Metabolisme Xenobiotika

W. Lestariana
Bagian Biokimia
Fakultas Kedokteran UGM
Metabolisme Xenobiotika
1. Metabolisme xenobiotika
2. Reaksi konjugasi
. Res!on ter"ada! xenobiotika !ada sel
# e$ek $armakologik
# toksik
# imunologik
# karsinogenik
%. &eran sitokrom &%'( dalam akti)asi
Pendahuluan
*en+a,a xenobiotika-
sen+a,a asing .semua sen+a,a kimia
+ang dalam keadaan normal tidak
dibutu"kan ole" tubu" ma"luk "idu!
/onto"- obat0obatan1 !estisida1 !en2emar
lingkungan .&b1 /341 ba"an kimia
industri1 ba"an !enga,et1 !e,arna dan
!en+eda! rasa !ada !roduk makanan

Senyawa xenobiotika masuk ke dalam
tubuh dapat melalui

# mulut .makanan1 obat0obatan4
# !erna$asan .asa! rokok1 asa! kendaraan4
# le,at kontak dengan kulit .kera2unan
!estisida !ada !etani4
# intra )ena
Pengaruh dalam tubuh
Umumn+a memberi !engaru" !ada sistem dan $ungsi
normal tubu"
# Obat
Pengaruh yang diharapkan:
0 e$ek tera!eutik obat .e$ek untuk !en+embu"an
!en+akit atau meng"ilangkan gejala !en+akit4

* pengaruh yang tidak diharapkan
0 e$ek sam!ing
0 e$ek toksik
0 Melalui !roses metabolisme dan !roses
ekskresi1 tubu" mam!u meng"ilangkan semua
!engaru" +ang timbul setela" mengalami
!eruba"an struktur kimia
0 Metabolisme xenobiotika memegang arti
!enting dalam !roses eliminasi xenobiotika
Metabolisme xenobiotik
5ibagi menjadi 2 $ase- reaksi $ase 1 dan 2
*Reaksi fase 1
0 reaksi non0sintetik1 meru!akan !embentukan gugus
$ungsional atau !eruba"an gugus $ungsional +ang
suda" ada dalam xenobiotika dan meli!uti reaksi
oksidasi1 reduksi dan "idrolisis
6 reaksi oksidasi1 mr!k. 7(8 reaksi metabolisme
$ase 11 dikatalisis ole" sistem en9im mikrosomal
.mixed function oxydase system : MF34 dengan
sitokrom &%'(

* Reaksi fase
0 reaksi sintetik atau konjugasi.
0 meru!akan !enggabungan antara molekul
xenobiotika atau metabolit +ang terbentuk dari reaksi
$ase 1 !ada gugus $ungsionaln+a dg sen+a,a endogen
0 reaksi sintetik meli!uti reaksi glukuronidasi1
sul$atasi1 konjugasi dengan as. amino1 asetilasi1
metilasi dan konjugasi dengan glutation
0 umumn+a dikatalisis ole" en9im0en9im sitosolik
ke2uali glukuronidasi
Reaksi kon!ugasi
1" #lukuronidasi
0 sbg donor glukuronil- U5&0asam glukuronat
dan en9im +g bekerja glukuronil trans$erase
.dalam retikulum endo!lasmik dan sitosol4 untuk
membentuk konjugat glukuronat
/onto"- anilin1 asam ben9oat1 $enol1 dan ban+ak
steroid diekskresikan sebagai glukuronid
0 glukuronid da!at diikatkan !ada oksigen1
nitrogen1 atau gugus sul$ur substratn+a
" Sulfatasi
0 sebagai sul$at donor- adenosin ;0$os$at0';0
$os$osul$at .&<&*4 dan sen+a,a ini disebut
sul$at akti$ en9im sul$atrans$erase
/onto"- alko"ol1 arilamin1 $enol1 steroid1
glikoaminoglikan1 glikoli!id1 gliko!rotein
$" %on!ugasi dengan glutation
0 glutation adala" di!e!tida +ang terdiri dari asam
glutamat1 sistein1 glisin
0 untuk !embentukan konjugat glutation membutu"kan
glutation tereduksi .G*=4 en9im glutation *0
trans$erase dan e!oksid "idrolase

0 konjugat glutation selanjutn+a mengalami
metabolisme lagi sebelum diekskresikan- gugus
glutamil dan glisinil akan dikeluarkan ole" en9im
s!esi$ik dan gugus asetil +ang diberikan ole"
asetil0 Ko< bereaksi dengan as. amino sistein
membentuk asam merka!turat
diekskresikan melalui urine
&" 'setilasi
# sebagai donor asetil- asetil0Ko< +ang dikatalisis
ole" asetiltrans$erase +ang terda!at dalam sitosol
berbagai jaringan terutama "ati
(" Metilasi
# "an+a sebagian ke2il xenobiotika +ang
mengalami metilasi. *ebagai donor metil-
*0adenosilmetionin
# >n9im +ang mengatalisis-
metiltrans$erase
The figure is from: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Rhm. Thieme !""#. $%B& '()#*++(*),(-
endogenic conjugation substance
activated conjugation substance
)yt" P&(* #S+ S transferase,
Xenobiotika metabolik metabolik

reaktif tak toksis
epoksida hidrolase
ikatan ko-alen pada
makromolekuler

Sel luka hapten mutasi
Produksi antibodi kanker
Sel luka
&engikatan ko)alen dengan makromolekul sel
0 bila terikat dengan !rotein1 memodi$ikasi dan
menguba" si$at antigenisitas
dikatakan xenobiotika bekerja sebagai "a!ten
bergabung dengan antibodi
antibodi merusak sel melalui bbr! mekanisme
imunologi mengganggu berbagai !roses
biokimia,i seluler +ang normal
?katan sen+a,a reakti$ dengan 5@<
0 mengakibatkan !eruba"an biokimia,i
dan $aali mutasi kanker
Organ target toksisitas xenobiotika
A <lasan organ menjadi target toksisitas
1. !asokan aliran dara"
2. keberadaan en9im tertentu B jalur biokimia,i
s!esi$ik
. !osisi dan $ungsi organ
Lanjutan
%. Cingkat kek"ususan
'. Kemam!uan mem!erbaiki kerusakan
D. Ketersediaan sistem !engambilan
s!esi$ik
E. Kesetimbangan !roses toksikasi0
detoksikasi serta keterikatan !ada
makromolekul tertentu
Peran sitokrom P&(* dalam akti-asi
metabolik xenobiotika

5alam akti)asi di sam!ing sit. &%'( juga

en9im reduktase @<5&=0sitokrom 2

Untuk keseluru"an reaksi dibutu"kan oksigen

molekuler dan @<5&=

Meru!akan sekelom!ok en9im +ang terdiri

atas berbagai $amili

*etia! $amili terdiri atas bebera!a sub $amili1

dan setia! sub $amili terdiri atas berbagai
iso9im
.an/utan
A
berdasarkan !ada kemiri!an urutan asam amino
!en+usun a!o!roteinn+a1 s!esi$isitas substrat1
elektro$oretik dan si$at immunologikn+a
A
Cela" ditemukan F 1'( iso9im sit. &%'( .2((4 dan
ditandai "uru$ arab
A
/onto"- /G&1<1- sit. &%'( $amili 11 sub$amili <
dan anggota 1 dari sub$amilia <
# *e!erti "emoglobin1 sit. &%'( adala" "emo!rotein

.eberapa sifat sitokrom P&(*
A
Cerlibat dalam metabolisme xenobiotika $ase 11
'(8 termasuk obat0obat +g diberikan !ada
manusia
A
Cerlibat dlm metabolisme ban+ak sen+a,a
endogen .steroid4
A
*emua sitokrom &%'( adala" "emo!rotein
A
*ering mem!erli"atkan s!esi$isitas substrat +g
luas bekerja !d ban+ak sen+a,a
&%'( +g berbeda da!at mengatalisis
!embentukan !roduk +ang sama
lanjutan
A
Mr!k katalisator +g multiguna mengatalisis
sekitar D( ti!e reaksi
A
&d dasarn+a &%'( mengatalisis reaksi +g men+isi!kan
1 atom oksigen ke dlm substrat dan 1 atom ke dlm air
A
&roduk "idroksilasin+a lebi" muda" larut dari
substratn+a
A
*it.&%'( terban+ak td! dalam "ati
A
Bbr! keadaan !rodukn+a bersi$at mutagenik dan
karsinogenik
A
<da +g bersi$at muda" diinduksi !en+ebab
interaksi obat
A
5a!at di"ambat ole" berbagai obat dan !roduk
metabolikn+a !en+ebab interaksi obat lainn+a
dll.
.an/utan
A
Berada terban+ak di "e!ar1 kemudian usus
"alus1 terutama !ada membran retikulum
endo!lasmik "alus1 terda!at !ada $raksi
mikrosomal
A
5i mikrosoma "e!ar sit. &%'( terda!at
seban+ak 2(8 dari total !rotein
A
5i adrenal terda!at dalam mitokondria dan R>
ber!eran dalam sintesis kolesterol dan steroid
A
<da D iso9im sit. &%'( terda!at dalam R>
"e!ar untuk detoksikasi xenobiotika dan
sen+a,a endogen
.eberapa reaksi obat akibat bentuk mutan
atau polimorfik en/im atau protein
>n9imB!rotein +g terkena Reaksi atau <kibat
1. Glukosa0D& de"idrogenase anemia "emolitika akibat minum obat-
.GD&54 000 mutasi
2. *aluran !ele!asan /a
2H
.rese!0 "i!ertemia maligna1 sesuda" !emberian
tor rianudin4 dlm retikulum anestesi tertent - "alotan
sarko!lasmaI.mutasi
. /G&25D .!olimor$isme4 metabolisme lambat obat0obat tertentu-
debrisoJuin .+ang men+ebebkan akumulasi
obat tersebut4
%. /G&2<D .!olimor$isme4 gangguan metabolisme nikotin +ang mem0
berikan !erlindungan agar orang tidak men0
di !erokok +ang tidak tergantung !ada tem0
bakau
The figure is from: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Rhm. Thieme !""#. $%B& '()#*++(*),(-
Example of a reactions catalyzed by cyt P450
/G& $amil+ Main $un2tions
/G&1 Xenobioti2 metabolism
/G&2 Xenobioti2 metabolism<ra2"idoni2 a2id
metabolism
/G& Xenobioti2 and steroid metabolism
/G&% Fatt+ a2id "+drox+lation
/G&' C"romboxane s+nt"esis
/G&E /"olesterol EK0"+drox+lation
/G&L &rosta2+2lin s+nt"esis
/G&11 /"olesterol side02"ain 2lea)age *teroid
11M 0"+drox+lation <ldosterone s+nt"esis
+uman )0P families and their main fun1tions" 2ata adapted from
3#on/ale/ 1445 6elson et al" 14475 8hite et al" 14495 6elson 14445
:und et al" 1444;
/G&1E *teroid 1EK0"+drox+lation
/G&17 <ndrogen aromati9ation
/G&21 *teroid 210"+drox+lation
/G&2% *teroid 2%0"+drox+lation
/G&2D Retinoi2 a2id "+drox+lation
/G&2E *teroid 2E0"+drox+lation
/G&7 Unkno,n
/G&%D /"olesterol 2%0"+drox+lation
/G&'1 *terol bios+nt"esis
Metabolisme Xenobiotik 3bat
A
3bat +ang suda" akti$ N metabolisme xenobiotik
$ase 1 ber$ungsi menguba" obat akti$ menjadi
inakti$.
A
3bat +ang belum akti$ N metabolisme xenobiotik
$ase 1 ber$ungsi menguba" obat inakti$ menjadi
akti$.
'l1oholism
A
<l2o"olism leads to $at a22umulation in li)er
"i!erli!idemia 2irr"osis
A
>t"anol 2onsum!tion o)er a long !eriod
oxidation b+ al2o"ol de"+drogenase
leads to exess !rodu2tion o$ @<5=
<l2o"ol de"+drogenase
/=

0/=
2
03= /=

0/=3
et"anol @<5
H
@<5= H =
H
a2etalde"+de
rea2ti)e metabolite
2ell injur+ mutation 2an2er
01r23e4 56e73at 3: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Rhm. Thieme !""#. $%B& '()#*++(*),(-
29,4 !"g of et#anol
Kesim!ulan .14
A
Xenobiotik

sen+a,a asing bagi tubu"

>ndogen- obat0obatan .steroid41 asam lemak1

retinoid

>ksogen- 9at !olutan1 9at tamba"an !ada

makanan

Lebi" dari 2((.((( tela" teidenti$ikasi

Kesim!ulan .24
A
Metabolisme dalam 2 ta"a!
A
=idroksilasi1 dikatalisis
berbagai monoox+genase
.sitokrom &%'(4
A
Konjugasi dengan berbagai
sen+a,a "idro$ilik .as.
glukuronat1 sul$at1 glutation4
A
Kedua $ase tersebut membuat
$ase li!o$ilik menjadi
"idro$ilik da!at
dieliminasi dari tubu"
Kesim!ulan .4
A
*itokrom &%'(

biokatalis !aling $leksibel

=emo!rotein

@<5&= dan @<5&=0

2+to2"rome reduktase
termasuk dalam mekanisme
reaksi

Umumn+a terletak di retikulum

endo!lasma "ati

Katalisator !eruba"an = !d
xenobiotik gugus "idroksil
.3=4
Kesim!ulan .%4
A
Reaksi =idroksilasi ole" en9im *itokrom
&%'( adala" sbb-
R= H 32 N R03= H =23
A
Xenobiotik da!at meng"asilkan berbagai
e$ek biologis

res!on $armakologi

toksisitas

reaksi imunologi

kanker