Anda di halaman 1dari 38

HUBUNGAN BEBERAPA SIFAT KIMIA

FISIKA DAN AKTIVITAS BIOLOGIS


OBAT
Seperti diketahui bahwa sifat kimia
fisika dapat mempengaruhi distribusi
obat dalam tubuh dan interaksi obat
dengan reseptor.
Sifat kimia fisika tersebut antara lain
adalah:
IONISASI
Untuk dapat menimbulkan efek biologis, pada
umumnya obat dalam bentuk tidak terionisasi,
tetapi adapula yang aktif dalam bentuk ionnya.
OBAT YANG AKTIF DALAM
BENTUK TIDAK TERIONISASI
Sebagian besar obat yang bersifat asam atau
lemah, bentuk tidak terionisasisnya dapat
memberikan efek biologis. Hal ini dimungkinkan
bila kerja obat terjadi di membran sel atau di
dalam sel.
Contoh:
Fenobarbital, turunan asam barbiturat yang
bersifat asam lemah, bentuk tidak terionisasinya
dapat menembus sawar darah otak dan
menimbulkan efek pada fungsi sistem saraf pusat
dan pernapasan
Bentuk ionisasi dan tidak terionisasi suatu obat yang
bersifat asam lemah dan basa lemah, sangat tergantung pada
nilai pKa (pKa= 7,4) senyawa dan suatu pH lingkungan.
Perubahan pH dapat berpengaruh pada sifat kelarutan dan
koefisien partial obat.
Pada obat yang bersifat asam lemah, dengan meningkatnya
pH, sifat ionisasi bertambah besar, bentuk tak terionisasinya
bertambah kecil, sehingga jumlah obat yang menembus
membran biologis juga semakin kecil. Akibatnya,
kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor
semakin rendah dan aktivitas biologisnya semakin turun.
Pada obat yang bersifat basa lemah, dengan
meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah kecil, bentuk tak
terionisasinya semakin besar, sehingga jumlah obat yang
menembus membran biologis bertambah besar pula.
Akibatnya kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan
reseptor bertambah besar dan aktivitas biologisnya semakin
meningkat.
Contohnya :
Asam aromatik lemah, seperti asam benzoat, asam salisilat,
dan asam mandelat, aktivitas anti bakterinya bertambah
besar jika dalam media asam.
Fenol, suatu asam lemah, memberikan gambaran hubungan
perubahan pH dengan aktivitas biologis yang berbeda.
Sedikit perubahan struktur dapat
menyebabkan perubahan bermakna dari
sifat ionisasi asam atau basa dan
mempengaruhi aktivitas biologis obat.
Contoh:
Golongan 5,5-disubtitusi dari golongan
asambarbiturat, contohnya:
Asam 5,5 dietil barbiturat (fenobarbital)
Golongan 5-subtitusi barbiturat yang
bersifat lebih asam, contohnya:
Asam 5-dietilbarbiturat
5-etilbarbiturat
(keto)
ENOL
Ion 5-
etilbarbiturat
5,5 dietilbarbiturat
Ion 5,5 dietilbarbiturat
TOUTOMETRI
OH
-

H
+

-
OH
-

H
+

-
OBAT YANG AKTIF DALAM BENTUK ION
Beberapa senyawa menunjukkan aktivitas biologis yang semakin
meningkat bila derajat ionisasinya meningkat. Karena kesulitan bentuk ion untuk
menembus membran biologis maka diduga bahwa senyawa tipe ini memberikan
efek biologis diluar sel.
Bell dan Robin (1942) memberikan postulat bahwa aktivitas anti bakteri
Sulfonamida mencapai maksimum bila mempunyai nilai pKa 6-8. Pada pKa
tersebut sulfonamida terionisasi 50%. Pada pKa 3-5, sulfonamida terionisasi
sempurna, dan bentuk ionisasi ini tidak dapat menembus membran sehingga
aktivitas anti bakterinya rendah.
Coules (1942), sulfonamida dapat menembus membran sel bakteri dalam
bentuk tidak terionisasinya, dan sesudah mecapai reseptor yang bekerja
kemungkinan adalah bentuk ionnya.
Albert dsb kawan-kawan (1945), telah
melakukan penelitian mengenai aktivitas anti
bakteri turunan akridin, dan mendapatkan bahwa
pada pH fisologis (7,4) dan suhu 37 derajat C,
akridin terdapat dalam bentuk terionisasi, bentuk
anion dan bentuk ion zwitter, mempunyai
aktivitas anti bakteri rendah.
Penambahan substituen amin pada struktur
molekul aridin dapat mempengaruhi sifat
kebasaan dan aktivitas anti bakteri. Bila posisi
gugus amin pada atom C3, C6, dan C9, terjadi
stabilisasi resonansi, delokalisasi muatan positif
kation meningkat sehingga sifat kebasaan
senyawa meningkat. Hal ini menyebabkan
peningkatan kadar kation obat, sehingga
aktivitas anti bakterinya akan meningkat.
Struktur umum akridin 4-aminoakridin
9 aminotetrahidroakridin
4-aminokuinolin
Ion 9- aminoakridin
Ion ion 3-
aminokridin
1. Ikatan Hidrogen
Sifat kimia fisika suatu senyawa dapat mengalami
perubahan dengan adanya ikatan hidrogen dan pada
kasus tertentu, ikatan hidogen mempunyai peran
penting terhadap aktivitas biologis obat.
Contoh :
Turunan pirazolon
1-fenil-3-metil-5-pirozolon, mempunyai ikatan
hidrogen intermolekul dan dapat membentuk
polimer linier, menghasilkan tenaga ikat antar
molekul yang besar. Akibatnya terjadi peruahan
sifat fisik senyawa, seperti kenaikan titik lebur dan
berkurangnya kelarutan dalam pelarut non polar.
Oleh karena itu 1-fenil-3-metil-5-pirozolon sukar
menembus membran sistem saraf pusat sehingga
tidak menimbulkan efek analgesik.
Polimer 1 fenil 3 metil 5
pirazolon
1 fenil 2,3 dimetil 5
pirazolon
2. Turunan asam hidroksi benzoat
Asam orto-hidroksi benzoat (asam
salisilat), pKa = 3, dapat membentuk ikatan
hidrogen intramolekul. Kelarutan senyawa dalam
air kecil dan koefisien partisi benzen/air 300 kali
lebih besar dibandingkan asam para-hidroksi
benzoat sehingga mudah menembus membran
sistem saraf pusat dan menimbulkan efek
analgesik.
Asam para-hidroksi benzoat, pKa = 4,5
dapat membentuk ikatan hidrogen intermolekul.
Kelarutan senyawa dalam air besar sehingga
sulit menembus membran sistem saraf pusat dan
tidak dapat menimbulkan efek analgesik.
Asam
ortohidroksilbenzoat
dimer dari asam parahidroksi
benzoat
3. Turunan eter asam hidroksibenzoat
Metil ester orto-hidroksibenzoat (metil
salisilat), dapat membentuk ikatan
hidrogen intramolekul, gugus hidroksi
fenol terlindung sehingga efek anti
bakterinya lemah.
Metil ester para-hidroksibenzoat
(Nipagin), dapat membentuk ikatan
hidrogen intermolekul. Penggabungan
melalui ikatan hidrogen dapat
membentuk senyawa dimer dengan
gugus hidroksi fenol masih bebas
sehinga senyawa dapat berfungsi
sebagai anti bakteri.
Metil salisilat
Dimer dari
nipagin
4. Turunan benzotiadiazin dan sulfaibenzoat
Obat diuretik turunan benzotiadiazin seperti
kirotiazid, hidrokloritiazid dan hidroflumetiazid,
dan turunan sulfamilbenzoat, seperti furosemid,
dan klortalidon dapat memberikan efek diuretik
karena mengandung gugus sulfamil bebas,
yang mampu menduduki sisi aktif enzim
sehingga dapat menghambat enzim karbonik
anhidrase melalui mekanisme penghambatan
bersaing.
Pembentukan Kelat
Kelat adalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi
senyawa yang mengandung gugus elektron donor
dengan ion logam, membentuk suatu struktur cincin.
Contoh pembentukan kelat:








Reaksi pembentukan kelat antara ligan EDTA dan ion
logam ion Ca
++
. Ca
++
dan EDTA dihubungkan oleh
elektron donor dari atom dari atom N dan O,
membentuk struktur cincin.
EDTA
Kelat Ca-
EDTA
Loga
m
Ligan adalah senyawa yang dapat membentuk struktur cincin
dengan ion logam karena mengandung atom yang bersifat
elektron donor seperti N,S,O.
Dalam sistem biologis banyak terdapat ligan-ligan yang dapat
membentuk kelat dengan ion logam.
Contoh ligan dalam sistem biologis : asam amino, protein,
vitamin, basa purin, asam trikarboksilat.
Contoh kelat dalam sistem biologis :
Kelat yang mengandung Fe. Contoh : enzim forfirin, enzim
nonforfirin, molekul alih oksigen.
Kelat yang mengandung Cu. Contoh : enzim oksidase
Kelat yang mengandung Mg. Contoh : beberapa enzim
proteolitik
Kelat yang mengandung Mn. Contoh : arginase, proliferase.
Kelat yang mengandung Zn. Contoh : insulin, karbonik
anhidrase.
Kelat yang mengandung Co. Contoh : vitamin B12.
Ligan mempunyai afinitas yang besar terhadap ion logam
sehingga dapat menurunkan kadar ion logam yang toksis dalam
jaringan dengan jalan membentuk kelat yang mduah larut dan
kemudian dieksresikan melalui ginjal. Contoh :
Dimerkaprol
dimekaprol mengandung gugus sulfhidril (SH) yang dapat
berinteraksi dengan arsen organik membentuk kelat yang mudah
larut, yang digunakan untuk antidotum keracunan arsen organik,
logam Sb, Au, dan Hg,



+H
2
O

Dimerkaprol arsen organik kelat
Penisilamin
penisilamin adalah senyawa hasil hidrolisis penisilin dalam suasana
asam, yang digunakan untuk antidotum keracunan logam Cu, Au,
dan Pb, juga untuk pengobatan penyakit Wilson.
Penisilamin dapat berinteraksi dengan ion Cu membentuk kelat yang
mudah larut dan kemudian dieksresikan.








penisilamin kelat Cu-penisilamin (1:1) kelat Cu-
penisilamin(1:2)
mudah larut dalam air
Oksin (8-hidroksikuinolin)
Albert dan kawan-kawan meneliti hubungan
struktur dan aktivitas antibakteri dari 7
isomer mono-hidroksikuinolin, dan
mendapatkan bahwa hanya isomer 8-
hidroksikuinolin yang aktif sebagai anti
bakteri.
Mula-mula diduga bahwa cara kerja anti
bakterinya berhubungan dengan
kemampuan membentuk kelat dengan
logam-logam esensial yang diperlukan untuk
metabolisme dan pertumbuhan bakteri. Hal
ini berdasarkan hasil penelitian tentang
hubungan struktur dan aktivitas turunan
oksin.
8-hidroksikuinolin
Kelat : aktif
8-hidroksikuinolin-5-
sulfonat
Kelat : tidak aktif
8-merkptokuinlin
Kelat : aktif
Oksin metoklorida
Nonkelat :tidak aktif
8-metoksikuinolin
Nonkelat : tidak aktif
7-klor-8hidroksikuinolin
Kelat : aktif
2 metil oksin
Kelat :aktivitas rendah
5-klor-7-iodi-oksin
Kelat : aktif
4-aza-oksin
Kelat :aktif
4-hidroksiakridin
Kelat :aktif
Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa
turunan oksin dapat berfungsi sebagai anti
bakteri karena mempunyai kemampuan
membentuk kelat dengan ion-ion logam Fe
dan Cu. Kelat logam-oksin tersebut
mengkatalis oksidasi gugus tiol asam
tiositat, suatu koenzim esensial yang
diperlukan oleh bakteru untuk proses
oksidatif dekarboksilasi asam piruvat. Bila
tidak ada ion logam, oksin tidak bersifat
toksik terhadap m.o.
Oksin (0,01 M) dapat menghambat pertumbuhan Staphylococcus
aureus yang dibiakkan pada media daging tetapi bila hanya
disuspensikan pada air suling tidak dapat menimbulkan efek anti
bakteri. Hal ini disebabkan media daging mengandung ion Fe, yang
dapat membentuk kelat tidak jenuh dengan oksin (1:1 dan 2:1), yang
aktif sebagai anti bakteri. Bila kadar oksin dinaikkan menjadi 0,125M,
efek antibakterinya akan hilang karena terbentuk kelat jenuh (1:3).
Bila ditambahkan ion Fe 0,125M, keseimbangan akan bergeser,
terbentuk kelat tidak jenuh lagi yang aktif sebagai anti bakteri. Diduga
bahwa tempat kerja turunan oksin terdapat di dalam dinding sel dan
pada membran sitoplasma bakteri. Bila tempat kerja ada di dalam sel,
diduga bahwa yang mampu menembus dinding sel adalah bentuk
kelat (1:3) dan di dalam sel kelat akan pecah membentuk kelat (1:2)
dan (1:1) yang aktif.
oksin
Kelat feri-oksin (1:1)
Tidak jenuh : aktif
Kelat feri-
oksin(1:2)
Tidak jenuh : aktif
Kelat feri-oksin(1:3)
Jenuh: tidak aktif
oksin
Ligan-ligan yang digunakan untuk antidotum keracunan logam
berat kadang-kadang menimbulkan toksisitas cukup besar
karena dapat mengikat logam lain yang justru diperlukan
untuk fungsi fisiologis normal. Oleh karena itu penggunaan
ligan harus dipilih seselektif mungkin.
Contoh:
Tiasetazon, difenilditiokarbazon, oksin, dan aloksan, dapat
menimbulkan terjadinya permulaan penyakit DM karena obat-
obat tersebut membentuk kelat dengan Zn pada beta sel
pankreas sehingga menghambat produksi insulin.
Hidralazin (Apresolin), obat penurun tekanan darah,
menimbulkan efek samping anemia karena dapat membentuk
kelat dengan Fe darah.
Dimerkaprol dan isoniazid, cenderung menimbulkan efek
seperti histamin, diduga karena dapat membentuk kelat
dengan logam Cu yang berfungsi sebagai katalisator enzim
yang merusak histamin, yaitu enzim histaminase.
Potensial Redoks
Potensia redoks adalah ukuran
kuantitatif kecenderungan senyawa
untuk memberi dan menerima elektron.
Hubuungan kadar oksidator dan reduktor
ditunjukkan oleh persamaan Nernst sbb:
Eh=Eo 0,06/n x log (oksidator)/(reduktor)

Eh : potensial redoks yang diukur
Eo : potensial redoks baku
n : jumlah elektron yang berpindah
0,06 : tetapan termodinamik pemindahan 1 elektron
(30C)
Reaksi redoks adalah perpindahan elektron
dari satu atom ke atom molekul yang lain.
Tiap reaksi pada organisme hidup terjadi
pada potensial redoks yang optimum, dengan
kisaran yang bervariasi sehingga
diperkirakan bahwa potensia redoks senyawa
tertentu berhubungan dengan aktivitas
biologisnya.
Hubungan potensial redoks dengan aktivitas
biologis secara umum hanya terjadi pada
senyawa dengan struktur dan sifat fisik yang
hampir sama. Pada sistem interaksi obat
secara redoks, pengaruh sistem distribusi
dan faktor sterik sangat kecil.
Contoh:
1. Turunan kuinon
Aktivitas anti bakteri terhadap Staphylococcus aureus mempunyai Eo
antara (-) 0,10 sampai (+) 0,15 V, sedang aktivitas maksimum
dicapai pada Eo = (+) 0,03 V.
2. Riboflavin
Adalah koenzim faktor vitamin, aktivitas bilogisnya berdasar pada
kemampuan untuk menerima elektron sehingga tereduksi menjadi
bentuk dihidronya. Reaksi ini terjadi pada Eo= (-) 0,185 V.









riboflavin dihidroriboflavin
Perubahan sistem reoks dapat digunakan
untuk membuat senyawa antagonis riboflavin.
Contoh :
Bila 2 gugus metil dari riboflavin diganti
dengna gugus Cl, senyawa yang terjadi
mempunyai Eo = (-) 0,095 V dan berfungsi
sebagai antagonis riboflavin. Diduga hal ini
disebabkan bentuk dihidro-2-klor-riboflavin
mempunyai sifat reduksi yang lebih lemah
dibanding dihidroriboflavin. Senyawa tersebut
dapat diserap pada tempat reseptor khas,
tetapi tidak mempunyai potensial yang cukup
reduksi biologis.
Analog riboflavin yang tidak bersifat redoks dapat
dikembangkan sebagai obat antikanker. Analog
tersebut dibuat dengan mengubah potensial
redoksnya atau memodifikasi molekul menjadi
bentuk dihidro yang tidak dapat dioksidasi.









Mengubah Potensial Redoks bentuk dihidro yang tidak dapat
dioksidasi
3. Turunan fenotiazin
Aktivitas anthelmintik suatu seri substitusi fenotiazin
berhubungan dengan potensial redoks, Fenotiazin dan
turunannnya mempunyai aktivitas anthelmintik terhadap
Syphacia obvelata dan Aspirculurus tetraptera pada Em = 0,1-
0,583 V (asam asetat air)
Pada pH fisiologis dan potensial aktif tersebut, kadar ion
semikuinon, suatu ion radikal, mencapai maksimum dan akan
berkompetisi dengan reaksi-reaksi pemindahan elektron
sistem redoks biologis, terjadi isolasi sitokrom menghasilkan
efek toksik dan paralis terhadap cacing.





fenotiazin Ion semikuinon aktif Ion
fenozotionium
Aktivitas Permukaan
Surfaktan adalah suatu senyawa yang karena
orientasi dan pengaturan molekul pada
permukaan larutan, dapat menurunkan
tegangan permukaan.
Struktur surfaktan terdiri dari bagian yang
bersifat hidrofil dan lipofil, sehingga dikatakan
surfaktan bersifat ampifil.
Bila surfaktan dimasukkan ke air maka pada
permukaan akan teratur sedemikian rupa
sehingga bagian non polar, misal rantai
hidrokarbon berorientasi ke fase uap, sedang
bagian polar, misal gugus-gugus COOH, OH,
NH
2
, dan NO
2
berorientasi ke fasa air.
Jenis surfaktan berdasarkan sifat gugus
yang dikandungnya, yaitu:
1. Surfaktan anionik
Mengandung gugus hidrofil yang bermuatan
negatif dan dapat berupa gugus karboksil,
sulfat, sulfonat, atau fosfat. Contoh :
sabun K, sabun Na, Na-laurilsulfat.
2. Surfaktan kationik
mengandung gugus hidrofil yang bermuatan
positif dan dapat berupa gugus monium
kuartener, sulfonium, fosfonium, iodonium.
Contoh : turunan amonium kuartener
(benzalkonium klorida, setavion).
3. Surfaktan non ionik
Tidak terionisasi dan mengandung
gugus-gugus hidrofil dan lipofil yang
lemah sehingga larut atau dapat
terdispersi dalam air, biasanya adalah
gugus polioksietilen eter dan poliester
alkohol. Contoh : polisorbat 80, span 80,
dan gliserilmonostearat.
4. Surfaktan amfoterik
Mengandung gugus hidrofil yang
bermuatan positif (kationik) dan negatif
(anionik). Contoh: N-lauril--
aminopropionat dan miranol.