TUGAS TERSTRUKTUR

SISTEM PENGHANTARAN OBAT

Preparation and evaluation of spray-dried hyaluronic acid microspheres
forintranasal delivery of fexofenadine hydrochloride






Disusun oleh:

Nama : Iin Solihati
NIM : G1F011013
Kelas : A






KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATAN
JURUSAN FARMASI
PURWOKERTO

2014
Preparation and evaluation of spray-dried hyaluronic acid microspheres
forintranasal delivery of fexofenadine hydrochloride


Rute pengobatan melalui nasal telah banyak dieksplorasi sebagai alternatif untuk
pemberian obat secara sistemik selama puluhan tahun. Hal ini karena penyerapan yang
cepat dalam rongga hidung, karena daerah permukaanya yang luas dan aliran darah
yang relatif tinggi sehingga mampu menghindari first pass metabolisme. Sistem
penghantaran obat telah demikian maju ke titik dimana formulasi protein dan peptida
yang dapat dihantarkan melalui nasal. Bagaimanapun, formulasi nasal masih diperlukan
untuk mengatasi tantangan bioavailibilitas yang kecil. Mekasnisme mukosiliari klirens
bertanggung jawab untuk menghantarkan obat melalui hidung, pemecahan zat
berbahaya dalam lendir dan mengangkutnya menuju nasofaring yang akan dibuang ke
gastrointestinal. Mekanisme ini biasanya dilakukan dengan cepat, tidak memungkinkan
formulasi obat untuk berada di rongga hidung cukup lama dan membersihkan obat
sebelum obat diserap untuk memenuhi konsentrasi efektif darah. Jadi, untuk
mempertahankan obat lebih lama di rongga hidung, jenis partikel akan lebih baik
dibandingkan jenis cairan. Secara khusus, polimer mukoadhesif telah diperkenalkan
untuk membangun formulasi tipe mikropartikel yang bisa mengatasi masalah
bioavailibilitas yang kecil dengan meningkatkan kediaman waktu di tempat yang
diterapkan. Polimer mukoadhesif yang telah digunakan untuk penghantaran obat
meliputi asam poliakrilat, turunan selulosa, chitosan, gelatin dan asam hyaluronat.
Asam hyaluronat terutama, mulai diakui sebagai komponen efektif penghantaran nasal.
Asam hyaluronat adalah mukopolisakarida yang terdiri dari unit d-glukoronat dan
N-asetil-d-glukosamin yang ditemukan di matriks jaringan ekstraseluler. Sehingga
dikenal menjadi ideal untuk kosmetik, aplikasi medis dan farmasi karena keuntungan
dalam hal biokompatibilitas, biodegradabilitas dan viscoelasticity, dengan fakta
keseluruhan mendorong untuk inisiasi pengembangan baru formulasi nasal
menggunakan asam hyaluronat. Obat-obatan seperti fenofexadine HCl yang hanya
tersedia sebagian formulasi oral dapat dikembangkan untuk di formulasi menggunakan
asam hyaluronat. Fenofexadin HCl adalah generasi kedua non-sedatif histamin. Seperti
yang termasuk dalam kelas 3 dari BCS, penggunaan peningkat permeasi mungkin
diperlukan untuk meningkatkan penyerapan nasal, sehingga meningkatkan
bioavailibilitas. Dalam studi sebelumnya, kelayakan fexofenadine HCl untuk nasal
delivery system telah di uji menggunakan surfaktan ionik dan NaTC yang dapat
meningkatkan permeabilitas transepitelial dari obat. Oleh karena itu, disini peneliti akan
mempersiapkan metode baru yaitu mikrospheres asam hyaluronat dengan metode spray
drying untuk fexofenadine HCl intranasal delivery system. Efek dari PEG 600 dan
NaTC pada pelepasan dan permeasi obat melalui monolayer sel HNE, masing-masing
telah dievaluasi untuk memastikan pengiriman yang efektif.
Uji yang dilakukan dalam penelitian ini terdiri dari uji pelepasan secara in vitro,
permeasi in vitro, serta uji farmakokinetika menggunakan kelinci. Pertama ialah uji
pelepasan in vitro, formulasi mikrosfer fexofenadine yang telah dibuat dimasukan ke
dalam tabung disolusi kemudian di uji dengan menggunakan larutan PBS pada suhu 37
o

C 0,5 dan kecepatan 100 rpm. Sampel yang sudah di uji disolusi dianalisis
menggunakan HPLC. Hasilnya, tingkat pelepasan fexofenadine HCl bubuk lebih rendah
dibandingkan dengan formula mikrosfer.
Uji yang kedua yaitu uji permeasi in vitro menggunakan sistem monolayer sel
HNE. Uji permeasi dilakukan ketika hambatan listrik transepitelial (TEER) lebih tinggi
dari 500 cm
2
. Monolayer sel HN dibilas dengan media transport selama 20 menit pada
suhu 37
o
C. Kelompok kontrol yaitu 0,4 ml larutan fexofenadine HCl yang mengandung
1% metanol ditambahkan ke sisi apikal. Selanjutnya mikrosfer yang setara dengan 100
g fexofenadine HCl diterapkan pada sisi apikal dan 1mL media transport diterapkan
pada sisi basolateral. Pada interval waktu tertentu (30, 60, 90, 120, 180, dan 240 menit),
sebanyak 1 mL sampel diambil dari sisi basolateral dan digantikan oleh media transport
dengan volume yang sama. Sampel yang diambil kemudian dianalisis menggunakan
HPLC. Hasilnya PEG600 dapat meningkatkan pelepasan fexofenadine HCl secara
signifikan namun tidak meningkatkan tingkat permeasi yang signifikan. Berbeda
dengan NaTC yang dapat meningkatkan permeabilitas secara signifikan. Ketika NaTC
tidak dimasukkan, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam permeasi fexofenadine
HCl melalui monolayer sel HNE. Namun, dengan penambahan NaTC, tingkat permeasi
dari formulasi mikrosfer fexofenadine HCl menjadi meningkat dengan signifikan.
NaTC adalah garam empedu yang dikenal untuk meningkatkan permeabilitas obat
melewati membran sel. Efeknya meningkatkan permeasi, meningkatkan mekanisme
garam empedu termasuk dari perubahan sawar membran sel dan lapisan lendir atau rute
paracellular.
Uji yang terakhir yaitu uji farmakokinetika menggunakan kelinci putih New
Zealand dengan berat rata-rata 2,5 0,5 kg. Kelinci dipuasakan semalam sebelum uji
dan ditimbang untuk menentukan jumlah mikrosfer yang diberikan. Sebuah kateter
dimasukkan ke dalam telinga marginal arteri untuk mengambil sampel darah. Dosis
fexofenadine HCl untuk rute nasal ditetapkan sebesar 1mg/kg. Fexofenadine HCl
dilarutkan dalam 20% (b/v) hidroksipropil--siklodekstrin (HP--CD) (17 mg/mL)
larutan untuk hidung. Volume larutan yang diberikan yaitu 100 L untuk kedua lubang
hidung (30-50 L untuk masing-masing lubang hidung). Setelah itu sampel darah
dikumpulkan sebanyak 1,2 mL tiap waktu pengambilan dengan interval waktu 6 jam.
Sampel darah yang diperoleh disentrifugasi dengan kecepatan 7000 rpm selama 5 menit
agar didapatkan plasma, setelah itu dimasukkan ke dalam tabung kaca dan disimpan
pada suhu -20
o
C untuk selanjutnya di analisis kuantitatif. Profil waktu konsentrasi
plasma fexofenadine HCl setelah pemberian lewat nasal.

Nilai bioavailibilitas fexofenadine HCl setlah pemberian larutan mikrosfer lewat
nasal yaitu sebesar sekitar 3,1%. Hal ini mungkin disebabkan karena clearance
mukosiliari yang tidak memungkinkan obat dipertahankan cukup lama di rongga
hidung. Pemberian mikrosfer berbasis asam hyaluronat lewat nasal memiliki nilai Cmax
dan AUC yang signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan larutan. Penambahan NaTC
pada formula mikrosfer dapat meningkatkan Cmax sehingga bioavailibilitasnya
mencapai 47,6%. Mikrosfer asam hyaluronat mampu meningkatkan penahan obat
dalam rongga hidung dengan mengurangi clearace mukosiliari karena sifat
mukoadhesifnya. Selain itu, peningkatan efek permeasi karena NaTC juga memberikan
kontribusi terhadap peningkatan bioavailibilitas.
Kesimpulannya PEG mampu meningkatkan laju pelepasan fexofenadine HCl,
sementara NaTC meningkatkan permeasinya di monolayer sel HNE. Hasil uji
farmakokinetika in vivo , uji mikrosfer dengan basis asam hyaluronat untuk intranasal
delivery dapat meningkatkan AUC dan Cmax dibandingkan dengan formulasi larutan
hidung. Oleh karena itu, peningkatan bioavailibilitas yang signifikan dicapai dengan
asam hyaluronat mikrosfer untuk nasal delivery.