiana, 206
E.squistossomoses, 100
Estenes)
{3:-aminocrotOniros, J29
- ca!OOmoto, 15
dorofortn$to, 15
cumarfnico, 198
mal6nlro, 146, 165
4-f.'ltiril, 193
Esuicnina, 5
Estruturas bisicos dos antlbi6ticos
'H
5-Etil-2-metilpiridina, 138
Etionamida, 139, 140
F
Fareto, 57
Feij;o-de-bode, 206
Feist-Benary, sintcse de, 61, 62
Fenilfdrnzona, 125
Fenillrio, rea!):tlO do, H4
Fenirnmina, 139, 110
Fenobarbik1l, 163, 164
Fiessdmann, sintesc de, 69
Fischer, sfntese de, 125
Flavona, 209
Flavon:tl, 209
Flavon6ides. 209
Fluniti.i:tcpam, 214
5-Fiuorour.ld!a, 161
de s:t!Cis)
- lso.xazol, 108
oxaz6is. 89
riazol, 102
Forma9'to do reagcn!e de 1\,Iitsunobu, 1)6
Formaldddo, 259
Formami<L< (HCONH), 88
Fosfana, com, 190
Fosfato de piridoxal, 3, 139
Fosfazida, 31
foslinina, 9
fosforana, 188
Fosgcnio (COCI). 86
Friedlander, sintcsc de, 223-225
Ftalimida, 234
Fumagilina, 20
2furaldeido, 57
Furano, 51. 55, 57-65
- 64
63
- - de aberrura do and, 65
-- de adi,:io. 64, 65
slntese, 59--62
--de f''eisc-Ik:nary. 6L 62
- - de iminas. 59. 60
--de P:o::d-Knorr. 60, 61
-- mecanismo de elimina0'!o de :lgua. 62
- sub:>litul)io decroiDica, 63, 64
- transforma<;:1o de oxaz6is pel3 rca.1o de
Doels-Alder. 62. 63
Furocumarina."i. 196
G
GABA Uteido 4-::ominobutirico), 105
Galium apariiiCl. 214
Gassman, slntese de, 128, 129
Gend:ma, 206
Gentioptcrosido, 206
Geracfto
do ceteno, 51
- do dj:lloc:arbcno, 152
do fon iminio, 132
GewaJd, sintese de, 70
Glloxa)atos, 259
Grupos piridil, 140
Gu::.tnin:a, 3, 161, 175
H
Hafner, sintcse de, 189
Haleto de amidoila, 86

- piridina, 142
- pirimidin:ls, 169
- quinolina, 215
H:aloidrin:t, forma<;J.o <L1, 21
Hantzsch, sfmese
- piridina, 151
- pirrol, 77
H:tnt7.sch-\'J;,1dm::m, nomenclatura de, 7
Helebrigenin:t, 202
J!dlebonos niger; 202
HcteroddoJIGlnos, 6
Heterocidoatqucnos. 6
Heterocidos nitrogenados, 1719
compostos l ,2- a 1,6-diderroffllcos, 19
fomes de nitrogCnio, 17
1,2- 3 1,6-<..lifuncion:tis, 18
Hcterodicn6fitos, nas renc;Oes de hCtt;'ro
Diels-Alder, 258
Heterodienos, nas de
258
163, 164
Hcxetidina, 163
Hidrnzina
115, 116
- rom, 190, 191
Hidrazin61isc, 117
Hidroper6xido de alquil3, 21
8-Hidroquinolina (o:dna), 21:3, 214
Hidroxi<:ob:l!Jmina, 4
Hidroximetilaz.iridina. 31
5Hidroximetilcitosina, 162
105
3-Hklroxipiridona, 154
Hidrox:iplrimidin:1s, 161, 162
Hinsberg, sinte.."C de, 70
HipoxantirtJ, 179
Histamina, 93
Hisridina. 1, 93
Houben-Hoesch, reavlo de, 200, 201
HormOnlo juvenil da mariposa esfinge, 20
I
flida de sulf6nio, 129
flidas de clordiazep{lxido, 219
lmida, 15
lmidnol, 9298
- acopl:lmemo-:.ua, 97
- aplica(Oes sinlCtic:ts, 93
- estado s6Udo, 92
- 9i
- 97
ponto de ebuli\lO e fusilo, 92
rea,[o(ocs), 95-98
- itcido-base, 95
com reagentes
eletroffiicos, 96, 9i
- - - nudeofilos, 97, 98
de uma ou u-hidrOxi ccrona <:om
uma amidina, 94
met:.llac;:ao, 96
AI ab<Jiico 265
- tautomerismo anuJar, 95, 96
- sintese, 94, 95
condensaio
- -de ci;lnamidas e cetonas, 94, 95
- - de compostos 1, 2..-dicarbonilicos <:om
acl.>tato de J.mOnio e urn aldeldo, 94
sulfonapo, rn
lmidawli<i'ls, 93
Jmina(s)
1
112
re3c;:Oes de hetero Diels-Alder, 258
dos hidrogCnios, 12, 13
Indigo, 124
- proce:sso industrial de obtenc;::ao do, 124
Indo!, 54, 12}-133
- e doreto de o;olila, 132
- rea"'o(<ies), 129-133
- aciliv;io, 13!
-de VlJsmetr, 131, 132
-- jntrnmolecular, 133
- - - nitrn\iio, 130, 131
- - protom,ao, 129, 130
-- reagemes e!etrofi'licos, 129
-- sulfonat;ao, 131
- sinte.."iC, 124-129
de Bartoli, 127, 128
- - de 126
Fischer, 125
de Gassman, !28, 129
- - de Madelung, 125, 126
- de Nenllzesru, 129
-.de Reissert, 127
lndoJizidina, 134
1odocicli7.a)i!O, 135
Ioimbina, 203
fan
acilpiridinio, 45
benzopin1io, 197
eno!Jto, 11
imidaz6lico, 95
piridinio, 140
Jdis:Oes de nucle6filos a, 145, 146
- pirilio, 188-195
- int1uCncia do oxig&nio-<JxOni<:o, 188
- rea<;Oes, !88-193
-com JmOniJ, 190
-- - tum :inion <:iclopemadienila, 189
azkla, 191
hidrazinJ, 190. 191
---com nude6filos, 191, 192
- com reagentes organomet;l.licos,
192, 193
- -<:om sulfito de s6dio e fosf:ma, 190
-- nitromeuno e fosfor->lna, 188, 189
slntese, 194, 195
compostos 1,3-dicarbonilicos, 194
--- de Balaban, 194, 195
--de Diltbey, 195
- quinolizlnio, 213
sulfOnio, 128
lriflilox.ic:trbenio, 88
lridodial, 206
!ridoides, 206
lsatim. 66
2-Isoburilti:.tzol. 100
lsocianato de clorossulfonila, 51, 52
lsXrisocrmidina, 76
Isoflavona, 209
lsoindoJ, S-i
tsorneriZ.1\:lO tCrmica, 107, 108
tsoniazlda, l37, 139, 110
fsoquinolina, 231-242
- 232-235
. inlrJ.molecular aza-\\'itcig. 2il
- oxidat;:lo
1
23-1, 23S
- . reatividadc da:; '---adei:ts !aterais, 234
redU):lo, 235
- suhstitui);io cletrofilic;l, 232
subslilUi)Jo nudcofilica, 23223-i
slntese, 235-242
de 237, 238
--de Pictct-Spengler, 240, 241
- -de Pomernnz-Frilsch, 239, 240
- -de Schlittler-Muller, 242
bomoftalaldeldo e <:ompostos
dicarbonil!<:os, 236, 237
- - transformat;:ao do anel de outro
heterocido, 241. 242
tsotiazol, 110-112
- rea):Oes, 111, 112
- - corn reagentes
- - - eletrofili<:os, 111
- - - nudeofilkos, 111
- - de sal, Ill
-- 111
-- oxidat;flo, 111, 112
- sinrese, 112
- - cidocondens3\lo de aldeidos
com tiocianato de am6nio, 112
- de fj--iminotionas, 112
Isotiazolindol, 110
lsovallrnto, 206
lsoxazol, 105-109
- 106
- moltcula do, 105
- rea-io(ocs), 106-lO')
- - abertura de anel, 107
-- abertura redutiY>l do :1neJ, 108, 109
- - com reagentes
-- - eletrofilicos, 108
- -- nucleofilicos, 108
- -de aneiar;-J:o, 107
-- desprotona\ao do C-3, 107
-- de sal, 100
-- terrnica, 107, 108
- sfnrese
--de Claisen, 105, 106
--de Qui1ico, 106
lsoxazolil, lOS
i50xic-.tm, 105
J
jacobsen, catalisador de, 21, 25
Juli;i..Colonna, epoxidat;3o de, 22, 23
Junipal. 66
K
Ketorolac, 76
Knocvenagel, conden5a.io
- fur.Ino, 57
- piridina, 1,19
- tiofeno, 71
Kostanecki-Robinson, slnresc de, 211, 212
L
LactasistinJ, 134
l.DA {dlisopropi!amideto de litio), 46
Lipilor, 76
90
Loganina, 206
l.or<Izepam, 214
Lutidina(s), 138, 141
M
Madelung. slntese cle,125, 126
Manganes, 24
Mannkh, cidiz;H;3o de, 231
Mannich, de, 72, 209
?.tarckmld, divagem de, 59
Melnnina, 123
Mdatonina, 12.3
:VIt:rculia\ftO do ftH'O.no, 64
;\1esilo.to de delavirdina, 137
Metafenileno, 66

- fur:mo
1
64
- imidazol, 96
- lsotlazoJ, Ill
- oxazo!, 89, 90
- pirazol, 114
- tia.zol, 102
- tiofeno, n
Metaloxetana, 25
2-Metilbenzenossulfonam.ida, 110
5-Merilcitosina, 162
Metilcobaiamina, 4
Metilfenobarbital, 163, 164
4-Metil-5-viniltiazol, 100
Metodo
- de Friedei-Cmfts, 143
de Pinner, 165-167
128
1 30
Metronid.'lZol, 92
Mitomkina, 28
Mol&ulas da vida, 3
Monobactamas, 45
Monolacram.as, 45
MorOna, 2, 5, 231
MostardJ-da-india, 110
Mukayama, reageme de, 51
Muscimoi, 105
N
Narntrlptan, 124
Nef, rea-io de, 116, 117
Nematocidns, 66
Nenitzescu, sintese de, 129
Nicolina, 5, 137, 138
Nit'Otinamida, 138
Nicotinna, H8
Nifedipino, S, 139, 1-iO
Niquel de R.1ney, 73, 88
NiridazoJ, 100
Nitra?\o
- indo!, 130, 131
quinolina, 215
Nitrate de benzofla, 130
Nirrilas, tca\OeS de hCtero DjelsMAlder, 258. 259
Nitroareno, 12.8
Nitrofural, 58
Nitrofurazona, 58
Ni(rog2-nio (N), 6
4--Ni(roimidazol, 96
Nitromet<lno, 188
Nltrosoareno. 128
Nomenclatur.I de Hrmtz.schMWidm:1n, 7
- anCis tdemicos conectados por uma liga?to
simples, 10
- tamanho do :mel, 8-10
- tipo de heteto3tomo, 7
Nomifensin:l, 232
Nornicotln3, 138
Nude6filo(s)
- ambidentado, 1S
- reaio com, 191, 192
0
Olanzapina (Zyprexa), 66
Ofeum (:icido sulfUrico 115
6pio,2
Overman, s!ntese de, 135, 136
Oxazol, 86-91
- 89-91
- - com reagentes
- - - eletrofilkos, 90
- - - nudeoffiicos, 90
de sais, 89
-- metalat;5o, 89, 90
-- reaff'Jnjo de Cornforth, 91
- - transforma\=Oes de adutos de Diels-Alder, 89
sintese
--de Blilmlein-Lewy, f!l, 88
-- de Cornforth, 88
- - de Robinson-Gabriel, 86, f!l
Oxetaro, 36-39
. '"''""' 38, 39
- abertura do and par nudc6nlos cataliSJ.da
por addos, 38
cidooJigomcrizat;ao e

38, 39
- sintese, 36-38
- - cidizavJo de alco6is 36
- - de Paterno-BOehl, 36-38
Oxidoreto de f6sforo (POCI.J, 67
Oxidapio
- com paladio/carvao, 180
- diidropirimidin-2(1H)-onas, 180
- isoquinolina, 234, 235
- isotfazol, Ill, 112
- 110
- pirimidinas, 168, 169
- quinolina, 219
- t.iazol, 104
-liofeno, 74
Oxidiazina.s, 172
6xido de 10,1!--c.trb:lma:zepioa, 20
6xido de carlina, 58
Oxidorredutases. 139
Oxigi!nlo (0), 6
- eletroHUco, 21
- oxOnico, in!luCnd:a, 188
Oxina (8-hidroxiquinoiina), 215, 214
Oxir.Icerama, 134
Oxirana(s), 20-27
- formar;-J.o da, 21
- - 25
- - de Grignard com ep6xidos, 25
- s!ntese, 20-27
- - abertura de ep6xidc(s)
- - - car'llisada por :kidos, 26
---com (c;,H,),Pllr, ou com (C,H,),PI!,,
26,27
- - epoxida\io
--- assimCtrica cata!ftica de jacobsen, 24j 25
- - assimCrric:l de Sharpless-Katsuki, 23, 24
- de juli;i-Colonna, 22, 23
- - induzlda por perOxides, 21, 22
- - via haloidrinas, 21
p
Paal-Knorr, sinrese
- furnno, 60, 61, 65
- pirrol, 76, 77
Paclita.>;el (TaxoO, 24, 36
Paladio, 72
Pamooro, 21 <i
Papaver sanmifennn, 2
Papaverina, 231,232
Paraquat, S, 140
Paterno-BUchi, reat;3o de, 36-38, 65
Pechmann, reat;2o de. 198
Pelagra, 138
Pellizari, sintese de, 120, 121
Penemas, 44
Penicilina, 44, 45
hnicillium notatwn, 44
PentafenUpirldina, 153
Pentosana, 57
Pentose. 57
Pentostatina, 175
Peptidoglic:tno, -i4
Perdornto de pirmo, 188
Perileno, 58
Perkin, de, 199
Perkin, de, 57
PcroxiXidos, 21
PerOxido de hidroge!olo. 21
Pfitzlnger. sfnrese de, 22'5
Picolina, 138, 141
Picraros, 113
sintese de, 238
Piclet,Speoglcr, slntese de, 210. 241
Pinaci::mol, 218
Pinner, metodo de, 165-167
Piperidina, 6, 155-160
ddiz.alo de 155
- ddoadiy6cs, 159
- expansi'io de am!L'> e rearranjos, 159
- formay5o do re:agcntc de Mil'lunobu, 156. 157
- hidrogeo:.v;:lo Cltalftica, 157, 158
-
- - ,,. Diels-Aidcr, 160
-de amJn.a.s
- com acetalos e mesilatos, 156
- - com alco6is, 156
- - - com JnCis de tres membros, 157
- de imino Diels-Alder, 159
- rearr.mjo radiC3lar in:ramolecular, 159
- reduc;Jo parJ, 158
sfntese, 155-160
substitui!o nudeofilica, 155
ZH-Piranona, 202-205
sfmese. 203-205
- - ciclocondensayao, 203, 204
- - en6is de piridinio, 204, 205
- - acetm:cctico, 2o-1
- - crotOnicos, 204
Pirazina, 161
PlrJzol, 113-117
- cidoodi<;5.o 1,3-dipol.ar de diazoalcanos com
3lqulnos, 116
- cidocondensa(3.o de hidr:tz.lna, 115, 116
- pontos de fu&io e de ebuli;.:1o. 113
rea,ao(6es), 113-115
:icido-base, 113, 114
- - com reagentes
--- eletroffiicos, 114, 115
- nudeoiilicos, 115
--deNd, 116,117
- mctala<;ilo, 114
- - tautomcrismo :tnular, 114
- slntese, 115, 116
Pirici.niru, 161, 168
Piridina, 6, 137-151, 174
- adi):Oes de nude6filos a ions
piridfnio, 145, 146
compostos 1.5-dii.."arbonilicos, 148, 149
- f3rmacos com aneis piridlnicos, 137, 138
-nomenclatura, 140, 141
- - diidropiridinas, 140
-- grupos piridil, 140
- - fon plridlnio, 140
- ter.raidropitidinas, 141
nomes triviais de deriv.ados d:t. 141

--de Chichibabin, 144
--de subslitui):io cletroffiicas., 142
--de nudeofiljc.a, 143-14)
-- estrUtl.li.IS de ressonincia, 141
halogena)iio, 142, 143
- - su lforo\iio, 142
reatividade de cadeias laterats da,
sfmese, 148-154
-- de Knoevenagel, 149
- - - mecanismo, 149-151
- - da (.\1-nomlcotina, 138. 139
--de 151
- - dialdeidos glutacOnJcos, 149
-- da enamina
1
151
- gera<;iJo do di::docarl:x!no, 151
- - rearranjo de Ciamician-Dennsted. 152
via
- -- cldoadl\o, 153
--- cidocondensa<;iio, 14S
- - de am!is, 153, 154
Piridox3l, 3
Piridoxamina. 3, 139
Piridoxina, 3-5, 139
Pirimetamina, 163
Pirimidina(s), 1, 161-174
no n!trogCnio- 168
- alquila.J.o, 168
- - e 169
- alquildiazjna.'>. 174
- amlnodiaziruls, 174
C-mctala-t;3o, 1 73
derivados de litio, 170
- deslocarncnto do oxigl:nio, 173
- do C-hidrogCnio, 170
- oxida\iio, 168, 169
- oxidiazim.s, 172
- rea,ao(6es), 168174
-- catalisadas por mctais de 174
-- catalisadas por palidio, 171
- com Jgcntes redutores, 171
blSCS, 170, 173
- - de 3COplamento
---de Sonogashira, 171
- - -de Suzuki-Miyaura, 174
-- - tipo-Stille, 171
-de des\OClmento, 169, 170
- - de diazirus C-metalado, 170
- re:1gemes eletroffiicos, 16R
- slntcse, 164-168
- -de Remf.y-Hull, 167
--de Shaw, 167, 168
-- metodo de Pinner, 165-167
Pirofosfato de tiamin:l, 99
Pirro!, 55, 75-85
- fC'aiJ.io(Oes), 81-85
- - :'icido-base, 81
- - de uberturJ de ancl, 85
- - de ad1'"o, 8-i, 85
- - de e!etrofilica
- -- no carl:Kmo, 81-83
- --no nHrogCoio, 83, 84
- slntese, 76-.81
- <k nirroalquenos com
isocianetos, SO
- de Hantzsch, 77, 78
- de Paa1-Knorr, 76, 77
- - Csterc.s pirr6licos 2-carboxilicos
3-substituidos, 79
- - forma!o da imjna, 79
- - forma<;iio de a:-aminoccconas, 78
- - pret."Ursore..'> de amOnia, 76
lautomeriz.alo da imina para a cnamlna e
79
Pirrolidina, 54, 134-136
- sintese, 134136
--
---de amidccos de litio, 135
de amlnas 134, 135
-- eletroffiic.t, 135
de Ovetman, 135, 136
D. iodoctdiza\io, 135
- tran.s-2,5-dissubsHtuldas, 135
4-Pirrolidinopiridina (Ppi), 45
P irroliridina, 134
Pirrolnitrin:.t, 75
Pl:lsmoquina, 213
Polineuritcs, 99
Pomeranz-Fritsch, slntcse dt!, 239, 240
Ponndotf, de, 200
Porfirinas, 75
Porftrlnas Fotofrin ll, agcnte
fotooscnsitizador, 55
Pramaoidna, 134
Praziquantel, 232
Preussinl, 134
Prialdoxima, 137

indol, 130
- purina, 176
indfce Alfabiitfco 267
Psilodna, 123
Psoralea cOtJ'lifolia, 196
P.soraleno, 196
Psoriase, 196
Purina, 1, 175-179
me;:anismo cia. rcat,.'-3o de de
Chkhlbabin, 176
- numera!{;ilO da, 175
- protonai:10 da, 176
n TC'.l(QeS, 176, 177
- sfntese, 177179
--de Traube. 178
Q
Quilico, s[ntese de, 106
Qufmica Orgfinic:t, 1
Quinina, 2, 213
Quinmcrac, 214
Qulnollna, 57, 137, 213-230
reas:6es, 215-219
- - de cicloadic;Jo 4 + 2, 229
- halogcna-s-lio, 215
- nitra(3.o, 215
- - 219
- rcatividade da.s cadeias btcwls, 217, 218
-- n...>du<;1lo, 219
clctrofn!ca, 215
- substitui(3o nudcofnica, 216, 217
- 216
- sinrese,
a partir de 3nCis heterociclicos, 229, 230
- - compostos <>-3tninocinamoil, 220
- - da cloroquina, 226
- - de Boba, 227, 228
de Camps, 226, 227
de Combes, 225, 226
de Conrad-Limp3ch, 223
- de DObner von Mil!er, 223
de Friedlander, 223-225
- - de Pfilzinger, 225
--de Skraup, 221, 222
- - orienl:i(!!O de fechamenro do and, 222
--via
- acetanilidas, 228
-- 3cido cinJ.mico, 228
- enol, 224
-- enolato, 224
Quinolizidina, 134
Quinolona, 220
R
Ra1titrexed, 54
Raney, niquel de, 73, 88
Raut.Jlolfia s;npentina, 2
R<--ay5o{Oes)
- 3cido-base
- - imidazol, 95
- pirrol, 81
amOnia, 190
- rom anion cidopent3dienila, 189
-com azicb, 191
- com hidrazina, 190, 191
-com nude6filos, 191, 192
-com reagenres organometrilkos, 192, 193
com sulfito de s6dio e fosfana, 190
de acoptamento
- de Sonogashira, 171
--de Suzuki-Miyaura. 174
-- tipo-Stille, 171
-de adil'i\o
-- cumarina, 197
- furJno, 64, 65
- pirrol, 84, 85
tiofeno, 72, 73
-de aminas
- - com acetates c mesilatos, 156