Anda di halaman 1dari 22

1

OLEH
Dr. YASAVATI KURNIA ,MS
DEP. FARMAKOLOGI
F.K. UKRIDA
FARMAKOGENETIK
2

FAKTOR GENETIK YANG ADA PADA SEORANG
INDIVIDU YG SECARA FENOTIPE TEREKSPRESIKAN
DALAM STRUKTUR, KONFIGURASI & KONSENTRASI
PROTEIN YG DAPAT MERUBAH KERJA OBAT MELALUI
BERBAGAI CARA.

= OBAT YG MASUK KE TUBUH DAPAT BERINTERAKSI
DENGAN BANYAK JENIS ENZIM, LEMAK DAN PROTEIN.
= SECARA TEORI, MUTASI GEN YG MENGGANGGU
KUALITAS MAUPUN KUANTITAS PROTEIN,
KARAKTERISTIK MEMBRAN ATAU RESEPTOR
GANGGUAN FARMAKOKINETIK OBAT ATAU INTERAKSI
OBAT.
DEFINISI
3
CONTOH

DEFISIENSI ENZIM UTK METABOLISME YG DI
TURUNKAN (INHERITED) DAPAT MENIMBULKAN
PENUNDAAN INAKTIVASI OBAT & EKRESINYA KADAR
TOKSIS YG TERJADI PADA PEMBERIAN OBAT
STANDARD DAN DOSIS AMAN.
PERUBAHAN STRUKTUR PROTEIN SERUM
PERUBAHAN AFINITAS IKATAN PROTEIN
MENGGANGGU RATIO OBAT BEBAS & OBAT TERIKAT.
PRODUK GEN ABERANT PADA TEMPAT KERJA OBAT
PADA ORGAN , JARINGAN , ATAU SEL DAPAT ME
ATAU ME , RESPONS TERHADAP KADAR OBAT YANG
BIASA
CONTOH PROTOTIPE = DRUG INDUCED HEMOLYTIC
ANEMIA PADA INDIVIDU DGN DEFISIENSI G6 PD YG
DITURUNKAN SECARA GENETIK.
4
SEJARAH FARMAKOGENETIK
= DI LAPORKAN PERTAMA KALI TAHUN 1930 OLEH
SNYDER ADANYA GANGGUAN TIDAK DAPAT
MERASAKAN FENILTIOUREA PADA BEBERAPA INDIVIDU.
= 1950 : MOTULSKY MELAPORKAN E.S. OBAT YG
DISEBABKAN VARIASI AKTIVITAS ENZIM SECARA
GENETIK.
= KELAINAN YL: VARIANT PSEUDOKOLIN ESTERASE
PADA SENSITIVITAS SUKSA METONIUM, SENSITIVITAS
PRIMAKUIN OK GGG METABOLISME GLUTATION PADA
SEL DARAH, VARIASI ASETILASI INH (1960)
5
TUJUAN PENELITIAN FARMAKOGENETIK
1. IDENTIFIKASI VARIASI GENETIK PADA RESPONS
TUBUH TERHADAP OBAT
2. MEKANISME TERJADINYA VARIASI TSB DI TINGKAT
MOLEKULER
3. EVALUASI SIGNIFIKANSI KLINISNYA
4. MENDPT METODA YG SEDERHANA UTK IDENTIFIKASI
INDIVIDU YG RENTAN PADA VARIASI RESPONS OBAT,
SEBELUM OBAT DIBERIKAN.
TERKINI ADALAH METODA GENOMICS
MENEKANKAN PADA STRUKTUR MOLEKULER DAN
FUNGSI GEN
6
JUGA BERKEMBANG AKHIR AKHIR INI ECOGENETICS
DISIPLIN ILMU YG MEMPELAJARI INTERAKSI DINAMIS
ANTARA GENOTIPE SESEORANG DENGAN BAHAN BAHAN
LINGKUNGAN {ENVIRON MENTAL} SEPERTI : BAHAN KIMIA
INDUSTRI, POLUTAN, KOMPONEN TUMBUHAN & MAKANAN,
PESTISIDA DAN BAHAN KIMIA LAINYA.
MISALNYA = PERBEDAAN INTERINDIVIDUAL PADA
SENSITIVITAS ETANOL , SUSU OK. DEFISIENSI LAKTASE,
TERJADINYA EMFISEMAPULMONAL PADA INDIVIDU DGN
DEFISIENSI L ' ANTITRIPSIN,PERBEDAAN METABOLISME
NIKOTIN, DLL
BIDANG LAIN TOXICOGENETICS MEMPELAJARI
PREDISPOSISI SESEORANG PADA BAHAN KARSINOGEN,
TERATOGEN & EFEK TOKSIS OBAT / BAHAN KIMIA.
PHARMACOANTHROPOLOGY ATAU
ETHNOPHARMACOLOGY MEMPELAJARI PERBEDAAN
INTERETNIS TERHADAP REAKSI OBAT / BAHAN KIMIA
PENTING UTK TERAPI OBAT PADA POPULASI DGN
MULTIRASIAL.
7
GENOTIPE DAN FENOTIPE
= MONOGENETIK ATAU MENDELIAN TRAITS MEMBAGI
POPULASI MENJADI DUA ATAU 3 GROUP YG
BERBEDA TIAP SUB POPULASI BERHUBUNGAN
DENGAN GENOTIPE YG BERBEDA SANGAT JELAS
TERCERMIN PADA KONDISI FARMAKOGENETIK
SEPERTI METABOLISME LAMBAT INH ATAU
PERPANJANGAN APNOE SETELAH PEMBERIAN
SUKSINILKOLIN.
= KARENA EFEK OBAT TERGANTUNG PADA BANYAK
KEJADIAN YG MUNGKIN DIKENDALIKAN OLEH GEN YG
BERBEDA MULTIFAKTOR ATAU POLIGENIK
SANGAT SULIT MENEMUKAN DAN MEMBEDAKAN DARI
FAKTOR LINGKUNGAN YG MENYEBABKAN EFEK YG
SEJENIS.
8
PENELITIAN FARMAKOGENETIK SERING DILAKUKAN
PADA ANAK / INDIVIDU KEMBAR , O.K.

1. UTK TRAIT YG DIKENDALIKAN PRIMER OLEH FAKTOR
LINGKUNGAN PERBEDAAN INTRATWIN MIRIP BAIK
PADA KEMBAR MONOZIGOT ATAU DIZIGOT.
2. UTK TRAIT YG DIKENDALIKAN PRIMER OLEH FAKTOR
GENETIK TIDAK TERLIHAT PERBEDAAN INTRATWIN
PADA KEMBAR MONOZIGOT YG MEMILIKI GENOME
IDENTIK.
MISAL : FAKTOR GENETIK PENTING PADA FKINETIK OBAT
: AMILOBARBITON, ANTIPIRIN, DIKUMAROL, ETANOL,
HALOTAN, NORTRIPTILIN, FENITOIN, SALISILAT &
TOLBUTAMID
9
RESPONS KLINIS YG BERHUBUNGAN DGN FENOTIP DAN RESIKO TIMBULNYA
REAKSI EFEK SAMPING PADA ASETILATOR LAMBAT DAN CEPAT
OBAT FENOTIP FENOMENA KLINIS
ISONIAZID
(INH)
LAMBAT LBH MUDAH TIMBUL NEUROPATI PERIFER PADA D/-
UMUM INH & BILA Th/- TDK DIBERI SUPLEMEN VIT-B6
LAMBAT LBH MDH TIMBUL E.S. FENITION BILA DIBERI BERSAMA
DGN INH & RIFAMPISIN
LAMBAT KAUKASIAN LBH MDH TIMBUL HEPATOTOKSISITAS BILA
DIBERI INH & RIFAMPISIN
CEPAT ORG JEPANG & CINA, E.S. INH yi HEPATOKSISITAS >
SERING
CEPAT HASIL Th/- < PADA Th/- TBC DGN INH SEMINGGU SEKALI
HIDRALAZIN LAMBAT LEBIH MDH TIMBUL ANTI BODI ANTI NUKLEAR (ANA) &
SISTEMIK LUPUS ERITEMATOSUS(SLE) LIKE
SYNDROME
CEPAT DIBUTUHKAN D/- >> UTK MENGONTROL HIPERTENSI
SALISILAZO
SULFAPIRIDIN
SLOW E.S. HEMATOLOGIS & G.I
SULFONAMID SLOW REAKSI HIPERSENSITIVITAS - IDIOSINKRASI
10
POLIMORFISME GENETIK DAN DIVERSITAS
GEN MANUSIA


POLIMORFISME FARMAKOGENETIK :
TRAIT MONOGENETIK DISEBABKAN KEHADIRAN > 1
ALEL PADA LOKUS YG SAMA DAN >1 FENOTIP
DALAM POPULASI YG SAMA, DALAM HUBUNGAN
DGN INTERAKSI OBAT. FREKUNSI ALEL YG PALING
KECIL 1%TRAIT FENOTIP : GOL. DARAH ,
ANTIGEN HISTOKOMPATIBILITAS , VARIAN ENZYM
ADA DI POPULASI & TDK DPT DI PERTAHANKAN
DGN MUTASI SPONTAN.
11
POLIMORFISME GENETIK PADA ENZIM METABOLISME OBAT
POLIMORFISM CONTOH SUBSTRAT OBAT
YG LAIN
METAB
LAMABT
(%)
ENZYM
DEBRISOKUIN SPARTEIN DEBRISOKUIN
SPARTEIN
DEXTROMETORFAN
ANTAGONIS
ANTI ARITMIA
OPIOLODS
NEUROLEPTIK
KAUKASIAN
(5 10)
ASIAN ~ I
CYP2D6
MEFENITOIN MEFENITOIN MEFOBARBITAL
HEXOBARBITAL
DIAZEPAM
PROGUANIL
KAUKASIAN
(3 5)
ASIAN (15 20)
CYP2CI9
TOLBUTAMID TOLBUTAMID
S WARFARIN
FENITOIN
- KAUKASIAN
< I
CYP2C9
ASETILASI ISONIAZID (INH)
SULFADIAZIN
INH,HIDRALAZIN
PROKAINAMID
SULFAMETAZIN
SULFAPIRIDIN
AMONAFID
KAUKASIAN
(40 70)
ASIAN (10 20)
N- ASETIL
TRANSFERASE (NAT. 2)
TIOPURIN METIL
TRANSFERASE (TPMT)
6 MERKAPTOPURIN
6 TIOGUANIN

- KAUKASIAN 0.3 TIOPURINS
METILTRANSFERASE
DIHIDROPIRIMIDIN
DEHIDROGENASE (DPD)
FLUOROURASIL
(5 - FU)
- KAUKASIAN 0.1 DIHIDROPIRIMIDIN -
DEHIDROGENASE
12
PERUBAHAN FARMAKOKINETIK DAN KLINIS AKIBAT POLIMORFISM PADA
METABOLISME OBAT (LAMBAT, CEPAT & ULTRA CEPAT) DARI DEBRISOKUIN / SPARTEIN
METABOLISER
LAMBAT
METABOLISER CEPAT
DAN ULTRA CEPAT
PERUBAHAN KLINIS CONTOH
FIRST PASS METABOLISM
BIOAVAILABILITAS ORAL
KADAR PLASMA
- RESPONS OBAT >>
TOTOKSISITAS OBAT >
METOPROLOL, ENKANID
(CYP2D6)
KLIRENS METABOLISM
T MEMANJANG
AKUMULASI OBAT
- EFEK OBAT
MEMANJANG
TOKSISITAS OBAT
RESPONS OBAT >>
PERHEXILIN, TIORIDAZIN
(CYP2D6)
ISONIAZID, SULFAPIRIDIN (NAT
2)
JALUR METABOLISM
ALTERNATIF
- TERBENTUKNYA
METABOLIT TOKSIS,
TOKSISITAS IMUN
SULFONAMID (NAT 2)
KEGAGALAN UNTUK MEMBENTUK
METABOLIT AKTIF
- GANGGUAN KADAR
OBAT / HUBUNGAN
EFEK ANTARA
METABOLISER CEPAT
& LAMBAT
ENKAINID, PROPAFENON,
KODEIN (EFEK ANALGESIK)
CYP2D6)
KOMPETISI SUBSTRAT
DAN INHIBITOR
MULTIPLE PADA
TEMPAT AKTIVITAS
ENZIM
INTERAKSI OBAT DGN
SUBTRAT DARI ENZIM
POLIMORFIK
KINIDIN , PROPAFENON,
FLEKAINID , METOPROLOL
(CYP2D6)
METABOLISM ULTRA
CEPAT DARI OBAT
UTAMA
KEGAGALAN TERAPI ANTIDEPRESAN
(CYP2D6)
13

KEPENTINGAN KLINIS POLIMORFISM CYP2D6
(DEBRISOKUIN)

1. ANTI ARITMIA
MASALAH SERIUS E.S. PROARITMIA OK. OBAT UTAMA /
AKTIF METABOLIT.
= FLEKAINID
MORTALITAS >> PD O.S DGN NON SUSTAINED VENTRI
CULAR ARITMIA YG DI Th/- ENKAINID & FLEKAINID STL MCI
= ENKAINID
POLIMORFISME METABOLIT AKTIF >> TOXIK
= PROPAFENON
DIMETABOLISIR DI HEPAR
2 METABOLIT - 5 - OH PROPAFENON
- N DESALKIL PROPAFENON
METAB LAMBAT 5 OH PROPAFENON BIOAV.
ORAL E.S. SSP PADA O.S. METAB - LAMBAT

14
= ANTI ARITMIA ATAU ANTIANGINA
ORANG DGN METABOLISME LAMBAT E.S. N
PROPILAJMALIN, PERHEXILIN DAN MEXILETIN
MIS : NEUROPATI PERIFER ATAU
HEPATOTOKSISITAS KARENA PERHEXILIN.
= ANTAGONIS RESEPTOR - ADRENERGIK
METABOLISME LAMBAT KDR PLASMA , t
MEMANJANG & EFEK ANTAGONIS MENETAP UTK
Th/- DGN METOPROLOL & TIMOLOL
JUGA E.S SPT : BRONKOSPASM &
EFEK KARDIORASKULER YG DPT MENYEBABKAN
KEMATIAN YG TERJADI PADA PEMBERIAN TETES
MATA YG BERISI TIMOLOL
CARVEDILOL CAMPURAN ANTAGONIS L &
PADA METABOLISM CEPAT HAMBATAN L >>

15
2. ANTI PSIKOTIK
PERFENAZIN, TIORIDAZIN & HALOPERIDOL DI
METABOLISIR OLEH CYP2D6 MIRIP DEBRISOKUIN.
PADA INDIVIDU DGN METABOLISM LAMBAT E.S.
HALOPERIDOL, yi EKSTRA PIRAMIDAL
3. ANTI DEPRESAN
VARIASI BESAR PADA KDR PLASMA ANTI DEPRESAN.
METABOLISME MELALUI CY P2 D6
AMITRIPTILIN, KLOMIPRAMIN, DESIPRAMIN,
IMIPRAMIN & NORTRIPTILIN, MAPROTILIN &
MIANSERIN.
SELECTIVE SERATONIN RE UPTAKE INHIBITOR
(SSR1s); PAROXETIN, FLUVOXAMIN, FLUOXETIN &
CITALOPRAM
16
4. OPIOIDS

DEXTROMETORFAN, KODEIN, HIDROKODON,
OKSIKODON, ETILMORFIN & DIHIDROKODEIN
EFEK NAFAS, PSIKOMOTOR & PUPIL PADA
INDIVIDU DGN METABOLISER LAMBAT.

17
SUBSTRATE OF CYP2D6 WITH
INHIBITOR INHIBITED METABOLISM
QUINIDINE METOPROLOL

DESIPRAMINE
CODEINE
FLECAINIDE DEXTROMETHORPHAN
CHLORPROMAZINE NORTRIPTYLINE
HALOPERIDOL IMIPRAMINE
THIORIDAZINE DESIPRAMINE
CITALOPRAM DESIPRAMINE
FLUOXETINE DESIPRAMINE
NORTRIPTYLINE
IMIPRAMINE
DEXTROMETHORPHAN
FLUVOXAMINE NORTRIPTYLINE
N-DESMETHYL-CLOMIPRAMINE
DESIPRAMINE
PAROXETINE DESIPRAMINE
SERTRALINE DESIPRAMINE
18
TABLE 2 2 6 DRUGS METABOLIZED
AT LEAST PARTIALLY BY CYP2C19
CARISOPRODOL (S)-MEPHENYTOIN
CHLOROGUANYL MEPHOBARBITAL
CITALOPRAM MOCLOBEMIDE
CLOMIPRAMINE OMEPRAZOLE
DESMETHYLDIAZEPAM PANTOPRAZOLE
DIAZEPAM PHENYTOIN (MINOR PATHWAY)
HEXOBARBITAL PROGUANYL
IMIPRAMINE PROPRANOLOL
LANSOPRAZOLE (R)-WARFARIN
19
TABLE 2 2 7 DRUGS METABOLIZED
BY CYP2C9
AMITRIPTYLINE SERATRODEST
DICLOFENAC SUPROFEN
FLUOXETINE TENOXICAM
LOSARTAN
9
THC
MEFENAMIC ACID TIENILIC ACID
NAPROXEN TOLBUTAMIDE
PHENYTOIN (S)-WARFARIN
PIROXICAM TORSEMIDE
20
POLIMORFISM MONOGENIK DAN RESPONS FARMAKOLOGIS
VARIANT YG JARANG TERJADI
KONDISI YG DI
TURINKAN
(INHERITED)
ENZYM MUTANT ATAU
PROTEIN
INSIDENS INHIRITANCE OBAT GEJALA
KLINIS
POLIMORFISM
DEFEK ENZIM
ERITROSIT
GLUKOSE -6
PHOSFAT DEHIDRO
GENASE (G- 6 PD)
10% +. U. TROPIS
& SUB TROPIS
X - LINK ANALGESIK
SULFONAMID ANTI
MALARIA DLL
HEMOLISIS
GLAUKOMA TDK DIKETAHUI 5% USA AUTOSOMAL
RESESIF
KORTIKO STEROID SKOTOMA
KONDISI YG
JARANG
RESISTENSI THDP
WARFARIN
TDK DI KETAHUI 2 KELUARGA
KAUKASIA
AUTOSOMAL
DOMINAN
MARFARIN EFEK
WARTARIN
HEMOGLOBIN
UNSTABEL
Hb H, Hb ZURICH Hb M
DLL
VARIAN YG
JARANG
AUTOSOMAL
DOMINAN
SULFONAMID
NITRIT DLL
METHEMOGL
OBINEMIA
PORFIRIA
HEPATIKA
ENZIM DARI
BIOSINTENSIS HEME
1 DLM 10.000
SMP 1 : 50.000
AUTOSOMAL
DOMINAN
BARBITURAT
FENITOIN
INDUCERSITOKRO
M P450
EKSASERBA
SI GEJALA
NEUROPSIKI
ATRIK
DEFEK ENZIM
ERITROSIT
GSH REDUCTASE
GSH - PEROXIDASE
VERY - RARE AUTOSOMAL
DOMINAN
SULFONAMID
KLOROKUIN DLL
HEMOLYSIS
HIPERTERMIA
MALIGNA DGN
REGIDITAS OTOT
MUTASE GEN
RESEPTOR RYNODIN
DAN DEFEK YG LAIN
1 : 15.000 AUTOSOMAL
DOMINAN
INHALASI
ANESTESI
DEPOLARIZING
MUSCLE RELAXAX
HIPERTERMI
A &
HIPERREGIDI
TAS
21
VARIABILITAS GENETIK PADA RESEPTOR
= INTERAKSI RESEPTOR MELIBATKAN INTERAKSI AFINITAS
KIMIAWI TINGKAT TINGGI SEHINGGA BILA TERJADI
MUTASI PADA SISTEM TSB MENYEBABKAN
INKOMPATIBILITAS KEHIDUPAN ATAU PENYAKIT BERAT
= VARIASI URUTAN RESEPTOR DAPAT MENYEBABKAN
VARIASI RESPONS OBAT.
MIS : KOMBINASI MUTASI GEN RESEPTOR DOPAMIN D4
VARIASI RESPONS EFEK OBAT ANTIPSIKOSIS KLOZAPIN
PADA O.S. DGN SCHIZOFREN.
JUGA RESEPTOR SEROTONIN SHT2A EFEK HALUSINOGEN.
RESEPTOR ADRENERGIK FUNGSI FISIOLOGIS
PERNAFASAN.
22