Analogi structurali ai nucleozidelor

Analogi structurali ai nucleozidelor actioneaza ca antimetaboliti, perturband sinteza acizilor

nucleici virali si multiplicarea virusurilor. Din punct de vedere structural sunt derivati ai
nucleozidelor naturale, obtinuti prin modificari realizate fie la nivelul componentei glucidice, fie
la nivelul bazelor azotate purinice sau pirimidinice.
Dupa natura bazei azotate din structura nucleozidelor, deosebim urmatoarele grupe de compusi :
1. Analogi ai nucleozidelor pirimidinice (idoxurina,trifluridina,cidofovir)
2. Analogi ai nucleozidelor purinice (aciclovir, valaciclovir, famciclovir, penciclovir,
ganciclovir, valganciclovir)
3. Analogi nucleozidici cu structuri diversa (ribavirina)




Analogi ai nucleozidelor purinice

Compusi din aceasta grupa sunt analogi ai nucleozidelor naturale, adenozina si guanozina,
obtinuti prin modificarea componentei glucidice (beta-D-riboza) si/sau a nucleului purinic.
Dupa natura modificarilor chimice deosebim:
1. Analogi obtinuti prin epimerizarea D-ribozei (vidarabina);
2. Analogi obtinuti prin deciclizarea si segmentarea D-ribozei (aciclovir, valaciclovir,
penciclovir, famciclovir, ganciclovir, valganciclovir, adefovir) ;
3. Analogi obtinuti prin substitutia D-ribozei (entecavir, ciclaradin)
4. Alti analogi purinici (isoprinozina)

Vidarabina








9-beta-D-arabino-furanozil-adenina

Sinonime: Ara A
Vidarabina este primul antiviral cu administrare sistemica, introdus in terapeutica in 1977. Din
punct de vedere structural este un analog al adenozinei, in care componenta glucidica este beta-
D-arabinoza. Se izoleaza din mediul de cultura al speciei Streptomyces antibioticus dar se poate
obtine si prin sinteza. Sinteza consta in glicolizarea adeninei cu tetraacetil-arabinoza si hidroliza
alcalina a derivatului triacetil-vidarabina rezultat.




Vidarabina este o pulbere cristalina alba, cu solubilitate limitata in apa (0,45 mg/ml la 25 C) cu
punct de topire cuprins intre 260-270 C.
Sub actiunea enzimelor celulare, vidarabina este fosforilata la trifosfatul corespunzator care
inhiba ADN-polimeraza, actionand ca antimetabolit al dezoxiadenozin-trifosfatului. Totodata
vidarabina-trifosfat inhiba ribonucleozid-reductaza si S-adenozil-homocistein-hidrolaza (enzima
implicata in reactii de transmetilare). Rezultatul inhibarii acestor sisteme enzimatice este
blocarea sintezei ADN-ului viral si a replicarii virusurilor.
Se administreaza local sub forma de unguent oftalmic si parenteral (intravenos), sub forma de
suspensie. In organism vidarabina este rapid dezaminata sub actiunea adenozin-dezaminazei la
arabinozil-hipoxantina (Ara-hx) care este rapid distribuita in organism, t1/2 fiind de 3,3 ore. Ara-
hx poseda de asemeni activitate antivirala insa de intensitate mai slaba comparativ cu vidarabina.
Traverseaza bariera hemato-encefalica, concentratiile realizate reprezentand 1/3 din cele
plasmatice. Se elimina renal in principal sub forma metabolitului Ara-hx (50-53%).
Sub forma de unguent oftalmic 3%, se indica in tratamentul keratoconjuctivitei acute si keratitei
epiteliale recurente provocate de virusul herpes simplex tip 1 si 2, cu rezultate superioare
idoxuridinei. Doza recomandata este de 1 cm unguent oftalmic de 5 ori pe zi in sacul
conjunctival. Durata maxima a tratamentului este de 21 de zile. O alta indicatie o constituie
encefalita provocata de virusul herpes simplex, administrandu-se in doza de 15mg/kg/zi,
intravenos timp de 10 zile.
Datorita in principal efectelor adverse vidarabina se utilizeaza mai putin in tratamentul
encefalitei virale, locul ei fiind luat de aciclovir, mai activ si mai bine tolerat.
La administrare intravenoasa vidarabina produce toxicitate gastrointestinala, neurotoxicitate
acuta, neuropatie periferica dureroasa, hipocalcemie, cresterea transaminazelor serice, anemie,
leucopenie si trombocitopenie.

Produse farmaceutice:
Vira-A (Parke-Davis, SUA)- unguent oftalmic 3%; solutie injectabila a 200 mg/ml.

Analogi purinici obtinuti prin deciclizarea si segmentarea D-riboze,este o clasa de compusi ce
cuprinde cele mai importante medicamente antivirale utilizate la ora actuala in terapeutica.

Mecanism de actiune
Derivatii guanozinei actioneaza prin inhibarea sintezei ADN-ului viral, selectivitatea de actiune
fiind depedenta de prezenta a doua proteine virale distincte: timidin-kinaza si ADN-polimeraza.
Sub actiunea timidin-kinazei virale se produce activarea prin fosforilarea, cu obtinerea derivatilor
monofosfat corespunzatori. Acestia sub actiunea enzimelor celulare, GMP-kinaza si fosfataza,
sunt transformati in derivati trifosfat activi. Sub aceasta forma aciclovirul, ganciclovirul,
penciclovirul si derivatii lor inhiba competitiv ADN-polimeraza virala, avand actiune redusa
asupra ADN-polimerazei celulare.
Totodata formele trifosfat ale compusilor se incorporeaza in molecula ADN-ului viral, blocand
polimerizarea acestuia. Datorita absentei gruparii OH din pozitia 3' a restului de riboza nu se mai
pot forma legaturi glicozidice cu gruparea OH din pozitia 5' a nucleotidei complementare,
blocandu-se in felul acesta cresterea lantului de ADN.
Aciclovirul si derivatii sai se indica in infectiile cu virus herpes simplex, citomegalic si varicelo-
zosterian.

Aciclovir





9-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-guanina
In terapeutica aciclovirul se utilizeaza sub forma de sare de sodiu ce se prezinta sub forma de
pulbere cristalina, solubila in apa (100 mg/ml).
Aciclovirul are o biodisponibilitate orala cuprinsa intre 10-30%, care scade cu cresterea dozei
administrate. Dupa administrarea intravenoasa a unei doze de 5 mg/kg, concentratia plasmatica
maxima obtinuta este de 9,8 g/ml. Se distribuie in toate tesuturile, inclusiv si in umoarea apoasa
si lichidul cefalo-rahidian. Traverseaza placenta si se acumuleaza in laptele matern. T1/2
plasmatic este de aproximativ 2,5 ore. Se elimina renal (60-90%), in principal in forma
nemodificata.
Este activ indeosebi pe virusul herpes simplex tip 1 si 2, avand o afinitate pentru timidin-kinaza
herpetica de 200 de ori mai mare decat pentru alte sisteme enzimatice. Mai este eficient in
infectiile provocate de virusul varicelo-zosterian, virusul Epstein-Barr si citomegalovirus.


Aciclovirul prezinta urmatoarele indicatii terapeutice:
Infectii cu virusul herpes simplex:
- infectii genitale herpetice: - oral 200 mg la 6 ore, timp de 10 zile;
- intravenos 5 mg/kg la 8 ore;
- gingivostomatita herpetica: - oral 600 mg/m la 6 ore, timp de 10 zile;
- infectii herpetice mucocutanate, la pacientii imunosupresivi:
- curativ: -intravenos 250 mg/m la 8 ore timp de 7 zile;
-oral 800 mg la 6 ore;
- profilactic: - intravenos 250 mg/m la 8/12 ore, timp de cateva saptamani;
- oral 400 mg la 6 ore;
- encefalita herpetica: - intravenos 10-20 mg la 8 ore, minimi 10 zile;
- keratoconjunctivita herpetica: - unguent oftalmic, 2 aplicatii/zi, cu eficienta comparabila
vidarabinei sau trifluridinei;
Infectii cu virusul varicelo-zosterian (copii si adulti)
-varicela (se administreaza in primele 24 de ore de la aparitia semnelor clinice):
-copii(cu greutate mai mare de 40 de kg): 20mg/kg,oral, la 6 ore, timp de 5 zile;
-adulti: 800 mg, oral, la 6 ore, timp de 7 zile.
-herpes zoster la pacientii imunosupresivi: - 500 mg/m, intravenos, la 8 ore, timp de 7 zile.
Aciclovirul s-a dovedit ineficient in infectiile declarate, provocate de virusul citomegalic, dar se
poate utiliza cu bune rezultate in profilaxia acestor infectii la pacientii imunosupresivi, in doza
de 500 mg/m la 8 ore, timp de o luna.
In general aciclovirul este bine tolerat de organism. La administrarea orala poate produce greata,
dureri de cap si foarte rar insuficienta renala si neurotoxicitate. La administrarea intravenoasa
principalele efecte adverse, limitante de doza sunt insuficienta renala si efectele toxice asupra
sistemului nervos central (modificari senzoriale, tremor, confuzie, delir).

Produse farmaceutice:
Aciclovir (Romania) comprimate a 200 mg;
Euvirox (Europharm, Romania) comprimate a 200 mg;
Avyclor (Salus, Italia) comprimate a 200/400 mg;
Virolex (Krka, Slovenia) comprimate a 200 mg; pulbere injectabila a 250 mg;
Zovirax (Glaxo Wellcome, Anglia) comprimate a 200/400/800 mg; suspensie de uz intern a
200mg/5ml si 400mg/5ml; unguent.


Valaciclovir





9-[(2-L-valil-oxi-etoxi)-metil)-guanina
Valciclovirul este un pro-drug al aciclovirului, obtinut prin esterificarea acestuia cu L-valina.
Dupa administrarea orala, valaciclovirul este rapid si complet hidrolizat la aciclovir, sub
influenta enzimelor hepatice si intestinale. Spre deosebire de aciclovir, valaciclovirul este
substrat pentru o serie de transportori peptidici intestinali si renali ceea ce face ca
biodisponibilitatea sa sa fie de 3 pana la 5 ori mai mare comparativ cu cea a aciclovirului. La
administrarea orala a 1000 mg valaciclovir, concentratia plasmatica maxima (5-6 g/ml) de
aciclovir se atinge dupa 2 ore de la administrare. Se elimina renal, in principal sub forma de
aciclovir si mai putin de 1% in forma nemodificata.
Se administreaza oral, in general in doza de 1000 mg la 12 ore, timp de 7-10 zile. Prezinta
indicatiile terapeutice ale aciclovirului.
Profilul toxicologic este similar aciclovirului, cele mai frecvente reactii adverse fiind durerile de
cap si tulburarile digestive. La doze mari valaciclovirul poate fi asociat cu confuzii, halucinatii,
nefrotoxicitate si rareori la pacientii imunosupresivi, trombocitopenie severa, uneori letala.

Produse farmaceutice: Valtrex (Glaxo Wellcome, Anglia) comprimate a 500 mg.

Ganciclovir




9-[(1,3- dihidroxi-2-propil)-oxi-metil]-guanina
Ganciclovirul este un analog aciclic al guanozinei, cu structura similara aciclovirului,
deosebindu-se de acesta prin prezenta a doua grupari hidroxi-metil pe lantul lateral aciclic.