Anda di halaman 1dari 7

Dosis yang Lebih Tinggi Dibandingkan Dosis yang Lebih Rendah Dari

Terapi Antiviral Dalam Pengobatan Infeksi Herpes Zoster Pada Orang Tua:
Studi Kohort Berbasis Populasi Retrospektif Cocok

Latar Belakang: Lebih tinggi dibandingkan dosis yang lebih rendah dari obat
antivirus yang digunakan untuk mengobati infeksi herpes zoster dapat
menyebabkan lebih banyak kejadian efek samping obat pada orang dewasa yang
lebih tua, terutama mereka dengan penyakit ginjal kronis.
Metode: Kami melakukan studi retrospektif cocok berdasarkan populasi kohort
orang dewasa yang lebih tua (rata-rata 77 tahun) di Ontario, Kanada yang dimulai
pada rawat jalan pengaturan yang lebih tinggi (n = 23,256) atau lebih rendah (n =
3.876) dosis salah satu dari tiga antivirus oral untuk pengobatan herpes zoster
antara 2002 dan 2011 hasil utama adalah rawat inap dalam waktu 30 hari dengan
bukti computed tomography (CT) scan kepala (proxy untuk neurotoksisitas akut).
Hasil sekunder adalah 30 hari semua penyebab kematian..
Hasil: Yang lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah dari obat
antivirus tidak berhubungan dengan peningkatan risiko rawat inap dengan CT
scan mendesak kepala (247 [1.06%] acara dengan dosis yang lebih tinggi
dibandingkan 43 [1.11%] acara dengan dosis yang lebih rendah, risiko relatif 0.96
, 95% interval kepercayaan 0,69-1,33, p-value 0.79) dan tidak terkait dengan
risiko yang lebih tinggi dari semua penyebab kematian (63 [0.27%] kejadian
versus 15 [0.39%] kejadian, risiko relatif 0.70, 95% confidence interval 0,40-1,23,
p-value 0.21). Hasil yang konsisten di semua subkelompok, termasuk yang
dengan dan tanpa penyakit ginjal kronis.
Kesimpulan: Memulai lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah
dari obat antivirus untuk pengobatan herpes zoster tidak berhubungan dengan
peningkatan risiko kejadian efek samping obat. Temuan mendukung keamanan
obat ini pada orang dewasa yang lebih tua saat ini ditentukan dalam perawatan
rutin.

Latar Belakang
Acyclovir, valacyclovir (pro-obat yang dimetabolisme menjadi asiklovir),
dan famciclovir diresepkan untuk pengobatan infeksi herpes zoster [1,2]. Obat ini
biasanya diresepkan untuk orang dewasa yang lebih tua yang beresiko reaksi obat
yang merugikan berhubungan dengan dosis, terutama neurotoksisitas dengan
delirium [3,4]. Pada pasien yang lebih tua dengan penyakit ginjal kronis,
rekomendasinya adalah untuk mengurangi dosis obat ini untuk mencegah
akumulasi sistemik dari penurunan eliminasi (Tabel 1) [5-12]. Ada banyak
laporan kasus dan seri kasus gejala neurologis akut reversibel, seperti delirium,
sehingga rumah sakit segera setelah mulai acyclovir, valacyclovir, atau
famciclovir [13-20]. Apakah penggunaan preferensial dosis rendah obat antivirus
meminimalkan risiko ini tidak diketahui. Oleh karena itu, kami melakukan
penelitian ini pasien yang lebih tua dengan infeksi herpes zoster untuk
menyelidiki apakah inisiasi yang lebih tinggi daripada dosis yang lebih rendah
dari obat antiviral oral dalam pengaturan rawat jalan dikaitkan dengan lebih
kejadian efek samping obat (neurotoksisitas, kematian) dalam waktu 30 hari dari
resep . Kami juga mempertimbangkan apakah adanya hubungan antara dosis dan
efek samping berbeda dengan adanya penyakit ginjal kronis.

Tabel 1 Dosis Antivirus Oral Untuk Herpes Zoster Akut Populer Referensi
Resep Obat

Metode
Desain dan pengaturan Kami melakukan penelitian ini di Institut Clinical Sciences
evaluatif (ICES) sesuai dengan protokol ditetapkan sebelumnya yang telah
disetujui oleh dewan etika penelitian di Sunnybrook Health Sciences Centre
(Toronto, Kanada). Peserta informed consent tidak diperlukan untuk penelitian
ini. Kami melakukan, berdasarkan populasi, studi kohort retrospektif cocok orang
dewasa yang lebih tua menggunakan database kesehatan terkait di Ontario,
Kanada. Ontario memiliki sekitar 13 juta penduduk, 2 juta di antaranya berusia 65
tahun atau lebih [21]. Warga memiliki akses universal terhadap pelayanan rumah
sakit dan jasa dokter dan mereka yang berusia 65 tahun atau lebih memiliki
cakupan obat resep universal. Pelaporan penelitian ini mengikuti pedoman yang
ditetapkan untuk studi observasional (file tambahan 1: Tabel S1) [22].

Sumber Data
Kami dipastikan karakteristik pasien, penggunaan narkoba, informasi kovariat,
dan data hasil menggunakan catatan dari enam database. Kami memperoleh
statistik vital dari Terdaftar Orang Database (RPDB), yang berisi informasi
demografis pada semua warga Ontario pernah mengeluarkan kartu sehat. Kami
menggunakan Ontario Manfaat Obat (ODB) database untuk mengidentifikasi
penggunaan obat resep, termasuk pengeluaran tanggal, jumlah pil, dosis, dan
jumlah hari yang disediakan. Database ini berisi catatan yang sangat akurat dari
semua resep rawat jalan dibagikan kepada pasien berusia 65 tahun atau lebih,
dengan tingkat kesalahan kurang dari 1% [23]. Kami mengidentifikasi informasi
diagnostik dan prosedural pada semua rawat inap dan kunjungan ruang gawat
darurat dari Canadian Institute for Health Information Discharge database Abstrak
(CIHI-DAD) dan Ambulatory Perawatan Sistem Pelaporan Nasional (NACRS),
masing-masing. Kami memperoleh informasi kovariat dari Rencana Asuransi
Kesehatan Ontario (OHIP) database, yang mencakup klaim kesehatan untuk rawat
inap dan rawat jalan dokter layanan. Kami menggunakan ICES Dokter Database
(IPDB) untuk memastikan informasi resep obat antivirus. Sebelumnya, kami telah
menggunakan database ini untuk penelitian kesehatan kejadian efek samping obat
dan hasil kesehatan, termasuk asiklovir diinduksi cedera ginjal akut [24-26].
Dengan pengecualian antivirus resep khusus dan kuintil pendapatan (hilang dalam
14,5% dan 0,4% dari pasien, masing-masing), database yang lengkap untuk semua
variabel yang digunakan dalam penelitian ini. Mengingat kemampuan database
kami untuk menangkap aktivitas kesehatan di seluruh provinsi, satu-satunya
kerugian untuk menindaklanjuti akan jika pasien beremigrasi dari Ontario (tingkat
diperkirakan kurang dari 1% per tahun) [27]. Kode Database yang digunakan
dalam analisis didefinisikan dalam file tambahan 1: Tabel S2.

Pasien
Kami membentuk kelompok warga berusia 66 tahun di Ontario, Kanada yang
mengisi rawat jalan resep baru dengan pasokan 7-hari untuk acyclovir oral,
valacyclovir, atau famciclovir dari April 2002 sampai Desember 2011, periode
yang mencakup 9 tahun. Kami membatasi analisis kami kepada mereka yang
memiliki bukti diagnosis herpes zoster pada 90 hari sebelum atau 30 hari setelah
waktu resep (kode basis data diagnosis yang disajikan dalam file tambahan 1:
Tabel S2). Tanggal resep memenuhi syarat pertama untuk antivirus studi menjabat
sebagai tanggal indeks untuk pasien itu dan menandai tanggal mulai dari tindak
lanjut. Kami dikecualikan pasien berikut dari analisis: i) mereka pada tahun
pertama mereka kelayakan untuk cakupan obat resep (umur 65) untuk
menghindari catatan obat yang tidak lengkap, ii) mereka yang tinggal di fasilitas
perawatan jangka-panjang karena penduduk mungkin memiliki episode sering
kebingungan atau delirium karena berbagai alasan, iii) mereka dengan stadium
akhir penyakit ginjal, iv) orang-orang yang memiliki resep untuk antivirus apapun
di sebelum 180 hari untuk menangkap penggunaan baru, v) orang-orang yang
memiliki resep untuk lebih dari satu jenis antivirus pada tanggal indeks untuk
membandingkan kelompok saling eksklusif, dan vi) orang-orang yang memiliki
rawat inap atau membubarkan diri pada tanggal indeks mereka atau debit rumah
sakit di sebelum dua hari untuk memastikan ini adalah resep antivirus rawat jalan
baru (sebagai pasien terus pengobatan antiviral dimulai di rumah sakit akan
memiliki resep antivirus mereka rawat jalan dibagikan pada hari yang sama atau
berikutnya dikeluarkan dari rumah sakit).
Untuk memilih dua kelompok pengguna antivirus yang wellbalanced pada
karakteristik awal kita diukur dalam penelitian ini, kami cocok setiap pengguna
dosis rendah dengan pengguna highdose pada 1: dasar 6 menggunakan variabel-
variabel berikut: umur (dalam waktu dua tahun), jenis kelamin , adanya penyakit
ginjal kronis, dan jenis antivirus yang ditentukan (acyclovir, valacyclovir, atau
famsiklovir). Di Ontario, algoritma divalidasi untuk penyakit ginjal kronis
mengidentifikasi orang dewasa yang lebih tua dengan median perkiraan laju
filtrasi glomerulus (eGFR) dari 38 mL / menit per (kisaran interkuartil 27-52) 1,73
m2, sedangkan ketiadaan mengidentifikasi mereka dengan eGFR median dari 69
mL / menit per 1,73 m2 (kisaran interkuartil 56-82) [28].



Dosis Antiviral
Untuk menyelaraskan dengan rekomendasi dalam obat resep referensi, dosis yang
lebih tinggi dari terapi antivirus didefinisikan sebagai setidaknya 4.000 mg / hari
untuk acyclovir, 3.000 mg / hari untuk valacyclovir, dan 1.500 mg / hari untuk
famciclovir. Dosis rendah terapi antivirus didefinisikan sebagai 3.200 mg / hari,
2.400 mg / hari, 1.600 mg / hari atau 800 mg / hari untuk acyclovir, 2.000 mg /
hari, 1.500 mg / hari, 1.000 mg / hari, atau 500 mg / hari selama valacyclovir, dan
1.000 mg / hari, 500 mg / hari, atau 350 mg / hari untuk famciclovir (Tabel 1).

Hasil
Kami mengikuti semua pasien selama 30 hari setelah tanggal indeks untuk
penilaian dua hasil pra-ditentukan. Hasil utama adalah rumah sakit dengan bukti
dari computed tomography (CT) Scan mendesak kepala dalam lima hari pertama
masuk (termasuk setiap scan yang dilakukan di ruang gawat darurat sebelumnya
pengakuan). Berdasarkan studi prospektif dari praktek klinis yang umum,
neuroimaging sering digunakan dalam evaluasi rutin pasien yang datang ke rumah
sakit akut bingung, bahkan di antara mereka yang tidak temuan neurologis fokal
atau trauma kepala [29-31]. Tidak seperti kode diagnostik untuk delirium akut,
penerimaan CT scan kepala baik dikodekan dalam sumber data kami (kode ini
memiliki sensitivitas yang tinggi dan spesifisitas untuk penerimaan pencitraan
seperti yang terkait dengan penggantian dokter) [32]. Kami juga diharapkan CT
scan mendesak kepala dilakukan untuk alasan yang tidak terkait dengan dosis
antivirus terjadi pada frekuensi yang sama dalam kelompok dosis yang lebih
tinggi dan lebih rendah; Oleh karena itu, tidak mempengaruhi perkiraan perbedaan
risiko. Kami telah menggunakan hasil ini CT scan mendesak kepala dalam studi
keamanan obat berbasis populasi lain untuk mengkarakterisasi risiko akibat obat
delirium [33]. Hasil sekunder kami adalah semua penyebab kematian. Kematian
secara akurat dikodekan dalam sumber data kami (sensitivitas 94%, nilai prediksi
positif 100%) [34].

Analisis statistik
Kami membandingkan karakteristik awal antara mereka meresepkan dosis
antivirus yang lebih tinggi atau lebih rendah menggunakan perbedaan standar
[35]. Metrik ini menggambarkan perbedaan antara kelompok berarti relatif
terhadap standar deviasi dikumpulkan dan dianggap sebagai perbedaan yang
berarti jika lebih besar dari 10%. Kami memperkirakan rasio odds dan interval
kepercayaan 95% untuk rawat inap CT scan kepala dengan dosis antivirus yang
lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah antivirus menggunakan
analisis regresi logistik kondisional (akuntansi untuk set cocok). Kami ditafsirkan
odds ratio sebagai risiko relatif yang tepat mengingat insiden rendah kejadian
yang diamati. Kami memeriksa risiko relatif antara dosis yang lebih tinggi dan
dosis yang lebih rendah (dosis rujukan) antivirus dan setiap hasil pertama di
seluruh cocok kohort dan kemudian dalam empat sub kelompok yang telah
ditentukan berdasarkan: usia, jenis kelamin, adanya penyakit ginjal kronis, dan
jenis antivirus. Kami memeriksa apakah risiko relatif berbeda antara subkelompok
menggunakan tes untuk interaksi. Kami melakukan semua analisis dengan
Analisis Statistik Software (SAS) versi 9.2 (SAS Institute Incorporated di Cary,
North Carolina, Amerika Serikat, 2008).

Hasil
Kami mengidentifikasi 77.381 orang dewasa yang lebih tua memenuhi syarat
yang telah ditentukan rawat jalan obat antivirus oral untuk pengobatan infeksi
herpes zoster (dosis yang lebih tinggi, n = 73.383 dibandingkan dosis yang lebih
rendah, n = 3998). Setelah pertandingan, ada total 27.132 pasien yang memenuhi
syarat yang 23.256 (85,7%) menerima dosis yang lebih tinggi antivirus dan 3876
(14,3%) menerima dosis antivirus yang lebih rendah (dosis rujukan). Diagram
pemilihan kohort direpresentasikan dalam file tambahan 1: Gambar S1.
Karakteristik dasar pasien sebelum dan setelah pertandingan disajikan pada Tabel
2 Setelah pertandingan, karakteristik dasar dari kelompok dua dosis yang hampir
identik (semua perbedaan standar untuk 17 variabel yang diukur antara kelompok
yang 8%). Usia rata-rata adalah 77 tahun (standar deviasi 7,1 tahun) dan 63%
adalah perempuan. Tiga-perempat dari resep ditulis oleh dokter perawatan primer
dengan 67% dari resep yang ditulis untuk valacyclovir. Dokter Spesialis Mata
diresepkan <1% dari antivirus dan <0,3% dari pasien memiliki diagnosis untuk
herpes zoster yang melibatkan mata.

Tabel 2 Karakteristik awal


Dibandingkan dengan menurunkan dosis antivirus, inisiasi dosis antivirus yang
lebih tinggi tidak dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari rawat inap dengan
mendesak CT scan kepala (247 [1.06%] acara dengan dosis yang lebih tinggi
dibandingkan 43 [1.11%] acara dengan dosis yang lebih rendah, relatif risiko
0,96, 95% interval kepercayaan 0,69-1,33, p-value 0.79) (Tabel 3). Gambar 1
menyajikan hubungan antara dosis antivirus dan hasil utama dalam empat sub
kelompok yang telah ditentukan: usia, jenis kelamin, adanya penyakit ginjal
kronis, dan jenis antivirus. Tidak ada hubungan antara dosis antivirus dan rumah
sakit dengan mendesak CT scan kepala di salah satu sub-kelompok, termasuk
orang-orang dengan dan tanpa penyakit ginjal kronis (nilai p untuk interaksi 0,25).
Ada juga tidak ada perbedaan antara kelompok dua dosis dalam kejadian semua
penyebab kematian (63 [0.27%] acara dengan dosis yang lebih tinggi
dibandingkan 15 [0.39%] acara dengan dosis yang lebih rendah, risiko relatif
0.70, 95% interval kepercayaan 0,40-1,23 , p-value 0.21) (Tabel 3).

Diskusi
Dalam penelitian berbasis populasi ini lebih dari 27.000 pasien yang lebih tua,
kami tidak menemukan hubungan antara memulai pengobatan antivirus oral untuk
herpes zoster pada yang lebih tinggi dibandingkan dosis yang lebih rendah dan
risiko masuk rumah sakit dalam waktu 30 hari dengan bukti adanya CT scan
mendesak kepala. Sebuah asosiasi serupa diamati pada pasien dengan dan tanpa
penyakit ginjal kronis, meskipun mengingat jumlah kecil pasien dengan penyakit
ginjal kronis, perkiraan yang kurang tepat dengan interval kepercayaan yang lebih
luas. Risiko 30 hari kematian juga tidak berbeda antara kelompok dua dosis.
Acyclovir, valacyclovir, dan famciclovir umumnya diresepkan antivirus
yang digunakan dalam perawatan rawat jalan rutin untuk pengobatan infeksi
herpes zoster pada orang tua. Dalam uji coba terkontrol secara acak, obat ini sama
efektif dalam mengurangi durasi dan keparahan painfullesions, mencegah
komplikasi, dan mengurangi frekuensi kekambuhan [1,2]. Sebuah efek samping
diketahui obat ini antiviral oral adalah neurotoksisitas [13-20]. Gejala
neurotoksisitas akibat obat termasuk tremor, kebingungan, halusinasi, dan koma
dan sering bisa sulit untuk membedakan dari herpes ensefalitis. Dengan antivirus
ini, gejala biasanya terjadi dalam beberapa hari inisiasi obat dan umumnya
menyelesaikan dengan penghentian obat. Dalam satu seri kasus 35 pasien dengan
gejala neuropsikiatri selama pengobatan asiklovir, faktor risiko termasuk usia
yang lebih tua, adanya penyakit ginjal kronis, dan co-pemberian obat berpotensi
neurotoksik lainnya [13].
Mengingat hasil dari studi farmakokinetik sebelumnya dan laporan kasus,
kami prihatin kita akan mengamati peningkatan risiko efek samping utama ketika
dosis yang lebih tinggi daripada yang lebih rendah dari obat antivirus dimulai
pada orang dewasa yang lebih tua, terutama mereka dengan penyakit ginjal kronis
bersamaan. Temuan dari penelitian ini adalah meyakinkan dan mendukung
keamanan obat ini pada orang dewasa yang lebih tua seperti saat ini ditentukan
dalam perawatan rutin.
Studi kami memiliki sejumlah kekuatan. Untuk pengetahuan kita, itu
adalah penilaian berbasis populasi pertama dari hasil yang merugikan dari dosis
yang lebih tinggi dibandingkan pengobatan antivirus dosis yang lebih rendah.
Penelitian ini dimungkinkan oleh manfaat perawatan kesehatan universal provinsi
kami, yang memberikan informasi pada semua pertemuan perawatan kesehatan
untuk semua Ontarians termasuk catatan akurat dari resep rawat jalan untuk
pasien yang lebih tua. Akibatnya, ada sejumlah besar pasien yang menerima resep
antivirus dan ini tersedia presisi yang baik untuk perkiraan yang diperoleh untuk
hasil primer (ada lebih dari 200 peristiwa dan interval kepercayaan 95% untuk
jalur perkiraan hasil primer adalah 0,69-1,33 ; percaya diri mengesampingkan
risiko 1,4 atau lebih tinggi).
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Untuk alasan kelayakan,
dalam penelitian retrospektif ini, kami mengandalkan neuroimaging mendesak
dalam sumber data yang tersedia sebagai proxy untuk diagnosis status mental akut
diubah. Sebuah metodologi disukai akan menjadi studi prospektif dengan
independen ajudikasi hasil dibutakan dan langkah-langkah seri rinci fungsi
kognitif. Dalam upaya tersebut, nilai fungsi ginjal juga bisa direkam, daripada
algoritma divalidasi untuk penyakit ginjal kronis seperti yang digunakan dalam
penelitian kami. Kami didorong oleh kesamaan ditandai dalam karakteristik awal
setelah pencocokan dan konsistensi hubungan yang diamati antara berbagai
subkelompok. Namun, dalam penelitian kami dosis antivirus tidak secara acak,
dan dengan semua studi observasional, kami mungkin telah gagal untuk
memperhitungkan variabel pengganggu yang penting diketahui atau tidak terukur.
Kohort kami terdiri dari pasien di atas usia 65 tahun. Hal ini meyakinkan bahwa
99% dari pasien usia lanjut dalam perawatan rutin tidak hadir ke rumah sakit
dengan mendesak CT scan kepala setelah penggunaan kedua dosis antivirus oral.
Sementara kita tidak belajar pasien yang lebih muda dalam penelitian ini, insiden
efek samping yang diharapkan menjadi lebih sedikit.

Kesimpulan
Dalam penelitian ini, memulai lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang lebih
rendah dari obat antivirus untuk pengobatan herpes zoster tidak berhubungan
dengan peningkatan risiko kejadian efek samping obat. Temuan mendukung
keamanan obat ini pada orang dewasa yang lebih tua saat ini ditentukan dalam
perawatan rutin.