Anda di halaman 1dari 15

KERUSAKAN NEUROLOGI AKIBAT BILIRUBIN MEKANISME DAN

PENDEKATAN TATALAKSANA
Jon F. Watchko, MD., dan Claudio Tiribelli, MD, PhD

Hiperbilirubinemia tidak terkonjugasi pada neonatus yang menghasilkan
ikterus terjadi pada sekitar 85% bayi baru lahir. Walaupun keadaan ini hanya
bersifat jinak dan sementara, kadar bilirubin tidak terkonjugasi dapat
mengakibatkan perkembangan cedera otak serius pada sebagian kecil neonatus.
Ensefalopati bilirubin akut dapat berkembang menjadi kernikterus (ensefalopati
bilirubin kronis), sebuah kondisi cacat neurologis permanen yang secara klasik
dicirikan dengan gangguan pergerakan ekstrapiramidal, choreoathetosis, ataupun
keduanya; pendengaran berkurang karena gangguan spektrum neuropati
auditorius; dan parese okulomotor. Sekuele SSP ini mencerminkan topografi SSP
regional dari neuropatologi akibat bilirubin, yaitu globus palidus, nukleus
subtalamikus, nukleus batang otak, neuron hipocampus CA2, dan sel Purkinje
serebral.

Kernikterus sebagai masalah di seluruh dunia
Meskipun kernikterus terus dilaporkan di seluruh dunia, tetap terdapat
perbedaan secara geografis. Di Amerika Utara dan Eropa, perkiraan insiden
kernikterus berkisar dari 0,4 menjadi 2,7 kasus per 100.000 kelahiran antara
neonatus cukup bulan dan lebih bulan ( 35 minggu kehamilan). Pada beberapa
negara berkembang, insiden ikterus berat kira-kira sebesar 100 kali lebih tinggi.
Pada daerah seperti ini, sekitar 3% neonatus masuk rumah sakit dengan gejala
ensefalopati bilirubin akut, dan kematian akibat kernikterus sama frekuensinya
dengan kematian akibat tetanus. Resiko hiperbilirubinemia neonatus dan
kernikterus tidak dimasukkan ke dalam kategori beban penyakit global (global
burden disease) oleh Bank Dunia dan World Health Organization (WHO);
penaksiran yang lebih komprehensif sangat dibutuhkan.
Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap insiden kernikterus di negara
berkembang adalah skrining yang tidak adekuat untuk ikterus neonatus;
ketidakmampuan menghitung kadar serum bilirubin total dengan mudah; dan
prevalensi tinggi kondisi kesehatan yang meningkatkan resiko hiperbilirubinemia
berat atau neurotoksisitas bilirubin, seperti defisiensi glukosa-6-fosfat
dehidrogenase, Rh isoimunisasi, dan sepsis. Termasuk juga yaitu terlambatnya
merujuk neonatus yang ikterus ke RS dengan fasilitas memadai; pemakaian
fototerapi yang kurang sumber daya dan listrik; dan keterbatasan donor darah
segar, tempat penyediaan darah yang aman, atau gabungan keduanya untuk
mendukung proses transfusi darah pada bayi dengan kadar bilirubin yang kritis
atau toksisitas bilirubin akut. Masalah ini memerlukan respon multifaktorial. Jika,
seandainya, kadar serum bilirubin total dapat dihitung secara akurat tanpa bantuan
laboratorium, kadar bilirubin toksik dapat teridentifikasi lebih cepat.
Pengembangan alat tes bilirubin yang akurat dan murah telah dilaporkan akhir-
akhir ini, namun pengujian pada penelitian skala besar masih dibutuhkan.
Peran kaskade molekuler dan selular dalam neurotoksisitas akibat bilirubin
masih belum jelas digambarkan. Ulasan ini menggambarkan kerusakan otak
akibat bilirubin dan pengetahuan mengenai patogenesis dan pencegahannya.

Bilirubin mana yang neurotoksik?
Penatalaksanaan terhadap bayi dengan hiperbilirubinemia untuk mencegah
toksisitas bilirubin akut semata-mata hanya berdasarkan kadar bilirubin total.
Kadar ini terbatas untuk memprediksi gangguan neurologis dan kenikterus pada
bayi dengan hiperbilirubinemia; kesimpulan ini telah dikonfirmasi dalam
penelitian terbaru.
Kadar serum bilirubin total adalah kadar bilirubin yang telah terikat
albumin. Bilirubin yang tidak terikat dengan albumin dihitung berdasarkan kadar
bebasnya dalam darah.
Selama tahun-tahun terakhir, terdapat ketertarikan mengenai pengukuran
bilirubin bebas dan kegunaannya dalam memprediksi cedera neurologik akibat
bilirubin. Bilirubin bebas ada dalam keseimbangan dinamin dengan jaringan
ekstravaskular, termasuk SSP, dan dia memberikan ukuran jumlah bilirubin relatif
yang akan keluar dari vaskuler pada serum bilirubin total yang ada, konsentrasi
albumin, dan konstanta bilirubin yang terikat albumin (Gambar 1). Dua nilai yang
terakhir sangat bervariasi di antara bayi-bayi baru lahir. Kapasitas bilirubin terikat
albumin diturunkan pada bayi dengan kondisi tidak stabil dan juga diturunkan
melalui komponen yang bersaing dan melalui kadar serum albumin yang rendah.
Meskipun konsetrasi albumin yang rendah meningkatkan afinitas ikatan bilirubin
dan albumin in vitro, efek ini menjadi penting hanya ketika kadar albumin sangat
rendah, yang tidak khas terlihat pada bayi baru lahir. Sesuai dengan itu, kadar
bilirubin bebas harus menjadi indeks resiko neurotoksisitas daripada kadar
bilirubin total.
Meskipun bilirubin bebas memiliki efek biologis di otak, efek ini tidak
dapat menyebabkan resiko ensefalopati bilirubin. Neurotoksisitas akibat bilirubin
bergantung pada interaksi kompleks antara kadar dan durasi paparan SSP terhadap
bilirubin bebas dan sifat sel innate dalam perkembangan SSP yang dapat
membuat suatu predisposisi atau proteksi melawan cedera neuronal akibat
bilirubin.
Mengukur kadar bilirubin bebas pada SSP menimbulkan tantangan dan
batasan, memberikan kemungkinan adanya oksidasi bilirubin dalam SSP dan
efluks bilirubin melewati sawar darah otak (Gambar 1).
Terdapat sedikit kesepakatan mengenai apa yang mengangkat ambang
neurotoksik bilirubin bebas (yaitu konsentrasi bilirubin bebas menghasilkan
perubahan fungsi seluler yang dapat memuncak pada cedera sel permanen dan
kematian sel). Sebagai tambahan, data dibatasi pada nilai bilirubin bebas yang
harus digunakan sebagai ambang standart untuk tatalaksana awal. Bahkan susunan
data untuk penelitian kohort pada bayi dengan berat lahir rendah dalam Eunice
Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development
Neonatal Network phototherapy trial tidak digunakan untuk memperkirakan kadar
bilirubin bebas plasma. Dalam penelitian itu, pengukuran hasilnya tidak
dikhususkan untuk bilirubin, cedera SSP lebih banyak, dan setengah bayi
meninggal atau memiliki gangguan perkembangan neurologis. Usia kehamilan
dan berat lahir tidak digunakan sebagai prediktor kuat munculnya hasil yang
buruk; faktor-faktor ini juga dihubungkan dengan perbedaan afinitas ikatan
bilirubin dengan albumin dalam berbagai perkembangan usia.
Tatalaksana klinis juga mempengaruhi resiko toksisitas SSP akibat bilirubin.
Contohnya, fotoisomer, yang terhitung lebih dari 25% bilirubin total dihasilkan
selama fototerapi, dapat mempengaruhi ikatan bilirubin-albumin, mengubah kadar
bilirubin bebas. Tampilan dan luasnya pengaruh fotoisomer masih kurang jelas.

Rasio bilirubin:albumin
Pengukuran bilirubin bebas di laboratorium tidak tersedia secara luas, dan
teknik yang sering dipakai yaitu metode peroksidase, membutuhkan sampel cair,
menghasilkan sebuah kadar bilirubin bebas yang meragukan.
Telah diusulkan wakil untuk menaksir kadar bilirubin bebas dalam darah
dan digunakan juga untuk memprediksi cedera SSP akibat bilirubin. Rasio serum
bilirubin total (dalam mg/dL) dengan serum albumin (dalam gr/dL) memiliki
hubungan dalam menghitung kadar bilirubin bebas pada bayi baru lahir dan telah
digunakan sebagai wakil pengukuran; pendekatan ini disahkan oleh American
Academy of Pediatrics. Namun, bukti awal dari penelitian prospektif dan acak
oleh Billirubin Albumin Ratio Trial di Netherlands mengindikasikan bahwa
perkembangan neuronal dan mental pada bayi prematur diobati berdasarkan rasio
serum bilirubin total:albumin bersama dengan kadar serum bilirubin total yang
tidak tinggi. Penemuan ini menegaskan pentingnya teknik peningkatan,
standarisasi, dan validasi untuk mengukur bilirubin bebas sebagaimana
pentingnya untuk melaksanakan percobaan untuk membuat definisi dan ambang
tatalaksana berdasarkan kadar bilirubin bebas.

























Gambar 1. Hubungan kadar bilirubin bebas dengan bilirubin terikat albumin pada ruang
vaskuler dengan disposisi bilirubin bebas dan klirensnya dari SSP
Sirkulasi bilirubin bebas ada dalam keseimbangan dinamik dengan bilirubin terikat albumin sebagaimana
ditentukan melalui konsentrasi albumin plasma; konstanta ikatan bilirubin-albumin k1, k2, dan k3; dan kadar total
bilirubin serum. Nilai-nilai ini sangat bervariasi di antara bayi-bayi baru lahir,dan kapasitas ikatan bilirubin-
albumin menurun pada bayi dengan kondisi tidak stabil,seperti halnya melalui tampilan komponen bersaingdan
kadar albumin serum yang rendah. Meskipun kadar albumin rendah meningkatkan afinitas ikatan albumin-
bilirubin,efek ini mencolok hanya ketika kadar albumin tidak secara umum terlihat. Albumin khasnya terikat pada
lebih dari 1 molekul bilirubin pada rasio bilirubin:albumin lebih dari 0,5 dan bilirubin bebas meningkat lebih
lambat daripada ikatan tunggal. Manusia juga memiliki albumin polimorfism, dan ikatan konstan lebih lanjut
merumitkan perhitungan ini. Sirkulasi bilirubin bebas memiliki keseimbangan dengan jaringan ekstravaskuler,
dan masuknya bilirubin bebas ke dalam SSP terjadi berdasarkan gradien konsentrasi dari ruang vaskuler.
Diduga pembawa bilirubin seperti ATP-binding cassette transporter B1 (ABCB1) pada sawar darah otak dan
ATP-binding cassette transporter C1 (ABCC1) pada sawar darah cairan serebrospinal yang mungkin
memfasilitasi efluks bilirubin dari SSP dan klirens bilirubin dari otak. Bilirubin bebas di SSP dapat juga
dijelaskan melalui oksidasi bilirubin dan sitokrom P-450 isoenzim atau mungkin berikatan dengan membran sel.
Kapasitas pengikatan jaringan bervariasi di antara bayi-bayi dan ditingkatkan oleh asidosis; ada juga
kekurangan kapasitas pengikatan jaringan pada bayi prematur daripada bayi cukup bulan.
Gambaran patobiologis dari cedera SSP akibat bilirubin
Bilirubin bebas merangsang beragam kejadian seluler dan molekuler yang
berakhir pada neurotoksisitas. Beberapa aspek tentang kejadian tersebut
dijelaskan di bawah ini.

Respon regional dan sel spesifik terhadap bilirubin di SSP
Topografi regional SSP dan kealamian sel spesifik pada cedera SSP akibat
bilirubin sangat menarik, karena terutama berdampak hanya dalam subgrup
neuron pada area tertentu di ganglia basalis, batang otak, dan serebelum. Pola ini
secara khusus lebih jelas dari gambaran neuropatologi hipoksia, iskemik, dan
cedera otak hiperoksik pada bayi.Penelitian telah menunjukkan respon regional
dan sel terhadap bahaya peningkatan bilirubin, menunjukkan kerumitan yang
lebih hebat mengenai neurotoksisitas akibat bilirubin daripada yang sebelumnya
diketahui.
Kealamian regio khusus terhadap kernikterus dapat mencerminkan
perbedaan paparan bilirubin neurotoksik karena perbedaan ambilan bilirubin,
ikatan jaringan, dan klirens atau sensitivitas sel yang berbeda terhadap cedera.
Ambilan bilirubin SSP pasif dan sama, dengan bilirubin tak terkonjugasi lipofilik
siap menyebar ke seluruh hubungan darah dan otak yang sulit. Dengan cara yang
sama, ada sedikit bukti untuk mengusulkan perbedaan regional dalam ikatan
bilirubin dan jaringan dalam SSP.
Bilirubin tampaknya menjadi jelas masuk dalam SSP atas pertolongan
efluks pembawa pada sawar darah otak dan sawar darah cairan serebrospinal,
metabolisme seluler, atau keduanya. Pompa efluks bilirubin-membran plasma SSP
diduga termasuk setidaknya 2 tipe pembawa : ATP-binding cassette transporter
B1 (ABCB1) glikoprotein-P, yang berlokasi di sisi luminal sel endotel kapiler dari
sawar darah otak, dan ATP-binding cassette transporter C1 (ABCC1)multidrug
resistance-associated protein 1 (MRP1), yang berlokasi di sisi basolateral epitel
pleksus koroidal dari sawar darah cairan serebrospinal. Pada hewan dan manusia,
ABCB1 dan ABCC1 adalah pembawa ABC yang sangat berlimpah pada
hubungannya dalam perkembangan SSP dan SSP yang matang. Meskipun peran
pembawa ini, khususnya ABCC1 MRP1, jelas dalam in vitro, tidak ada bukti
bahwa ada perbedaan regio dalam tanda ABCB1 atau ABCC1. Sehingga, secara
keseluruhan efeknya dalam klirens bilirubin tidak didefinisikan.
Enzim untuk metabolisme bilirubin di otak, seperti sitokrom P-450 (CYP),
mungkin memiliki peran dalam pengaturan toksisitas bilirubin di serebral.
Oksidasi bilirubin tak terkonjugasi dikatalisis oleh CYP monooksigenase 1a1,
1a2, dan 2a3. Penelitian terbaru menunjukkan hubungan yang terbalik antara isi
bilirubin otak dan ekspresi RNA messenger CYP, mengusulkan bahwa enzim
CYP memiliki peran dalam melindungi area tertentu dari toksisitas otak. Memang,
pada penelitian menggunakan tikus Gunn (model kernikterus), serebelum dan
kolikulus inferior, dua regio yang secara khas terpengaruh dalam kernikterus,
mengalami penundaan induksi enzim CYP, dibandingkan dengan induksi pada
korteks serebral dan kolikulus superior, area yang secara khas tidak terpengaruh.
Perbedaan yang mencolok dalam akumulasi bilirubin tak terkonjugasi antara
kolikulus inferior dan kolikulus superior tidak mungkin karena perbedaan suplai
darah atau sawar darah otak dalam mekanisme seluler selama perpindahan
bilirubin tak terkonjugasi.
Dalam penelitian in vitro menunjukkan pentingnya respon neuronal dan
non-neuronal terhadap bilirubin tak terkonjugasi. Penemuan ini mengusulkan
bahwa ada interaksi tambahan dan mekanisme yang rumit dari toksisitas bilirubin
(Gambar 2).

Efek bilirubin pada saraf
Bilirubin sangat gemar terikat pada membran sel, khususnya membran yang
kaya akan mielin, membuat neuron menjadi sasaran empuk toksisitas bilirubin.
Paparan bilirubin tak terkonjugasi pada neuron secara in vitro sering bersama
dengan perubahan makroskopik, termasuk penurunan arborisasi dendrit dan
aksonal, penurunan ekstensi dan ramifikasi neurite, penurunan proliferasi sel, dan
meningkatkan apoptosis sel. Bilirubin menunda progres S-fase dan
mengakibatkan terhambatnya siklus sel pada SH-SY5Y sel neuroblastoma. Efek
antiproliferatif ini menunjukkan bahwa hipoplasia yang dicirikan dari model
kernikterus mungkin dihasilkan dari berhentinya siklus sel. Mengubah proliferasi
sel mungkin kurang baik berdampak pada migrasi sel dan pembentukan sinaps.
Gangguan biokimia yang dirangsang oleh bilirubin termasuk oksidasi
protein, peroksidasi lipid, penurunan komposisi glutation seluler, peningkatan
kadar laktat dehidrogenase, dan pelepasan nitric oxide (melalui aktivasi sintesis
nitric oxide neuronal oleh reseptor N-methyl-D-aspartate). Sehingga, stres
oksidatif akibat bilirubin dan perubahan mitokondrial mungkin menjadi nexus
cedera neuronal. Bahaya kadar bilirubin tak terkonjugasi dalam penelitian in vitro
bersamaan dengan penurunan pemakaian oksigen, kegagalan energi selular,
penurunan potensial membran mitokondrial, peningkatan akumulasi kalsium
intraselular, dan aktivasi jalur apoptosis mitokondria, dengan aktivasi caspase 3
dan pemecahan poli(adenosine difosfat-ribose) polimerase.
Selain itu, N-acethylcysteine, sebuah prekursor glutation, dan asam
glycoursodeoxycholic, sebuah antioksidan asam empedu, membalas perubahan
buruk dalam status redox, membatasi stres oksidatif akibat bilirubin tak
terkonjugasi in vitro, dan meningkatkan pertahanan hidup sel. Bilirubin juga dapat
merangsang mekanisme protektif, seperti yang ditunjukkan in vitro melalui up-
regulationtanda dan aktivasi gen Na
+
-independent cystine-glutamate exchanger
system Xc(-) (SLC7A11 dan SLC3A2) menghasilkan ambilan sistin lebih besar
dan peningkatan komponen glutation intraseluler dengan konsekuen proteksi dari
cedera oksidatif. Apakah efeknya berupa proteksi atau racun tergantung dari
konsentrasi bilirubin; ini juga menunjukkan astrosit, dimana up-regulation dan
realokasi intraseluler dari pembawa ABCC1 MRP1 efektif pada konsentrasi
bilirubin tak terkonjugasi rendah namun gagal pada bilirubin tak terkonjugasi
konsentrasi tinggi (>140 nM).















Gambar 2. Tipe-tipe Sel dan Proses Metabolik yang Disebabkan oleh Bilirubin pada CNS
Efek utama dari bilirubin pada neuron adalah menurunkan konsumsi oksigen dan meningkatkan pelepasan
kalsium dan caspase 3, yang menghasilkan apoptosis. Terdapat juga penurunan penjalaran dendrit dan axon,
yang disebabkan kerusakan intraseluler. Pola yang sama terjadi pada oligodendrositik, dengan terjadinya
peningkatan apoptosis, kerusakan redox state (penekanan oksidatif), dan penurunan sintesis dari mielin. Reaksi
mikroglia terhadap efek toksis berhubungan dengan bilirubin, dengan cara peningkatan pelepasan sitokin
proinflamasi dan aktifitas metaloproteinase sebagai sel tipe fagosit. Pola proinflamasi yang sama terjadi pada
astrosit, dengan tingginya pelepasa glutamat dan menghasilkan apoptosis. Pada waktu yang sama, sel-sel
dapat menurunkan konsentrasi intraseluler terhadap bilirubin, salah satunya antara dengan penekanan pigmen
melewati transporter ABC atau dengan meningkatkan susunan produk lesi dari toksik oksidasi bilirubin,
melewati bilirubin oksidase, enzym sitokrom P-450 (1a1 dan 1a2, khususnya), atau keduanya. Responnya
berupa efek protektif, dengan segala hasil dari kerusakan sel seperti; sekali kosentrasi intraseluler terhadap
bilirubin meningkat, maka akan terjadi toksik (masih diteliti), metabolisme polimorfik mengawali akibat
neurotoksik. Bentuk awal cPARP membelah menjadi poli(adenosin difosfat-ribosa) polimerase, TNF alfa, dan
resistensi TER transelular.

Respon Sel Non Neural
Sel non neural pada CNS juga menunjukan sesitivitas terhadap bilirubin tak
terkonjugasi; seperti sel astrosit, mikroglia, oligodendrosit, sel endotelial
mikrocaskular otak, barier otak, dan sel epitelial pleksus koroideus pada lapisan
CSF. Respon dari sel-sel ini dapat memegang peranan pada neurotoksisitas akibat
bilirubin.
Kultur astrosit monotipe primer bereaksi terhadap kadar bilirubin tak
terkonjugasi dengan mengsekresi mediator inflamasi (interleukin-1b, TNFa,
interleukin-6 melewati transduksi nitrogen-aktivasi protein kinase, dan nuklear
faktor), melepaskan glutamat dan menjadi apoptosis. Sebagai catatan, astrosit
kurang sensitif dibandingkan neuron terhadap kerusakan yang berasal dari
bilirubin tak terkonjugasi. Mirip dengan astrosit, mikroglia secara langsung
mengaktivasi bilirubin tak terkonjugasi ketika dikultur secara monotipe primer,
mirip fenotipe fagosit, mensekresi sitokin proinflamasi TNFa dan interleukin 1b,
dan menunjukan peningkatan aktifitas matriks metaloproteinase 2 dan 9. Kultur
astrosit dan mikroglia menunjukan bukti dari respon cepat. Pendektesian sitokin
Imunoreaktif pada kultur menunjukan bahwa itu mungkin berupa sebuah respon
neuroinflamasi kuat pada enselopati bilirubin.
Oligodendrositik juga berpengaruh terhadap toksisitas bilirubin tak
terkonjugasi, dengan menurunkan fungsi mitokondria, meningkatkan kadar reaktif
oxygen species, dan meningkatkan caspase 3- yang sebagai mediasi apoptosis
pada bilirubin tak terkunjugasi in vitro. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
menentukan perbandingan kerusakan oligodendrosit, sntesis myelin, dan fungsi
axon yang seharusnya yang terjadi pada area otak yang secara umum disebabkan
oleh kernicterus.
Pada pengekspresian ABCB1, kultur sel endotel vaskuler otak berespon
terhadap kadar membahayakan dari bilirubin tak terkonjugasi dengan peningkatan
awal dari caveolae, caveolin-1, vascular endothelial growth factors (VEGF), dan
pelepasan reseptor VEGF, yang diikuti dengan penurunan tight-junction protein
expression. Bagaimanapun, perubahan lapisan darah-otak tidak diobservasi secara
in vivo selama hiperbilirubinemia akut berat. Ketika terekspos konsentrasi
bilirubin yang tinggi, sel epitelial pleksus koroideus menunjukan regulasi
pelepasan ABCC1 dalam in vito dan in vivo tanpa perubahan lapisan.

Penelitian Kolkultur
Walaupun kultur sel monotipik memiliki karakteristik respon sel spesifik
terhadap bilirubin tak terkonjugasi, tetapi kuran informasi dibandingkan penelitian
kolkultur, yang mana mengizinkan eksplorasi dari interaksi sel yang munkin
berpengaruh terhadap homeostasis jaringan dan keseluruhan fungsi CNS. Sebagai
catatan, neuron dan sel glia mempunyai respon yang berbeda terhadap toksisitas
bilirubin tak terkonjugasi. Sebagai contoh, sel glia,dapat memodulasi penyerangan
neuron dan menjadi terganggu, yang ditunjukan pada penelitian kolkultur terbaru
dimana astrosit membatasi efek toksik bilirubin tak terkonjugasi pada neuron
dengan meningkatkan kelansungan hidup neuron, mencegah apoptosis sel, dan
memngembangkan ekstensi dan percabangan neuron. Bagaimanapun, teknik
kolkultur tidak sepenuhnya mengreplikasi kompleks dan pengaruh berbagai tipe
sel pada CNS.

PENGGUNAAN MODEL HEWAN UNTUK BILIRUBIN ENSELOPATI
Penggunaan hewan in vivo diperlukan agar dapat sepenuhnya mengetahui
efek dari bilirubin tak terkonjugasi. Yang penting adalah penggambaran penelitian
in vivo dengan observasi terkini bahwa asam tauroursodeoxycholic, suatu zat
yang menunjukan efek sitoprotektif terhadap toksisitas bilirubin, ternyata
bukanlah neuroprotektif, tapi mempunyai efek antioksidan.
Dua model binatang pengerat untuk hiperbilirubinemia dan kernicterus:
tikus (Gunn rat) dan sejenis tikus lainnya. Gunn rat muncul secara tiba-tiba tahun
1936 secara berkoloni. Dasar genetiknya dikenal sebagai Ugtla, yaitu mutasi satu
rantai delesi yang hasilnyadapat menginaktif enzim bilirubin terkonjugasi dan
hiperbilirubinemia. Perbedaannya, tikus lainnya, secara genetik buatan,
menunjukan kodon stop prematur pada gen Ugtlal; hasilnya adalah enzim yang
tidak aktif. Keadaan yang buruk dari kedua gen yang mirip ini adalah,
kemampuan untuk bertahan. Ikterus berat berkembang pada mutasi tikus
homogenik sesaat setelah lahir, dan kemudian mati sepuluh hari kemudian,
sedangkan Gunn rat dengan hiperbilirubinemia akut, tetap bertahan hidup. Kedua
model hewan tersebut menunjukan perubahan serebelum yang signifikan.
Perbedaan yang mencolok pada neurotoksisitas adalah pemahaman yang masih
kurang dan harus diteliti lebih baik tentang kerusakan dan kematian CNS.
Penyelidikan ini sekiranya dapat menunjukan informasi tentang bagaimana cara
mencegah dan mengobati efek toksis dari bilirubin tak terkonjugasi.

PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN HIPERBILIRUBINEA BERAT
Penjelasan tentang intervensi terapi hiperbilirubinae pada bayi dicantumkan
pada tabel 1. Fototerapi dan transfusi merupakan bagian dari terapi. Keefektifitas
berdasarkan pembetasan dan penurunan kosentrasi bilirubin tak terkonjugasi
menjadi level nontoksik. Kemajuan pada fototerapi ditandai dengan penurunan
keperluan transfusi. Walaupun fototerapi pada umumnya berdasarkan intervensi
yang baik dan telah digunakan secara klinis untuk beberapa lama, tapi
pengembangan penelitian memusatkan tentang potensial efek toksik pada
fototerapi berlebihan pada neonatal dengan berat badan lahir sangat rendah.
Intervensi lainnya didesain untuk membatasi produksi bilirubin,
mempertinggi metabolisme dan ekskresi, atau keduanya (tabel 1). Dari intervensi
seperti, inhibisi metalloporphyrin pada oksigenasi heme, pembatasan produksi
bilirubin, adalah hal-hal terbaik dalam penurunan kadar bilirubin. Penggunaan
timah mesoporphyrin telah diteliti lebih dari 800 bayi, dan sangat efektif untuk
menurunkan kadar bilirubin serum total dan pemakaian fototerapi pada neonatal.
Bagaimanapun juga, percobaan keamanan harus disempurnakan sebelum terapi
ini disetujui oleh Food and Drug Administration. Identifikasi dan evaluasi dari
keamanan metalloporphyrin dengan durasi yang singkat dan tanpa deposisi
jaringan jangka panjang masih dalam pengembangan.
Agen farmakologi yang berperan sebagai neuroproteksi dengan cara efek
langsung pada bilirubin tak terkonjugasi di CNS juga merupakan pilihan yang
menarik. Beberapa penelitian yang termasuk diantaranya: the Gunn rat show that
minocycline, a second-generation tetracycline with broad neuroprotective
properties, prevents bilirubin-induced cerebellar hypoplasia, unconjugated
bilirubininduced abnormalitiesin brain-stem auditory evoked potentials, and
overt signs of neuromotor dysfunction such as ataxia, lethargy, failure of
locomotion, and feeding difficulty. Perhatian pada minocycline, bagaimanapun
juga mencakup pengetahuan dan tetrasiklin lainnya juga tidak aman dalam
penggunaan pada neonatal, karena efek samping gangguan pertumbuhan tulang
dan gigi yang permanen. Karakteristik dari mekanisme efek proteksi pada
minosiklin berlawanan dengan imbas dari bilirubin berupa kerusakan otak yang
dapat diidentifikasi sebagai target baru untuk intervensi terapi dan pengembangan
alternatif terapi untuk investigasi klinis berikutnya.

Tabel 1. Intervensi Terapi Untuk Mengontrol Hiperbilirubinemia dan Pencegahan
Enselopati Bilirubin Akut
Fototerapi
Penanganan ini digunakan untuk mencegah kadar bilirubin mencapai batas
yang membahayakan, dan juga untuk menurunkan perlunya transfusi
Meningkatkan kadar bilirubin darah total, meskipun memerlukan
fototerapi yang intensif, disarankan untuk proses hemolitik yang dimulai
dari hiperbilirubinemia.
Fototerapi pada umumnya aman, namun, sebuah penelitian menunjukan
potensi toksisitas dari fototerapi yang berlebihan pada neonatal dengan
berat badan lahir sangat rendah.

Transfusi
Volume ganda pada transfusi digunakan untuk mencegah dan mengoreksi
kadar membahayakan dari hiperbilirubinemia dan menurunkan resiko
kernicterus
The American Academy of Pediatrics merekomendasikan transfusi segera
ketika gejala dari stase akut enselopati bilirubin (hipertonik, arching,
retrocollis, opistotonus, demam, dan high-pitched cry) yang menunjukan
bayi lahir dengan inkterus, tanpa memperhatikan kadar total bilirubin
serum, dan bahkan jika kadar total bilirubin darah menurun.
Kasus bertahap menyarankan bahwa terapi yang berlebihan pada stase
akut enselopati bilirubin, termasuk opitotonus dan rectrocollis, dapat
menyebabkan kerusakan neurologi dan gangguan perkembangan neurologi
bagi beberapa bayi.
Perbedaan yang ditemukan pada penelitian sebelumnya, opistotonus dan
rectrocollis tidak selalu merupakan penanda dari cedera yang permanen;
penelitian selanjutnya diperlukan untuk mengetahui seberapa sering kasus
ini terjadi.

Imun-globulin intravena
Produk dari darah memiliki aktifitas biologis untuk melawan sistem imun
yang berperan untuk proses hemodialisis dan bisa jadi berguna pada
penyakit direct Coombs-positive Hemolytic.
Mekanismenya tidak jelas, namun termasuk Fc receptors
Kadar Karboksihemoglobin menurun pada penyakit direct Coombs-
positive Hemolytic yang berkaitan dengan rendahnya efek imunoglobulin
pada kadar total bilirubin darah.
Cara ini termasuk sederhana, tetapi secara klinis mempunya efek
signifikan pada menurunnya keperluan transfusi darah.

Terapi farmakologi
Heme oksigenase inhibitor seperti metalloporphyrins menurunkan
produksi bilirubin.
Fenobarbital meningkatkan klirens bilirubin dengan mengaktivasi modul
peningkatan fenobarbital pada awal sekuens UGT1A1, yang mana akan
meningkatkan bilirubin terkonjugasi.
Konsep penelitian telah menunjukan bahawa agen farmakologi dapat
secara langsung meproteksi neuron dari toksisitas bilirubin. Sebagai
contoh, minosiklin telah diteliti memiliki efek protektif terhadap disfungsi
neuromotor akibat bilirubin, hipoplasia serebelum, dan abnormalitas jalan
pendengaran pada Gunn rat.


KESIMPULAN
Imbas bilirubin terhadap kerusakan otak, berlanjut menjadi faktor resiko
yang penting pada neonatal. Berdasarkan progres dari karakteristik molekular,
biokimia, sistem seluler yang berkaitan dengan bilirubin neurotoksik, dan
peningkatan interaksi sel non neural. Kompleks multifaktor dari cedera berlanjut
menjadi penemuan terbaru dari batas minimum kadar neurotoksik pada bilirubin
dan prediksi yang akurat dari bilirubin enselopati secara klinis.