Anda di halaman 1dari 36

Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti

SMF Kulit dan Kelamin RSUD Kardinah


Tegal, Jawa Tengah
HUBUNGAN ANTARA STATUS VITAMIN D DAN
KEADAAN INFLAMASI PADA PASIEN-PASIEN
DENGAN URTIKARIA KRONIK SPONTAN

JOURNAL READING
Alicja Grzanka et al.
Journal of Inflammation 2014, 11:2
Oleh : Vanda Sativa Julianti (030.09.261)
Pembimbing: dr. Sri Primawati Indraswari, Sp.KK

ABSTRAK
ABSTRAK

Latar Belakang
Tujuan
Metode
Hasil
Kesimpulan
Kata Kunci
Latar Belakang
Urtikaria kronik spontan adalah penyakit imun-inflamasi,
yang ditandai dengan adanya respon fase akut dan
aktivasi sistem imun.

Terdapat peningkatan bukti yang menunjukkan defisiensi atau
insufisiensi vitamin D yang berhubungan dengan peningkatan angka
kejadian dan atau keparahan dari gangguan imun-inflamasi.

Untuk menilai hubungan antara status vitamin D dan C-
reactive protein (CRP) yang merupakan penanda inflamasi
non-spesifik terhadap aktivitas urtikaria kronik spontan.

Tujuan
Metode
Konsentrasi CRP dan 25-hidroksivitamin D [25(OH)D], yang merupakan
biomarker status vitamin D yang diukur pada serum pasien dengan
urtikaria kronik spontan dan dibandingkan dengan kontrol yang sehat.

Hasil
Konsentrasi 25-hidroksivitamin D 25(OH)D pada serum secara
signifikan lebih rendah dibandingkan dengan subjek yang normal.
Prevalensi defisiensi vitamin D (<20 ng/ml) secara signifikan lebih
tinggi pada pasien-pasien dengan urtikaria kronik spontan diantara
populasi normal. Namun, tidak terdapat perbedaan yang signifikan
antara prevalensi insufisiensi 25(OH)D diantara grup tersebut.
Konsentrasi CRP serum secara signifikan lebih tinggi pada pasien
urtikaria kronik spontan dibandingkan dengan subjek yang normal.
Namun, tidak terdapat korelasi yang signifikan antara CRP dan
konsentrasi 25(OH)D pada pasien-pasien dengan urtikaria kronik
spontan.
Urtikaria kronik spontan berhubungan dengan rendahnya konsentrasi
25(OH)D di serum dan tingginya prevalensi terhadap defisiensi tersebut.
Hasil-hasil yang ada gagal untuk menunjukkan berbagai efek dari status
vitamin D pada konsentrasi CRP yang beredar di urtikaria kronik spontan.
Sebuah peranan yang potensial terhadap vitamin D pada patogenesis dan
atau terapi tambahan pada urtikaria kronik spontan dibutuhkan untuk
diperiksa pada kohort lainnya maupun penelitian yang lebih besar
terhadap pasien-pasien urtikaria kronik spontan.

Kesimpulan
Kata Kunci
Vitamin D, 25-hidroksivitamin D, urtikaria kronik spontan, respon fase
akut, C-reactive protein
Urtikaria kronik spontan suatu
penyakit inflamasi, ditandai oleh
respon fase akut dan pada
kebanyakan kasus oleh aktivasi
sistem imun
C-reactive protein (CRP) sebuah
penanda dari aktivitas urtikaria
kronik spontan sistemik
[1-5]

Adanya perubahan fungsi dari sistem
neuro-endokrin-imun juga diakui
berhubungan dengan patogenesis.
[6]

1. Kasperska-Zajac A: Acute-phase response in chronic urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012, 26:665672.
2. Kasperska-Zajc A, Grzanka A, Czecior E, Misiolek M, Rogala B, Machura E: Acute phase inflammatory markers in patients with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)-induced
acute urticaria/angioedema and after aspirin challenge. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013, 27:10481052.
3. Kasperska-Zajac A, Grzanka A, Machura E, Mazur B, Misiolek M, Czecior E, Kasperski J, Jochem J: Analysis of procalcitonin and CRP concentrations in serum of patients with chronic
spontaneous urticaria. Inflamm Res 2013, 62:309312.
4. Magen E, Mishal J, Zeldin Y, Feldman V, Kidon M, Schlesinger M, Sthoeger Z: Increased mean platelet volume and C-reactive protein levels in patients with chronic urticaria with a positive
autologous serum skin test. Am J Med Sci 2010, 339:504508.
5. Kasperska-Zajac A, Grzanka A, Machura E, Misiolek M, Mazur B, Jochem J: Increased serum complement C3 and C4 concentrations and their relation to severity of chronic spontaneous
urticaria and CRP concentration. J Inflamm 2013, 24:22.
6. Kasperska-Zajac A, Brzoza Z, Rogala B: Sex hormones and urticaria. J Dermatol Sci 2008, 52:7986.

Terdapat peningkatan bukti yang
menunjukkan defisiensi atau insufisiensi
vitamin D yang dihubungkan dengan
peningkatan angka kejadian dan keparahan
atau aktivitas dari gangguan imun-inflamasi.
Vitamin D memiliki sifat imunomodulator dan
mampu untuk menekan lingkungan inflamasi,
termasuk diantaranya IL-6 dan sintesis CRP.
[7-
9]

Status vitamin D dinilai dari pengukuran
kadar 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] yang
beredar, yang dipertimbangkan sebagai
indikator terbaik dari status vitamin D
10,11]

7. Patel S, Farragher T, Berry J, Bunn D, Silman A, Symmons D: Association between serum vitamin D metabolite levels and disease activity in patients with early inflammatory polyarthritis.
Arthritis Rheum 2007, 56:21432149.
8. Peterson CA, Heffernan ME: Serum tumor necrosis factor-alpha concentrations are negatively correlated with serum 25(OH)D concentrations in healthy women. J Inflamm 2008, 24:510.
9. Van den Berghe G, Van Roosbroeck D, Vanhove P, Wouters PJ, De Pourcq L, Bouillon R: Bone turnover in prolonged critical illness: effect of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2003,
88:46234632.
10. Holick MF: Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007, 357:266281.
11. Hollis BW: Assessment of vitamin D status and definition of a normal circulating range of 25-hydroxyvitamin D. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008, 15:489494.

35 pasien dengan urtikaria kronik
spontan aktif
20 pria dan 15 wanita
usia rata-rata 35 tahun, kisaran
usia 22-51 tahun)
durasi penyakit rata-rata selama
3,5 tahun yang terdaftar pada
penelitian ini

Setiap pasien menjalani beberapa tes
yaitu
pemeriksaan laboratorium rutin :
pemeriksaan darah lengkap, analisa
urin, kecepatan sedimen eritrosit, C-
reactive protein, glukosa serum,
fungsi hepar, dan kreatinin
pemeriksaan tinja (untuk parasit)
serologi hepatitis
antinuclear dan antibodi microsomal
antitiroid
tes fungsi tiroid
rontgen dada dan USG abdomen
Sebagai tambahannya, juga
dilakukan konsultasi gigi dan THT
serta autologous serum skin test
(ASST) juga dilakukan.
Semua pasien dibagi menjadi beberapa subgrup,
berdasarkan :
urticarial activity score (UAS)
autologous serum skin test (ASST)
respon terapi glukokortikoid
konsentrasi 25(OH)D serum yang terbagi
menjadi:
a) cukup (30 ng/ml)
b) insufisiensi (antara 20 dan 29 ng/ml)
c) defisiensi (<20 mg/ml)
d) kadar rendah kritis (<10 mg/ml)

Urticarial activity score (UAS)
[12]

yang diestimasi selama empat hari
dan pada hari pengambilan sampel
darah dan dinilai sebagai :
ringan (0-8)
sedang (9-16)
berat (17-24)
Penelitian ini terdiri dari 12
pasien dengan kategori
gejala ringan dan 23 pasien
dengan kategori gejala
urtikaria sedang-berat.

12. Altrichter S, Boodstein N, Maurer M: Matrix metalloproteinase-9: a novel biomarker
for monitoring disease activity in patients with chronic urticaria patients? Allergy
2009, 64:652656.

Obat-obat antihistamin-H1 tidak
digunakan setidaknya dalam empat
hari sebelum pengambilan sampel
darah.
Pada saat pengambilan sampel darah,
hanya 9 pasien yang mengonsumsi
glukokortikoid oral dosis rendah
(prednisolon 5-10 mg perhari).
Dari pasien-pasien yang tersisa tidak
ada yang mengonsumsi
imunosupresan atau obat lainnya,
setidaknya dalam 8 minggu terakhir
sebelum penelitian ini.

Kelompok kontrol terdiri dari
33 orang dengan jenis
kelamin, usia, dan BMI (<30)
disesuaikan dengan subjek
yang sehat.

diperoleh antara jam 7-
9 pagi dari tusukan
antekubital.
Kadar 25(OH)D yang
beredar dievaluasi pada
musim panas (antara
Juni sampai
September).
Pengambilan Darah
Pengujian 25(OH)D
Diukur dengan electrochemiluminescence
immunoassay otomatis langsung (Elecys, Roche
Diagnostic, Mannheim Germany)
Dengan batas deteksi yaitu 3.0 ng/ml.
Konsentrasi vitamin D yang cukup 30 ng/ml.
Pengujian CRP
Konsentrasi CRP serum diukur dengan metode aglutinasi lateks
turbidimetrik (CRP-latex, Bio-Systems SA, Barcelona, Spanyol)
dengan batas deteksi yaitu 1.0 mg/l.
Peningkatan CRP serum didefinisikan lebih dari 5.0 mg/l.
Autologous serum skin test (ASST)
ASST secara intradermal dilakukan berdasarkan metode Sabroe et
al.
[13]

Adanya respon kemerahan sebagai induksi serum dengan diameter
lebih dari minimal 1.5 mm dibandingkan dengan kontrol yang
diinduksi dengan saline fisiologis dikatakan positif.
Tes cukit kulit dengan histamin menjadi kontrol positif.
13. Sabroe RA, Grattan CEH, Francis DM, Barr RM, Kobza Black A, Greaves MW: The autologous serum skin test: a screening test for autoantibodies in chronic idiopathic
urticatia. Br J Dermatol 1999, 140:446453.

Analisis Statistik
Dikarenakan data tidak terdistribusi secara normal,
maka digunakan tes parametrik.
Analisis varians Kruskal-Wallis digunakan untuk
menyaring perbedaan antara kelompok yang ada.
Mann-Whitney U dan Fisher merupakan tes yang tepat
digunakan untuk membandingkan data antara
kelompok pasien dan populasi normal.
Tes tingkat Spearmans juga digunakan untuk korelasi.
Jumlah probabilitas P <0.05 diasumsikan signifikan.
Konsentrasi 25(OH)D Serum
Konsentrasi 25(OH)D serum secara signifikan lebih rendah pada
kelompok urtikaria kronik spontan dibandingkan dengan subjek normal
(rata-rata: 26.0 dibanding 31.1 ng/ml, p = 0.017)
Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada konsentrasi 25(OH)D
serum antara pasien urtikaria kronik spontan yang gejala ringan dan
gejala sedang-berat (rata-rata: 27.3 dibanding 22.6 ng/ml, p = 0.53)
Konsentrasi 25(OH)D sedikit lebih rendah secara signifikan pada urtikaria
kronik spontan sedang-berat dibandingkan dengan kontrol (22.6
dibanding 31.1 ng/ml, p = 0.048)
Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada konsentrasi antara pasien
urtikaria kronik spontan ringan dan subjek yang sehat (27.3 dibanding
31.1 ng/ml, p = 0.13)
tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada konsentrasi 25(OH)D
serum pasien urtikaria kronik spontan sedang-berat dengan dan tanpa
terapi glukokortikoid (p = 0.57)
Defisiensi dan Insufisiensi Vitamin D
Prevalensi defisiensi vitamin D (< 20 ng/ml) secara
signifikan lebih tinggi pada pasien dengan urtikaria
kronik dibandingkan dengan populasi normal.
Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada
prevalensi insufisiensi 25(OH)D (20 ng/ml tapi <30
ng/ml) diantara pasien urtikaria kronik dan subjek
normal.
Konsentrasi CRP Serum
Konsentrasi CRP serum secara signifikan lebih tinggi pada pasien
urtikaria kronik spontan (saat ini tidak diobati dengan
glukokortikoid) dibanding dengan subjek yang sehat (rata-rata: 7.1
dibanding 0.8 mg/l, p < 0.0001)
Terdapat perbedaan signifikan pada konsentrasi CRP serum diantara
pasien dengan gejala ringan dan gejala sedang-berat (tanpa
glukokortikoid) (rata-rata: 1.7 dibanding 11.7 g/L, p < 0.0001)
Konsentrasi CRP serum secara signifikan lebih rendah pada pasien
urtikaria kronik sedang-berat dengan glukokortikoid dibandingkan
dengan tanpa terapi glukokortikoid, dan mirip dengan subjek yang
sehat (rata-rata: 1.8 dibanding 11.7 dibanding 0.8 g/L, p < 0.5)
Tidak ada perbedaan yang signifikan pada konsentrasi 25(OH)D dan
CRP diantara pasien urtikaria kronik dengan ASST (+) dan ASST (-)
yang diamati.

Asosiasi
Tidak terdapat korelasi yang bermakna
antara konsentrasi CRP serum dan 25(OH)D
(r= -0.16, p = 0.45) pada pasien urtikaria
kronik spontan tanpa terapi glukokortikoid.
Sebagai tambahan, tidak ada korelasi yang
ditemukan antara durasi penyakit dan
konsentrasi 25(OH)D.
14. Thorp WA, Goldner W, Meza J, Poole JA: Reduced vitamin D levels in adult subjects with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2010, 126:413.
15. Goetz DW: Idiopathic itch, rash, and urticaria/angioedema merit serum vitamin D evaluation: a descriptive case series. W V Med J 2011, 107:1420.
16. Arshi S, Ghalehbaghi B, Kamrava SK, Aminlou M: Vitamin D serum levels in allergic rhinitis: any difference from normal population? Asian Pac J Allergy Immunol 2012, 2:4548.

Hanya terdapat dua laporan mengenai vitamin D pada urtikaria kronik.
[14,15]

Thorp et al. melaporkan bahwa konsentrasi 25(OH)D serum menurun jika
dibandingkan pada pasien-pasien dengan rhinitis alergi.
[14]

Prevalensi defisiensi vitamin D berat secara bermakna lebih tinggi pada pasien-
pasien dengan rhinitis alergi dibandingkan dengan populasi normal.
[16]

Pada penelitian ini kami membandingkan pasien-pasien urtikaria kronik spontan
dengan subjek yang sehat.
10. Holick MF: Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007, 357:266281.
14. Thorp WA, Goldner W, Meza J, Poole JA: Reduced vitamin D levels in adult subjects with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2010, 126:413.
17. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL: Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. Mayo Clin Proc 2010, 85:752757.

Thorp et al. menunjukkan perbandingan semua subjek
dengan defisiensi vitamin D (kadar 25-OHD <30 ng/ml)
tidak memiliki perbedaan yang signifikan diantara dua kelompok yaitu
urtikaria kronik, 48% (12/25) dibandingkan kontrol, 28% (7/25; p =
0.24).
[14]

Pada penelitian kami, subjek-subjeknya dibagi ke dalam
tiga kelompok yang berdasarkan pada konsentrasi
25(OH)D serum
yakni defisiensi (<20 ng/ml), insufisiensi (antara 21 dan 29 ng/ml),
kadar rendah kritis (<10 ng/ml) yang didefinisikan oleh kebanyakan
ahli.
[10,17]

Alasan untuk ketidakcocokan yang ada tidak jelas,
meskipun mungkin hal ini berhubungan dengan
beberapa faktor, termasuk
1) perbedaan di dalam kelompok kontrol (subjek sehat
dibanding rhinitis alergi)
2) musim ketika pengumpulan sampel darah
3) wilayah dan atau Negara
4) gaya hidup
Terdapat laporan bahwa konsentrasi 25(OH)D serum
pada negara Eropa lebih rendah dibandingkan dengan
United States.
[10,17,18]


10. Holick MF: Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007, 357:266281.
17. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL: Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. Mayo Clin Proc 2010, 85:752757.
18. Thacher TD, Clarke BL: Vitamin D insufficiency. Mayo Clin Proc 2011, 86:5060.

19. Mller K, Kriegbaum NJ, Baslund B, Srensen OH, Thymann M, Bentzen K: Vitamin D3 metabolism in patients with rheumatic diseases: low serum levels
of 25-hydroxyvitamin D3 in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 1995, 14:397400.
20. Kasperska-Zajac A, Sztylc J, Machura E, Jop G: Plasma IL-6 concentration correlates with clinical disease activity and serum C-reactive protein
concentration in chronic urticaria patients. Clin Exp Allergy 2011, 41:13861391.

Tidak didapatkan perbedaan yang bermakna pada
konsentrasi 25(OH)D serum pasien urtikaria kronik
spontan dengan dan tanpa terapi
glukokortikoid
[19]

Beberapa data menunjukkan bahwa kadar
25(OH)D berhubungan dengan peningkatan
aktivitas atau keparahan dari penyakit inflamasi
[7]

kami tidak menemukan hubungan antara
konsentrasi 25(OH)D serum dan CRP yang
merupakan penanda aktivitas dari urtikaria
kronik spontan.
[20]

21. Dean DD, Schwartz Z, Schmitz J, Muniz OE, Lu Y, Calderon F, Howell DS, Boyan BD: Vitamin D regulation of metalloproteinase activity in matrix vesicles. Connect Tissue Res 1996, 35:331336.
22. Timms PM, Mannan N, Hitman GA, Noonan K, Mills PG, Syndercombe-Court D, Aganna E, Price CP, Boucher BJ: Circulating MMP9, vitamin D and variation in the TIMP-1 response with VDR
genotype: mechanisms for inflammatory damage in chronic disorders? QJM 2002, 95:787796.
23. Tedeschi A, Asero R, Lorini M, Marzano AV, Cugno M: Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 in chronic urticaria patients correlate with disease severity and C-reactive protein but not
with circulating histamine-releasing factors. Clin Exp Allergy 2010, 40:875881.

Urtikaria kronik mungkin berhubungan dengan rendahnya konsentrasi
25(OH)D serum ketika periode aktif dari penyakit ini

Metabolit vitamin D meregulasi sintesis matriks metalloproteinase
(MMP)
[21]
dan insufisiensi vitamin D berhubungan dengan peningkatan
kadar MMP dan CRP yang beredar
[22]
konsentrasi MMP dan CRP
meningkat pada urtikaria kronik spontan
[23]

17. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL: Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. Mayo Clin Proc 2010, 85:752757.
18. Thacher TD, Clarke BL: Vitamin D insufficiency. Mayo Clin Proc 2011, 86:5060.
24. Schwalfenberg GK: A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of
vitamin D deficiency. Mol Nutr Food Res 2011, 55:96108.


Keterbatasan penelitian jumlah sampel yang kecil dan penilaian
tunggal konsentrasi 25(OH)D yang dilakukan pada musim panas
Konsentrasi 25(OH)D serum 30 ng/ml dikategorikan oleh para ahli
sebagai status vitamin D optimal yang berhubungan dengan
pemeliharaan homeostasis mineral.
Imun-inflamasi yang merupakan akibat dari insufisiensi/ defisiensi
vitamin D, yang hanya berdasarkan konsentrasi 25(OH)D saja, masih
belum jelas.
[17,18,24]

Implikasi Klinik
24. Schwalfenberg GK: A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency. Mol Nutr Food Res 2011, 55:96108.
25. Goetz DW: Vitamin D, treatment of idiopathic itch, rash, and urticaria/ angioedema. Allergy Asthma Proc 2010, 31:158160.
26. Searing DA, Zhang Y, Murphy JR, Hauk PJ, Goleva E, Leung DY: Decreased serum vitamin D levels in children with asthma are associated with increased corticosteroid use. J Allergy Clin Immunol 2010, 125:995
1000.
27. Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H, Renner W, Seelhorst U, Wellnitz B, Kinkeldei J, Boehm BO, Weihrauch G, Maerz W: Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin d and 1,25-dihydroxyvitamin d levels
with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2008, 168:13401349.

Pentingnya skrining defisiensi vitamin D melalui pengukuran konsentrasi 25(OH)D serum pada pasien-
pasien urtikaria kronik spontan
Seringkali terdapat resolusi gejala dengan pemberian suplemen vitamin D oral
[15,25]

Pengobatan defisiensi vitamin D tidak hanya untuk menjaga homeostasis mineral tetapi juga
untuk kemungkinan efek imunomodulator dan anti-inflamasi dari vitamin D
Suplemen vitamin D mungkin merupakan komplemen yang penting dan layak dalam terapi
urtikaria kronik spontan
Kortikosteroid dengan dosis yang lebih tinggi mungkin dibutuhkan sebagai terapi pada pasien-
pasien dengan penyakit imun-inflamasi dan bersamaan dengan insufisiensi atau defisiensi
vitamin D.
[26,27]

Insufisiensi atau defisiensi vitamin D mendorong respon imun-inflamasi dan vitamin D eksogen dapat
mengurangi aktivasi dari respon fase akut.
[9,24]


Urtikaria kronik spontan terkait dengan rendahnya
konsentrasi 25(OH)D serum dan tingginya prevalensi
defisiensi tersebut
Hasil yang ada gagal untuk menunjukkan berbagai efek
status vitamin D di dalam konsentrasi CRP yang beredar
pada urtikaria kronik spontan
Peningkatan asupan vitamin D mungkin dapat
mengurangi insidens dan atau keparahan dari gangguan
imun-inflamasi
Penelitian ini menyerukan untuk dilakukan pemeriksaan
pada pasien-pasien urtikaria kronik spontan pada kohort
lainnya maupun dalam penelitian yang lebih besar.