UJI STABILITAS OBAT

Tim Stabilita Obat 2013

Stabilitas merupakan faktor penting dari
kualitas, keamanan dan kemanjuran produk
obat.
Sebuah produk obat yang tidak cukup stabil
dapat mengakibatkan :
Perubahan sifat fisik (seperti kekerasan, kecepatan
disintegrasi-disolusi, pemisahan fasa, endapan, dll)
Perubahan karakteristik kimia (dekomposisi bahan
aktif dan pembentukan zat cemaran yang mungkin
berisiko tinggi).
ketidakstabilan mikrobiologis (misal dari suatu produk
obat steril bisa berbahaya).

Pengujian stabilitas = menentukan shelf-life,
Jangka waktu penyimpanan pada kondisi tertentu di
mana produk obat masih memenuhi spesifikasi yang
telah ditetapkan.

Studi stabilitas terdiri dari serangkaian tes untuk
mendapatkan jaminan stabilitas dari produk
obat,
Jaminan terkait pemeliharaan spesifikasi produk
obat dikemas dalam bahan kemasan tertentu dan
disimpan dalam kondisi penyimpanan yang tetap
dalam periode waktu yang ditentukan (shelf life) .

ICH : US, EU, JP
WHO
Amandemen negara-negara EU

Kode Panduan Finalisasi
ICH
Diterima
CPMP (EU)
Diterima
MHW (JP)
Publikasi
dlm Federal
Register
(US)
Q1A Stability testing of a
new drug substance
and product
Okt 1993 Des 1993 April 1994 Sep 1994
Q1B Photostab. testing
of a new drug
substance and
product
Nop 1996 Des 1996 Mei 1997 Mei 1997
Q1C Stability testing for
new dosage form
Nop 1996 Des 1996 Mei 1997 Mei 1997
Q5C Stability of
biotechnological /
Biological product
Nop 1995 Des 1995 Jan 1998 Jun 1996
Uji Jangka Panjang (12 bulan)
25
o
C 2
o
C , RH 60 % 5%
Uji Dipercepat (6 bulan)
40
o
C 2
o
C , RH 75 % 5%
Kriteria untuk Bahan aktif, kondisi antara
30
o
C 2
o
C , RH 60 % 5%
Kriteria untuk Sediaan , kondisi antara
30
o
C 2
o
C , RH 60 % 5%

Testing with Climatic Chamber
Menurut WHO, Q1A tdk universal
For new drug substance and product, bagaimana dgn product yg
telah ada (established)?


Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu
batch
Bila hasil urai > nilai batas spesifikasi
Produk melewati batas pH-nya
Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12
tablet/kapsul
Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan
sifat fisika seperti : perubahan warna,
pemisahan fasa, resuspensibilitas, caking,
pengerasan, dsb.
Bila terjadi perubahan bermakna : 30
o
C 2
o
C , RH 60 % 5%
(6 bulan dari 1 tahun) dan dilampirkan dlm aplikasi registrasi

Kondisi
Penyimpanan
Kriteria Uji
Organoleptik
danFisikokimia
Kriteria Uji Kimia Kriteria *Uji
Mikrobiologi jika
diperlukan**
Perkiraan waktu
simpan Zona iklim
II
3 bulan 40oC/75% Dalam batas
spesifikasi
Penguraian 5% Penguraian >12%
1 tahun
12 bulan25oC/60% Idem Penguraian4% Penguraian 4%

3 bulan 40oC/75% Idem Penguraian 3%

Penguraian 6%


2 tahun
12 bulan25oC/60% idem Penguraian2% Penguraian 5%
6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 5% Penguraian12%
2 tahun
12 bulan25oC/60% idem Penguraian2%

Penguraian5%

6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian8%


3 tahun
12 bulan25oC/60%

idem Penguraian1% Penguraian3%

3 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3%

Penguraian 6%


2 tahun
3 bulan30oC/60%

idem Penguraian1%

Penguraian2%

12 bulan25oC/60%

idem
Penguraian2%

Penguraian5%

Guideline for stability testing of pharmaceutical
products containing Well-Established Drug
Substance in Convensional Dosage Form (1996
annex 5 dari 34th Report of WHO Expert
Committee on Specification for Pharmaceutical
Preparation WHO Technical report, series 863,
WHO, Geneve, Switzerland)

WHO (Pharm) 86.529 dengan judul; WHO
Accelerated Stability Studies of Widely Used
Pharmaceutical Substances under simulated
Tropical conditions.
Cara Pengujian Tanpa Memperhatikan Pengaruh
Cahaya
Semua Zat diexpose (uji dipercepat pada zona iklim
IV)
50
o
C 2
o
C , RH 100 % 5% (30 hari)**
40
o
C 2
o
C , RH 75 % 5% (6 bulan)
45
o
C 2
o
C , RH 75 % 5% (3 bulan)
Jika pada periode pengujian ini ** tidak terdeteksi adanya
degradasi, maka dilanjutkan dengan :
70
o
C 2
o
C , RH 100 % 5% (selama 3-7 hari)

Uji hasil degradasi dengan TLC/HPLC, sedang zat
tidak terurai dengan analisis semi kuantitatif
Pengujian bahan berkhasiat
2 fase, yaitu degradasi stress dan uji konfirmasi
Pengujian produk formulasi diluar kemasan
primer (expose penuh)
Pengujian sediaan jadi dalam kemasan primer
jika ada gejala ketidakstabilan thdp cahaya
Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang
dipasarkan
Sesuatu yang = D65 (outdoor daylight) atau
ID63 (indoor indirect daylight) : emisi standar
(lampu fluoresensi buatan daylight,
kombinasi uv dan visible); xenon atau lampu
metal (halida) dgn filter glass : 320 nm
Expose thdp kedua lampu : lampu fluoresensi
putih dan fluoresensi uv dekat dari 320 400
nm, energi maks 350 370 nm dan output ~
320 360 nm dan pada 360 400 nm

Tujuan Uji Dipercepat Uji real time
Pengembangan formulasi
dan sistem
pengemasan/penutup
Yes No
Pengembangan dan
dossier : penentuan shelf-
life dan kondisi
penyimpanan
Yes Yes
Dossier : mewujudkan
klaim shelf-life
No Yes
Jaminan mutu dan kondrol
kualitas : verifikasi bahwaa
tdk ada perubahan
formulasi atau proses
manufaktur yang dapat
mempengaruhi stabilita
obat secara bertentangan
Yes Yes
Produk yang akan dipasarkan global, uji
menurut zona iklim IV (hot and humid)
Realtime dengan kondisi sedekat mungkin
dengan keadaaan sistem distribusi (12 bulan)
Uji dipercepat?
Zona iklim II (sub-tropical with possible high
humidity) uji dipercepat 45
o
C 2
o
C , RH 75 % 5%
(3 bulan) atau disarankan 6 bulan periode, bilamana
zat aktif tidak stabil atau untuk produk yang data
stabilitasnya terbatas.

Data logger (measurement of temperature, RH, dew point,
etc.), zona III (hot and dry), zona I (temperate)

Referensi
Asean guideline on stability
study of drug product

Guidance for Industry
Q1A(R2) Stability Testing of
New Drug Substances and
Products

Guidance for
Industry Q1B
Photostability
Testing of New Drug
Substances and
Products


STABILITY TESTING
OF ACTIVE
SUBSTANCES AND
PHARMACEUTICAL
PRODUCTS

Rancangan Uji Stabilita *
Tipe, ukuran dan jumlah batch
Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup
Orientasi penyimpanan kemasan selama
pengujian
Titik waktu pengujian
Rancangan pengambilan sampel
Kondisi penyimpanan
Parameter Pengujian
Metode Pengujian
Kriteria Penerimaan
1. Pemilihan Batch Uji
Ketika registrasi, data uji stabilitas harus meliputi
beberapa batch yang sama (dalam hal formulasi &
bentuk sediaan sesuai bahan kemas yang akan
dipasarkan).

Data stabilita untuk New Chemical Entity (NCE) harus
tersedia sekurang-kurangnya 3 batch primer obat yang
diproduksi. (primer = konsekutif)
Generics dan variasi-nya (major/minor) aturannya sbb:
Sediaan konvensional (misal tablet, sediaan cair, semisolida)
dan zat aktif obat diketahui stabil, maka data stabilita cukup 2
batch skala pilot)
Sediaan khusus (sediaan lepas terkendali) dan atau zat aktif
diketahui tdk stabil, data stabilita pada 3 batch primer (2
batch sekurang-kurangnya skala pilot, batch yang ketiga boleh
skala lebih kecil/ lab scale).
2. Container Closure System
Uji stabilita harus mensyaratkan kemasan sediaan obat sesuai
dengan keadaaan dimana obat akan di pasarkan (termasuk
2
nd
kemas dan label)

Ketika menggunakan kemasan yang moisture-permeable
harus diperhatikan bagaimana kestabilan zat/kandungan
obat pada kondisi lembab tinggi.

Kelembaban dapat memberikan efek pada kestabilan kimia
(beberapa antibiotik dapat mengalami hidrolisis) maupun
fisika (laju disolusi dapat berubah).

Secara umum direkomendasikan bahan kemas dgn kriteria;
moisture-impermeable, misal; glass ampoules, aluminum /
aluminum blisters, High Density Polyethylene (HDPE) atau
glass bottles fitted with metal or HDPE closures.
3. Orientasi simpan : Cold Room
Obat yg sensistif thdp panas disimpan dalam
kondisi dingin pada area yang terkondisikan (cold
room)
Apabila produk mengandung bahan aktif atau bahan
formulasi yang tdk sesuai untuk uji stabilitas
dipercepat (tdk boleh terkena panas) maka harus diuji
dgn real-time study.
Perhatian bagi obat yang memungkinkan mengalami
kerusakan fisik maupun kimia, misal suspensi atau
emulsi yg dapat terjadi sedimentasi atau creaming,
dan minyak atau sediaan semisolida yang mengalami
kenaikan viskositas
For NCE Drug Products
For Generics and Variation
Drug Products intended for storage in a
refrigerator / cool room / cold room
Drug Products Intended for Storage in a
Freezer
Real-time study, uji jangka panjang = jumlah pengujian
diyakinkan guna melihat profil stabilitas produk.

Umumnya setiap 3 bulan (1
st
year), setiap 6 bulan (2
nd
year), dan
setiap tahun setelah ditentukan/diajukan nilai shelf life-nya.

Accelerated storage condition, minimal 3 titik uji, mencakup titik
awal dan akhir uji, misal. 0, 3, and 6 bulan, dari 6 bulan uji yang
direkomendasikan.

Bilamana terjadi (dan memang sesuai pengalaman hal ini
diharapkan) adanya perubahan spesifikasi akibat studi stabilita
dipercepat, harus disyaratkan peningkatan pengujian dengan
menambahkan sampel pada saat akhir pengukuran

atau memasukkan sampel uji untuk pengukuran terakhir pada
design studi stabilita. Karena sampling ulang bukan ide yang
bagus.
Kondisi
Penyimpanan
Kriteria Uji
Organoleptik
danFisikokimia
Kriteria Uji Kimia Kriteria *Uji
Mikrobiologi jika
diperlukan**
Perkiraan waktu
simpan Zona iklim
II
3 bulan 40oC/75% Dalam batas
spesifikasi
Penguraian 5% Penguraian >12%
1 tahun
12 bulan25oC/60% Idem Penguraian4% Penguraian 4%

3 bulan 40oC/75% Idem Penguraian 3%

Penguraian 6%


2 tahun
12 bulan25oC/60% idem Penguraian2% Penguraian 5%
6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 5% Penguraian12%
2 tahun
12 bulan25oC/60% idem Penguraian2%

Penguraian5%

6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian8%


3 tahun
12 bulan25oC/60%

idem Penguraian1% Penguraian3%

3 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3%

Penguraian 6%


2 tahun
3 bulan30oC/60%

idem Penguraian1%

Penguraian2%

12 bulan25oC/60%

idem
Penguraian2%

Penguraian5%

Usia Guna Perhitungan Stabilitas Sediaan
yang Disimpan Pada 40oC/75% RH
Suhu
(oC)
Periode
(bulan)
Uraian
(%)
% Uraian pada
25oC
Usia
simpan pd
25oC
(tahun)
1 thn 2 thn 3 thn
40 3 5 3,9 7,6 1
40 3 3 2,4 4,8 7,1 2
40 6 5 2,0 4,0 6,0 2
40 6 3 1,2 2,4 3,6 >=3
Validasi Proses Produksi
Validasi = pembuktian (documented by evidence)

Produksi batch primer harus mensimulasikan kondisi real
proses produksi batch operasional dengan kualitas produk
yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama seperti
yang ditujukan untuk pemasaran.

Bila memungkinkan, tiap batch primer produk obat harus
diproduksi dengan menggunakan zat obat dari beberapa
batch yang berbeda. Reliability & reproducibility.

Studi stabilitas obat harus dilakukan pada setiap kekuatan
(therapeutic effect) dan setiap ukuran bahan kemas produk
obat, khususnya pada aplikasi bracketing / matrixing.
Whats Specification ?
(Testing Parameter)
Spesifikasi adalah standard normal di daftar pengujian, acuan
prosedur analitis, & kriteria penerimaan yang disetujui, termasuk
konsep kriteria penerimaan yang berbeda untuk rilis produk
maupun spesifikasi shelf-life.
Studi Stabilitas mencakup pengujian parameter-parameter dari
produk obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan
dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan / atau
khasiat.
Pengujian harus mencakup (bila sesuai), parameter-parameter fisik
kimia, biologi dan mikrobiologi, kandungan bahan pengawet
(misalnya antioksidan, antimikroba pengawet), dan tes fungsional
(misalnya, untuk sistem pemeliharaan dosis). Prosedur analitis
harus sepenuhnya divalidasi dan stabilitas menunjukkan sesuai
dengan pedoman ASEAN Validasi Analitik. Apakah dan sejauh
mana replikasi harus dilakukan akan tergantung pada hasil dari
studi validasi
1. Tablets
evaluasi: penampilan tablet, bau, warna, kadar, produk
degradasi, kelarutan/disolusi, kelembaban, kekerasan
dan kerapuhan (hardness/friability).

2. Capsules
Cangkang kapsul gelatin keras dievaluasi tampilan
(termasuk kehalusan produk), warna, bau kandungan,
kadar produk degradasi, kelarutan, kelembaban dan
kandungan mikroba.
Pengujian kapsul gelatin lunak mencakup penampilan,
warna, dan bau dari isi, uji, produk degradasi, pelarutan,
konten mikroba, pH, kebocoran, dan pembentukan
agregat.
Selain itu, media inkubasi harus diperiksa (as duplo,
kontrol (-) ) berdasar jumlah endapan dan kekeruhan.
3. Emulsions
Evaluasi meliputi tampilan (termasuk pemisahan fasa),
warna, bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viscosity,
microbial limits, preservative content, & rataan ukuran serta
distribusi globul terdispersi.

4. Oral Solutions and Suspensions
Evaluasi terhadap tampilan (pembentukan endapan,
kejernihan larutan), warna, bau, kadar, produk dekomposisi,
pH, viscosity, preservative content and microbial limits.
Terkait suspensi, ada tambahan uji re-dispersibility,
rheological properties sifat aliran dan rataan ukuran serta
distribusi partikel. Setelah penyimpanan, sampel suspensi
disiapkan untuk penetapan uji menurut label produk (yaitu
kocok dahulu).
WHO : uji juga dilakukan pada suhu yg lebih rendah (siklus
freeze-thaw <0
o
C, -10
o
C sampai -20
o
C, dan kondisi
pendinginan 2-8
o
C + expose thdp cahaya.
5. serbuk rekonstitusi
Evaluasi : tampilan, warna, bau, uji kadar,
produk dekomposisi, kelembaban dan waktu
rekonstitusi
6. Metered-dose Inhalations and Nasal
Aerosols

Inhalasi dosis-terpantau dan sediaan aerosol
hidung, dievaluasi tampilan, warna, rasa, uji
kadar, produk degradasi, uji co-solvent (jika
ada), keseragaman kandungan,
frekuensi/jumlah pengobatan aktual yang ada
pada label penggunaan di setiap wadah sesuai
nilai keseragaman kandungan, distribusi ukuran
partikel aerodinamis, evaluasi mikroskopis,
kadar air, laju kebocoran, batas mikroba dan
kekuatan semprot (valve delivery).
7. Topical, Ophthalmic and Otic Preparations
Termasuk dalam kategori ini adalah ointments,
creams, lotions, paste, gel, solutions for application
to the skin (misal kosmetika).
Sediaan topikal dievaluasi tampilan, kejernihan,
warna, homogenitas, bau, pH, resuspendability (for
lotions), consistency, viscosity, particle size
distribution (for suspensions, when feasible), assay,
degradation products, preservative and antioxidant
content (if present), microbial limits/sterility and
weight loss (when appropriate).
Evaluation of ophthalmic or otic products (e.g.,
creams, ointments, solutions, and suspensions)
should include the following additional attributes:
sterility, particulate matter, and extractable.
8. Suppositories
Suppositories should be evaluated for appearance,
colour, assay, degradation products, particle size,
softening range, dissolution (at 37
o
C) and microbial
limits.
9. Transdermal Patches
Stability studies for devices applied directly to the
skin for the purpose of continuously infusing a drug
substance into the dermis through the epidermis
should be examined for appearance, assay,
degradation products, in-vitro release rates, leakage,
microbial limits/sterility, peel and adhesive forces,
and the drug release rate.
10. Freeze-dried Products
Appearance of both freeze-dried and its
reconstituted product, assay, degradation products,
pH, water content and rate of solution.
Quantitative chemical attributes (e.g. assay, degradation
products, preservative content) for a drug product can be assumed
to follow zero order kinetics during long-term storage. Data for
these attributes are therefore amenable to linear regression

Where the long-term data and accelerated data for an attribute
show little or no change over time and little or no variability, it
may be apparent that the drug product will remain well within its
acceptance criterion for that attribute during the proposed shelf-
life.

A systematic approach should be adopted in the presentation and
evaluation of the stability information, which should include, as
appropriate, results from the physical, chemical and
microbiological tests, including particular attributes of the dosage
form (for example, dissolution rate for solid oral dosage forms).
Good Documentation practice
Fresh !!!
DENGAN STUDY STABILITAS YANG DIPERCEPAT
Untuk menentukan kecepatan dekomposisi suatu zat,
digunakan metode elevated, terurainya obat
dipercepat dengan memanaskan pada temperatur
yang lebih tinggi. Log k vs 1/T dinyatakan dalam
grafik dengan menentukan persamaan garis regresi
linear akan didapatkan harga k pada temperatur
kamar untuk menentukan waktu kadaluarsa obat.

Perkiraan ED = T
90
, = 0.105/k (kinetika orde 1)
Metode ini dikenal sebagai studi stabilitas yang
dipercepat
Asetosal di timpang dan dilarutkan dalam alkohol
kemudian diencerkan dengan air
Larutas di ambil dan dipanaskan dalam tabung reaksi
pada 3 suhu yang berbeda (40, 55, 70 derajad)
Larutan yang telah di panaskan kemudian didinginkan
Absorbansi zat yang terdegradasi dapat dilihan
dengan spektrofotomer pada 252 nm, dengan
penambahan ferri nitrat.
Hasil absorbansi di hitung dengan menggunakan
regresi linear dan ditentukan waktu kadaluarsa nya
1. Purpose
To evaluate stability of product due to the
scaling up from the Research and
Development to the Manufacturing Site.
2. Test Design
The product is packed in PVC blister and will
be stored according to storage condition or
mentioned in manufacturing instruction
2.1. Test Material
Push-through foil Alufoil of 20 micron
thickness, heat-seal lacquered, PVC layered
(8 g/m2), hard temper, bright side finish
silver-tinted.
Forming foil PVC foil of 250 micron thickness.
2.2 Testing Plan
2.2.1 Storage condition and sampling
intervals
Paracetamol tablet is filled and sealed in PVC
blister, 10 blisters are packed in carton
folding box and stored at the following
storage condition:
2.2.2 Testing and Test Criteria
QA/QC Dept. is responsible for storing and testing the
sample in accordance with the storage condition and the
valid test method.
The samples are taken out of the storage prior to the
planned testing date, and kept at 5
o
C until the time for
analysis.
The analytical work should be concluded not later than
4 weeks after the samples have been out of storage.
The testing procedure is: No. XXXX.and the parameters
to be tested are as follows:
a. Physical test
- appearance - average weight
- dissolution - disintegration time
- hardness - friability
- water content
b. Content : Paracetamol
c. Degradation Product : p-aminophenol
3. Number of Samples (of one batch / storage
condition)
3.1. Accelerated Test
Appearance : 0* tablets
water content : 10 tablets
disintegration : 6 tablets
dissolution : 6 tablets
content & impurity : 10 tablets
hardness : 10 tablets
friability : 50 tablets

92 tablets ~ rounded to 100 tablets
number of testing : 4 times
3.2. Real Time Stability Study
Appearance : 0*
water content : 10 tablets
disintegration : 6 tablets
dissolution : 6 tablets
content & impurity : 10 tablets
hardness : 10 tablets
friability : 50 tablets

92 tablets ~ rounded to100 tablets
number of testing : 9 times
4. Report Content :
1. Responsibility
2. Summary
3. Objective
4. Test Material
5. Composition
6. Packaging
7. Storage condition and testing materials (Schedule)
8. Analytical Procedures
9. Reference Standard
10. Results
10.1. Physical Stability
10.2. Chemical Stability
10.2.1. Stability under real time storage condition
10.2.2. Stability under accelerated storage condition
11. Discussion/Conclusion
12. Test result in tabular form
5. Schedule for Stability Study
ANALYTICAL PROCEDURES
The stability tests on Paracetamol were performed
according to the control tests of USP.
In the course of the stability testing the main
emphasis was put on the stability relevant test
items as listed below:
RESULTS
Physical Stability
The physical stability of Paracetamol tablet 500 mg proved to be
unchanged after storage up to 60 months at 30oC/75% RH and
after 6 months under accelerated conditions at 40oC/75% RH.
The result obtained for the test items "appearance" was not
changed significantly.
Chemical Stability
Stability under Real time Conditions
Storage for up to 60 months at 30oC/75% RH had no
significant effect on the chemical stability of the drug product.
With regard to test item "Organic Impurity" only slight changes
were observed. The p-aminophenol concentration was below
0.005%. The content of paracetamol did not change
significantly after storage under real time conditions
compared to initial assay of the batches.
Stability under Accelerated Conditions
Storage under accelerated conditions for 6 months did not
effect the chemical stability. The content of paracetamol was
not significantly changed compared to the initial value of the
batches.
Summary of Stability Study Result
CONCLUSIONS
Storage under real time testing conditions causes
insignificant change of assay results of
paracetamol. Significant changes in physical and
chemical stabilities were not observed. Since the
long-term data and accelerated data show little or
no change over time and little variability, a statistical
analysis is considered unneecessary.
Shelf-life:
Based on the result data the shelf-life has been
established for five years.
Storage Directions:
The product can be labelled with Store below
30oC
Guidance for Industry Q1A(R2) Stability
Testing of New Drug Substances and Products
(ICH)

Guidance for Industry Q1B Photostability
Testing of New Drug Substances and Products

Stability testing of active substances and
pharmaceutical products (WHO)