Pembuatan Lidokain HCl dan epinefrin dalam bentuk sediaan injeksi sebagai anastesi

lokal
http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-
sebagai-anastesi-lokal/
Posted in Herbal | 0 comment
BAB I
PENDAHLAN

!"! Latar Belakang
Sediaan parenteral volume kecil atau Small Volume Parenteral (SVP adalah larutan dengan
volume kecil !ang digunakan untuk injeksi dan dikemas pada "adah #$$ ml atau kurang (%SP
&'. Salah satu contoh sediaan parenteral volume kecil adalah anastesi lokal.
Perkembangan anestesi lokal hampir sejalan dengan anestesi umum. Seperti haln!a anestesi
umum( maka perkembangan anestesi lokal juga dimulai dari bentuk sederhana. )nestesi lokal
pertama adalah kokain( !aitu suatu alkaloid !ang diperoleh dari daun suatu tumbuhan alang-
alang di pegunungan )ndes (Peru( !ang pertama kali digunakan sebagai penghilang rasa n!eri
pada pengobatan mata( kemudian pada kedokteran gigi. Sejak tahun #*+' dikembangkan
anestetik lokal secara sintesis dan ditemukan prokain dan ben,okain pada tahun #+$-( !ang
disusul oleh ban!ak derivat lain seperti tetrakain( butkain( dan chincokain. .emudian muncul
anestetik lokal seperti lidokain (#+/0( mepivakain (#+-0( prilokain (#+1&( dan bupivakain
(#+10 (2atterall and 3ackie( '$$1.
S!arat untuk sediaan anestesi lokal !ang digunakan pada bidang kedokteran gigi diantaran!a :
memiliki aktivitas !ang tinggi( !ang dapat menjamin anastesi !ang komplit untuk seluruh
treatment gigi 4 memiliki onset (mula kerja !ang cepat4 masa kerja !ang adekuat( dalam rentang
&$-1$ menit4 toksisitas sistemik !ang lemah4 memiliki perbadingan efikasi !ang lebih tinggi
dibanding toksisitasn!a4 dan reaksi efek samping !ang lemah (5ahn( '$$#.
.onsentrasi anastesi lokal !ang digunakan pada bidang kedokteran gigi cukup besar( karena
volume !ang dapat diinjeksikan ke mukosa terbatas. )nestesi lokal umumn!a dikombinasi
dengan vasokonstriktor terutama epinefrin dengan konsentrasi bervariasi mulai dari -6g/ml
(#:'$$.$$$ sampai '$6g/ml (#:-$.$$$. .ombinasi anatesi lokal dengan vasokonstriktor akan
memperpanjang masa kerja dari anestesi dan mengurangi laju absorpsi pada tempat pen!untikan
untuk mengurangi potensi toksisitas sistemik (5ahn( '$$#.
7idokain adalah aminoeth!lamida !ang merupakan obat pilihan utama untuk anestesi permukaan
maupun infiltrasi. 7idokain adalah anestetik lokal kuat !ang digunakan secara luas dengan
pemberian topikal dan suntikan. )nestesi terjadi lebih cepat( lebih kuat( lebih lama( dan lebih
ekstensif daripada !ang ditimbulkan oleh prokain. (2atterall and 3ackie( '$$1.
3utu daripada anestesi lokal dipengaruhi oleh bentuk formulasi obat( penambahan
vasokonstriktor( penga"et dan antioksidan. .ombinasi lidokain dengan epinefrin sebagai
vasokonstriktor akan memperpanjang masa kerja dari lidokain dan mengurangi potensi oksidasi
toksisitas. 8osis lidokain !ang digunakan pada bidang kedoteran gigi adalah '9 dengan
epinefrin # : *$.$$$.
S!arat dari sediaan parenteral adalah steril( bebas partikel( dan bebas pirogen. Sterilitas dapat
diartikan suatu kondisi !ang bebas dari mikroba viabel ()nonim( #++-. .ondisi steril pada
sediaan tidak dicapai han!a dengan mengandalkan proses sterilisasi sediaan( akan tetapi harus
ditangani sejak a"al mulai dari bahan baku dan pemba"a !ang memenuhi pers!aratan( fasilitas
peralatan !ang digunakan( ruangan !ang memenuhi s!arat( personel !ang terlatih( proses
pembuatan( dan pengendalian mutu produk !ang dihasilkan.
Proses produksi merupakan salah satu aspek !ang sangat mempengaruhi mutu dari produk !ang
dihasilkan. %ntuk itu setiap tahapan dari proses produksi !ang dilakukan haruslah dimonitor
dengan baik agar standar mutu !ang diinginkan dapat tercapai. :una meminimalisir kontaminasi
pada saat pengisian dan pengemasan( maka dapat digunakan metode pencucian kemasan(
pengisian dan pengemasan sediaan injeksi ampul dalam satu line. 3etode ini memungkinkan
untuk menurunkan resiko kontaminasi larutan dari kemasan( karena ampul !ang telah
disterilisasi langsung diisi dengan produk dan ditutup langsung.
Pada pengembangan produk kali ini akan dikembangkan sediaan kombinasi lidokain dan
epinefrin sebagai anastesi lokal pada bidang kedokteran gigi dengan tehnik produksi
menggunakan mesin pencucian kemasan dan pengisian cairan injeksi dalam satu line untuk
mengurangi resiko kontaminasi.
!"# $ujuan
3engembangkan produk sediaan farmasi !ang mengandung bahan aktif lidokain ;2l dan
epinefrin dalam bentuk sediaan injeksi sebagai anastesi lokal
!"% &anfaat
3ahasis"a mendapatkan gambaran bagaimana obat dirancang( scale up( sampai dengan proses
registrasin!a.
BAB II
$IN'AAN P($A)A
#"! (ediaan Parenteral
#"!"! Definisi sediaan parenteral
Sediaan parenteral adalah sediaan steril !ang dimaksudkan untuk pemberian secara injeksi( infus(
atau implan dalam tubuh. <stilah parenteral berasal dari bahasa =unani !aitu para !ang berarti
disamping dan enteron !ang berarti adalah usus( keduan!a menunjukkan sesuatu !ang diberikan
diluar usus dan tidak melalui sistem pencernaan makanan. ()nsel( #+*+

#"!"# )euntungan dan kerugian sediaan parenteral
.euntungan pemberian sediaan dengan cara parenteral diantaran!a !aitu :
%ntuk obat-obat !ang rusak atau dinonaktifkan dalam sistem saluran pencernaan atau tidak
diabsorbsi dengan baik( dapat diberikan dengan cara ini untuk mandapatkan respon !ang
memuaskan
8apat digunakan untuk obat-obat !ang diinginkan absorbsi !ang segera( misal pada keadaan
darurat
.adar obat dalam darah !ang dihasilkan jauh lebih bisa diramalkan
%ntuk pengobatan dimana penderita tidak dapat menerima obat secara oral
Sedangkan kerugian dari pemberian secara parenteral !aitu sekali obat diinjeksikan( tidak dapat
ditarik kembali( hal ini berarti sekali ,at berada dalam jaringan atau ditempatkan langsung ke
dalam darah maka penghilangan obat !ang jika diperlukan karena efek !ang tidak diinginkan
atau karena toksik atau suatu kelebihan dosis karena tidak hati-hati adalah paling sukar.

#"!"% (ediaan Injeksi
<njeksi (injectio > membuang ke dalam adalah sediaan steril berupa larutan( emulsi( atau serbuk
!ang harus dilarutkan atau disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan( !ang disuntikkan
dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit. ?iasan!a dibuat dalam bentuk
dosis tunggal atau dalam dosis ganda.

#"# $injauan $entang Lidokain HCl
#"#"! (ifat fisika kimia
@ama .imia : '-(8ieth!lamino-@-('(1-dimeth!lphen!lacetamide .
Pemerian : serbuk kristalin ber"arna putih atau kristal bening( tidak
?erbau (%SP &'4 S"eetman( '$$+.
p; : /($$ A -(- (untuk larutan $(-9 dalam air bebas 2B'
Citik lebur : 0/-0+D2 (%SP &'4 S"eetman( '$$+
.elarutan : sangat larut dalam air( mudah larut dalam alkohol( larut dalam
kloroform dan tidak larut dalam eter (S"eetman( '$$+.
<nkompatibilitas : 8alam larutan inkompatibel dengan ampotericin ?( sulfadia,ine sodium(
methoheEital sodium( cefa,olin sodium atau penitoin sodium. .2l bereaksi dengan trifluoride(
asam sulfat dan( kalium. Bbat asam stabil seperi epinefrin ;2l( norepinefrin acid tartrate( atau
isoprenalin dapat rusak dalam beberapa jam dalam campuran dengan larutan lidokain ;2l dapat
meningkatkan p; larutan diatas p; stabilitas maksimum. Pencampuran !ang dibuat tanpa
persiapan harus segera digunakan setelah dipreparasi (S"eetman( '$$+.
Stabilitas : 7idokain !ang mengandung larutan dapar cardioplegic dapat berkurang
kadarn!a bila disimpan dalam "adah PV2 pada suhu lingkungan( tetapi tidak bila disimpan pada
suhu /D2. Pengurangan tampak pada sorpsi !ang tergantung p; pada lidokain !ang disimpan di
"adah plastic dan tidak akan terjadi bila disimpan dalam "adah gelas (S"eetman( '$$+.

#"#"# $injauan farmakologi dan farmakokinetik
7idokain sebagai anastesi lokal !ang merupakan turunan amida( digunakan untuk infiltrasi
anastesi dan regional nerve block. 3empun!ai onset cepat dan efek anastesi dapat diperoleh
dalam beberapa menit dan lama kerjan!a intermediate. Bnset dan duration of action lidokain
ditingkatkan dengan penambahan vasokonstriktor sehingga absorpsi ke sirkulasi dari tempat
pen!untikan berkurang. 8osis lidokain !ang digunakan untuk anastesi local tergantung tempat
pen!untikan dan prosedur !ang digunakan. .etika diberikan bersamaan dengan epinefrin( dosin
tunggal maksimum !ang disarankan adalah -$$ mg( sedangkan tanpa epinefrin rekomendasi
dosis tunggal maksimum di %. '$$ mg dan di %S) &$$ mg( kecuali untuk spinal anstesi.
7arutan lidokain hidrochlorida !ang mengandung epinefrin #:'$$.$$$ digunakan untuk infiltrasi
anastesi dan pemblok saraf termasuk epidural blok( konsentrasi tinggi dari epinefrin jarang
diperlukan( kecuali untuk kedokteran gigi( !ang mana larutan lidokain hidroclorida dengan
epinefrin # : *$.$$$ sering digunakan. 8osis harus dikurangi pada anak-anak( pada orang tua(
dan pada orang debil (S"eetman( '$$+.
8osis individual !ang direkomendasikan sebagai anastesi local di %S):
<nfiltrasi anastesi perkutan : --&$$ mg (#-1$ ml larutan $(-9 atau &$ ml larutan #9
Peripheral nerve block : tergantung rute pemberian. %ntuk brachial peEus block ''--&$$ mg (#--
'$ ml dengan menggunakan larutan #(-9( untuk intercostals nerve block &$ mg (& ml larutan
#9( paracervical block #9 larutan #$$ mg (#$ ml pada tiap sisi( diulang tidak lebih dari +$
menit( untuk paravertebral block #9 larutan digunakan dengan dosis &$--$ mg (&-- ml( larutan
#9 direkomendasikan untuk pudendal block pada dosis #$$ mg (#$ ml pada tiap sisi. %ntuk
retrobulbar block dengan larutan /9 mungkin digunakan pada dosis #'-'$$ mg (&-- ml.
S!mpathetic nerve block : dianjurkan dengan larutan #9( dosis -$ mg (- ml untuk cervical
block dan -$-#$$mg (--#$ ml untuk lumbal block.
Fpidural anastesi : '-& ml larutan dibutuhkan untuk masing-masing dermatome sebagai anastesi(
tetapi dosis total umumn!a dan konsentrasi !ang dianjurkan adalah : lumbar epidural '-$-&$$
mg ('--&$ml larutan #9 untuk analgesik (S"eetman( '$$+.

Garmakokinetik :
7idokain diabsorpsi dari saluran cerna( membran mukosa dan melalui kulit !ang terluka.
)bsorpsi melalui keseluruhan kulit sangat lemah. )bsorpsin!a sangat cepat dari tempat
pen!utikan termasuk otot. Setelah melalui pemberian intravena lidokain didistribusikan secara
cepat dan luas ke dalam jaringan perfusi !ang tinggi !ang diikuti dengan redistribusi kedalam
otot skeletal dan jaringan adipose. 7idokain terikat dengan protein plasma termasuk H#-acid
g!cloprotein ()):. 7uas ikatan bervariasi sekitar 119. <katan plasma protein lidokain
tergantung konsentrasi dari lidokain dan )):. ?eberapa perubahan pada konsentrasi dari )):
dapat berdampak besar pada konsentrasi plasma dari lidokain (S"eetman( '$$+.
.onsentrasi plasma berkurang secara cepat setelah pemberian intravena dengan a"al "aktu &$
menit( "aktu eliminasi #-' jam tetapi dapat lebih panjang jika infus diberikan selama lebih dari
'/ jam atau bila hepatic blood flow berkurang (S"eetman( '$$+.
7idokain dimetabolisme secara luas di liver dan perubahan pada fungsi liver atau hepatic blood
flow dan men!ebabkan efek !ang signifikan pada farmakokinetika dan pers!aratan dosisn!a.
First-pass metabolism n!a adalah luas dan bioavailibilitasn!a sekitar &-9 setelah pemberian
oral. 3etabolisme di liver cepat dan sekitar +$9 dari dosis !ang diberikan didealkilasi menjadi
bentuk monoeth!lgl!cineE!lidide dan gl!cuneE!lidide. .edua metabolit tersebut berperan pada
efek terapetik dan toksik lidokain dan karena half-live n!a lebih lama dibanding lidokain(
akumulasi( terutama gl!cineE!lidide dapat terjadi selama infuse dalam jangka "aktu !ang lama.
3etabolisme !ang lebih cepat terjadi dan metabolit diekskresikan di urin dengan tidak kurang
dari #$9 dari unchanged lidokain. Penurunan clearance dari lidokain ditemukan pada pasien
dengan gagal jantung( alcohol liver disease atau hepatitis kronis atau viral hepatitis. Bbat !ang
men!ebabkan penurunan hepatic blood flow atau obat !ang menginduksi metabolisme
mikrosomal en,im dapat berakibat pada clearance lidokain. :agal ginjal tidak berakibat pada
clearance dari lidokain tetapi akumulasi dari metabolit aktif dapat terjadi (S"eetman( '$$+.
Ffek samping : 2@S termasuk kebingunganm deprsi pernafasan dan konvulsi( hipotensi dan
bradikardi (S"eetman( '$$+.

#"% $injauan $entang Epinefrin
#"%"! (ifat fisika kimia
@ama .imia : (#5-#-(&(/-8ih!droE!phen!l-'-(meth!lamino ethanol
Pemerian : Serbuk kristal putih( ber"arna bila terpapar udara dan caha!a (%SP
&'( S"eetman( '$$+
.elarutan : Cidak larut dalam air( etanol +19 dan meth!len klorida( larut dalam
;2l (%SP &'( S"eetman( '$$+.
Citik lebur : '##-'#'D2 (%SP &'
Stabilitas : berubah "arna bila terpapar udara dan caha!a (%SP &'
#"%"% $injauan farmakologi
Fpinefrin adalah substansi endogen !ang diproduksi oleh kelenjar adrenal dan memiliki efek
psikologis !ang penting. 8igunakan juga sebagai direct acting sympathomimetic. )gonis poten
pada H dan H adrenoreseptor( efek pada H adrenoreseptor lebih tampak meskipun dengan dosis
!ang kecil. Ffek utama dari epinefrin tergantung dosis dan termasuk :
- 3eningkatkan kecepatan dan kerja jantung : kontraksi (dengan dosis kecil meningkatkan
tekanan sistolik( mengurangi tekanan diastole( keseluruhan tegangan perifer menurun( tetapi
dengan dosis besar tekanan sistole dan diastole meningkat sebagai stimulasi dari peningkatan
tegangan perifer reseptor alfa perifer.
- 3eningkatkan aliran darah ke otot (berkurang dengan dosis tinggi( menurunkan aliran darah
ke ginjal( mukosa dan kulit( efek langsung terhadap aliran darah ke cerebral namun kecil.
- 5elaksasi otot polos bronki
- ;!perglikemi dan meningkatkan konsumsi oksigen karena efek metabolik
Fpinefrin sering ditambahkan pada anastesi lokal untuk memperlambat difusi dan absorpsi(
untuk memperpanjang durasi efek( dan mengurangi toksisitas. .adar !ang biasa digunakan
adalah # dalam '$$.$$$ (- mcg/ml( epinefrin tidak boleh ditambahkan ketika terkait jantung(
telinga( hidung( penis( atau scrotum karena resiko dari iskemi jaringan nekrosis. .onsentrasi
lebih dari # dalam *$.$$$ (#'(- mcg/ml biasa digunakan oleh dokter gigi !ang mana dosis total
!ang diberikan kecil (S"eetman( '$$+.
#"* $injauan $entang Ba+an $amba+an
#"*"! Asam sitrat
)sam sitrat secara luas digunakan pada formulasi sediaan farmasi atau pada produksi makanan(
terutama untuk adjust p; pada larutan. Selain itu juga sebagai acidifying agent( antioksidan(
chelating agent dan penga"et. 8alam injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin( asam sitrat digunakan
sebagai stabilisator (5o"e et al( '$$+.
Sifat fisikokimia asam sitrat adalah:
- .arakteristik : Serbuk kristal putih( tidak berbau.
- p.a # : &( #'* pada '-
o
2
- p.a ' : /(01# pada '-
o
2
- p.a & : 1(&+1 pada '-
o
2
- 3elting point : #-&
o
2
- 8ensitas : #(1- g/cm&
- .elarutan : larut dalam #: # etanol (+-9( larut dalam # : # bagian air( sedikit larut
dalam eter.
- Stabilitas : ?ila dipanskan hingga /$D2 maka akan kehilangan airn!a. Pengenceran
dengan larutan aIua dapat men!ebabkan fermentasi. 8isimpan dalam "adah dingin dan kering
- <nkompatibiitas : 8engan potasium tartrat( karbonat dan bikarbonat( asetat dan sulfida.
8engan oksidator( reduktor( basa( dan nitrat.
(5o"e et al, '$$+

#"*"# (odium c+lorida ,NaCl-
@a2l secara luas digunakan pada formulasi sediaan parenteral dan nonparenteral(
penggunaann!a terutama sebagai pengisotonik larutan. .adar !ang digunakan sebagai
pengisotonik pada sediaan intravena atau ophthalmic H $(+9.
- .arakteristik : Serbuk kristal putih( kristal tidak ber"arna( berasa garam( pola
kristal berbentuk struktur kubus.
- p; : 1(0-0(&
- ?oiling point : #/#&D2
- 3elting point : *$/D2
- 8ensitas : $(+& g/cm
&



(


#($+ g/cm
&
(mampat
- .elarutan : sedikit larut dalam etanol ( # : '-$ dalam etanol (+-9( #:#$
dalam gliserin( #: '(* dalam air( #: '(1 dalam air (#$$D2 .
- Viskositas : #(#+ mPas (#(#+ cP untuk larutan #$9 b/v
- Stabilitas :7arutan @a2l dalam aIua stabil tetapi dapat men!ebabkan
peruraian pada partikel gelas tipe tertentu. 7arutan @a2l dapat disterilisasi dengan autoklaf atau
filtrasi. Pen!impanan material @a2l pada "adah tertutup( sejuk dan kering.
- <nkompatibilitas : 7arutan @a2l korosif pada besi. ?ereaksi membentuk presipitat
dengan perak( timah dan garam merkuri. .elarutan dari penga"et met!l paraben berkurang pada
larutan @a2l (5o"e et al, '$$+.

#"*"% Na metabisulfit
@a metabisulfit digunakan sebagai antioksidan pada formulasi sediaan oral( parenteral dan
topikal dengan kadar $($#-#($9 b/v dan pada kosentrasi kira-kira '09 b/v pada injeksi
intramuskular. @a metabisulfit juga memiliki aktifitas antimikroba dan memiliki aktifitas besar
pada suasana asam( dan dapat juga digunakan sebagai penga"et pada sediaan oral seperti sirup.
- .arakteristik : .ristal prismatik( serbuk krital putih( berbau sulfur dioksida dan
asam serta berasa garam.
- p; : &(---($ pada larutan -9 b/v suhu '$D2
- 3elting point : #-$D2
- .elarutan : sedikit larut dalam etanol (+-9( mudah larut dalam gliserin( larut
dalam air # : #(+ dan # : #(' pada #$$D2
- Bsmolaritas : #(&*9 b/v larutan isoosmotik .
- Stabilitas : Paparan udara dan kelembaban men!ebabkan @a metabisulfit
teroksidasi menjadi @a sulfat dengan kristal !ang hancur. Penambahan asam kuat pada padatan
men!ebabkan peruraian sulfur dioksida. 7arutan !ang disterilisasi dengan autoklaf harus di isi
kedalam "adah !ang udaran!a telah diusir dan diisi dengan gas inert. Seperti nitrogen.
Penambahan dekstrosa pada larutan @a metabisulfit berakibat pada penurunan stabilitas dari
metabisulfit. ?ulk harus disimpan pada "adah tertutup( telindung dari caha!a( sejuk dan kering.
- <nkompatibilitas : @a metabisulfit dapat bereaksi dengan obat-obat simpatomimetik
dan obat lain derivat ortho atau para hidroksiben,il alkohol membentuk derivat asam sulfat !ang
sedikit berpengaruh atau tidak memiliki aktivitas farmakologi. Cerutama pada epinefrin dan
derivatn!a. Penambahan @a metabisulfit inkompatibel dengan kloramfenikol !ang
mengakibatkan reaksi !ang komplek. @a metabisulfit dapat bereaksi dengan rubber caps pada
vial multidose( oleh sebab itu dipretreatment dengan larutan @a metabisulfat (5o"e et al, '$$+.
#". Pencucian )emasan dan Pengisian Cairan Injeksi (atu Line
Setiap tahapan dalam proses pembuatan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrine harus dimonitor dan
dikendalikan agar resiko kontaminasi sekecil mungkin. Proses pencucian kemasan dan pengisian
larutan merupakan salah satu proses !ang harus mendapatkan perhatian ekstra. 3etode
pencucian kemasan dan pengisian cairan dalam satu line dicapai secara aseptik dalam suatu
tahapan !ang tak terputus tanpa terpapar oleh lingkungan !ang tidak steril selama proses.
3etode ini menerapkan pencucian kemasan( sterilisasi dan pendinginan "adah dalam satu mesin
dan dilanjutkan pengisian cairan dan penutupan "adah !ang masih satu line dengan proses
pencucian kemasan. 3etode ini merupakan tindak lanjut dari pengembangan standar sterilitas
!ang lebih tinggi.
.euntungan metode ini antara lain :
Jaminan sterilitas lebih tinggi
Jumlah mesin !ang dibutuhkan lebih sedikit
5esiko kontaminasi lebih renda


BAB III
/01&LA(I
%"! (pesifikasi produk
Sediaan injeksi 7idokain ;2l-epinefrin !ang akan dibuat diharapkan mempun!ai spesifikasi
sediaan seperti data diba"ah ini.
?entuk sediaan : <njeksi
Pemerian : 2airan jernih
?ahan tiap satuan dosis : 7idokain ;2l '9 dan epinefrin #:*$.$$$
5ujukan : %SP &'
.arakteristik fisika kima :
Volume sediaan : ' ml
p; : &(&--(-
logam berat : bebas dari logam berat
sterilitas : bebas dari mikroba
endotoksin : tidak lebih dari $('- F%/ml
Pengambilan sampel : metode random dengan rumus Hn K#
Pen!impanan : pen!impanan pada suhu diba"ah &$
o
2
Spesifikasi kemasan dan penandaan : kemasan dalam bentuk ampul
%"# /ormula
Perhitungan konsentrasi @a2l !ang harus ditambahkan agar sediaan isotonis
3etode .onsentrasi 3olekul
F32 > @ L M > ' L #$ > $($0&*
?3 '0$(*
> $(& A $($0&* > $(''1'
.onsentrasi @a2l > $(''1' L -*(- > 1(1# g/dl > $(119 b/v
Gormula serta bahan bahan !ang digunakan untuk membuat injeksi 7idokain ;2l-epinefrin
$abel" %"! /ormula (ediaan Injeksi Lidokain HCl2Epinefrin ,Elakain
3
-
@o .omponen ?ahan 9 penggunaan# ampul #$$$$ ampul
# ?ahan aktif
7idokain
;2lFpinefrin
' 9# : *$.$$$ /$ mg#- mcg
/$$ g#-$
mg
' Stabili,er )sam Sitrat $.$' 9 $./ mg / g
& Pengisotonis @a2l $(119 #&(' mg #&' g
/ )ntioksidan @a 3etabisulfit $($-9 # mg #$ g
- Pelarut MG< ad ' ml ad '$ 7


BAB I4
P10D)(I
*"! Prosedur pembuatan
Prosedur pembuatan Sediaan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin sebagai berikut:
*"!"! Penimbangan
7idokain ;2l : /$$ g
Fpinefrin : #-$ mg
)sam sitrat : / g
@a2l : #&' g
@a metabisulfit : #$ g
*"!"# Pembuatan
Pembuatan larutan injeksi 7idokain ;2l A epinefrin dilakukan di area bersih( dimana untuk
memasuki area bersih ini terlebih dahulu melalui ruang pen!angga. Produk larutan injeksi
7idokain ;2l A epinefrin disterilkan pada akhir proses. %ntuk proses pembuatan larutan dan
pen!iapan komponen sebelum pengisian dilakukan di kelas 8( sedangkan untuk proses pengisian
produk di ruangan kelas ).
a. Proses Mater Creatment
Sumber air !ang digunakan berasal dari sumur artesis !ang ditampung dalam storage tank. )ir
!ang digunakan untuk produksi harus memenuhi pers!aratan tingkat kesadahan !ang rendah.
Proses pretreatment bertujuan untuk menurunkan kesadahan air dari '$-'-
o
d; menjadi $
o
d;.
Raw water dari deep well( diinjeksi dengan 2hlorine sebelum memasuki raw water tank
bertujuan untuk membunuh bakteri. Setelah itu dialirkan menuju multimedia filter( untuk
menangkap partikel berukuran besar( kotoran lain sehingga dihasilkan raw water !ang jernih.
Selanjutn!a raw water dimasukkan water softener ke kolom resin anionik( berfungsi mengikat
kation 2a
'K
dan 3g
'K
. 8ihasilkan softened water dengan hardness $ Dd;.
Softened water diinjeksi dengan ntiscalant untuk mencegah timbuln!a endapan atau kerak4
ditampung ke dalam filtered "ater tank. 3enggunakan feed water pump( softened water
dinjeksi Sodium metabisulphite untuk menetralisir kandungan 2hlorine sebelum memasuki
cartridge filter berukuran -mm. 2hlorine dapat men!ebabkan kerusakan membran 5B (Reverse
!smosis. Feed water (softened water !ang sudah dinetralisir kandungan 2hlorine-n!a
dile"atkan membrane 5B# untuk menghasilkan permeate !ang akan ditampung ke dalam "reak
tank sebagai feed water Bsmotron (5B'. Bsmotron menghasilkan purified water dengan proses
softening( 5B dan #lectro-$eioni%ation (F8<. Purified water !ang dihasilkan ditampung ke
dalam purified water tank dan selanjutn!a disirkulasi kontin!u selama '/ jam dengan 7oopo
&main loop system'. 5B#( Bsmotron dan 7oopo merupakan sistem !ang terintegrasi. 7oopo
mensuplai kebutuhan purified water untuk produksi dengan parameter !ang selalu termonitor.
Purified water !ang diperoleh digunakan untuk feed "ater MG< dan Purified water didestilasi
menggunakan alat Ginn )Iua 0- (kecepatan 0- 7/jam dan mengalami destilasi / tingkat. )ir
!ang masuk( diuapkan( kemudian dikondensasi dan dipanaskan lagi pada kolom berikutn!a.
Proses ini diulang sampai / kali dan menghasilkan (ater For )njection !ang dapat digunakan
untuk produk parenteral karena bebas bakteri dan pirogen.
b. Proses Produksi
Prosedur pembuatan
Persiapan larutan pemba"a
- Pemeriksaan p; MG< (s!arat --0
- Periksa miEing tank
- Cambahkan MG< N +$9 dari volume akhir
Persiapan ,at aktif
- Cambahkan 7idokain ;2l ke dalam miEing tank( aduk hingga larut
- Cambahkan asam sitrat ke dalam miEing tank( aduk hingga larut dan homogen
- Cambahkan Fpinefrin ke dalam miEing tank( aduk hingga larut dan homogen
- 2ek p; (7idokain stabil pada p; /--
Persiapan bahan tambahan
- Cambahkan @a metabisulfit ke dalam miEing tank( aduk hingga larut dan homogen
- Cambahkan @a2l ke dalam miEing tank( aduk hingga larut dan homogen
- Cambahkan MG< sampai volume akhir
- 2ek p; sediaan &(&--(-. Jika p; tidak memenuhi adjust dengan #$9 ;2l atau
#$9 @a2l
Giltrasi larutan dengan membran pen!aring ukuran $(/- 6m
Pengemasan Primer
- Periksa ampul !ang telah dicuci dan disterilisasi
- Periksa kebersihan filling machine dan daerah disekitar filling dan sealing machine
- 7akukan pengisian cairan injeksi ke dalam ampul
Sterilisasi akhir
- 7akukan sterilisasi akhir dengan autoklaf suhu ##-D2 selama &$ menit
*"# )n Process *ontrol ,IPC-
*"#"! Pemeriksaan pH pada 5/I
2ara kerja 6
- ?ilas dan bersihkan elektrode p; dengan aIuadest lalu keringkan dengan tissue
- 2elupkan electrode dalam larutan dapar pembanding lalu catat hasiln!a (p;s
- ?ilas dan bersihkan lagi elektrode dengan aIuadest lalu keringkan dengan tissue
- 2elupkan elektrode dalam MG< lalu catat hasiln!a.
- S!arat p; MG< adalah --0

*"#"# Pemeriksaan kondukti7itas 5/I
- %kur suhu dan konduktivitas MG< dengan menggunakan konduktiviti meter !ang
tidak tergantung suhu.
- Pers!aratan konduktivit tidak melebihi !ang ada pada tabel
Suhu Pers!aratan konduktivitas
$ $(1
- $(*
#$ $(+
#- #($
'$ #(#
'- #(&
&$ #(/
&- #(-
/$ #(0
/- #(*
-$ #(+
-- '(#
1$ '('
1- '(/
0$ '(-
0- '(0
*$ '(0
*- '(0
+$ '(0
+- '(+
#$$ &(#

- S!arat konduktivitas MG< H #(&6S/ cm pada '-D2

*"#"% Pemeriksaan endotoksin
Prosedur 6
3asukkan ke dalam tabung reaksi (#$ mm E 0- mm atau vial uji sejumlah volume !ang telah
ditentukan dari control negative( kadar baku endotoksin( spesimen dan kontrol sediaan positif.
.ontrol positif berisi bahan !ang telah ditambahkan ?aku Pembanding Fndotoksin hingga H
tertentu. Cambahkan pereaksi 7)7 !ang telah dikonstitusi. 2ampur spesimen( inkubasi dalam
tangas air selama 1$ menit N ' menit pada suhu &0D N #D 2( tidak boleh ada gangguan dan secara
hati-hati diangkat untuk diamati.
5eaksi positf ditandai dengan terbentukn!a gel !ang stabil dan akan tetap melekat pada dasar
tabung bila dibalik #*$D. 5eaksi negatif ditandai dengan tidak terbentukn!a gel atau terbentuk
gel kental !ang akan terlepas dari dasar tabung bila dibalik #*$D.
Cetapkan titik akhir (uji positif !ang terakhir dalam satu seri kadar !ang menurun dari
endotoksin( spesimen( atau spesimen !ang telah ditambah endotoksin. 2atat kadar titik akhir (e(
tetapkan logaritman!a. ;itung rata-rata geometrik kadar titik akhir
Perhitungan kadar endotoksin (dalam unit per ml atau unit per g :
;itung kadar titik akhir (e untuk tiap seri pengenceran dengan mengalikan H dengan kebalikan
faktor pengenceran titik akhir. %ntuk MG< dipers!aratkan endotoksin O $.'- Fu/m7
(Farmakope )ndonesia ed+,, hal -./

*"#"* ji mikrobiologi
<P2 mikrobiologi dilakukan pada beberapa tahapan. 8iantaran!a <P2 proses washing dan
sterilisasi-depirogenasi ampul. Pemeriksaan dilakukan dengan menswab bagian mulut ampul
dengan batang swab !ang telah dicelupkan pada media steril dan menanamkan sebuah ampul
dalam media pada tabung reaksi. Pemeriksaan juga dilakukan pada lingkungan disekitar 7)G.

*"#". ji 4olume
)mbil - injeksi atau lebih( ambil isi tiap "adah dengan alat suntik hipodermik kering berukuran
tidak lebih dari & kali volume !ang akan diukur dan dilengkapi dengan jarum suntik nomor '#(
panjang tidak kurang dari '(- cm. :elembung udara dikeluarkan(masukkan sampel kedalam
gelas ukur( ukur volumen!a. Sediaan injeksi lidokain ;2l dan epinefrin (cairan encer dengan
volume !ang tertera pada penandaan adalah '($ ml maka kelebihan volume !ang dianjurkan
seban!ak $(#- ml (Farmakope )ndonesia ed+,, h+0.,,.

*"% 8C Pada produk jadi
*"%"! ji sterilitas
Inokulasi Langsung )e dalam &edia ji
Pindahkan cairan dari "adah uji menggunakan pipet atau jarum suntik steril. Secara aseptis
inokulasikan sejumlah tertentu bahan dari tiap "adah uji ke dalam tabung media. 2ampur cairan
dengan media tanpa aerasi berlebihan. <nkubasi dalam media tertentu seperti tertera pada
Prosedur %mum( selama tidak kurang #/ hari. )mati pertumbuhan media secara visual sesering
mungkin sekurang A kurangn!a pada hari ke &( atau ke / atau ke -( pada hari ke 0 atau hari ke *
dan pada hari terakhir dari masa uji.
Jika ,at uji men!ebabkan media menjadi keruh( sehingga ada atau tidakn!a pertumbuhan
mikroba tidak segera dapat ditentukan secara visual( pindahkan sejumlah memadai media
kedalam tabung baru berisi media !ang sama( sekurangn!a # kali antara hari ke & dan ke 0 sejak
pengujian dimulai. 7anjutkan inkubasi media a"al dan media baru selama total "aktu tidak
kurang dari #/ hari sejak inokulasi a"al.
(Farmakope )ndonesia ed+,, h+121

*"%"# ji partikel asing
8ilakukan secara visual dengan di ba"ah caha!a lampu dengan latar belakang "arna hitam
untuk melihat partikel "arna putih. Sedangkan untuk melihat partikel "arna hitam digunakan
latar belakang "arna putih. %ji partikel asing dilakukan pada seluruh "adah.

*"%"% Penetapan pH
Penetapan p; dengan menggunakan p; meter( spesifikasi sediaan dibuat p; - (rentang p; &(&-
-(-. %ntuk evaluasi( p; larutan dicek dengan menggunakan p; meter.
2ara kerja 6
- ?ilas dan bersihkan elektrode p; dengan aIuadest lalu keringkan dengan tissue
- 2elupkan elektrode dalam larutan dapar pembanding lalu catat hasiln!a (p;s
- ?ilas dan bersihkan lagi elektrode dengan aIuadest lalu keringkan dengan tissue
- 2elupkan elektrode dalam sediaan lalu catat hasiln!a.

*"%"* ji kebocoran
)mpul diletakkan dengan posisi terbalik dalam boE karton !ang telah dilapisi karton tebal(
kemudian divakum selama &$ menit. Jika terjadi kebocoran( maka setelah divakum( ampul akan
berada pada kondisi kosong akibat keluarn!a larutan pada saat proses vakum.

*"%". ji 9arna dan kejerni+an
Pemeriksaan visual: masukkan larutan sampel ke dalam tabung gelas uji !ang cocok dengan
latar belakang putih: larutan injeksi tidak ber"arna merah muda( dan tidak ada endapan. Jika ada
"arna kuning !ang teramati dalam larutan sampel( tentukan absorbansi larutan sampel( dan
larutan baku dalam #-cm sel dengan spektrofotometer pada panjang gelombang /1$ nm:
absorbansi larutan sampel tidak melebihi dari larutan baku.

*"%": ji pirogen
%ji pirogen dimaksudkan untuk membatasi resiko reaksi demam pada tingkat !ang dapt diterima
oleh pasien pada pemberian sediaan injeksi. Pirogenitas dilihat dari peningkatan suhu tubuh
kelinci.
Prosedur :
# .elinci ditempatkan satu ekor dalam satu kandang
'. )daptasi suhu '$D-'&D 2 tidak lebih dari 0 hari
&. ?eda suhu tak boleh P &
$
2 dari suhu !ang ditetapkan
/. Pengujian ulang untuk seekor kelinci harus H /* Jam
-. ?ila kenaikan suhu H $(1D 2( maka istirahat kelinci selama ' minggu
1. Perbedaan suhu antar kelinci dalam satu kelompok H #D2
0. Suhu masing-masing maksimum &+D2
*. Suntikkan larutan uji #$ ml per kg bb( melalui vena tepi telinga( & ekor
+. 5ekam suhu pada jam ke # dan jam ke &

Penafsiran hasil:
.enaikan suhu dianggap > nol
Cak satupun kelinci suhun!a naik H $(-D2
.alau ada !g naik lebih H $(-D2( diulang lagi dengan - kelinci( jadi total * kelinci
Cidak lebih dari & kelinci !ang naik $(-D2 atau lebih
Cotal kenaikan * kelinci harus H &(&D2
(Farmakope )ndonesia #disi ,, hal -.1

*"* )nspection 3 Packaging
Setelah dilakukan proses sterilisasi dan proses vakum( ampul !ang lolos uji vakum dan tidak
bocor dilakukan pemeriksaan partikel asing baik berupa benang( beling atau kotoran hitam. Pada
tahapan ini juga dilakukan <P2 oleh bagian Q2( dimana staff Q2 melakukan sampling pada
ampul !ang telah divie"ing. Produk !ang memenuhi s!arat diberi label. Pada label sudah
dicantumkan nomor batch( masa kadaluarsa dan juga ;FC.
)mpul tersebut kemudian dimasukkan dalam karton boks dimana dalam satu boks berisi - buah
ampul( diberi leaflet serta pen!ekat atau layer. .emudian dilakukan stamping barcode !ang
mencantumkan nomor barcode( nomor batch( e4pired date dan nomor bo4 dan ;FC. .arton
boks selanjutn!a ditutup rapat dengan gum tape( kemudian disusun dalam palet-palet untuk
selanjutn!a diba"a ke gudang untuk dikarantina dengan diberi label sedang dalam pemeriksaan
sambil menunggu proses released dari departemen Q2.


BAB 4
&E$0DE ANALI(I(
."! Penetapan )adar Lidokain HCl 6 dengan kromatografi cair kinerja tinggi (.2.C
Gase gerak : buat campuran asam astetat glasial P : air (-:+&( atur p; hingga &(/
dengan @aB; # @. 2ampur lebih kurang / bagian volume larutan dengan # bagian volume
asetonitril P( hingga "aktu retensi lidokain lebih kurang /-1 menit. Saring dengan pen!aring
membran (dengan porositas # 6m atau lebih kecil.
7arutan baku : *- mg lidokain standar dalam -$ ml labu ukur. 7arutkan dalam $(- ml
;2l # @( jika perlu hangatkan dan encerkan dengan fase gerak ad tanda
7arutan uji : ?uat larutan uji dari sampel dengan konsentrasi lidokain ' mg/ml dalam
fase gerak
7arutan resolusi : 7arutan metilparaben dengan kadar ''$ 6g per ml campur ' ml dengan
'$ ml larutan baku.
.ondisi .2.C :
a. 8etektor : %V H '-/ nm
b. .olom : &(+ mm E &$ cm( pengisi 7#
c. Suhu : '$D-'-D 2 (Pertahankan #D pada suhu !ang dipilih
d. Glo" rate : #(- ml/menit
Prosedur : simpangan baku relatif dan pen!untikan ulang tidak lebih dari #(-9 . 7akukan
kromatografi terhadap lebih kurang '$ 6l. 7arutan resolusi: rekam respon puncak seperti tertera
pada prosedur: resolusi 5 antara puncak lidokain dan puncak metilparaben tidak kurang dari &($.
Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (N '$6l 7arutan uji dan larutan baku ke dalam
kromatograf( ukur respons puncak utama . ;itung jumlah dalam persentase dari 2#/;''@'B.;2l
dalam tiap ml injeksi !ang digunakan dengan rumus:
ru > respon puncak larutan uji
rs > respon puncak larutan baku
2s> konsentrasi larutan baku (mg/ml
2u> konsentrasi larutan uji (mg/ml
3r#> berat molekul lidokain ;2l ('0$(*
3r'> berat molekul lidokain ('&/(&/
.riteria penerimaan +--#$-9

."# Penetapan )adar Efinefrin 6 dengan kromatografi cair kinerja tinggi ,)C)$-
Gase gerak : buat campuran asam asetat glacial P A air (-:+&( atur p; hingga &(/ dengan @aB;
# @. 7arutkan #(# g natrium #-heptanasulfonat P ke dalam larutan ini dan tambahkan #($ ml
dinatrium edetat $(# 3. 2ampur lebih kurang + bagian volume larutan ini dengan # bagian
methanol P. hingga "aktu retensi epinefrin lebih kurang /-1 menit. Saring dengan filter mebran #
6m atau lebih kecil.
7arutan baku : Fpinefrin bitartrat standart larutkan dalam fase gerak dengan kadar + 6g per ml.
Pipet #$ ml larutan ini ke dalam labu ukur -$ ml( encerkan dengan fase gerak. (.onsentrasi #(*
6g/ml
7arutan uji : %kur volume setara dengan lebih kurang -$ 6g lidokain ;2l( encerkan dengan fase
gerak ad -$ ml (konsentrasi #6gRml.
.ondisi .2.C
a. 8etektor : Flektrokimia (F28 dengan tegangan K1-$ mV
b. .olom : &(+ mm E &$ cm( pengisi 7#
c. Suhu : '$D-'-D 2 (Pertahankan #D pada suhu !ang dipilih
d. Glo" rate : # ml/menit
Prosedur : suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (N '$6l. ;itung jumlah dalam mg
2+;#&@B& dalam tiap ml injeksi dengan rumus :

."% 4erifikasi &etode Analisa
Verifikasi merupakan suatu uji kinerja metode standar. Verifikasi ini dilakukan terhadap suatu
metode standar sebelum diterapkan di laboratorium 8idalam verifikasi metode( kinerja !ang
akan diuji adalah keselektifan seperti uji akurasi (ketepatan dan presisi (kecermatan. 8ua hal
ini merupakan hal !ang paling minimal harus dilakukan dalam verifikasi sebuah metode.
Parameter !ang diuji meliputi:
Selektivitas
Presisi
)kurasi
7inieritas
Robustness dan ruggedness

."%"! (elekti7itas
Selektivitas/ spesifisitas adalah kemampuan membedakan antara sen!a"a analit dengan derivat/
degradan/ metabolit atau sen!a"a pengganggu lainn!a.
2ara menguji dengan melakukan overla! antara spektra larutan baku standar 7idokain ;2l dan
Fpinefrin dengan spektra larutan sampel. .emudian dilakukan perhitungan match factor (3G
dan resolusi.
3atch factor P +$$ metode dikatakan selektif.

."%"# Presisi
%ji bertujuan mengetahui kedekatan dari suatu seri pengukuran !ang diperoleh dari sampel !ang
homogen. Pengujian dilakukan bersamaan dengan akurasi dan menggunakan & tingkat
konsentrasi !aitu *$9( #$$9( dan #'$9 dengan replikasi & kali. Repeatability din!atakan
dengan nilai Simpangan ?aku 5elatif (S?5 dari & kali replikasi pada masing-masing tingkat
konsentrasi.
.riteria penerimaan S?5 O '9.

."%"% Akurasi
8itimbang & macam kadar !aitu *$ 9( #$$ 9( dan #'$ 9 dari label( masing A masing kadar
dilakukan replikasi seban!ak 1 kali
%ntuk perhitungan intermediate precision( didapatkan dari .V rata A rata persen recovery per
hari.
%ntuk perhitungan repeatibility precision( didapatkan dari perhitungan .V dari tiap kadar *$ 9(
#$$ 9( dan #'$ 9 untuk hari !ang berbeda sehingga didapatkan + data.
)kurasi dihitung melalui persen perolehan kembali (9 recovery( menggunakan rumus :
9 recovery
)kurasi dihitung untuk tiga hari !ang berbeda( dihitung rata A rata persen recovery-n!a.
Pers!aratan 9 recovery > +* A #$' 9 dengan pers!aratan 9 .V O '9

."%"* Linieritas
7inieritas adalah ukuran kemampuan (dalam range !g diberikan dari suatu metode untuk
memperoleh hasil analisis secara langsung dan proporsional dengan konsentrasi (kadar analit
dalam sampel atau suatu metode !g harus diuji untuk membuktikan adan!a hubungan linier
antara konsentrasi analit S respon detektor.
7inieritas dibuat dengan membuat larutan baku standar dengan konsentrasi berbeda. 8ibuat garis
regresi peak terhadap konsentrasi. .riteria penerimaan !ang diterima jika nilai r lebih besar dari
r tabel atau VEo O -9.

."%". 1obustness dan ruggedness
Robustness
%ji kesesuaian hasil( dimana dilakukan pada satu tempat laboratorium dengan analis !ang sama
tetapi dilakukan uji pengaruh parameter-parameter tertentu tetapi hasil anTlisis menunjukkan
hasil !ang reprodusible.
5+ Ruggedness
3emberikan hasil !ang reprodusible pada penetapan kadar kadar dimana teradapat variasi
kondisi anTlisis antara lain laboratorium( analis( alat( reagent( dan hari !ang berbeda.

."* 4alidasi Proses
Validasi proses dilakukan untuk memberikan jaminan bah"a proses manufacturing atau
packaging dapat secara konsisten menghasilkan suatu produk !ang berkualitas.
Pengamatan selama proses validasi ditekankan pada parameter kritis pada proses pembuatan obat
!ang dapat berpengaruh terhadap kualitas produk apakah sudah sesuai dengan kriteria
penerimaan !ang telah ditetapkan. 8ata !ang diperoleh harus dikumpulkan dan dicatat. 8eviasi
!ang terjadi !ang harus didokumentasikan( kemudian dilakukan evaluasi sehingga didapatkan
suatu kesimpulan.
8alam pelaksanaan validasi proses untuk sediaan injeksi 7idokain ;2l dan epinefrin ini
menggunakan pendekatan Prospective Validation !aitu untuk produksi baru !ang belum
dipasarkan dan divalidasi memerlukan & batch berturut-turut (;uber( '$$0.

.". Cleaning 4alidation
2leaning validation atau validasi pembersihan peralatan dilakukan untuk membuktikan bah"a
proses pembersihan telah efektif dan konsisten dalam menghilangkan sisa-sisa bahan aktif dari
proses produksi sebelumn!a maupun sisa-sisa bahan pembersih dan mikroorganisme. Cujuan
validasi pembersihan peralatan adalah untuk mencegah adan!a cross contamination dan untuk
membuktikan efektifitas prosedur pembersihan.
Validasi ini dilakukan pada tiga batch produk !ang sama berturut-turut terhadap alat-alat
produksi dan pengemasan primer( terutama pada bagian !ang kontak langsung dengan produk.
BAB 4I
'I ($ABILI$A(
%ji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka "aktu tertentu dengan
pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu( kelembaban dan caha!a. Selain itu( uji
stabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk.
3etode uji stabilitas !ang digunakan ada dua !aitu:
#. Pen!impanan "aktu dipercepat (ccelerated 6est'
Sediaan disimpan dalam climatic chamber pada suhu /$H2 N 'H2 dan pada kelembaban
relatif/Relatif 7umidity 0- 9 N - 9. <nterval "aktu pengujiann!a adalah $( #( '( &( /( -( 1( +( #'(
#*( '/ bulan.
'. Pen!impanan "aktu dipef rpanjang (Room 6emperature 6est'
Sediaan disimpan pada suhu &$H2 N 'H2 dan pada kelembaban relatif/Relatif 7umidity 1- 9 N
- 9 selama 1 tahun. <nterval "aktu pengujiann!a adalah $( &( 1( #'( #*( '/( &1( /*( 1$( 0' bulan.

:"! $es &aterial
$abel :"! $es &aterial
?atch @o. Packaging t!pe .ondisi/periode pen!impanan
$$#$$'
$$&
)mpul)mpul
)mpul
Real time (&1 bulan( ccelerate(1 bulanReal time (&1
bulan( ccelerate (1 bulan
Real time (&1 bulan( ccelerate (1 bulan

:"# 1encana Pengambilan (ampel
$abel :"# 1encana Pengambilan (ampel
.ondisi Pen!impanan <nterval sampling
Real time&$
o
2N 'H2 / 1-9 N - 9 5; ?ulan ke $( &( 1( #'( #*( '/( &1( /*( 1$( 0'
ccelerated/$
o
2N 'H2 / 0-9 N - 9 5; ?ulan ke- $( #( '( &( /( -( 1( +( #'( #*( '/


:"% $est ;ang Dilakukan
8epartemen Q)/Q2 bertanggung ja"ab dalam pen!impanan dan test sampel dengan
menggunakan kondisi pen!impanan dan metode tes !ang sudah valid. Sample diambil dari
tempat pen!impanan sesuai dengan periode tanggal !ang telah dijad"alkan dan menjaga kondisi
suhu sediaan tidak berubah melebihi -
o
2 dari suhu pen!impanan sampai analisis dilakukan.
)nalisis sebaikn!a disimpulkan tidak lebih dari / minggu setelah sampel keluar dari tempat
pen!impanan.
?erikut test !ang dilakukan selama uji stabilitas:
Cest fisik
- Penampakan fisik : larutan jernih
- Volume larutan rata-rata : '(#- ml
- p; : &(- A -(-
- Jumlah partikel larutan : untuk partikel #$6m( tidak lebih dari '-/ml untuk partikel
'- 6m( tidak lebih dari &/ml
.andungan :
- 7idokain ;2l : +- A #$-9 dari !ang tertera pada tabel
- Fpinefrin : +- A #$-9 dari !ang tertera pada tabel
%ji kemurnian:
- Substansi organik
- 7ogam berat
- ?esi
- .alsium
- 3agnesium
- )mmonium
-Sulfat
Produk din!atakan stabil apabila hasil uji memenuhi spesifikasi !ang telah ditetapkan.


BAB 4II
)E&A(AN
<"! Definisi
Pengemasan adalah seni dan teknologi dari suatu kegiatan atau proses perlindungan produk
selama distribusi( saat pen!impanan( penjualan( sampai dengan produk digunakan. Pengemasan
dapat dilakukan dengan menggunakan media !ang biasa disebut kemasan. Proses pengemasan
meliputi kegiatan merancang kemasan( evaluasi kemasan( dan produksi kemasan . Pada industri
farmasi( kegiatan pengemasan suatu produk obat merupakan tahap penting !ang tidak luput dari
proses evaluasi demi menjaga kualitas produk. Cujuan dari pengemasan suatu produk obat antara
lain:
#. Perlindungan fisik produk
.emasan dapat melindungi produk dari baha!a benturan( getaran( tekanan dan suhu.
'. Penghalang
.emasan dapat melindungi produk dari oksigen !ang men!ebabkan terjadin!a oksidasi( uap air(
kelembaban( dan debu.
&. Penghalang aglomerasi produk
Produk obat jadi dan bulk( dan bahan baku sangat riskan dapat terjadi aglomerasi antar
partikeln!a. 8engan dibuatkan kemasan tersendiri dapat mencegah terjadin!a aglomerasi produk
/. Sebagai sarana informasi
Pada kemasan umumn!a tercantum cara penggunaan( indikasi( pabrik pembuat( tanggal
kadaluarsa( dan harga. <nformasi-informasi tersebut sangat penting dan dibutuhkan oleh
konsumen.
-. 3arketing
8ari kemasan suatu produk obat dapat digunakan sebagai sarana marketing untuk menarik minat
konsumen.
1. .eamanan
.emasan produk dapat digunakan sebagai sarana pengaman produk dari pemalsuan produk obat
dan dapat juga sebagai sarana penjamin keaslian produk obat.
0. .emudahan
8engan penggunaan kemasan memudahkan suatu produk obat untuk dapat di distribusi(
disimpan( dipajang( dijual( dibuka( ditutup kembali( dan sampai dengan produk digunakan
kembali
*. 5egimentasi 8osis
%ntuk produk obat !ang dosis tunggal( akan lebih efisien dan efektif bila kemasan dibuat
individu. Secara tidak langsung dapat meningkatkan kepatuhan pasien.

<"# $ipe )emasan
Pada industri farmasi( penggunaan kemasan merupakan suatu hal !ang mutlak untuk dapat
menjaga stabilitas( mutu fisik obat( dan sebagai sarana pengenalan produk kepada mas!arakat.
8ikenal ada tiga (& macam kemasan (:ibson( '$$# :
#. .emasan Primer ()mmediate *ontainer
.emasan primer adalah kemasan !ang langsung bersentuhan dengan produk. .emasan primer
!ang digunakan haruslah !ang inert( tidak mudah sobek/bocor( serta aseptabel bagi konsumen.
8iperlukan optimasi dan evaluasi men!eluruh terhadap material kemasan primer mengingat
pentingn!a fungsi dari kemasan primer. .emasan primer dapat terbuat dari plastik (pol!mer(
kaca( dan aluminium foil.
'. .emasan Sekunder (Secondary *ontainer
.emasan sekunder adalah kemasan di luar kemasan primer (innerboE. 8apat terbuat dari karton
dupleks. Pada kemasan sekunder tercantum informasi mengenai produk( meliputi tanggal
kadaluarsa( pabrik pembuat/logo pabrik( tanggal pembuatan( ;FC( indikasi( nomer registrasi
produk( nomer bets( aturan pakai( dan petunjuk pen!impanan produk.
&. .emasan tersier (6ertiary *ontainer
.emasan tersier adalah kemasan !ang berada paling luar. .emasan tersier di buat untuk
memudahkan distribusi (dalam jumlah ban!ak( memudahkan pen!impanan( dan dapat juga
sebagai pelindung pertama terhadap faktor eksternal !ang mungkin dapat terjadi terhadap
produk.

<"% )emasan Injeksi Lidokain HCl2Epinefrin
<"%"! )emasan primer
Seperti !ang dis!aratkan pada Garmakope <ndonesia Fd / maupun %SP &'( bah"a kemasan
primer untuk injeksi lidokain ;2l dan epinefrin adalah kaca tipe < !ang tidak tembus caha!a.
Madah kaca tipe < terbuat dari bahan borosilikat dengan kandungan @a'B !ang rendah. .aca
borosilikat dengan kandungan )l'B& !ang tinggi (19( tahan terhadap produk alkali. .aca tipe <
sesuai untuk ampul( vial( peralatan infuse atau cairan parenteral voume besar.
<"%"# )emasan sekunder
.emasan sekunder !ang akan digunakan pada produk injeksi FlakainU 7idokain ;2l '9 dan
epinefrin #:*$.$$$ adalah karton dupleks. .eunggulann!a adalah lebih tebal( kuat dan tidak
mudah rusak oleh tekanan. .emasan sekunder pada produk produk injeksi FlakainU 7idokain
;2l '9 dan epinefrin #:*$.$$$ merupakan kemasan dengan desain menarik dan atraktif tanpa
menghilangkan fungsi utama dari kemasan sekunder.
<"%"% )emasan tersier
.emasan tersier !ang akan digunakan pada produk injeksi FlakainU 7idokain ;2l '9 dan
epinefrin #:*$.$$$ adalah kemasan karton / kardus. .emasan tersier berfungsi untuk
memudahkan dan mengamankan produk saat distribusi dan pen!impanan.
<"%"* Leaflet = Brosur
7eaflet atau brosur adalah keterangan tertulis dari produsen terhadap produk !ang berisikan
kandungan bahan aktif produk4 farmakologi bahan aktif4 indikasi4 aturan pakai4 efek samping4
peringatan4 cara pen!impanan4 serta identitas produsen.


BAB 4III
1E>I($1A(I P10D)
8alam proses registrasi produk( larutan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin !ang dibuat termasuk
dalam kategori / dengan nama dagang. 7angkah langkah !ang dilakukan dalam registrasi larutan
injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin adalah sebagai berikut:
5egistrasi obat diajukan kepada .epala ?adan PB3. 5egistrasi dilakukan dalam dua tahap(
!aitu pra-registrasi dan pen!erahan berkas registrasi. Pen!erahan berkas registrasi dilakukan
dengan menggunakan formulir registrasi dan disket( dilengkapi dengan dokumen-dokumen
penunjang sesuai ketentuan !ang berlaku. 8ata dan segala sesuatu !ang berhubungan dengan
penilaian dan pengujian dalam rangka registrasi obat dijaga kerahasiaann!a oleh .epala ?adan
PB3.

?"! Pra registrasi
Pra-registrasi adalah prosedur registrasi !ang dilakukan untuk menentukan jalur evaluasi dan
kelengkapan dokumen registrasi obat untuk kategori kategori /. Pengajuan pra-registrasi disertai
dengan pen!erahan dokumen pra-registrasi dan dilengkapi dengan bukti penulusuran nama obat.
@ama obat merupakan nama dagang berdasarkan Pedoman %mum @ama Bbat. 8okumen pra-
registrasi digunakan untuk pertimbangan penetapan jalur evaluasi dan dilengkapi dengnan
laporan administratif. Jika diperlukan( kriteria penetapan jalur evaluasi dilengkapi dengan rincian
laporan independen. ;asil pra-registrasi diberitahukan secara tertulis kepada pendaftar dan
bersifat mengikat.
8okumen pra-registrasi terdiri dari:
8okumen teknis
8okumen teknis !ang harus disertakan dalam pra registrasi larutan injeksi 7idokain ;2l-
Fpinefrin !ang merupakan prduk kategori / adalah sebagai berikut:
5ingkasan produk !ang didaftarkan
8okumen pertimbangan penetapan jalur evaluasi
.elengkapan data mutu dan teknologi
Spesifikasi dan prosedur tetap metoda pengujian bahan baku dan obat
Protokol uji stabilitas obat
b. 8okumen administrasi
7arutan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin !ang akan didattarkan merupakan obat produksi dalam
negeri tanpa lisensi. 8okumen administrasi !ang harus disertakan adalah sebagai berikut.
<,in industri farmasi
Sertifikat 2ara Pembuatan Bbat !ang ?aik (2PB? untuk bentuk sediaan larutan injeksi
7idokain ;2l-Fpinefrin
Jalur evaluasi untuk larutan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin adalah jalur & !aitu jalur &$$ hari
kerja.
?"# 1egistrasi
Pengajuan registrasi dilakukan dengan men!erahkan berkas registrasi dengan mengisi formulir
registrasi dan disket disertai bukti pemba!aran bia!a evaluasi dan pendaftaran( dan hasil pra
registrasi. Gormulir registrasi atau disket disediakan oleh 8irektorat Penilaian Bbat dan Produk
?iologi. .ita di"ajibkan memba!ar bia!a evaluasi. ?ia!a evaluasi sesuai dengan .etentuan
Peraturan Pemerintah tentang Carif )tas Jenis Penerimaan @egara ?ukan Pajak (P@?P !ang
berlaku pada ?adan Penga"as Bbat dan 3akanan.
%ntuk keperluan evaluasi mutu(kita harus men!erahkan contoh obat untuk tiga kali pengujian
dan bahan baku pembanding sesuai spesifikasi dan metode pengujian larutan injeksi 7idokain
;2l-Fpinefrin. Pelaksanaan pen!erahan contoh dan bahan baku obat akan ditetapkan tersendiri
oleh .epala ?adan PB3. 5egistrasi obat harus men!ertakan lampiran !ang telah ditentukan
pada 7ampiran * .eputusan .epala ?adan PB3 5< @o. ;..$$.$-.&.#+-$ tentang .riteria dan
Cata 7aksana 5egistrasi Bbat.
?"% Berkas 1egistrasi
?erkas registrasi terdiri atas formulir registrasi dengan dokumen administratif dan dokumen
penunjang. 8okumen administratif merupakan !ang harus dilengkapi untuk registrasi obat.
8okumen penunjang terdiri dari dokumen mutu dan teknologi untuk menjamin mutu4 dokumen
uji pra klinik !ang menggambarkan farmakodinamik( farmakokinetik maupun toksisitas !ang
aman( sebelum diuji coba pada manusia dan matriks laporan uji klinik4 dan dokumen uji klinik
harus dapat membuktikan efikasi dan keamanan obat jadi secara me!akinkan dan matriks
laporan uji klinik.
Gormulir registrasi harus dilengkapi dengan rancangan kemasan !ang meliputi etiket(
dus/bungkus luar( strip/blister( catch cover dan kemasan lain sesuai ketentuan tentang
pembungkusan dan penandaan !ang berlaku( !ang merupakan rancangan kemasan obat !ang
akan diedarkan dan dapat dilengkapi dengan rancangan "arna dan brosur !ang merupakan
informasi mengenai obat.
%ntuk registrasi baru( berkas !ang kita serahkan terdiri dari disket !ang telah diisi sesuai data
pada Gormulir )( Gormulir ?#( Gormulir ?'( Gormulir ?&( Gormulir ?/( Gormulir 2#( Gormulir 2'(
Gormulir 2&( Gormulir 8 dan dokumen penunjang registrasi baru utuk masing-masing kategori
sesuai 7ampiran #1 .eputusan .epala ?adan PB3 5< @o. ;..$$.$-.&.#+-$ tentang .riteria
dan Cata 7aksana 5egistrasi Bbat. ?erkas registrasi obat cop! dengan ,at aktif !ang telah ada
Standar <nformasi Flektronik (SC<@F7( terdiri atas diket !ang telah diisi sesuai data pada
Gormulir )( Gormulir ?' #-#&( serta berkas Gormulir )( Gormulir ?#( Gormulir ?' #/( Gormulir ?&(
Gormulir ?/( Gormulir 2#( dan Gormulir 8.
?"* Pengisian /ormulir
V Pengisian formulir registrasi dan dokumen registrasi mengikuti ketentuan sebagai
berikut: pengisian formulir registrasi harus menggunakan bahasa <ndonesia atau bahasa <nggris4
dokumen registrasi dapat menggunakan bahasa <ndonesia atau bahasa <nggris. Pedoman
pengisian formulir registrasi sesuai 7ampiran #+ sedangkan dalam pengisian formulir registrasi
penulisan ,at aktif dan ,at tambahan sesuai dengan 7ampiran '$ .eputusan .epala ?adan PB3
5< @o. ;..$$.$-.&.#+-$ tentang .riteria dan Cata 7aksana 5egistrasi Bbat.

BAB I@
PE&BAHA(AN
7idokain adalah derivat asetanilida !ang merupakan obat pilihan utama untuk anestesi
permukaan maupun infiltrasi. 7idokain tidak larut dalam air( oleh karana itu digunakan lidokain
;2l !ang lebih larut dalam air. 8alam pengembangan produk kali ini bahan aktif !ang
digunakan adalah 7idokain ;2l !ang dikombinasi dengan epinefrin. .ombinasi 7idokain ;2l
dan efinefrin sebagai anastesi lokal dapat memperpanjang lama kerja dari lidokain. Sebagai
anastesi lokal( pemberian kombinasi 7idokain ;2l dengan epinefrin melalui rute intramuskular
atau subkutan memiliki onset of action !ang cepat.
7idokain ;2l !ang dikombinasi dengan epinefrin dapat men!ebabkan perubahan p; dari larutan
tersebut menjadi lebih tinggi( oleh karena itu digunakan bahan tambahan asam sitrat sebagai
stabili,er. Permasalahan lainn!a !aitu ketidakstabilan epinefrin di udara. Bleh karena itu
ditambah antioksidan @a metabisulfit sebesar $($-9. 8igunakan antioksidan @a metabisulfit
karena memiliki potensial oksidasi lebih rendah dibandingkan dengan epinefrin. Selain itu dipilih
bentuk garamn!a( karena bila diberikan antioksidan bisulfit maka men!ebabkan epinefrin
menjadi inaktif. Sedangkan kestabilan terhadap caha!a dapat diatasi dengan penggunaan ampul
ber"arna gelap serta pen!impanann!a tidak boleh terkena sinar matahari secara langsung.
Pada sediaan parenteral( penggunaan bahan tambahan diusahakan seminimal mungkin. Pada
formula( ditambahkan @a2l sebagai bahan pengisotoni agar tidak menimbulkan rasa tidak
n!aman saat dilakukan penginjeksian sediaan pada pasien. Penambahan antimikroba atau bahan
penga"et pada sediaan ini tidak perlu karena ditujukan untuk penggunaan single dose. Selain
itu( cara sterilisasi panas basah dengan autoklaf pada suhu ##-D2 selama &$ menit memiliki nilai
S)7 !ang tinggi.
Citik kritis dari pembuatan sediaan injeksi adalah pencampuran bahan aktif( homogenitas( p;
dan sterilitas sediaan. Citik titik kritis tersebut akan sangat mempengaruhi kualitas sediaan !ang
dihasilkan( sehingga dapat berpengaruh juga terhadap release tidakn!a produk ke pasaran.
Setelah dimiEing( kemudiaan cairan injeksi di filling ke dalam ampul !ang telah di washing dan
disterilisasi. @amun sebelum di filling ke dalam ampul( harus telah melalui uji p;. )mpul !ang
digunakan adalah ampul amber( karena sifat dari epinefrin !ang tidak stabil terhadap caha!a.
8alam hal ini mesin washing dan filling sealing ampul dibuat satu line( sehingga dapat
mengurangi kontaminasi. @amun disisi lain harus diperhatikan kesinambungan kedua mesin
tersebut.
Penggunaan mesin washing dan filling memiliki beberapa kelebihan diantaran!a dapat
mengurangi resiko kontaminasi( jaminan sterilitas !ang tinggi dan membutuhkan sedikit operator
dibandingkan bila dilakukan secara konvensional dimana pencucian "adah dan pengisian
dilakukan di mesin !ang berbeda.
.arena merupakan sediaan steril( maka harus diperhatikan pada saat pengisian cairan injeksi ke
dalam ampul. Filling cairan harus tepat volume n!a dan jangan sampai mengenai dinding ampul
karena dapat men!ebabkan hitam pada saat sealing ampul( dan !ang paling kritis adalah pada
saat sealing ampul. )mpul harus tertutup sempurna sehingga tidak terjadi kebocoran.
Sterilisasi injeksi lidokain ;2l dan epinefrin dilakukan dengan sterilisasi panas basah dengan
autoklaf pada suhu ##-D2 selama &$ menit. Cahapan proses !ang dilalui injeksi setelah di
sterilisasi adalah vakum kebocoran( dan uji partikel asing.
Validasi pada pembuatan sediaan injeksi lidokain ;2l dan epinefrin ini adalah prevalidasi(
validasi proses( dan validasi metode analisis. Validasi merupakan hal !ang dipers!aratkan dalam
2PB? karena akan menjamin konsistensi dari produk !ang dihasilkan.
%ji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka "aktu tertentu dengan
pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu( kelembaban dan caha!a. Selain itu( uji
stabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk. %ji stabilitas dilakukan
dalam bentuk real term dan accelerated.
Sediaan injeksi merupakan sediaan steril( karena itu perlu uji sterilitas sebelum sediaan tersebut
di releas. %ji sterilitas injeksi lidokain dan epinefrin ini dilakukan pada media pertumbuhan
bakteri dan media pertumbuhan jamur. Maktu inkubasi tergantung pada metode uji. 8alam hal
ini digunakan metode uji inokulasi langsung( sehingga dibutuhkan "aktu inkubasi selama #/
hari. Sediaan dapat di releaes bila hasil uji sterilitas menunjukkan tidak ada pertumbuhan
mikroorganisme maupun jamur.


BAB @
)E(I&PLAN DAN (A1AN
!0"! )esimpulan
!- ?erdasarkan makalah pengembangan produk ini mahasis"a mampu mendapatkan gambaran
dan pengetahuan secara men!eluruh tentang tahap-tahap pengembangan produk( produksi
sampai registrasi obat !ang dikembangkan sehingga obat mendapatkan ijin untuk edar.
#- .ombinasi 7idokain ;2l dan efinefrin sebagai anastesi lokal dapat memperpanjang lama
kerja dari 7idokain ;2l.
%- Validasi dalam proses pembuatan sediaan dilakukan untuk menjamin produk !ang dihasilkan
memiliki konsistensi dalam hal kualitas.

!0"# (aran
8iperlukan suatu pengembangan formulasi sediaan 7idokain ;2l-Ffinefrin !ang lebih lanjut
untuk menghantarkan bahan aktif 7idokain ;2l dan Fpinefrin sehingga dapat meminimalkan
efek samping !ang dihasilkan.

DA/$A1 P($A)A
)nonim( #++-. Farmakope )ndonesia #disi 0V. Jakarta: 8epartemen .esehatan 5epublik
<ndonesia
)nonim( '$$*. 6he 8nited State Pharmacopeia 95
nd
#dition
)nsel( ;.2.( #+*+" )ntroducing to Pharmaceutical $osage Form( terjemahan Garida <brahim(
Pengantar ?entuk Sediaan Garmasi. Fdisi ke empat. Jakarta : %niversitas <ndonesia Press.
2atterall( M.).( and 3ackie( .. '$$1. :oodman and :illman;s 6he Pharmacological "asis of
6heraupetics 00
th

7ud"ig ;uber.( Validation and <ualification in nalytical =aboratories+ '
nd
Fdition: @e"
=ork : <nforma ;ealthcare.
@ia,i( S...( '$$+. 7andbook of Pharmaceutical >anufacturing Formulations Sterile Product.
@e" =ork: <nforma ;ealthcare <nc
5o"e( 5.2.( Sheske!( P.J.( and Quinn( 3.F. '$$+. 7andbook of Pharmaceutical #4cipient
Si4th #dition. 7ondon : Pharmaceutical Press.
S"eetman( S.2.( '$$+. >artindale? 6he *omplete $rug Reference 6hirty-Si4th #dition.
7ondon : Pharmaceutical Press.
=u"ono( 3 and <ndra!anto( :( Validation of 2hromatographic+ )n ? >ethods of nalysis in
Profile of $rug Subtances, #4ipients, nd Related >ethology Vol. &'. '$$-.@e" Jerse! :
center for pharmaceutical phisics