Anda di halaman 1dari 27

1

PERANAN STATIN PADA PENYAKIT JANTUNG KORONER


Sheila, Idar Mappangara

I. PENDAHULUAN
Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab kematian terbesar di seluruh
dunia. Laporan World Health Organization (WHO) tahun 2005, dari 58 juta kematian
di dunia, 17,5 juta (30%) diantaranya disebabkan oleh penyakit jantung dan
pembuluh darah, terutama oleh serangan jantung (7,6 juta) dan stroke (5,7 juta).
1

WHO memperkirakan sekitar 16,7 juta penduduk di seluruh dunia meninggal setiap
tahun karena penyakit kardiovaskular.
2
Pada tahun 2015, kematian akibat penyakit
jantung dan pembuluh darah diperkirakan menjadi 20 juta, dan pada tahun 2030
angka tersebut diperkirakan akan semakin meningkat menjadi 23,3 juta.
1
Di Indonesia, berdasarkan hasil Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun
2007 menunjukkan bahwa penyakit jantung dan pembuluh darah (PJPD) yang paling
banyak adalah penyakit jantung koroner, penyakit jantung rematik, hipertensi dan
penyakit jantung bawaan.
1
Sensus nasional tahun 2001 menunjukkan bahwa kematian
karena penyakit kardiovaskuler termasuk penyakit jantung koroner adalah sebesar
26,4 %.
3
Penyakit jantung koroner (PJK) merupakan sosok penyakit yang sangat
menakutkan dan masih menjadi masalah baik di negara maju maupun berkembang.
Di seluruh dunia jumlah penderita penyakit ini terus bertambah dan tidak lepas dari
gaya hidup yang kurang sehat.
4
Sejak tahun 1970 studi epidemiologi telah
menunjukkan bahwa peningkatan kadar kolesterol memiliki kaitan erat dengan
terjadinya penyakit jantung koroner. Pada studi Framingham, sebuah studi berskala
besar yang dimulai pada tahun 1949 menunjukkan bahwa risiko penyakit jantung
koroner meningkat secara progresif dengan peningkatan kadar kolesterol darah.
5

2

Hal ini disebabkan karena kolesterol, terutama LDL yang mengalami proses
oksidasi. LDL bisa teroksidasi dan termodifikasi karena perubahan sel-sel utama pada
dinding arteri. Oksidasi LDL yang ekstensif (Ox-LDL) tidak dikenali oleh reseptor
LDL tapi sangat disukai oleh reseptor di makrofag dan memicu akumulasi ester
kolesterol yang cukup besar dan terbentuk sel busa (foam-cell) dan menyelinap
masuk kedalam dinding pembuluh darah koroner diikuti berbagai reaksi inflamasi
menimbulkan plak ateroma menyempitkan pembuluh darah koroner menyebabkan
aliran darah tidak lancar.
5
Berbagai studi klinis menunjukkan bahwa penurunan kadar kolesterol oleh
konsumsi diet rendah lemak atau obat penurun lemak akan mengurangi risiko
kejadian penyakit jantung koroner.
5
Pada awal tahun 1970, group peneliti jepang telah berhasil menemukan obat
penurun kolesterol yaitu 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)
reductase inhibitor yang diberi nama statin.
6
Dalam sepuluh tahun terakhir ini telah
terbukti bahwa obat golongan statin merupakan obat pilihan untuk terapi
dislipidemia.

Semua studi skala besar secara statistik membuktikan bahwa statin
dapat mengurangi risiko terjadinya sindroma koroner akut, prosedur koroner, dan
sebagai pencegahan primer dan sekunder terhadap terjadinya penyakit jantung
koroner.
7,8,9
Mengingat pentingnya manfaat statin terhadap penyakit jantung koroner,
maka penulis akan membahas mengenai peranan statin pada penyakit jantung
koroner.



3


II. PENYAKIT JANTUNG KORONER
Berdasarkan World Health Organization (WHO), penyakit jantung koroner
adalah suatu kondisi yang merupakan hasil ketidakseimbangan antara kebutuhan
dan suplai oksigen akibat proses aterosklerosis yang menyumbat sebagian atau total
dari pembuluh darah koroner sehingga menyebabkan pembuluh darah koroner
menjadi menyempit dan mengakibatkan aliran darah dalam pembuluh darah
koroner menjadi tidak lancar.
10
1. Patofisiologi Penyakit Jantung Koroner
Patofisiologi terjadi PJK adalah pengerasan dinding arteri koroner melalui
proses aterosklerosis. Aterosklerosis yang dikarakteristikkan adanya deposit lipid
dan kolesterol, muncul pertama kali pada dinding paling dalam arteri, yaitu tunika
intima yang merupakan bagian dari sel endotel jantung.
11
Proses aterosklerosis diawali oleh adanya jejas (injury) endotel yang kronis.
Beberapa penyebab jejas endotel antara lain toksin virus dan bakteri, zat racun dari
rokok, sel darah, adrenalin yang dibebaskan pada saat stress, kolesterol, radikal
bebas, berbagai zat yang menimbulkan inflamasi, dan turbulensi aliran darah yang
disebut shear stress. Jejas endotel paling sering terjadi pada kelokan atau
percabangan arteri. Aktivitas endotel yang terus menerus dalam jangka waktu lama
akan menyebabkan disrupsi endotel yang memungkinkan terjadinya interaksi
berbagai elemen darah dengan dinding arteri. Fatty streak terbentuk dari sel darah
putih atau leukosit yang melekat pada endotel bersama-sama dengan molekul lemak
terutama kolesterol LDL. Dari pathogenesis tersebut maka sangat jelas bahwa
proses aterosklerosis adalah suatu keadaan yang dipicu oleh reaksi inflamasi atau
peradangan, dimana proses inflamasi ini akan berjalan terus-menerus selama kita
hidup. Leukosit yang terisi oleh molekul-molekul lemak akan menggelembung dan
4

dinamakan sel busa (foam cells) yang akan berekspansi merangsang sel otot polos
tunika media, dengan demikian dinding pembuluh darah akan menebal, dan yang
menonjol ke dalam lumen arteri yang disebut plak.
5,11
2. Faktor Risiko Penyakit Jantung Koroner
Menurut American Heart Association tahun 2013 dalam Coronary Artery
Disease-Coronary Heart Disease terdapat 2 jenis faktor risiko terjadinya penyakit
jantung koroner, yaitu :
12
1. Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi, yaitu bertambahnya umur, jenis
kelamin, faktor keturunan dan ras.
2. Faktor risiko yang dapat dimodifikasi antara lain merokok, hipertensi,
diabetes mellitus, kurangnya aktivitas fisik, dislipidemia, obesitas, corak
kepribadian tipe A, stress, dan asam urat yang tinggi.

III. STATIN
Setelah studi Framingham, berbagai penelitian melaporkan bahwa kolesterol
merupakan faktor risiko terjadinya PJK sehingga membuat para ahli untuk
melakukan penelitian untuk mencari obat penurun kolesterol. Obat penurun
kolesterol yang pertama diperkenalkan adalah clofibrate, kemudian asam nikotinat,
kolestiramin, dan beta sitosterol. Namun obat-obat ini banyak menimbulkan efek
samping, dan tidak sebanding dengan efektivitasnya, sehingga obat-obat tersebut
tergeser dengan munculnya statin.
5
Pada tahun 1971, Dr. Masao Kuroda dan Akira Endo dari jepang melakukan
penelitian untuk mencari HMG-CoA reduktase yang berasal dari mikroba. Mereka
berharap bahwa mikroorganisme tertentu akan menghasilkan senyawa yang
berperan seperti senjata dalam perang untuk melawan mikroba lain dan yang
5

memerlukan sterol atau isoprenoidnya lainnya untuk pertumbuhannya. Penghambat
HMG-CoA reduktase akan mematikan mikroba tersebut.
6

Agen pertama yang terisolasi adalah mevastatin (ML-236B nomor registrasi),
sebuah molekul yang diproduksi oleh jamur '' Penicillium citrinum''. Perusahaan
farmasi Merck & Co yang menunjukkan minat dalam penelitian pada 1976, dan
mengisolasi lovastatin (mevinolin, MK803), pertama komersial dipasarkan statin,
dari jamur '' Aspergillus terreus'', jadi statin merupakan obat hipolipidemik yang
berfungsi sebagai penghambat 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-
CoA) reductase secara kompetitif, yang didapat dari jamur Aspergillus Terreus,
suatu enzim yang berperan sebagai penghambat biosintesis kolesterol dengan cara
menghambat produksi kolesterol di hati.
6
Statin efektif memiliki keunggulan dalam
menurunkan kadar kolesterol total, kolesterol LDL serta meningkatkan kadar
kolesterol HDL.
13
Dr Endo dianugerahi Penghargaan Jepang 2006 untuk karyanya pada
pengembangan statin, dan penghargaan penelitian medis klinis dari Lasker
Foundation pada 2008.
6
Banyak jenis statin yang ditemukan, namun yang telah beredar di dunia
kedokteran antara lain Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin,
Atorvastatin, Rosuvastatin, dan Pitavastatin. Perbedaan antara jenis-jenis statin ini
dapat dilihat pada table berikut :
14,15,16




6

Obat Kelarutan Dosis
Harian
Bioava-
bilitas
Meta-bolisme Eliminasi
Waktu
Paruh
(jam)
Eksresi di-
ginjal (%)
Dihasilkan dari
Lovastatin Lipophilic 20-80 5 CYP3A4 2-3 10 Fermentasi jamur
Simvastatin Lipophilic 10-80 5 CYP3A4 1-3 13 Fermentasi jamur
Pravastatin Hydrophilic 10-40 20 Sulfation 2-3 20 Fermentasi jamur
Fluvastatin Lipophilic 20-80 24 CYP2C9 0,5-3 6 Sintesis
Atorvastatin Lipophilic 10-80 12 CYP3A4 13-16 2 Sintesis
Rosuvastatin Hydrophilic 10-40 20 CYP2C9 19 10 Sintesis
Pitavastatin Lipophilic 1-8 80 Hepatic
uptake
11 NA Sintesis

1. Mekanisme Kerja Statin sebagai Obat Hipolipidemik
Kolesterol memegang peranan penting dalam fungsi tubuh, tubuh
membutuhkan kolesterol untuk membentuk membrane sel, membuat hormon,
vitamin D dan asam empedu yang membantu mencerna makanan dalam usus.
Namun akan menimbulkan masalah bila kadarnya berlebih dalam darah. Kolesterol
disintesis di dalam hati. Acetyl Co-A diubah menjadi 3-hydroxy-3-methylglutaryl
coenzyme A (HMG C0-A) oleh HMG Co-A sintetase, kemudian HMG Co-A diubah
menjadi mevalonate oleh HMG Co-A reduktase. Selanjutnya mevalonate diubah
menjadi molekul dasar isoprene, isopentenyl pyrophosphate (IPP) bersamaan
dengan hilangnya CO2. IPP diubah menjadi squalene, yang akhirnya squalene
diubah menjadi kolesterol.
5,13,17

7


Gambar 1. Mekanisme Biosintesis Kolesterol
18

Statin adalah inhibitor yang kompetitif terhadap enzim HMG-Coa reduktase,
yang mengontrol biosintesis kolesterol. Secara keseluruhan statin memiliki efek
untuk menurunkan kadar kolesterol LDL sebesar 20-55%, tergantung jenis statin
yang digunakan. Statin juga menurunkan kadar trigliserida sebesar 7-30%, dan
melalui mekanisme yang belum diketahui meningkatkan kadar kolesterol HDL
sebanyak 5-15%.
13
Statin menurunkan kadar kolesterol dengan cara menghambat secara
kompetitif HMG Co-A reduktase sehingga asetil Ko-A tidak dapat berubah menjadi
HMG Co-A sehingga produksi kolesterol dihati menjadi terhambat.
18
Dengan
menghambat produksi kolesterol di hati, statin menurunkan kadar kolesterol LDL
dengan 3 mekanisme, yaitu :
13
Mengurangi kolesterol intrahepatik dengan menginduksi peningkatan ekspresi
gen reseptor LDL sehingga menyebabkan lebih banyak reseptor LDL yang
muncul pada permukaan hepatosit, yang memfasilitasi pengikatan dan
beredarnya LDL dari sirkulasi.
Sirkulasi precursor LDL yang dikenal sebagai lipoprotein densitas sangat
rendah (VLDL) dan lipoprotein densitas moderate (IDL) dihilangkan lebih
8

cepat dari peredaran karena mereka cross-recognition dengan reseptor LDL
hati.
Produksi VLDL hati menurun untuk mengurangi ketersediaan kolesterol
intraseluluer demi perakitan lipoprotein. Karena katabolisme VLDL dalam
sirkulasi membentuk LDL, maka menurunkan produksi VLDL juga akan
menurunkan jumlah LDL. Menurunnya produksi VLDL juga berkaitan
dengan efek statin yang menurunkan kadar trigliserida, karena lipoprotein ini
adalah pembawa utama trigliserida dalam sirkulasi.

Penurunan dari kadar LDL akan mengurangi kadar lipid pada lesi
aterosklerosis dan meningkatkan stabilisasi plak, sehingga mengurangi kerentanan
plak untuk pecah, dimana juga akan menurunkan kemungkinan pembentukan
trombus dan sumbatan pada pembuluh darah.
13

2. Efek Pleiotropik Statin
Statin digunakan sangat luas pada pasien-pasien dengan penyakit jantung
koroner karena banyak penelitian-penelitian membuktikan bahwa statin mengurangi
angka kematian, kejadian kardiovaskular dan stroke walaupun kadar kolesterol
LDL nya tinggi atau dalam kisaran normal. Pada beberapa studi pasien yang tidak
diketahui memiliki penyakit jantung koroner, terapi statin telah terbukti mengurangi
kejadian koroner pada pasien dengan risiko tinggi, pada mereka dengan kadar
kolesterol LDL yang tinggi ataupun dengan kadar total kolesterol rata-rata tetapi
memiliki kadar kolesterol HDL yang rendah.
13
Meningkatkan fungsi endotel
Selain sifatnya sebagai modulasi lipid, statin memiliki efek
kardioprotektif lainnya yaitu meningkatkan fungsi endotel. Adanya disfungsi
endotel yang terjadi pada penyakit jantung koroner terjadi akibat adanya
9

vasokonstriksi dari asetilkolin dan gangguan pada sintesis dan aktivitas
endothelium nitrit oksida.
19,20

Dasar molekulnya berkaitan dengan interaksi produksi nitrit okside
ditingkat seluler.
21
Statin meningkatkan fungsi endotel dengan upregulasi
ekspresi dan aktivitas endothelial Nitric Oxide Syntase (eNOS) yang juga
memegang peranan dalam antioksidan. Sintesis nitrit oksida endothelial
diregulasi melalui dua jalur yang berbeda. Jalur pertama adalah dengan
mengaktifkan protein kinase (Akt) pada sel endotel yang merupakan regulator
penting dari sejumlah proses seluler shingga meningkatkan fosforilasi substrat
Akt endogen dan meningkatkan produksi nitrit oksida. Jalur kedua adalah
penghambatan dari geranylgeranylation dari G-protein Rho kecil.
21,22,23

Antioksidan
Mekanisme lain dimana statin dapat mempengaruhi endothelium adalah
melalui efek antioksidannya. Statin dapat menghambat oksidasi LDL dan
VLDL, menghambat aktivitas makrofag untuk mengoksidasi lipoprotein atau
menurunkan aktivitas makrofag CD 36 yang merupakan reseptor yang diakui
untuk oksidasi LDL.
24
Statin melemahkan angiotensin II (Ang II) yang
menginduksi produksi radikal bebas pada otot polos pembuluh darah dengan
menghambat Rac1-dimediasi oleh aktivitas NAD(P)H oksidase dan
downregulasi angiotensin AT1-receptor expression. Sejalan dengan hipotesis
ini, studi RECIFE yang termasuk didalamnya 60 pasien dengan miokard
infark akut, dilaporkan bahwa penggunaan pravastatin 40mg/hari dapat
meningkatkan fungsi endotel, dan juga mengurangi total kolesterol dan
kolesterol LDL sebesar 23 dan 33%.
18

Stabilisasi plak
Pengurangan dari kolesterol LDL dapat mengurangi ukuran dari lipid
core. Statin menghambat penyerapan LDL teroksidasi oleh CD36 dan
10

menghambat oksidasi makrofag sehingga mengurangi pembentukan sel busa.
Melemahnya fibrous cap pada plak yang tidak stabil berhubungan dengan
meningkatnya produksi Matriks Metalloproteinase (MMP) oleh makrofag.
18,24
Dalam sebuah studi mengenai pravastatin, pasien dengan stenosis arteri
carotid menerima pravastatin 40mg/hari dengan tanpa terapi selama 3 bulan
sebelum endaterectomi karotis. Plak berkurang secara signifikan pada mereka
yang mendapat terapi statin dengan berkurangnya lipid dan LDL teroksidasi.,
dimana kadar makrofag dan sel T juga berkurang, selain itu apoptosis dan
penghambat matriks metalloproteinase meningkat secara signifikan.
24
Sejumlah penelitian juga telah menunjukkan bahwa statin mengurangi
ekspresi dan aktivitas MMP. Penelitian terbaru mengatakan bahwa statin
dapat mencegah terjadinya pecah plak melalui penurunan ekspresi MMP-9.
18

Anti inflamasi
Selama satu dekade terakhir, inflamasi memegang peranan dalam
terjadinya aterosklerosis. Peningkatan penanda-penanda inflamasi seperti C-
Reactive Protein (CRP), Interleukin 6 (IL6), Intracelluler Adhesion Molecule-
1 (ICAM-1), dan serum amiloid A (SAA) memiliki hubungan dengan
peningkatan kejadian kardiovaskular.
24
Menghambat pembentukan
mevalonate, isoprenoid dan mencegah pembentukan geranyl-geranyl
pirofosfat, statin memegang peranan dalam menghambat kaskade inflamasi.
Studi mengenai Rosuvastatin menunjukkan bahwa rosuvastatin mencegah
terjadinya translokasi Rho A ke plasma membrane, inhibisi dari Rho dapat
mencegah penghambatan aktivitas nitrit oksida.
18,24
Pada studi CARE, pasien dengan kadar serum Amyloid A dan C-
Reactive Protein (CRP) yang tinggi memiliki risiko tinggi terjadinya penyakit
11

kardiovaskular. Pravastatin mengurangi kejadian kardiovaskular hingga 54%
pada pasien dengan mengurangi inflamasi.
18,24
Pada studi MIRACL, dosis tinggi atorvastatin dapat mengurangi kadar
CRP sebanyak 34% dan serum amiloid A sebesar 13% yang berhubungan
dengan berkurangnya kejadian ulang iskemik.
18,24
Tousoulis dkk menunjukkan bahwa dosis rendah atorvastatin dapat
menurunkan penanda-penanda inflamasi seperti interleukin 6 (IL-6), Tumor
Necrosis Factor alpha (TNF-a), soluable Vascular Cell Adhesion Molecule
1(sVCAM-1) dan Monocyte Chemotactic Protein 1 (MCP-1) pada pasien
yang menerima terapi statin dibandingkan dengan grop placebo.
18
Statin juga berperan dalam mengurangi adhesi dan kemotaksis molekul
yang akan menghambat aktivitas integrin yang juga memegang peranan
dalam proses inflamasi.
24

Trombosis
Sanguigni dkk menunjukkan bahwa statin memiliki menfaat pada proses
trombotik. Pada studi ini 30 pasien hiperkolesterolemia dan 20 pasien control.
Dosis atorvastatin 10 mg/hari selama 3 hari menurunkan platelet pada
pembentukan thrombin secara signifikan. Torsoulis dkk juga menunjukkan
statin memiliki efek terhadap thrombosis, dimana pada penelitian tersebut 45
pasien dengan angina pectoris tidak stabil dengan kolesterol yang normal
diberikan atorvastatin 10 mg/hari selama 6 minggu, dengan kontrolnya pasien
yang tidak menerima obat. Dosis rendah atorvastatin dapat memblok
peningkatan faktor von willebrand selama minggu pertama pengobatan, juga
menghambat faktor V, protein C dan antitrombin III.
18

Efek statin lainnya adalah menstimulasi sel progenitor endothelial, dimana sel
progenitor memiliki peranan dalam memperbaiki kerusakan iskemik dan berperan
dalam pembentukan neovaskularisasi, serta berfungsi sebagai imunomodulator
12

dimana mekanisme imun juga memegang peranan penting dalam proses
aterogenesis.
24
3. Efek Samping Statin
Statin adalah obat yang memiliki toleransi baik. Beberapa efek samping yang
timbul akibat pemakaian obat golongan statin ini antara lain gangguan
gastrointestinal ringan. Efek samping yang signifikan adalah adanya
hepatotoksisitas dan miopati. Dimana hepatotoksisitas terjadi tergantung dosisnya,
dan kurang lebih sekitar 1% dari keseleruhan pasien. Efek samping lainnya yang
dapat ditimbulkan dari obat golongan statin antara lain kelelahan, anoreksi hingga
penurunan berat badan. Kebanyakan pasien ada yang tidak bergejala tetapi pada
pemeriksaan laboratorium terjadi peningkatan kadar enim transaminase (SGOT dan
SGPT). Resiko terjadinya toksisitas hepar pada penggunaan statin meningkat pada
mereka yang mengkonsumsi alcohol.
13
Miopati terutama terjadi pada otot kaki ataupun tangan secara simetris, dan
bervariasi mulai dari mialgia dan ketidaknyamanan pada otot, hingga yang paling
jarang yaitu terjadinya rhabdomiolisis (kerusakan otot) yang disertai dengan
mioglobinuria dan gangguan fungsi ginjal. Kejadian kerusakan otot ini meningkat
dengan adanya penggunaan obat lainnya, termasuk obat untuk menurunkan kadar
lemak seperti obat golongan niasin, dan fenofibrat, obat antibiotic makrolid seperti
eritromicin, claritromicin, obat anti jamur seperti ketokonazole, dan itrakonazole.
13
Menurut American Heart Association Guidelines tahun 2013 mengenai terapi
kolesterol untuk mengurangi risiko kardiovaskular aterosklerotik pada dewasa,
kondisi-kondisi pasien yang biasanya menimbulkan efek samping pada penggunaan
statin adalah mereka dengan gangguan fungsi hati atau ginjal, riwayat intoleransi
statin sebelumnya atau gangguan otot sebelumnya, umur > 75 tahun, peningkatan
enzim transaminase dalam hal ini SGOT > 3x dari nilai normal yang tidak dapat
13

dijelaskan penyebabnya, riwayat penyakit stroke dengan perdarahan, dan orang-
orang keturunan asia.
25


4. Stratifikasi Risiko pada Pemberian Statin
Menurut National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III
(NCEP ATP III) statin merupakan obat pilihan pertama dalam menurunkan kadar
kolesterol LDL. Yang dinilai dari NCEP ATP III adalah :
26
1. Menilai kadar kolesterol
Dibawah ini merupakan suatu tabel klasifikasi total kolesterol, kolesterol LDL
dan HDL menurut klasifikasi ATP III

Kolesterol LDL

< 100 Optimal
100-129 Mendekati optimal/dibawah
optimal
130-159 Mendekati tinggi
160-189 Tinggi
190 Sangat tinggi
Total kolesterol
<200 Rata-rata
200-239 Rata-rata tinggi
240 Tinggi
Kolesterol HDL
<40 Rendah
60 Tinngi
14

2. Menilai ada atau tidaknya penyakit jantung koroner atau CAD ekivalen,
yaitu :
a) Penyakit jantung koroner
b) Penyakit arteri karotis
c) Penyakit arteri perifer
d) Aneurisma aorta abdominal
3. Mendeteksi adanya faktor risiko mayor (selain LDL), yaitu :
a) Merokok
b) Hipertensi dengan tekanan darah 140/90 mmHg atau menggunakan
obat antihipertensi
c) Kolesterol HDL yang rendah (<40mg/dl)
d) Riwayat keluarga dengan kejadian penyakit jantung dini (pada pria
<55 tahun, dan pada wanita <65 tahun)
e) Umur (pria 45 tahun dan wanita 55 tahun)
4. Menilai risiko 10 tahun
a) >20%
b) 10-20%
c) <10%






15

5. Menentukan kategori risiko

6. Melakukan perubahan gaya hidup bila kadar LDL diatas normal, yaitu
a) Melakukan diet dengan lemak jenuh <7% kalori, dan kolesterol <200
mg/hari, dan meningkatkan konsumsi sayuran 10-25gram/hari untuk
menurunkan LDL.
b) Managemen berat badan
c) Meningkatkan aktivitas fisik
7. Mempertimbangkan adanya penambahan terapi obat bila kadar LDL diatas
normal
8. Mengidentifikasi adanya sindroma metabolic dan mengobatinya bila ada
setelah perubahan gaya hidup selama 3 bulan.
9. Mengobati bila ada peningkatan kadar trigliserida


16

5. Efek Statin Pada PJK Dalam Berbagai Landmark Studi
Semenjak keluarnya statin, banyak studi-studi klinik yang telah melaporkan
bahwa terapi statin menurunkan Major Cardiovascular Event (MACE) dengan
penurunan LDL kolesterol, dimana hal tersebut menyebabkan suatu revolusi dalam
penanganan penyakit kardiovaskular. The Scandinavian Simvastatin Survival Study
(4S) adalah studi skala besar pertama yang menunjukkan bahwa penggunaan statin
dapat menurunkan kejadian MACE, kematian kardiovaskular, dan total kematian
pada pasien dengan penyakit jantung koroner serta pasien dengan kadar kolesterol
yang tinggi.
17
Semua uji klinik berskala besar membuktikan (secara statistik) bahwa statin
efektif menurunkan kolesterol, dan mampu mencegah kejadian koroner baik pada
orang yang belum menderita PJK (pencegahan primer) maupun yang sudah pernah
mengalami serangan jantung (pencegahan sekunder).
9,13
Beberapa uji klinik acak telah memberikan bukti dari manfaat statin dalam
pencegahan primer dan pencegahan sekunder kejadian kardiovaskular, antara lain :

1.Uji klinis untuk pencegahan primer
a) The West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) tahun 1995,
membandingkan terapi pravastatin 40 mg/hari dan placebo pada laki-laki
dengan risiko tinggi Coronary Artery Disease (CAD) dan peningkatan kadar
kolesterol LDL (baseline mean LDL cholesterol 193 mg/dl) menunjukkan
adanya penurunan risiko 31% untuk terjadinya serangan jantung dan kematian
akibat penyakit jantung koroner.
27

b) The Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/
TexCAPS) tahun 1998, memperlihatkan adanya penurunan angka kejadian
fatal dan infark miokard non fatal, angina pectoris tidak stabil atau kematian
karena serangan jantung sebesar 36%, pada pasien risiko tinggi yang
17

memiliki kadar kolesterol yang rendah dengan pemberian lovastatin 20-40
mg/hari dibandingkan dengan placebo.
28

c) The Heart Protection Study (HPS) tahun 2002, membandingkan terapi
simvastatin 40 mg atau placebo dengan antioksidan atau placebo pada pasien
dengan risiko tinggi kardiovaskular. Terapi dengan simvastatin dapat
menurunkan 13% kematian karena semua sebab meliputi 18% kematian
karena penyakit jantung koroner. Terapi pada pasien dengan kadar LDL
dibawah 100 mg/dl berhubungan dengan penurunan kejadian vascular. HPS
membantah nilai ambang batas bawah LDL untuk penggunaan statin.
29

d) Pravastatin in Elderly Individuals at Risk of Vascular Disease (PROSPER)
tahun 2002, membandingkan penggunaan placebo dengan pravastatin 40
mg/hari pada pasien berumur 70-82 tahun yang sebelumnya memiliki
penyakit koroner, serebral, atau penyakit vascular peripheral dengan riwayat
merokok, hipertensi atau diabetes, menunjukkan penurunan hingga 15%
kematian karena penyakit jantung koroner, non fatal miokard infark dan
stroke dalam 3 tahun.
30

e) The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
trial (ALLHAT-LLT) tahun 2002. Penggunaan pravastatin 20-40 mg/hari
dibandingkan dengan perawatan biasa, pada pasien dengan hipertensi yang
memiliki satu factor risiko koroner yang lain dan nilai LDL rata-rata 148
mg/dl. Study ini tidak memperlihatkan adanya perbedaan yang terlalu
bermakna, hal ini disebabkan karena penurunan LDL yang relatif sederhana
atau fakta bahwa 26% dari pasien dalam kelompok perawatan biasa
mengambil statin pada akhir trial.
31

f) The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid lowering Arm
(ASCOT-LLA) tahun 2003 membandingkan penggunaan atorvastatin 10
mg/hari dengan placebo pada pasien hipertensi yang memiliki 3 faktor risiko
kardiovaskular lainnya dengan nilai rata-rata LDL 133 mg/dl. Study ini
diberhentikan setelah follow-up selama 3,3 tahun karena alasan keselamatan,
18

dimana adanya peningkatan insiden yang signifikan dari primary end point
pada pasien dengan placebo. Study ini menunjukkan adanya penurunan
primary end point sebesar 36% pada grup atorvastatin. Analisis yang lebih
lanjut menunjukkan keuntungan terapi statin setelah 1 tahun dengan adanya
penurunan insiden fatal dan non-fatal stroke sebesar 27% pada grup
atorvastatin. Study ini mirip dengan HPS dimana dasar keuntungan lebih
lanjut dari penggunaan statin pada pasien dengan risiko tinggi kardiovaskular
tanpa nilai baseline dari LDL atau total kolesterol.
32

g) The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) tahun 2004,
membandingkan penggunaan atorvastatin 10 mg dengan placebo pada pasien
diabetes dengan 1 faktor risiko kardiovaskular, tidak ada riwayat penyakit
kardiovaskular sebelumnya, dan kadar rata-rata LDL 117 mg/dl. Study ini
dihentikan lebih awal karena insiden primary-end point (sindroma koroner
akut, revaskularisasi koroner atau stroke) yang tinggi pada grup placebo
setelah di follow-up selama 3,9 tahun. Atorvastatin mengurangi kejadian
primary end point hingga 37% dan kematian karena semua sebab 27%. Yang
terpenting dalam trial ini adalah keuntungan penggunaan statin pada pasien
diabetes tanpa memperhatikan nilai LDL.
33

h) The Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of
Adult Japanese (MEGA) tahun 2005 membandingkan antara modifikasi diet
tunggal dan modifikasi diet dengan penggunaan obat pravastatin 10-20
mg/hari pada laki-laki usia 40-70 tahun dan wanita post menopause hingga 70
tahun dengan kadar kolesterol total 220-270 mg/dl, menunjukkan adanya
penurunan kejadian penyakit dan kematian akibat jantung koroner, infark
miokard non fatal, angina, dan intervensi kardiak atau vaskular sebesar 33%.
9

i) The Justification for the Use of Statins in Prevention an Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) tahun 2008 membandingkan penggunaan
rosuvastatin 20 mg/hari dengan placebo, menunjukkan adanya penurunan
kejadian infark miokard non fatal, non fatal stroke, angina pectoris tidak
19

stabil, revaskularisasi arteri, dan kematian kardiovaskular pada laki-laki 50
tahun dan wanita 60 tahun dengan kadar kolesterol LDL < 130 mg/dl dan
kadar hsCRP 2 mg/L sebesar 44%.
9

j) The Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure
(CORONA) tahun 2007 membandingkan penggunaan rosuvastatin 10 mg/hari
dan placebo pada pria dan wanita berumur 60 tahun dengan gagal jantung
NYHA II-IV dan EF < 40% menunjukkan adanya penurunan kejadian
kematian karena kardiovaskular, infark miokard non fatal atau stroke sebesar
8%.
9


2. Uji klinis untuk pencegahan sekunder
a) The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) tahun 1994 adalah trial
pencegahan sekunder pertama yang memperlihatkan penurunan total kematian
menggunakan simvastatin pada pasien dengan CAD dengan nilai LDL
berkisar 130-266 mg/dl. Simvastatin menurunkan total kematian pada pasien
dengan CAD sebesar 30%.
9

b) The Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE) tahun 1996. Study ini
menunjukkan keuntungan pencegahan berulangnya kejadian koroner dengan
menggunakan terapi pravastatin 40 mg pada pasien yang 3-20 bulan
sebelumnya mengalami infark miokard akut dan memiliki nilai total
kolesterol rata-rata 209 mg/dl.
34

c) The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease Study
(LIPID) tahun 1998 menunjukkan adanya outcomes yang baik pada semua
pasien, termasuk pada pasien dengan angina pectoris tidak stabil dengan
penggunaan statin.
9

d) Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-TIMI 22
(PROVE-IT-TIMI 22) tahun 2004, membandingkan intensitifitas penggunaan
atorvastatin 80 mg/hari atau pravastatin 40 mg/hari pada pasien dengan
20

sindroma koroner akut setelah di follow-up selama 2 tahun. Didapatkan
adanya penurunan semua end point sebesar 16% dengan atorvastatin
dibandingkan dengan pravastatin. Kadar kolesterol LDL dengan
menggunakan atorvastatin 80 mg/hari adalah 33 mg/dl, lebih rendah
dibandingkan dengan menggunakan pravastatin, 62 mg/hari. Hasil ini
menunjukkan bahwa penggunaan obat penurun lemak yang intensif untuk
mendapatkan nilai kolesterol LDL yang sangat rendah bermanfaat pada pasien
dengan risiko tinggi terjadi kejadian koroner berulang.
9

e) The Treating to New Targets (TNT) tahun 2005 menunjukkan keuntungan
terapi intensif penurun kadar lemak pada pasien dengan angina pektoris stabil.
Study ini membandingkan end point kematian dari penyakit jantung koroner,
miokard infark non fatal, resusitasi setelah henti jantung, stroke fatal atau non
fatal pada pasien yang menggunakan atorvastatin 80 mg/hari dengan
atorvastatin 10 mg/hari. Penurunan end point sebesar 22 % pada pasien yang
menggunakan atorvastatin 80 mg/hari dibandingkan dengan pasien yang
menggunakan atorvastatin 10 mg/hari setelah di follow-up selama 4,9 tahun.
Dosis tinggi atorvastatin 80 mg/hari sangat aman, dengan angka kejadian
peningkatan kadar enzim transaminase sebesar 1,2%, dan 0,2% pada
penggunaan atorvastatin 10 mg/hari. Kejadian mialgia dan rhabdomiolisis
sama diantara kedua grup. Study ini menekankan bahwa penggunaan statin
untuk menurunkan kadar kolesterol LDL dibawah 100 mg/dl memberikan
keuntungan pada pasien dengan angina pektoris stabil.
9

f) The Incremental Decrease in End Point Through Aggressive Lipid Lowering
(IDEAL) tahun 2005 menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang
signifikan dari terjadinya end point (kematian karena penyakit jantung
koroner, infark miokard akut atau henti jantung) pada pasien dengan riwayat
infark miokard akut sebelumnya dengan penggunaan atorvastatin 80 mg/hari
atau simvastatin 20 mg/hari setelah difollow-up selama 4,8 tahun.
9

21

g) The Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) tahun 2002 menunjukkan
adanya penurunan kejadian kematian akibat penyakit jantung, infark miokard
non fatal atau intervensi yang berulang sebesar 22% pada pasien post PCI
(Primary Coronary Intervention) dengan pemberian fluvastatin 80 mg/hari
dibandingkan dengan placebo.
35

h) The Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events
(ALLIANCE) tahun 2004 menunjukkan adanya penurunan kejadian kematian
karena penyakit jantung, infark miokard non fatal, resusitasi karena henti
jantung, revaskularisasi koroner atau angina pectoris tidak stabil sebesar 17%
pada pasien CHD dan kadar kolesterol LDL yang tinggi dengan pemberian
atorvastatin 80 mg/hari dan perawatan biasa.
9

i) The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering
(MIRACL) tahun 2001 menunjukkan adanya penurunan kejadian total
kematian, infark miokard non fatal, resusitasi pada henti jantung, atau ACS
(Acute Coronary Syndrome) yang berulang sebesar 16% pada pasien ACS
yang mendapatkan terapi atorvastatin 80 mg/hari dibandingkan dengan
placebo.
9

j) Meta analisis CTT Collaborators (Lancet) tahun 2005 menunjukkan adanya
penurunan 12% semua kasus kematian untuk setiap 1 mmol/l (39 mg/dl)
penurunan LDL. Penurunan sebesar 19% dari kematian karena panyakit
jantung koroner, dan 21% untuk infark miokard, revaskularisasi koroner dan
stroke. Statin menunjukkan keuntungannya dalam 1 tahun penggunaan, dan
meningkat dengan bertambahnya tahun. Statin juga aman dengan tidak adanya
peningkatan dari kejadian kanker selama 5 tahun, dan kejadian rhabdomiolisis
sebesar 0,1%.
9

k) Meta analisis Canon Intensive Statin Therapy (Journal American College of
Cardiology) tahun 2006 membandingkan penggunaan obat penurun lemak
secara intensif dan standar, menunjukkan adanya penurunan sebesar 16%
22

kejadian kematian karena penyakit jantung koroner atau infark miokard pada
pasien yang mendapatkan terapi yang intensif.
9


6. Statin pada Prosedur Koroner
a) Studi ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During
Coronary Intervention) in Nave Stable Patient dalam Circulation 2004
menunjukkan bahwa pretreatment dengan atorvastatin 40 mg selama 7 hari
secara signifikan mengurangi cedera miokard procedural dalam intervensi
koroner yang direncanakan dan berhubungan dengan penurunan hingga 81 %
kejadian kardiak dalam 1 bulan.
36

b) Studi ARMYDA CAMs dalam Journal of The American College of
Cardiology tahun 2006 pada pasien yang menjalani PCI (Primary Coronary
Intervention) terdapat pengurangan cedera miokard procedural setelah 7 hari
pretreatment dengan atorvastatin disejajarkan dengan penurunan dari ICAM-1
dan tingkat E-selektin paska prosedural, sehingga pengurangan respon
inflamasi endotel menjelaskan efek protektif statin.
37

c) ARMYDA ACS dalam Journal of The American College of Cardiology tahun
2007, pemberian atorvastatin 80 mg pada pasien ACS yang tidak pernah
menggunakan statin sebelumnya sebelum menjalani PCI dapat menurunkan
sebanyak 88% kali kejadian kardiovaskular dalam 30 hari.
38

d) Studi ARMYDA lainnya adalah ARMYDA-RECAPTURE dalam Journal of
The American College of Cardiology menunjukkan pemberian atorvastatin
dosis tinggi 80 mg bolus 12 jam sebelum prosedur PCI dan 40 mg 2 jam
sebelum PCI, pada pasien yang sebelumnya telah menggunakan terapi statin
dapat memberikan efek proteksi dari cedera miokard procedural dan
mengurangi kejadian mayor kardiovaskular yaitu kematian, infark mikard dan
revaskularisasi yang tidak direncanakan dalam 30 hari.
39


23

7. Statin dalam Regresi Plak
a) Banyak studi-studi yang menunjukkan keberhasilan penggunaan statin dalam
hubungannya dengan progresifitas koroner. Dalam studi ASTEROID ( A
Study to evaluate The Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound
Derived Coronary Atheroma) menunjukkan bahwa pengobatan dengan
rosuvastatin selama 24 bulan berhubungan dengan regresi aterosklerosis yang
dibuktikan dengan peningkatan diameter lumen pembuluh darah koroner dan
penurunan dalam persen diameter stenosis pada pasien dengan penyakit
jantung koroner. Rosuvastatin juga meningkatkan kadar kolesterol HDL
bersama-sama dengan menurunkan kadar kolesterol LDL hingga <70mg/dl.
40
b) Pada studi REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid
Lowering) tahun 2003 membandingkan penggunaan pravastatin 40 mg
dengan atorvastatin 80 mg pada 34 komunitas dari rumah sakit tersier di
amerika serikat selama 18 bulan menunjukkan bahwa penggunaan obat
penurun lemak yang intensif dalam hal ini atorvastatin 80 mg dapat
menurunkan progresifitas aterosklerosis koroner (dimana pengukurannya
menggunakan intravascular ultrasound) bila dibandingkan dengan
pravastatin. Bila dibandingkan dengan nilai baseline, penggunaan atorvastatin
tidak menyebabkan adanya perubahan pada ukuran atheroma. Sedangkan
mereka yang menggunaan pravastatin didapatkan adanya penurunan
progresifitas aterosklerosis koroner. Perbedaan-perbedaan ini mungkin
berhubungan dengan penurunan lebih besar pada lipoprotein aterogenik dan
protein C-reaktif pada pasien yang diobat dengan atorvastatin.
41
c) Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in
Low-Risk Individuals With Subclinical Atherosclerosis (METEOR study)
dalam Journal American Medical Association tahun 2007 menyatakan bahwa
penggunaan rosuvastatin selama 2 tahun secara signifikan dapat mengurangi
ketebalan carotid intima-media bila dibandingkan dengan placebo pada laki-
24

laki dan wanita dengan mean usia 57 tahun dengan nilai Framingham Risk
Score < 10%.
42
d) The YELLOW trial ( Reduction in Yellow Plaque by Aggressive Lipid-
Lowering Therapy) menunjukkan manfaat terapi intensif statin yaitu
rosuvastatin 40 mg perhari selama 7 minggu terhadap plak lipid dalam
koroner yang bukan target revaskularisasi pada pasien dengan multivessel
disease, ternyata menyebabkan regresi plak lipid tersebut.
43
e) Atorvastatin Versus Revascularization Treatment (AVERT) membandingkan
antara penggunaan atorvastatin 80 mg sehari dengan tindakan percutaneous
revascularization, diikuti selama 18 bulan pada pasien dengan angina pektoris
stabil yang memiliki kadar LDL 115mg/dl, dan hasilnya sama efektifnya
penggunaan penurun kadar LDL yang agresif dengan tindakan percutaneous
revascularization.
5,44
f) Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound : Effect
Rosuvastatin versus Atorvastatin (SATURN trial) tahun 2012
membandingkan antara penggunaan rosuvastatin 40 mg dan atorvastatin 80
mg selama 104 minggu, dimana tujuan utamanya adalah Percent Ateroma
Volume (PAV) dan tujuan keduanya adalah Total Atheroma Volume (TAV).
Hasilnya adalah dosis maksimal dari rosuvastatin dan atorvastatin secara
signifikan dapat mengurangi regresi plak aterosklerosis, dimana rosuvastatin
lebih menurunkan kadar LDL dan meningkatkan kadar HDL dibandingkan
atorvastatin, dan kedua regimen ini memiliki kemampuan regresi PAV yang
sama.
45

8. Statin pada Kondisi Tertentu
a) The assessment of Lescol in Renal Transplant (ALERT) tahun 2004
membandingkan penggunaan fluvastatin 40 mg/hari dan placebo pada pasien
dengan transplantasi ginjal, menunjukkan adanya penurunan kejadian
25

kematian karena jantung, infark miokard non fatal, atau revaskularisasi
koroner sebesar 17%.
9

b) The Deutsche Diabetes Dialyse (4D) membandingkan penggunaan
atorvastatin 20 mg/hari dan placebo pada pasien DM tipe 2 yang menjalani
dialisa, menunjukkan aanya penurunan kejadian kematian karena
kardiovaskular, infark miokard non fatal atau stroke sebesar 8%.
9

c) A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular
Hemodialysis: An Assessment of Survival and Cardiovascular Events
(AURORA) tahun 2011 membandingkan penggunaan rosuvastatin 10 mg dan
placebo pada pria dan wanita penderita diabetes berumur 50-80 tahun yang
menjalani hemodialisa menunjukkan adanya penurunan kejadian kematian
karena kardiovaskular, infark miokard non fatal atau stroke sebesar 4%.
46

d) The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) tahun 2004,
membandingkan penggunaan atorvastatin 10 mg dengan placebo pada pasien
diabetes dengan 1 faktor risiko kardiovaskular, tidak ada riwayat penyakit
kardiovaskular sebelumnya, dan kadar rata-rata LDL 117 mg/dl. Study ini
dihentikan lebih awal karena insiden primary-end point (sindroma koroner
akut, revaskularisasi koroner atau stroke) yang tinggi pada grup placebo
setelah di follow-up selama 3,9 tahun. Atorvastatin mengurangi kejadian
primary end point hingga 37% dan kematian karena semua sebab 27%. Yang
terpenting dalam trial ini adalah keuntungan penggunaan statin pada pasien
diabetes tanpa memperhatikan nilai LDL.
33

e) The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD LIPID)
tahun 2010 membandingkan antara penggunaan statin pada pasien-pasien DM
tipe 2 dengan fibrat dalam menurunkan risiko kardiovaskular. Dimana pada
studi ini sejumlah 5518 pasien DM tipe 2 yang telah mendapatkan pengobatan
dengan statin diberikan tambahan terapi dengan fibrat atau placebo. Hasilnya
adalah kombinasi statin dan fibrat tidak menurunkan risiko kejadian
26

kardiovaskular fatal, infark miokard yang non fatal, atau stroke non fatal
dibandingkan dengan penggunaan statin sebagai monoterapi.
47

f) A Comparative Study with Rosuvastatin in Subjects with Metabolic Syndrome
(COMETS trial) tahun 2005 membandingkan efektifitas, dan keamanan
penggunaan rosuvastatin, atorvastatin dan placebo pada pasien sindroma
metabolic dengan kadar LDL 130 mg/dl dan memiliki faktor risiko
kardiovaskular >10%. Dimana pada studi ini mereka di pilih secara acak
untuk diberikan rosuvastatin 10 mg, atorvastatin 10 mg atau placebo selama 6
minggu. Setelah itu pada grup rosuvastatin dan placebo mendapatkan
rosuvastatin 20 mg, sedangkan group atorvastatin mendapatkan atorvastatin
20 mg selama 6 minggu. Hasilnya adalah terjadi penurunan yang signifikan
dari kolesterol LDL pada mereka yang menggunakan rosuvastatin
dibandingkan dengan atorvastatin, mereka yang menggunakan rosuvastatin
target LDL dapat tercapai dan peningkatan kadar kolesterol HDL yang terjadi
signifikan.
48

g) The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints
in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (ASPEN) tahun 2006
membandingkan antara penggunaan atorvastatin 10 mg dengan placebo
selama 4 tahun pada 2410 pasien DM sebagai pencegahan kejadian penyakit
kardiovaskular. Hasilnya adalah penurunan angka endpoint tidak significan
secara statistik, tetapi studi ini tidak mengurangi manfaat pemberian terapi
statin agar tercapai target LDL yang diinginkan.
49






27