Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone

Pendahuluan
Didefinisikan sebagai hiponatremiadanhipo-osmolalitas akibat dari sekresiterusmenerus dari
hormonantidiuretik(ADH) meskipun volume plasmanormal atau meningkat.SIADH
merupakan penyebab palingumum terjadinya hiponatremia normovolemik.SIADH
dideskripsikan pertama kali pada pasien dengan karsinoma bronkogenik yang mengalami
kekurangan stimulus fisiologis terhadap pelepasan hormon antidiuretik. Oleh karena itu,
sekresi hormon antidiuretik dianggap terganggu.
1,2
Normalnya,ADHatau
vasopresinarginindisekresikandarilobusposteriorkelenjarhipofisisdalam merespon
penurunanvolume plasmaataupeningkatanosmolalitasserum. Pada SIADH peningkatan
sekresi ADH bukan karena gangguan hemodinamik dan di mediasi oleh reseptor non
osmotik sehingga menyebabkan dilusi dan hiponatremi oleh karena retensi cairan. Insiden
hiponatremia pada rawat inap berkisar 2,5% SIADHadalah penyebabpaling umum.

PATOFISILOGI
ADH adalah hormon nonpeptida yang di sintesis di hipotalamus dibawa menuju kelenjar
hipopise terutama hipofise posterior dimana hormon ini disimpan.
3
Peningkatan tekanan
osmotik disebabkan peningkatan osmolalitas plasma yang merupakan stimulus mayor dalam
pelepasan ADH yang di mediasi oleh osmoreseptor di hipotalamus.Juga penurunan volume
merupakan stimulasi lain dalam pelepasan ADH yang dimediasi oleh baroreseptor di
berbagai tempat seperti di atrium kiri, vena pulmonalis, arcus aorta dan sinus karotis.Efek
dari ADHterjadi ketikahormon aktifberikatan denganreseptorV2pada sel-selyang
melapisitubuluspengumpulpada ginjal,dan juga merangsangsiklik adenosinmonofosfatserta
menyebabkanmasuknya aquaporin aquaporin ke dalam
saluranmembranapikalmengumpulkanseltubulus. Selanjutnyamemfasilitasitransportasiair
bebaszat terlarutmelaluisel tubulus sehingga terjadi reabsorsi air di medulla ginjal
.3,4,5
Dapat
disimpulkan pada SIADH sektresi ADH tidak dapat di kontrol sehingga reabsorbsi air tidak
dapat diatur, akibatnya terjadi falsehiponatremi.

ETIOLOGI
SIADH yang diakibatkan peningkatan sekresi ADH oleh hipofise posterior atau sekresi
ektopik ADH dari tempat lain.seperti pada tabel :
Tabel.1 Penyebab SIADH
2
Mekanisme Etiologi
Peningkatan Sekresi ADH










Sistem Saraf Pusat : Stroke Haemoragic,
Trauma, Infeksi, Psikosis,
Obat Obatan : Cyclophospamide, Vinkristin,
Vinblastin, amiodaron, Ciprofloksasin,
Theopyline, Anti Psikotik ( Haloperidol,
Thiridazine, Thiothixene,), SSRIs, TCAs,
MAOIs, Bromokriptine, Carbamazepine,
Clorfibrate
Pulmonal : Gagal nafas Akut, Asma,
Atelektasis.
Operasi besar Thorak dan Abdomen.
Sekresi Ektopik ADH


Peningkatan Sensitivitas ADH


Otot dan Jaringan


Kanker Paru paru, Tumor duodenum, tumor
pancreas, Neuroblastoma, tumor
mesothelioma

NSAIDs, Cyclophospamide, Tolbutamide,
Carbamazepine, mizoribine, Chlorpropamide

Pengobatan dengan Vasopresin Eksogen,
Desmopresin, kakeksia, malnutrisi dan AIDS.

Penyebablain pelepasan ADH yang berlebih dari glandula hipofise adalah kerusakan sisten
saraf pusat
6,7,8
dan penggunaan obat obatan.
3,4,8,9,10
. Gangguan di paru paru, seperti
pneumonia, TBC, Gagal nafas akut, asma, dan atelektasis, selalu berhubungan dengan
peningkatan produksi ADH.
3,5,6,8,11
Pada penderita AIDS yang di rawat SIADH merupakan
penyebab tersering timbulnya hiponatremi yang berhubungan dengan insufisiensi adrenal
dan pneumonia.
12
Hasil akhir pada pasien setelah tindakan pembedahan thorak dan abdomen
dengan nyeri yang berkepanjangan dapat meninkatkan sekresi ADH, dengan berbagai
skenario yaitu pelepasan ADH oleh karena respon nyeri dari saraf afferent,
3,4
sekresi ektopik
dari ADH yang berhubungan dengan small cell lung cancer, karsinoma bronkogenik tumor
duadenal, tumor pancreas, tymoma, neuroblastoma, hystiositosis, mesothelioma,dan
keganasan yang lain.
1,3,4,5,8,11,13

Mekanisme lainyang terlibat terjadinya SIADH yaitu meningkatnya kepekaan
terhadapADHdi ginjal; dengan mengubah osmolaritas kembali seperti semula, yang mana
pelepasan ADHsecara normal diatur sesuai titik poin tertentu. Keadaan ini menyebabkan
hiponatremi yang simtomatik ini (123- 134 mEq/l)yang berfluktuatif tergantung kadar
natrium serum.
14,15
Kegagalan menekan ADH secara komplet saat osmolaritas yang
rendah.Obat-obatandapatmeningkatkan sensitivitas terhadapADHdan berakibat terjadinya
SIADHseperti klorpropamid, tolbutamida, carbamazepine, mizoribine, NSID, dan
cyclophosphamide.Sekitar 30% dari pasien yang menjalani tindakan bedah transhipofisis
sphenoidal berkembang menjadi hiponatremiakarena SIADH akibat trauma dari kelenjar
hipofise. SIADH juga dapat disebabkan oleh gangguan jaringan dan otot seperti kakeksia,
malnutrisi dan pengobatan dengan desmopressin.
GAMBARAN KLINIK
Tanda dan gejala dari SIADH tergantung dari tingkatan dari hiponatremi dan sampai sejauh
mana hiponatemi terjadi. Pasien dengan kadar natrium yang turun secara perlahan lahan
dalam jangka waktu yang lama dapat tanpa gejala. Pada pasien SIADH didapatkan gejala
nonspesifik sepertianoreksia, mual, muntah, iritabilitas, sakit kepala, dan perut yang kaku.
Sebaliknya pasien yang mengalami penurunan kadar natrium dengan cepat cendrung
didapatkan gejala yang lebih jelas. Kadar natrium kurang dari 120mEq/L atau osmolaritas
kurang dari 240 mOsm / kg dianggap masalah yang penting terlepas dari proses turunnya
kadar natrium tersebut. Pasien yang mengalami hipoinatremi seperti ini dapat
mengalamiedemaserebral, yang bermanifestasi sebagaisakit kepala, mual, gelisah, lekas
marah, kaku otot, kelemahan umum, hyporeflexia, kebingungan, koma, atau kejangdan
bahkan dapat menyebabkan kerusakanotak permanen, herniasibatang otak, atau kematian.
DIAGNOSIS DAN EVALUASI
Seperti diketahui SIADH disebabkan oleh banyak penyebab, yang penting kita ketahui
riwayat penyakit sebelumnya, obat obat yang diberikan dan gejala yang dirasakan oleh
penderita. Pada pemeriksaan fisik tidak ditemukan hasil yang berarti, meskipun didapatkan
tanda tanda dehidrasi dan edema yang dapat menyebabkan kita salah diagnosis. Untuk
pasien dengan hiponatremia berat harus hati hati untuk menyikirkan komplikasi yang lebih
berat.
Titik point dalam mendiagnosis SIADH adalah kadar Na plasma , tonistas Na urine dan
plasma, Konsentrasi Na Urine, serta hemodinamik. Bila di dapatkan hiponatremia
(konsentrasi natrium serum <135 mEq / L), hypotonis (plasma osmolalitas <280 mOsm /
kg), Osmolarita urine (> 100 mOsm / kg), dan kadar natrium urin meningkat (> 20 mEq / L)
diagnosis SIADH sudah dapat ditegakan.meskipun didapatkan konsentrasi natrium urin
rendah (<20 mEq / L) kita tidak dapat menyingkirkan diagnosis SIADH.Pasien dengan
SIADH secara klinis euvolemic (ekspansi volume plasma subklinis tanpa edema klinis
signifikan). Kadang-kadang hipouricemia dapat berhubungan denganSIADH sebagai akibat
dari peningkatan sisa nitrogendan plasma dilusi.
KarenaSIADHadalah diagnosiseksklusi, maka perluuntuk menyingkirkan adanya
gangguantiroid, adrenal, jantung, hati,dan ginjalmelaluipemeriksaan laboratorium(TSH, Tes
stimulasi kortisol, kadar BNP,tes hatifungsi, BUN dan kadar kraetinin serum).Pemeriksaan
ADHbukan suatu keharusan .Penyebab umum dariSIADHdapat dikrening dengan
pemeriksaan foto thorak dan MSCT kepala, bila terindikasi secara klinis.
Pada SIADH pemeriksaan tambahan hanya diperlukan untuk kepentingan teoritis dan tidak
diperlukan untuk diagnosis termasuk test beban volume yang abnormal ( test ini tidak
direkomendasikan karena dapat memicu timbulnya hiponatremi yang berat) dan tidak tepat
karena pelepsan ADH akanmeningkat relatif terhadap peningkatan osmolalitas plasma.
CEREBERAL SALT WASTING SYNDROME DAN SIADH
Cerebral salt wasting syndrome (CSWS) adalah sindrom yang jarang terjadi dan
ditemuipada pasien dengan tumor cereberal dan perdarahan subarachnoid yang telah
menjalani operasi pituitari transsphenoidal. CSWS menyerupai SIADH (yaitu, Hiponatremi,
natrium urin > 20mEq / L, dan Osmolaritas urin lebih dibandingkan osmolaoritas serum)
tetapi sebenarnya menggambarkan reabsorbsi air untuk untuk menyesuaikan terjadinya salt
wasting dan sekunder hipovolemik Pasien jugamengalami hipouricemiakarena
peningkatanekskresi asamuraturin dan etiologinya juga belum jelas.
SIADH dapat dibedakan dengan CSWA dengan restriksi cairan. Dengan retriksi cairan pada
SIADH terjadi hipourecemia akan terkoreksi dan peningkatan fraksi ekresi dari asam urat,
sedang pada CSWS keduanya tidak berubah.Tatalaksana CSWS berbeda dengan SIADH.
Pada CSWS pemberian infus salin isotonik akan memperbaiki hipovolemi cairan yang efektif
untuk mengembalikan hiponatremi menjadi normal keadaan normovolemi juga akan
menekan sekresi ADH.Dalam sebuah studi yang menggunakan tekanan vena sentral (<5 cm
air) untuk membedakan kondisi tersebut pada pasien dengan perdarahan subarachnoid dan
hiponatremia, 63% kasus dikaitkan dengan SIAD dan hanya 6,5% CSW.






Tabel 2.Perbedaan CSWS dengan SIADH

Sumber : Halil Ozdemir et.al Turkish Neurosurgery 2010

TATALAKSANA
Satu-satunya terapi definitif SIAD adalah menghilangkan penyakit penyebab yang
mendasari.Kebanyakan kasus disebabkan oleh penyakit keganasan yang diatasi dengan terapi
antineoplastik yang efektif dan kebanyakan dari kasus tersebut pengobatan dilakukan secara
tepat saat agent yang menyerang berhenti. Pada hiponatremia yang kronik dan asimtomatis,
diagnosis dapat dikejar sebelum pengobatan dimulai
Pengobatan SIADH tergantung pada gejala klinik ,kadar natrium serum, kecepatan awal
timbulnya hiponatremia, dan penyebab utama. Meskipun mengobatietiologi yang mendasari
merupakan pengobatan utama untuk mengurangi SIADH, tetapi melakukannya sulit karena
ketidaktaatan. Restriksi cairan merupakan pengobatan lini pertama pada hiponatremi ringan
yang asimtomatik (kadar natrium serum >125 mEq/L) yang mana biasanya akan mengalami
perbaikan dengan mengobati penyakit yang mendasari dan restriksi masukan cairan 800
1000cc/hari. Bila tidak ada respon, masukan cairan dapat dikurangi menjadi 500 600cc/
hari, tetapi biasanya sulit. Untuk mengatasi agar penderita patuh dalam pengobatan harus
diberikan edukasi pengaturan diet cairan 700 sampai 1000 mL sebelum dihitung kebutuhan
cairannya.
Pada hiponatremi ringan dengan gejala dapat diberikan loop diuretic (bukan Tiazid)
bersamaan dengan retriksi cairan. Dimana loop diuretik dapat mempengaruhi kerja ADH di
tubulus pengumpul dengan menghambat reabsorbsi air, dan akhirnya didapatkan balance
cairan yang negatif. Penggunaan loop diuretik harus hati hati karenadapat menimbulkan
hilangnya elektrolit yang lain.Bila hiponatremi pada SIADH di berikan salin, maka
osmaolaritas saline harus melebihi osamolaritas urine dari penderita, jadi infus yang
diberikan adalah salin hipotonik dengan osmolaritas sampai 308 mOsm/L.Oleh karena itu,
infussalinisotonik(osmolalitas 308mOsm/L) tidak dianjurkanpada pasien
denganSIADHyangosmolalitasurinmelebihi308LmOsm/karena akan
memperburukhiponatremia. Pada keadaan tersebutginjalmengeluarkannyazat
terlarutdarilarutan garam normaldalam urinyang terkonsentrasi,sedangkan volumeyang tidak
disekresikan akan dipertahankan sebagaiair bebas, sehingga air bebas yang
dipertahankanakan memperburukhiponatremianya. Pada penelitian Musch W 1998
menunjukan pemberian saline isotonik memperbaiki kadar natrium pada pasien SIADH
sepanjang natrium dan konsentrasi kalium dalam urin tidak melebihi konsentrasi natrium
dari dalam salin isotonik diinfuskan (154 mEq / L).
Pada pasien hiponatremi berat selain retriksi cairan juga dapat diberikan infus salin
hipertonik.Pemberian salin hipertonik melalui koreksi cepat harus dengan pemantauan
ketat.dan osmolaritas urin dapat sebagai acuan terapi. Untuk praktisnya kita dapat merubah
pemberian salin hipertonik menjadi isotonik bila osmolaritas urin kurang dari 300mOsm/L.
Yang penting yang harus diperhatikan dalam memperbaiki hiponatremi dengan koreksi yang
agresip dan terlalu cepat dapat memicu pusatpontine myelinosis, yang akan menyebabkan
demielinasi yangmempengaruhi neuron pontine dan extrapontine, yang menimbulkan
quadriplegia, pseudobulbar palsy, kejang ,koma, atau bahkan kematian. Pasienberesiko tinggi
terjdi myelinosispontinesentralyaitu mereka dengan hipokalemiaatau luka bakar, pasien
padadiuretikthiazide, pecandu alkohol, dan orang tua.Untuk mencegahkonsekuensi
yangserius, kadar natrium serumharus dinaikkanpada dengan kecepatan tidak lebih dari1
sampai 2mEqper jam,dan tidak melebihi 8 sampai 12mEqper hari. Setelah serum natrium
meningkat > 125mEq/ L, risiko kejangdan kematianberkurang
dankoreksiharianharusdikurangi 5-6mEqper hari.
Diettinggi natriumdikombinasikan denganloop diuretik pada pasien
denganSIADHkronisdapat mengambil manfaat.Dalam beberapa
kasusdimanaSIADHdiinduksioleh obat, tumor dioperasi, atau patologiparu, natrium
serummenormalkansetelahpenghilanganpenyebab. Pada pasien denganSIADHberat
akibattumorysang tidak dapat diopersi atauatau stadium kronis dapat digunakan
demeclocycline600sampai 1200mg seharidalam dosis terbagi. Demeclocycline bekerja
dengan menghalangi respon ginjal terhadap ADH pada tubulus pengumpul, meskipun mahal,
obat ini dapat ditoleransi dengan baik. Obat lain yang dapatdigunakan dalamtatalaksana
jangka panjangtermasukyaitu urea dandiuretik.Lithium harus dihindari karena mempunyai
efek samping pada sistem saraf pusat akibat hiponatremi.
Yang terbaru , reseptor vasopresin conivaptan antagonis telah disetujui untuk
pengobatan hiponatremia (SIADH) karena dilusi. Conivaptan yang diberikan secara intravena
menyebabkan hilangnya cairan tubuh tanpa kehilangan elektrolit.beberapa oabt lain masih
dalam tahap ujicoba klinis.



Kesimpulan
SIADHadalahsalah satu penyebabpaling umum darihiponatremiadan harus
dipertimbangkanpada pasienhyponatremic. Dan seorang klinikus harus hati hati dengan
memperhatikan anamneses riwayattermasukkomorbiditas, obat, dan gejala danpemeriksaan
fisik secara menyeluruhsangat penting untukdiagnosis yang akurat.Sebagaidiagnosiseksklusi,
tes yang sesuaiharus dilakukanuntuk menyingkirkan penyebabpotensial
lainnyadarihiponatremia.Diagnosis dinidan pengobatan yang tepatakan mencegahkomplikasi
seriusdarigangguan umum.










DAFTAR PUSTAKA

1 Ferry R J .Pediatric Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion.
Available : http://emedicine.medscape.com/article/924829-overview di unduh tanggal
12 Desember 2011
2 . Balasubramanian A, Flareau B, Sourbeer J J, Syndrome of Inappropriate Antidiuretic
Hormone Secretion.Hospital Physician. 2007: 33-35

3. Adrogue HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342:15819.
4. Adrogue HJ. Consequences of inadequate management of hyponatremia. Am J
Nephrol 2005;25:2409.
5. Terpstra TL. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion: recognition
and management. Medsurg Nurs 2000;9:618
6. Smitz S. Hyponatremia and SIADH [letter]. CMAJ 2002 ;167:44950.
7. Ayus JC, Krothapalli RK, Arieff AI. Treatment of symptomatic hyponatremia and its
relation to brain damage.A prospective study. N Engl J Med 1987;317:11905.
8. Yeates KE, Singer M, Morton AR. Salt and water: a simple approach to hyponatremia
[published erratum appears in CMAJ 2004;170:931]. CMAJ 2004;170:3659.
9. Fujino Y, Inaba M, Imanishi Y, et al. A case of SIADH induced by mizoribin
administration. Nephron 2002;92: 93840.
10. Bourgeois JA, Babine SE, Bahadur N. A case of SIADH and hyponatremia associated
with citalopram. Psychosomatics 2002;43:2412.
11 Johnson BE, Damodaran A, Rushin J, et al. Ectopic production and processing of
atrial natriuretic peptide in a small cell lung carcinoma cell line and tumor from a
patient with hyponatremia. Cancer 1997;79:3544
12
Vitting KE, Gardenswartz MH, Zabetakis PM, et al. Frequency of hyponatremia and
nonosmolar vasopressin re-lease in the acquired immunodeficiency syndrome. JAMA
1990;263:9738
13
Fried LF, Palevsky PM. Hyponatremia and hypernatremia. Med Clin North Am
1997;81:585609
14
Gross P, Reimann D, Henschkowski J, Damian M. Treatment of severe hyponatremia:
conventional and novel aspects. J Am Soc Nephrol 2001;12 Suppl 17:S104
15
Janicic N, Verbalis JG.Evaluation and management of hypo-osmolality in hospitalized
patients. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:45981