Anda di halaman 1dari 55

PREFORMULATION DALAM

STABILITAS OBAT
Oleh
Wintari Taurina, M.Sc., Apt.
PENDAHULUAN
Pentingnya preformulation
Apakah preformulation ?
Korelasi preformulation dan stabilitas
?
Banyaknya dekomposisi obat yang
belum diketahui mekanisme dan faktor
penyebabnya

Pentingnya preformulation
Untuk memperbaiki metode analisis
maka dilakukan preformulation
mencegah dekomposisi obat yang
tidak diinginkan
Metode untuk mendeteksi stabilitas
belum banyak diketahui, sehingga
penting untuk melakukan preformulasi
Pengertian Preformulasi
Studi Formulasi (preformulasi)
merupakan tahapan awal dimana
dilakukan design atau rancangan
formula suatu sediaan (tablet, serbuk,
tablet effervescen, dll)

PARAMETER FISIKOKIMIA DALAM
PREFORMULASI
1. Stabilitas kimia
2. Kelarutan
3. Kecepatan disolusi
4. Konstanta disosiasi
5. Koefesien partisi
6. Kristalinitas
7. Polimorfisme
8. Higroskopisitas
9. Ukuran partikel
Korelasi Preformulasi dan Stabilitas
Obat
Pendekatan preformulasi untuk
meningkatkan stabilitas obat
Dalam uji fase klinis I, tujuannya untuk
mengetahui sifat fisik, kimia dan karakteristik
biologi
Studi stabilitas juga penting untuk
mengetahui kondisi yang cocok dan masa
kadaluarsa
Studi stabilitas yang dipercepat mengunakan
kondisi tertentu seperti cahaya, panas dan
kelembaban biasa digunakan untuk
mengetahui struktur labil yang bisa diketahui
dengan cepat
Jika terdapat degradasi maka kinetika
reaksi kimia dari degradasi obat akan
diketahui,
perubahan sifat molekul seperti dari
polimorfi menjadi bentuk lainnya dapat
dideteksi
Tujuan dan waktu preformulasi
khususnya dalam stabilitas obat
Untuk menentukan parameter sifat
fisikokimia dari obat baru
Untuk mengetahui profil kinetik reaksi
Untuk mengetahui karakteristik sifat
fisik
Untuk mengetahui kompatibilitas
dengan eksipien
STABILITAS KIMIA
Uji stabilitas sangat penting dilakukan
sedini mungkin
Uji berbagai bentuk dan pada kondisi
formulasi, penyimpanan, dan pemberian
invivo
Uji stabilitas terdapat dua bentuk :
stabilitas yang dipercepat dan yang tidak
dipercepat
Uji stabilitas meliputi : evaluasi secara
sifat fisika dan sifat kimia
Fisik : contoh organoleptis (tampilan fisik,
warna, bau, ukuran, dll)
Kimia : kadar dari zat mengembangkan
metode analisis pengukuran zat tersebut
TAHAPAN DALAM
PENGEMBANGAN OBAT
a. Tahapan primer
1. Penelitian/ survey kecenderungan .
Trend pasar. Melihat literatur pasar
Karena orientasi bukan pada produk
tetapi pada pasar/ pasien (patien
oriented)
2. Pemantapan target
Segmenting memilih pasar dan
jenis produk yang akan dipilih

3. Pembuatan molekul pengarah
unggulan, desain dan sintesa obat
baru penapisan bahan alam
farmakokimia dan fitokimia
4. Evaluasi aktivitas biologis dan
farmakologi dasar
5. Pemantapan metode evaluasi
farmakokimia, fitokimia dan
farmakologi
6. Seleksi kandidat obat baru
b. Tahap Praklinis
1. Farmakologi
2. Evaluasi sifat-sifat fisikokimia
3. Toksisitas akut dan sub akut
4. Farmakokinetik (ADME)
5. Farmasetika
6. Pengembangan proses produksi
massal
c. Tahap klinis
1. Fase I
2. Fase II
3. Fase III
4. Fase IV
Kapan dilakukan preformulasi
Preformulasi berperan penting dalam
penemuan obat baru, adapun langkah
meliputi :
a. Sintesis obat baru dan uji farmakologi
b. Penemuan obat yang memerlukan
studi lebih lanjut
c. Uji fase I, II dan III
d. Registrasi
e. Produksi
Sifat sifat dalam studi
preformulasi
pKa
Kelarutan
Titik leleh dan polimorpism
Tekanan uap
Karakterisitik permukaan
Higroskopisitas / kelembaban

1. pKa
Ka merupakan tetapan keasaman suatu
zat, sedangkan Kb tingkat kebasaan
suatu zat
Semakin besar Ka maka semakin asam
Umumnya obat stabil jika pKa sama
dengan pH, sehingga formulator harus
mendesain agar menghasilkan obat
dengan range pH yang stabil
Contoh : penentuan pKa pada asam
karboksilat secara spektrofotmetri
Hukum Henderson-Hasselbach berlaku
pada penghitungan pKa
Persamaan henderson-
Hasselbach
pH = pKa + Log [A-]
[HA]
pH larutan obat dapat menunjukkan
efek signifikan terhadap stabilitas
sedangkan pH profil kecepatan reaksi
dapat memberikan data optimal untuk
stabilitas

Jika obat asam lemah atau basa
lemah diberikan dalam tubuh, obat
tersebut akan mengion sedikit atau
banyak, bergantung pada nilai pKa
dan pH cairan tubuh tempat obat tsb
terlarut

obat pKa
Obat obat asam
Aspirin 3.5
Parasetamol 9.5
Fenobarbital 7.4
Obat-obat basa
Kokain 8.6
Diazepam 3.3
Difenhidramin 9
2. Solubility /kelarutan
Umumnya obat tidak cukup larut dalam
air
Penting untuk mengetahui kelarutan
suatu obat agar dapat membuat obat
yang stabil dan stabilitas obat
Uji kelarutan dilakukan dengan
menambahkan zat kedalam larutan
sampai jenuh kemudian lakukan
sampling dan tentukan kadar
kelarutan tidak bisa ditentukan dengan
metode presipitasi

Penting dilakukan, contoh : obat oral
harus larut dalam cairan saluran
pencernaan sebelum diabsorpsi
Kelarutan obat dalam cairan fisiologi
pada rentang pH 1-8 sangat penting
diketahui

Tablet Granul/agregat partikel
halus
disintegrasi disintegrasi

Disolusi Disolusi
disolusi


Zat aktif dalam bentuk larutan

Obat dalam darah, cairan tubuh, dan
jaringan
Kriteria obat
1. Obat atau zat yang dapat terionisasi
2. Obat atau zat yang tidak dapat
terionisasi
Strategi dalam meningkatkan
kelarutan
1. Dibuat dalam bentuk garamnya
terbukti bahwa bentuk garam lebih mudah
larut dibanding betuk asam atau basanya
2. Gunakan pelarut yang tepat
untuk zat yang tidak dapat terionisasi
pengunaan pelarut yang non polar akan
meningkatkan kelarutan
3. Perubahan struktur internal kristal (polimorfi)
4. Ditambah bahan penolong, mis : bahan
pembentuk kompleks, surfaktan dan
cosolven
Sistem terner dan opimisasi
kelarutannya
Sistem terner merupakan larutan yang
terdiri dari tiga campuran zat
Contoh : air-propilen glikol-benzil
alkohol dan air-propilen glikol-etanol
Biasanya dapat dibantu dengan
diagram terner
Prediksi kelarutan
Kelarutan dapat diprediksikan
menggunakan persamaan
Log W = - 56.039 + 0.32235D
0.59143 Ia + 38.443 Qn
4
51.536
Qn
2
+ 18.244 Qn + 34.569 Qo
4

31.835 Qo
2
+ 15.061 Qo + 1.9882 Am
+ 0.15689 Nh + 0.00014102 S
2
+
0.40308 S 0.59335 Abc + - 0.4235 V
+ 1.3168 Abh + 108.80 {O} 61.272
{O}
2

Keterangan
S = Permukaan molekul
Ia = variabel indikator untuk alkana
D = momen dipol
Qn = jumlah kuas permukaan atom
oksigen
MW = berat molekul
O = ovality of molecul
Abh = jumlah absolut dari atom hidrogen
Abc = jumlah absolut atom carbon
Am = indikator variabel untuk amina
alifatik
Nh= jumlah ikatan N-H dalam molekul
3. DISOLUSI
Penting mengetahui kemampuan
suatu obat untuk terlarut dalam cairan
tubuh
Obat yang memiliki kecepatan disolusi
lambat sering menimbulkan masalah
karena absorpsinya kurang baik.
Disolusi adalah proses melarutnya zat
padat dalam cairan medium tertentu.
Parameter yang dapat ditentukan
adalah kecepatan disolusi

Kecepatan disolusi merupakan
kecepatan melarut zat aktif dari
sediaan farmasetik atau granul atau
partikel-partikel sebagai pecahnya
sediaan tersebut setelah berhubungan
dengan cairan pelarut
Kecepatan disolusi secara sederhana
merupakan jumlah terlarut dalam
medium tertentu sebagai fungsi waktu
Faktor-faktor yang
mempengaruhi disolusi
1. Bentuk kristal
2. Ukuran partikel
3. Peralatan dan kondisi percobaan :
kecepatan pengadukan dan
komposisi cairan medium, temperatur
medium, macam dan tipe alat yang
digunakan
Hukum dalam disolusi yang
berlaku
Hukum noyes-whitney
dc/dt = k. A (Cs C)
Ket
dc/dt : kecepatan disolusi
A : luas permukaan efektif
Cs = kadar zat dalam keadaan jenuh
C = kadar zat pada waktu t
K = konstanta kecepatan disolusi intrinsik
Dc/dt = D A
h. V (Cs - C)
Ket :
D : koefisien difusi
H : ketebalan lapisan difusi pada antarmuka padat-cair
A : luas permukaan obat
V : volume media
Cs : konsentrasi jenuh larutan obat dalam media disolusi
C : konsentrasi obat dalam larutan pada waktu t
Kelarutan metastabil
polimorpism
Bentuk metastabil lebih larut
dibanding bentuk zat yang stabil
4. polimorpism
Beberapa zat memiliki beberapa
bentuk sehingga memiliki
polimorpism, contoh ol. Cacao
Dimana salah satu bentuk polimorpi
merupakan bentuk yang paling stabil
5. Tekanan uap
Umumnya zat akan stabil jika
diberikan tekanan uap yang tinggi
termasuk untuk zat-zat yang mudah
menguap
6. Koefisien partisi
Kemampuan obat untuk melarut pada
lipofil dan hidrofil seperti minyak/air,
oktanol/air dan kloroform/air
Koefisien sangat penting dalam
kefarmasian
Senyawa polar (gula, as.amino, obat
terion) cenderung menyukai fase polar
Senyawa non-polar (obat yang tidak
terion) cenderung menyukai fase
organik /nonpolar
P = C minyak
C air
P : koefisien partisi

Koefisien partisi digunakan sebagai alat
empirik dalam meneliti sifat biologi
dan kecepatan serta jumlah absoprsi
obat disaluran cerna
Contoh
Distribusi 100 mg obat dalam 50 ml
pelarut organik dan 50 ml air. Kedalam
obat tsb ditambahkan kedua pelarut
yg saling tidak bercampur dlm sebuah
corong pisah,
Dalam p.organik mengandung 66.7
mg
Hitung koef.partisi
Masa obat dlm f. Air : 100-66.7 = 33.3
mg
Konsentrasi obat dlm p. Organik :
66.7/50 = 1,33 mg/ml
Konsentrasi obat dlm air = 33.3/50 =
0.67 mg/ml
Koef partisi : 1.33/0.67 = 2
Koef partisi untuk memperkirakan
proses absoprsi, distribusi, dan
eliminasi obat
Onset kerja, durasi
7. Higroskopisitas
Karakteristik yang penting khususnya
untuk bentuk sediaan serbuk
Umumnya untuk melihat kelembaban
suatu obat dengan meletakkan zat
tersebut pada lingkungan kemudian
dilihat tingkat kelembabannya
Contoh : pembuatan granul maupun
tablet, kelembaban sangat penting
8. Uji kompatibilitas
Sangat penting untuk mengetahui
interaksi antara obat dan eksipien
serta wadahnya
Uji kompatibilitas bisa dilakukan
dengan metode microcalorimeter,
hplc, tlc,
9. DSC
DIFERENTIAL SCANING
CALORIMETRI
Teknik ini diperkenalkan oleh E.S.
Watson and M.J. O'Neill in 1960
Teknik analisis berdasarkan suhu,
dimana perbedaan jumlah suhu yang
dibutuhkan supaya suhu sampel naik,
sehingga akan dibuat fungsi terhadap
waktu. Suhu akan menghasilkan
energi/panas

DSC dapat digunakan untuk
mengukur parameter karakteristik
suatu zat, dapat mendeteksi fusion,
glass transition, kristalisasi
Dapat mendeteksi peristiwa oksidasi
10. MIKROKALORIMETRI
Metode pengukuran berdasarkan
energi panas entalpi
11. UJI KOMPATIBILITAS
DALAM SEDIAAN PADAT
Sangat penting untuk melihat interaksi
antar komponen

12. KOMPATIBILITAS DENGAN
WADAH
Wadah sangat mempengaruhi
terhadap stabilitas obat
Pilihlah wadah yang tidak berinteraksi
dengan obat
13. Kompatibilitas sediaan
cair
Kompatibilitas dengan cairan polar
dan non polar
Pertimbangan formulasi selain
tergantung zat aktif juga
tergantung sediaan yang akan
dibuat
Stabilitas sediaan padat : kadar
sesuai, bobot seragam, kekerasan
sesuai, waktu hancur, kerapuhan,
fisik, disolusi memenuhi syarat.
Stabilitas sediaan emulsi : stabil tidak
memisah menjadi dua pase, atau tidak
pecah, memenuhi kadar yang sesuai,
acceptable
Stabilitas sediaan suspensi : tidak
cepat mengendap, tidak terbentuk
caking, memiliki ukuran partikel yang
seragam, kadar terpenuhi
Stabilitas sediaan steril : isotonis,
isohidris, ukuran partikel sesuai, tidak
mengandung zat pirogen, dan
mikroba, kadar terpenuhi
Stabilitas sediaan salep : homogen,
memiliki daya sebar dan penetrasi
yang baik, kadar terpenuhi
Terima kasih