Anda di halaman 1dari 21

Bagian Ilmu Penyakit Dalam Review Article

Fakultas Kedokteran
Universitas Mulawarman

Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity








Oleh:
Tatik Handayani
0708015045

Pembimbing:
dr. Mauritz Silalahi, Sp.P

Dibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik
Pada Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran
Universitas Mulawarman
2011







LEMBAR PENGESAHAN

Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity

Journal Reading

Diajukan Dalam Rangka Tugas Ilmiah Kepaniteraan Klinik
pada Bagian Ilmu Penyakit Dalam

Disusun oleh:
Tatik Handayani
NIM: 0708015045

Dipresentasikan pada 26 November 2011

Pembimbing


dr. Mauritz Silalahi, Sp. P
NIP: 197005013 20003 1 002


PROGRAM STUDI PENDIDIKAN PROFESI DOKTER
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MULAWARMAN
SAMARINDA, 2011

OBAT ANTITUBERKULOSIS MENGINDUKSI HEPATOTOKSISITAS

Alma Tostmann,* Martin J Boeree,* Rob E Aarnoutse,Wiel C M de Lange,
Andre J A M van der Ven and Richard Dekhuijzen*



Abstrak
Dasar penatalaksanaan TB adalah pengobatan 6-bulan isoniazid,
rifampisin,pirazinamid dan etambutol. Kepatuhan berobat sangat penting dalam
penyembuhan TB. Efek samping obat sering mempengaruhi kepatuhan yang
negative, karena mereka sering membutuhkan perubahan pengobatan, yang dapat
memiliki konsekuensi negatif bagi hasil pengobatan. Dalam makalah ini kami
meninjau mengenai insiden, patologi dan klinis OAT menginduksi
hepatotoksisitas, metabolisme dan mekanisme toksisitas isoniazid, rifampisin dan
pirazinamid, dan menggambarkan faktor-faktor risiko dan penatalaksanaan OAT
menginduksi hepatotoksisitas. Laporan kejadian OAT menginduksi
hepatotoksisitas adalah masalah yang paling serius dan berpotensi fatal, bervariasi
antara 2% dan 28%. Faktor risikonya adalah usia lanjut, jenis kelamin perempuan,
status asetilator lambat, kekurangan gizi, HIV dan penyakit hati sebelumnya.
Namun, hal ini sangat sulit untuk memprediksi pasien seperti apa yang akan
menjadi hepatotoksisitas selama pengobatan TB. Mekanisme yang tepat dari OAT
menginduksi hepatotoksisitas tidak diketahui, tetapi adanya metabolit toksik yang
berperan penting dalam perkembangan, setidaknya dalam kasus isoniazid.
Prioritas untuk studi masa depan termasuk studi dasar untuk menjelaskan
mekanisme OAT menginduksi hepatotoksisitas, penelitian faktor resiko genetik
dan pengembangan TB yang lebih pendek dan lebih aman dalam rejimen obat.

Kata kunci: Efek samping, agent antituberkular, pengobatan antituberkulosis,
obat menginduksi hepatitis, hidrazin, isoniazid, pirazinamid, rifampisin, rifampin,
hepatitis toksik.


Pendahuluan
Tuberkulosis (TB) adalah salah satu penyebab kematian utama dari
penyakit menular dapat disembuhkan. Sekitar 9 juta kasus TB baru terjadi pada
tahun 2004 dan 1,7 juta orang meninggal akibat TB pada tahun itu. Sub-Sahara
Afrika memiliki insiden dan angka kematian tertinggi, terutama karena HIV/
AIDS, sedangkan wilayah Asia Tenggara memiliki angka terbesar kedua pada
kasus baru dan kematian akibat TB. Pengobatan standar direkomendasikan untuk
TB paru dewasa adalah rejimen isoniazid, rifampisin, dan pirazinamid selama 2
bulan, dilanjutkan 4 bulan untuk isoniazid dan rifampisin. Etambutol ini biasanya
ditambahkan ke rejimen ini dan streptomisin dianjurkan oleh Organisasi
Kesehatan Dunia (WHO) dalam kasus pengobatan ulang di sebagian besar negara-
negara berkembang.
Efek samping yang paling sering terjadi dari pengobatan antituberkulosis
adalah hepatotoksisitas, reaksi kulit, gangguan gastrointestinal dan neurologis.
Hepatotoksisitas adalah salah satu yang paling serius dan merupakan Fokus
utama dari tinjauan ini. Obat antituberkulosis hepatotoksisitas yang diinduksi
(ATDH) menyebabkan morbiditas substansial dan kematian dan mengurangi
efektivitas pengobatan. Adanya peningkatan enzim transminase selama
pengobatan OAT umumnya asimtomatik, namun hepatotoksisitas bisa berakibat
fatal bila tidak diakui secara dini dan saat terapi tidak terganggu dalam waktu.
Efek samping mengurangi efektivitas pengobatan, karena mereka secara
signifikan berkontribusi terhadap ketidakpatuhan, akhirnya memberikan
kontribusi kegagalan pengobatan, kekambuhan atau munculnya resistance obat.
4,6

Kepatuhan terhadap pengobatan yang diresepkan adalah penting untuk
menyembuhkan pasien dengan TB aktif. Karena masa pengobatan yang panjang,
pasien harus tetap termotivasi untuk melanjutkan pengobatan bahkan ketika dia
merasa lebih baik. Selain itu, gangguan pengobatan TB dan beralih ke obat lini
kedua antituberkulosis,diperlukan pada pasien yang tidak bisa mentolerir obat-
obatan standar, menghasilkan respon pengobatan sub-optimal.
Isoniazid, rifampisin dan pirazinamid adalah obat hepatotoksik yang
berpotensial.
7
Obat-obat ini dimetabolisme oleh hati. Tidak ada hepatotoksisitas
obat telah dijelaskan untuk etambutol atau streptomisin.
Metabolisme adalah penting dalam ATDH dan metabolit toksik
memainkan peran utama. Makalah ini menyajikan kajian up-to-date singkat pada
kejadian dan mekanisme hepatotoksisitas disebabkan oleh lini pertama
pengobatan TB multidrug standar pada orang dewasa, melihat pada manajemen
klinis ATDH dan tujuan kedepan untuk penelitian.



Insiden, Gambaran Patologi dan Klinis
Banyak definisi untuk hepatotoksisitas yang diinduksi obat telah
digunakan dalam literatur. Sulit untuk menentukan dan mendiagnosa ATDH,
karena bagian dari definisi tersebut adalah pengecualian hepatitis virus atau
lainnya yang menyebabkan hepatotoksisitas. Ada banyak metode untuk menilai
kausalitas reaksi obat yang merugikan, seperti kronologi pemberian obat, hasil uji
laboratorium atau respon untuk kembali administrasi obat. Temuan histologis
(biopsi hati atau otopsi) dapat mendukung diagnosis obat menginduksi
hepatotoksisitas.
8

Pada umumnya definisi dari ATDH adalah pengobatan yang
menyebabkan peningkatan dalam serum alanine aminotransaminase lebih dari tiga
atau lima kali di atas batas normal, dengan atau tanpa gejala hepatitis. Tingkat
keparahan hepatotoksisitas diklasifikasikan menurut WHO Klasifikasi Standar
Toksisitas.
9
(Lihat Tabel 1).

Insiden
Insiden ATDH selama pengobatan TB standar telah dilaporkann
bervariasi antara 2% dan 28%.
10-24
Hal ini tergantung pada tingkat definisi peneliti
hepatotoksisitas di populasi yang diteliti. (Lihat Tabel 2). Kebanyakan penelitian
pada ATDH telah dilakukan di Eropa, Asia dan Amerika Serikat dan kejadian
bervariasi antara wilayah dunia yang berbeda. Wilayah bagian timur dilaporkan
memiliki tingkat tertinggi, terutama India.
13, 19,21,25
Hepatotoksisitas di sub-Sahara
Afrika disebutkan di beberapa literatur tetapi tingkat insiden tidak dilaporkan. Hal
ini mungkin karena kenyataan bahwa tes fungsi hati yang tidak dilakukan secara
rutin dalam pemantauan pasien TB pada terapi di sebagian besar Negara Afrika.
TB aktif biasanya diobati dengan beberapa obat. Oleh karena itu, ada data
yang terbatas pada tingkat toksisitas individual obat antituberkulosis, kecuali
untuk isoniazid, yang telah banyak digunakan sebagai profilaksis untuk
monoterapi infeksi TB lanjutan. Hal ini dapat mempersulit atribusi dari reaksi
terhadap obat tertentu. Hanya hubungan waktu dapat memberikan bukti bahwa
obat yang diberikan bertanggung jawab untuk efek yang merugikan, misalnya bila
gejala muncul dengan awal dari sebuah obat baru, menyelesaikan dengan
penarikan obat dan / atau muncul kembali dengan mengganti ulang obat yang
sama.
Peningkatan transaminase yang signifikan dilaporkan pada sekitar 0,5%
dari semua pasien yang diobati dengan isoniazid monotherapy.
26, 27
Secara umum,
rifampisin adalah obat yang ditoleransi dengan baik dan hepatotoksisitas terjadi di
sekitar 1-2% dari pasien yang diobati dengan monoterapi profilaksis
rifampisin.
7,28
Hepatotoksisitas adalah efek toksik utama pirazinamid. Ketika obat
itu diperkenalkan pada 1950-an, insiden tinggi hepatotoksisitas dilaporkan dan
obat itu hampir ditinggalkan. Hal ini tampaknya berhubungan dengan dosis tinggi
40-70 mg/kg. Toksisitas adalah bukan masalah besar ketika pirazinamid
digunakan didosis harian 20-30 mg/kg
7
Saat ini, pirazinamid digunakan pada fase
intensif pengobatan TB. Tingkat hepatotoksisitas monoterapi pirazinamid dalam
dosis yang saat ini digunakan adalah tidak diketahui. Baru-baru ini melaporkan
bahwa pirazinamid menyebabkan lebih hepatotoksisitas dari isoniazid, atau
rifampicin.
13,18
Dalam penelitian terbaru, tujuh dari 12 pasien (58%) diobati untuk
TB lanjutan dengan etambutol dan pirazinamid menyebabkan peningkatan
transaminase lebih dari empat kali di atas batas normal.
29
Karena etambutol saja
tidak hepatotoksik, pirazinamid ini cenderung menjadi agen utama.

Patologi
Pada studi kasus hewan dan manusia menunjukkan bahwa isoniazid
menginduksi hepatotoksisitas menimbulkan manifestasi terutama sebagai steatosis
hepatoseluler dan nekrosis, dan telah menunjukan bahwa metabolit toksik
isoniazid mengikat secara kovalen ke sel makromolekuler.
30-32
Hidrasin adalah
metabolit toksik dari isoniazid dan studi hewan telah menunjukkan bahwa
hidrasin menyebabkan steatosis, vacuolation hepatosit dan penurunan glutathione.
Vakuola lemak dan pembengkakan mitokondria ditemukan di periportal dan
midzonal hepatosit.
33-35

Rifampisin dapat menyebabkan hiperbilirubinemia sementara, yang bukan
efek toksik tetapi karena gangguan ekskresi bilirubin.
36
Rifampisin dapat
menyebabkan lesi hati ditandai dengan perubahan hepatoseluler, dengan nekrosis
sentrilobular, mungkin terkait dengan kolestasis. Temuan histopatologi berkisar
dari jerawatan ke difus nekrosis dengan lebih atau sedikit kolestasis komplit.
37

Jaringan nekrosis, infiltrasi limfositik, kolestasis fokal, peningkatan fibrosis, dan
sirosis mikronodular diamati dalam hati seorang pasien yang meninggal karena
rifampisin dan pirazinamid menginduksi hepatotoksisitas.
38


Klinis
Reaksi obat di hepar biasanya terjadi dalam 2 bulan pertama pengobatan
tetapi dapat terjadi setiap saat selama periode pengobatan. Gambaran Klinis, fitur
biokimia dan histologis ATDH sulit untuk di bedakan dari hepatitis virus,
31,32

Tanda-tanda dan gejala kerusakan hati adalah ikterus, nyeri perut, mual, muntah
dan astenia. Tanda dan gejala tersebut tidak cukup spesifik untuk memastikan
gangguan hati. Oleh karena itu, konfirmasi dengan pengujian laboratorium hati
diperlukan.
8
Keluhan sebagian besar ATDH membaik ketika pengobatan
dihentikan. Ketika pengobatan tidak dihentikan segera, ATDH dapat menjadi
fatal.
12, 23

Metabolisme dan mekanisme toksisitas
Mekanisme yang tepat dari ATDH tidak diketahui. Isoniazid menginduksi
hepatotoksisitas dianggap idiosinkratik.
39
Reaksi yang tidak dapat diprediksi atau
idiosinkratik adalah reaksi obat yang merugikan yang tidak terkait terhadap sifat
farmakologi obat. Meskipun mereka tergantung dosis pada individu yang rentan,
mereka tidak terjadi pada setiap dosis pada kebanyakan pasien. Reaksi
idiosinkratik dapat mempengaruhi setiap organ sistem, dan termasuk reaksi yang
memediasi IgE hampir sama dengan sindrom metabolit reaktif. Hal ini dianjurkan
bahwa metabolit reaktif yang bukan obat orang tua, bertanggung jawab untuk
sebagian reaksi idiosinkratik.
40
obat Isoniazid menginduksi hepatotoksisitas
bukan hasil dari reaksi hipersensitivitas atau alergi,
31,32
dan yang paling mungkin
disebabkan oleh metabolit toksik.
Obat antituberkulosis kebanyakan liposoluble dan eliminasi mereka
memerlukan biotransformasi menjadi senyawa yang lebih larut dalam air. Hal ini
sebagian besar dilakukan oleh biotransformasi enzim hati fase I dan fase II. Pada
reaksi tahap I, terjadi oksidasi atau demethylation, biasanya dilakukan oleh enzim
sitokrom P450 (CYP450). Senyawa ini biasanya masih tidak terlalu larut air, dan
membutuhkan metabolisme lebih lanjut. Reaksi Tahap I sering menghasilkan
toksik intermediet. Dalam reaksi fase II khas, sebagian besar senyawa larut air
dan terjadi reaksi glukoronidasi atau sulfasi, menghasilkan metabolit tidak toksik
yang dapat dengan mudah dihilangkan. Langkah ketiga metabolisme untuk
detoksifikasi yang melibatkan glutathione, yang secara kovalen dapat mengikat
senyawa toksik oleh enzim glutation S-transferase.
41

Transporter (misalnya P-glikoprotein) dan reseptor nuklear (misalnya
pregnane X-reseptor) juga memainkan peran penting dalam eliminasi obat dan
metabolitnya, dan proses ini kadang-kadang disebut metabolism fase III.
42




Tabel 2 Insiden dan faktor risiko obat antituberkulosis menginduksi
hepatotoksisitas (ATDH) dengan rejimen yang mengandung isoniazid, rifampisin
dan pirazinamid.


Isoniazid
Jalur metabolik utama dari metabolisme isoniazid adalah asetilasi oleh
enzim hepatik N-asetiltransferase 2 (NAT2). Isoniazid (INH; hydrazide asam
isonicotinic) diasetilasi menjadi asetilisoniazid dan kemudian dihidrolisis menjadi
asetilhidrasin dan asam isonicotinic. Asetilhidrasin juga dihidrolisis dalam
hidrazin, atau diasetilasi menjadi diasetilhidrasin.
32,43
(Lihat Gambar. 1). Sebagian
kecil dari isoniazid secara langsung dihidrolisis menjadi asam isonicotinic dan
hidrazin dan jalur ini adalah signifikansi kuantitatif lebih besar di asetilator lambat
daripada di asetilator cepat.
43



Gambar 1 Metabolisme Isoniazid

Kebanyakan penelitian sebelumnya telah difokuskan pada hipotesis bahwa
asetilhidrasin adalah metabolit toksik isoniazid.
32,44
Pada penelitian terakhir,
bagaimanapun, menyarankan bahwa hidrasin, dan bukan isoniazid atau
asetilhidrasin,kemungkinan besar menjadi penyebab isoniazid menginduksi
hepatotoksisitas.
30,45-47
Toksisitas hidrazin telah digambarkan sebagai awal tahun
1908 dan diketahui menyebabkan kerusakan selular yang irreversible .
48
Beberapa
metabolit hydrazine telah diidentifikasi (misalnya hidrazin asetat, hydrazones dan
gas nitrogen). Oksidasi adalah rute utama metabolisme hidrazin. Nitrogen dan
diimide, sebuah diazene kuat mengurangi agen, adalah kemungkinan perantara
dalam reaksi hidrasin.
49
Sebuah studi di mikrosom hati tikus menunjukkan bahwa
nitrogen-pusat radikal yang terbentuk selama metabolisme oksidatif hidrasin,
yang mungkin berpartisipasi di proses hepatotoksik.
50
Dalam studi in vitro
menunjukkan bahwa radikal bebas oksigen tidak terlibat dalam toksisitas
isoniazid.
51
Tingkat asetilasi manusia secara genetik ditentukan dan pada manusia
dapat dibagi menjadi asetilator lambat dan cepat.
52
Status asetilator dapat dinilai
dengan menggunakan metode fenotipik atau genotipik. Awal penelitian
menyarankan bahwa asetilator cepat lebih rentan terhadap perkembangan
ATDH.
32, 53,54
Kajian yang lebih mutakhir menunjukkan bahwa asetilator lambat
mengembangkan ATDH lebih sering dan juga lebih berat dibandingkan dengan
asetilator cepat.
24, 55,56
Pada asetilator lambat, banyak isoniazid yang tersisa untuk
hidrolisis langsung menjadi hidrazin dan juga 'akumulasi' asetilhidrasin dapat
dikonversi menjadi hidrasin. Huang et al. mendemonstrasikan bahwa asetilator
lambat memiliki lebih dari dua kali lipat risiko berkembang menjadi ATDH
dibandingkan dengan asetilator cepat.
55
Studi-studi tersebut yang pertama di mana
genotipe asetilator ditentukan; fenotipe studi sebelumnya ditentukan asetilator
menggunakan metode biokimia.
Meskipun ada informasi yang terbatas mengenai konsentrasi isoniazid
yang menyebabkan reaksi toksik, dapat diusulkan untuk menyesuaikan dosis
isoniazid pada status asetilator: dosis rendah dalam asetilator lambat untuk
mengurangi risiko ATDH dan dosis isoniazid yang lebih tinggi dalam asetilator
cepat untuk meningkatkan aktivitas bakterisida awal dan dengan demikian
menurunkan probabilitas kegagalan pengobatan .
57

Studi genetik manusia telah menunjukkan bahwa sitokrom P450 2E1
(CYP2E1) terlibat dalam ATDH.
20, 58
Genotipe CYP2E1 c1/c1 dikaitkan dengan
aktivitas CYP2E1 lebih tinggi dan dapat menyebabkan produksi hepatotoxins
yang tinggi. Penelitian pada tikus menunjukkan bahwa isoniazid dan hidrazin
menginduksi aktivitas CYP2E1.
59-61
Isoniazid memiliki efek menghambat pada
aktivitas CYP1A2, 2A6 dan 2C19 3A4.
57,62
CYP1A2 disarankan untuk terlibat
dalam detoksifikasi hidrazin.
59,60
Isoniazid dapat menyebabkan toksisitas sendiri,
mungkin dengan menginduksi atau menginhibisi enzim ini.
Apakah stres oksidatif yang terlibat dalam ATDH masih menjadi masalah
perdebatan. Stres oksidatif hasil dari ketidakseimbangan antara oksidan dan
antioksidan dalam mendukung oksidan. Non-enzimatik pemulung (antioksidan)
serta sistem enzimatik (misalnya konjugasi glutation) terlibat dalam detoksifikasi
species oksigen reaktif.
63
Adanya pengurangan tingkat glutathione dan
mengurangi aktivitas glutation S-transferase, katalase dan superoksida dismutase
setelah isoniazid atau administrasi hidrazin untuk tikus menunjukkan bahwa stres
oksidatif terlibat dalam isoniazid menginduksi hepatotoksisitas.
34,60,64-66

Pengamatan efek hepatoprotektif N-acetylcysteine (suatu senyawa yang
mengandung sulfhidril yang dapat mengurangi glutation oksidasi menjadi
glutathione reduksi) pada tikus yang diobati dengan isoniazid dan rifampisin
lebih mendukung dalam keterlibatan ini.
67,68
Lebih lanjut, pasien TB dengan
ATDH telah terbukti memiliki kadar plasma yang lebih rendah pada tingkat
glutation reduksi dan kadar lebih tinggi pada malondialdehid, yang merupakan
parameter stres oksidatif, mungkin sebagai akibat dari stres oksidatif dari
pengobatan antituberkulosis.
66
Penyebab penurunan glutation diamati tidak jelas,
bagaimanapun, dan dapat mencerminkan gangguan secara umum pada
metabolism intermediet dan menjadi konsekuensi yang sama dari penyebab
toksik. Pada penilaian bahwa penurunan glutation diinduksi tidak mempengaruhi
secara in vitro isoniazid menginduksi toksisitas, menunjukkan bahwa glutathione
tidak secara langsung terlibat dalam isoniazid menginduksi toksisitas.
69


Rifampicin
Jalur utama adalah desasetilasi menjadi desasetillrifampicin dan secara
terpisah hidrolisis menghasilkan 3-formil rifampicin.
70, 71
Rifampisin dapat
menyebabkan disfungsi hepatoseluler di awal pengobatan, yang sembuh tanpa
menghentikan obat.
72
Mekanisme hepatotoksisitas yang diinduksi rifampisin tidak
diketahui dan juga tak terprediksi. Tidak ada bukti kehadiran metabolite bersifat
toksik.
37
Rifampisin adalah penginduksi kuat dari sistem CYP450 hati pada hati dan
usus, sehingga meningkatkan metabolism komponen lainnya.
73, 74
Penggunaan
kombinasi rifampisin dan isoniazid telah dikaitkan dengan peningkatan risiko
hepatotoksisitas. Rifampisin menginduksi hidrolase isoniazid, meningkatkan
produksi hidrazin ketika rifampisin dikombinasikan dengan isoniazid (terutama di
asetilator lambat), yang dapat menjelaskan toksisitas yang lebih tinggi dari
kombinasi.
75, 76

Rifampisin juga berinteraksi dengan obat antiretroviral dan mempengaruhi
tingkat plasma yang berisiko sama menjadi hepatotoksisitas.



Pirazinamid
Pirazinamid (PZA; amida asam pyrazoic) dikonversi menjadi asam
pyrazinoic dan selanjutnya dioksidasi menjadi asam 5-hydroxypyrazinoic oleh
xanthine oxidase.
78
Paruh waktu serum pirazinamid tidak terkait dengan panjang
pengobatan, menunjukkan bahwa pirazinamid tidak menginduksi enzim yang
bertanggung jawab untuk metabolisme.
79
Mekanisme toksisitas pirazinamid-
diinduksi tidak diketahui, hal ini tidak diketahui enzim apa yang terlibat dalam
toksisitas pirazinamid dan apakah toksisitas disebabkan oleh pirazinamid atau
metabolitnya. Dalam studi pada tikus, pirazinamid menghambat aktivitas
beberapa isoenzim CYP450 (2B, 2C, 2E1, 3A);
80
tetapi studi dalam hati manusia
mikrosom menunjukkan pirazinamid tidak memiliki efek penghambatan pada
yang isoenzim CYP450.
81

Profilaksis pengobatan dengan rifampisin dan pirazinamid
Infeksi Mycobacterium tuberculosis laten biasanya diobati dengan
monoterapi isoniazid 6 bulan. Investigasi suatu 2-bulan rejimen profilaksis dengan
rifampisin dan pirazinamid menyebabkan kasus serius dan fatal juga
hepatotoxicity.
82
Hal ini menyebabkan hepatotoksisitas lebih sering dan lebih
serius dibandingkan dengan 6 bulan isoniazid (8-13% dibandingkan dengan 1-
4%)
83-85
dan bahkan lebih disebabkan hepatotoksisitas dibandingkan dengan
pengobatan standar aktif TB.
14

Hal ini belum diketahui mengapa gabungan rifampisin dan pirazinamid
lebih toksik daripada isoniazid saja atau rejimen 6-bulan dengan isoniazid,
rifampisin dan pirazinamid. Beberapa penulis menyarankan bahwa pirazinamid
dapat menjadi penyebab utama. Pasien dirawat untuk TB laten mungkin memiliki
asupan alkohol yang lebih tinggi selama pengobatan dibandingkan dengan pasien
TB pada pengobatan ganda, yang meningkatkan risiko ATDH. Sebuah interaksi
obat, dimana isoniazid mengurangi potensial hepatotoksik dari rifampisin dan
pirazinamid juga dapat dipertimbangkan, namun mekanisme untuk hal ini tidak
jelas.
86
Mencolok, individu yang terinfeksi HIV memiliki hepatotoksisitas yang
sama selama profilaksis dan pengobatan rifampisin dan pirazinamid dan
pengobatan TB aktif (antara 1% dan 5%) .
87
Hal ini tidak dapat segera dijelaskan.
Sekali lagi muncul pertanyaan apakah isoniazid memberikan efek perlindungan
untuk pasien yang menerima rifampisin dan pirazinamid. Penjelasan dapat
diketahui bahwa malabsorpsi hasil antituberkulosis obat dalam kadar plasma lebih
rendah dalam individu yang terineksi HIV;
88,89
tetapi hanya jika hubungan dosis-
toksisitas diasumsikan akan rendahnya tingkat plasma mempengaruhi risiko
hepatotoksisitas.

Faktor Resiko
Banyak faktor risiko dari ATDH telah dilaporkan. Identifikasi pasien
berisiko tinggi akan berguna untuk memungkinkan deteksi dini hepatotoksisitas
dan mengurangi morbiditas dan mortalitas dari kondisi ini. Variasi dalam
prevalensi faktor risiko antara bagian dunia yang berbeda dapat menjelaskan
perbedaan pengamatan dalam kejadian ATDH.

Faktor demografi
Di antara faktor risiko yang paling banyak diterima untuk ATDH adalah
lanjut usia (di atas 60 tahun), jenis kelamin perempuan dan indeks massa tubuh
rendah atau malnutrition.
11,13-16
,
18,20,32,90
Pasien yang lebih tua mungkin lebih
rentan terhadap reaksi hepatotoksik karena clearance menurun dalam metabolisme
obat oleh enzim CYP450, dan perubahan aliran darah di hati, ukuran hati, daya
pengikatan obat atau distribusi dengan penuaan. Kegiatan CYP3A lebih tinggi
pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki, yang dapat menjelaskan wanita
menjadi lebih rentan terhadap ATDH.
91
Malnutrisi hasil dalam pembukaan
xenobiotic menurun dan lebih tinggi pada tingkat plasma.
92

HIV/AIDS
Infeksi HIV meningkatkan risiko hepatotoksisitas selama standar
pengobatan multidrug aktif TB.
13, 19,22,93,94
Mengapa pasien TB terinfeksi HIV
memiliki peningkatan risiko ATDH masih menjadi bahan perdebatan. Pasien
HIV/AIDS dengan penyakit akut telah mengubah kegiatan jalur oksidatif, yang
sebagian dapat menjelaskan peningkatan risiko mereka dari ATDH.
95
Terapi bersamaan koinfeksi TB/HIV membutuhkan penggunaan dua
sampai empat obat antituberkulosis yang berbeda dan setidaknya tiga obat
antiretroviral. Sayangnya, gabungan TB / pengobatan HIV seringkali rumit oleh
toksisitas yang tumpang tindih dan interaksi obat-obat .
77
Nevirapine adalah yang
paling hepatotoksik non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) .
96

Sebagian besar nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) yang berpotensi
hepatotoksik (misalnya didanosine dan stavudine) dan hepatotoksisitas telah
diuraikan untuk beberapa protease inhibitor (misalnya ritonavir, indinavir dan
saquinavir). Kejadian hepatotoksisitas selama terapi antiretroviral aktif sangat
tinggi (HAART) berkisar dari 2% menjadi 18% .
97
Obat toksisitas, termasuk
hepatotoksisitas, telah terlibat sebagai penyebab utama gangguan pengobatan TB
atau HIV selama pengobatan koinfeksi TB / HIV. Oleh karena itu, HAART sering
tertunda pada pasien TB yang terineksi HIV.
98
Penggunaan seiring antijamur
(misalnya flukonazol) yang sering terlihat pada pasien terineksi HIV juga
merupakan faktor risiko untuk ATDH.
17

Secara mencolok, pasien HIV-positif mengembangkan sedikitnya
hepatotoksisitas dibandingkan dengan pasien HIV-negatif selama 2 bulan
profilaksis pengobatan infeksi Mycobacterium tuberculosis laten dengan
rifampisin dan pyrazinamide.
87
Hal ini tidak mudah dijelaskan. Meskipun
kerusakan hati dari rifampisin dan pirazinamid mungkin dimediasi imunologi dan
karena itu mungkin lebih rendah pada orang terinfeksi HIV, tidak ada dukungan
yang jelas untuk hipotesis dan dalam hal ini pasien percobaan tidak separah
immunocompromised.

Penyakit Hati sebelumnya
Infeksi Hepatitis B dan / atau C adalah penyebab umum dari Penyakit hati
kronis yang sering terlihat di populasi berisiko terhadap infeksi TB. Beberapa
studi menunjukkan bahwa koinfeksi hepatitis B dan C meningkatkan risiko
ATDH.
12, 16,22,90,99,100
Hal ini juga telah dijelaskan untuk pasien HIV-positif yang
juga dirawat dengan HAART.
101
Lebih secara umum, pasien dengan penyakit
hati sebelum memiliki risiko tinggi hepatotoxisitas.
72




Faktor genetik
Ada variabilitas antar individu yang cukup besar dalam metabolisme,
beberapa yang disebabkan oleh perbedaan genetik manusia. Polimorfisme genetik
dalam metabolisme enzim-obat dapat mempengaruhi kegiatan enzim. Hal ini
dapat menyebabkan perbedaan dalam respon pengobatan atau toksisitas obat,
misalnya, karena adanya peningkatan pembentukan metabolit reaktif.
102
Data
faktor risiko genetik untuk ATDH masih terbatas.
Seperti disebutkan pada bagian metabolisme sebelumnya, diusulkan risiko
genotipe untuk ATDH adalah acetylator N-asetiltransferase lambat (tanpa alel
NAT2 4 *),
55,56
Sitokrom P450 2E1 homozigot Tipe wild
20, 58
dan genotype
glutation S-transferase homozigot nol.
103
Polimorfisme ini dapat menjelaskan perbedaan dalam kejadian ATDH
antara populasi yang berbeda. Interaksi antara faktor risiko genetik belum diteliti.
Pregnane X-reseptor (PXR) yang terlibat dalam ekspresi CYP3A4 dan
sejauh mana induktor seperti rifampisin dapat menginduksi enzyme ini.
42

Polimorfisme genetik pada PXR memainkan peran dalam variabilitas ekspresi
CYP3A4
104
dan karena itu bisa dalam teori terlibat dalam kerentanan untuk
ATDH.

Intoksikasi
Alkoholisme dikaitkan dengan risiko lebih tinggi ATDH karena induksi
enzim.
12,24
Pasien dengan penyalahgunaan alkohol dan secara bersamaan
penggunaan obat-obatan hepatotoksik lain juga meningkatkan risiko ATDH.
12,16


Jadwal dosis
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa pengobatan TB setiap hari
dibandingkan dengan pengobatan tiga kali seminggu meningkatkan risiko ATDH,
105.106
meskipun penelitian terbaru menyarankan jadwal dosis yang di fase intensif
hanya memiliki dampak kecil pada pengembangan ATDH.
107


Manajemen
Pedoman pengelolaan ATDH telah diterbitkan oleh American Thoracic
Society (ATS), British Thoracic Society (BTS) dan Task Force Respiratory
Society Eropa, WHO dan International Union Against Tuberculosis dan Lung
Disease.
108-110
Penatalaksanaan ATDH tergantung pada penyebab, karena itu tidak
ada saran tegas dapat diberikan. Pola hepatoseluler dari kerusakan hati, yang
terlihat pada toksisitas isoniazid, rifampisin dan pirazinamid, memiliki awal yang
dominan pada peningkatan alanin aminotransferase.
111
Oleh karena itu, Parameter
biokimialah yang paling sering digunakan untuk memantau fungsi hati selama
pengobatan antituberkulosis.
Dalam ringkasan, TB sebaiknya diobati di bawah pengawasan dokter yang
berkualitas. Pasien harus disarankan untuk mencari pengobatan medis jika mereka
mengalami tanda-tanda atau gejala hepatotoksisitas (yaitu ikterus, malaise, mual
dan muntah). Mereka harus dianjurkan tidak minum alkohol selama pengobatan
TB. Selama pengobatan, hanya fungsi hati harus dipantau secara teratur pada
indikasi (misalnya pada pasien dengan penyakit hati kronis atau meningkat serum
transaminase sebelum pengobatan). Dalam hal tanda-tanda atau gejala
hepatotoksisitas, fungsi hati harus diperiksa. Dalam kasus yang dikonfirmasikan
obat menginduksi hepatotoksisitas tingkat sedang atau berat, pengobatan harus
dihentikan dan memperkenalkan kembali setelah hepatotoksisitas telah
diselesaikan. Pedoman The American Thoracic Society tentang manajemen
ATDH dirangkum sebagai aliran-bagan di Gambar 2.
108,112



Penting untuk dicatat bahwa peningkatan transaminase tanpa gejala terjadi
pada 20% pasien yang diobati dengan antituberkulosis standar rejimen; sebelum
pengobatan atau segera setelah dimulainya pengobatan. Biasanya peningkatan
tersebut kembali secara spontan.
7, 11,23

Meskipun pedoman dari BTS, ATS dan the task force kurang lebih sama,
ada beberapa perbedaan. ATS tidak merekomendasikan pengujian fungsi dasar
hati untuk pasien sehat, tetapi hanya menyarankan hal itu pada pasien dengan
risiko yang mungkin untuk menjdi ATDH (misalnya pasien dengan gangguan
hati), sedangkan The task force dan BTS menyarankan melakukan tes fungsi hati
dasar di pada semua pasien. Setelah pengobatan TB telah dihentikan karena
hepatotoksisitas, baik BTS dan ATS menyarankan restart obat antituberkulosis
satu per satu. Task Force menyarankan restart semua obat secara bersamaan,
setelah episode kedua dari hepatotoksisitas obat perlu diperkenalkan kembali
berturut-turut.
Di banyak negara-negara berpenghasilan rendah, di mana beban TB sering
tinggi tes-tes fungsi hati tidak dapat dilakukan. Dalam situasi kita harus
bergantung pada gejala klinis hepatotoksisitas, seperti sakit kuning, nyeri perut,
mual dan muntah. Penyebab hepatitis selama pengobatan TB dapat menjadi sama
dengan obat antituberkulosis atau sesuatu yang lain, sehingga kemungkinan lain
harus disingkirkan sebelum memutuskan bahwa hepatitis tersebut adalah
diinduksi oleh obat. Jika ATDH sedang atau berat didiagnosis (yaitu serum
aminotransferase Tingkat> 5 kali batas atas normal [ULN] atau> 3 kali yang ULN
dengan gejala hepatotoksisitas), pedoman merekomendasikan untuk
menghentikan semua obat sampai tes fungsi hati telah menjadi normal. Jika tidak
mungkin untuk melakukan fungsi hati tes, disarankan untuk menunggu selama 2
minggu ekstra setelah penyakit kuning telah menghilang sebelum pengobatan TB
diusulkan ulang. Setelah ATDH telah diselesaikan, obat yang sama yang
diperkenalkan kembali berturut-turut. Seorang pasien TBC sangat sakit mungkin
mati tanpa obat-obatan antituberkulosis. Untuk mencegah hal ini, pasien ini harus
dirawat sementara dengan rejimen non-hepatotoksik. Setelah hepatotoksisitas
telah diselesaikan, pengobatan TB yang biasa harus di mulai kembali.
2, 113


Future Direction
Mekanisme ATDH ini masih belum diketahui, sehingga pemahaman lebih
yang diperlukan mengenai polimorfisme genetik pada enzim yang terlibat dalam
metabolisme obat TB, hepatoprotektif potensial agen dan mekanisme ATDH.
Pengembangan farmakologi dasar yang kuat untuk penggunaan yang lebih
rasional pada penggunaan obat dapat sangat membantu dalam menurunkan risiko
efek samping pengobatan TB. Masih ada hanya beberapa studi tentang efek
polimorfisme genetik dalam obat-enzim metabolisme pada risiko dari ATDH.
Peran relatif dari polimorfisme dalam kaitannya dengan faktor-faktor risiko lain
harus dipelajari dalam studi penilaian faktor risiko menggunakan ukuran sampel
yang besar dan populasi yang berbeda. Meskipun data yang tersedia di lapangan
masih terbatas, pendekatan farmakogenetik dapat mencegah ATDH di masa
depan. Pada pasien dengan risiko tinggi genotipe, dosis pengobatan harus sesuai
untuk mencegah ATDH sambil mempertahankan efek terapi. Hubungan antara
resiko genotipe, konsentrasi obat dan risiko hepatotoksisitas harus dipelajari.
Sebagai contoh, genotype NAT2 dapat digunakan untuk membagi pasien menjadi
kelompok dosis isoniazid rendah dosis dan kelompok :dosis isoniazid tinggi.
114

Efek hepatoprotektif dari N-acetylcysteine
67
dan silymarin
115
pada ATDH
telah ditunjukkan dalam tikus. Studi lebih lanjut diperlukan pada pelindung efek
dari senyawa tersebut pada manusia dan interaksi yang mungkin dengan obat
antituberkulosis.
Lamanya masa pengobatan TB adalah salah satu masalah utama yang
harus diatasi. Peningkatan efek bakterisida dari obat antituberkulosis akan
mengurangi panjang pengobatan dan akibatnya meningkatkan kepatuhan
pengobatan dan khasiat. Rejimen baru dan kurang hepatotoksik akan
membutuhkan studi keamanan dan tolerabilitas. Rejimen baru dalam
pembangunan, dengan penekanan pada fluoroquino-lones seperti moksifloksasin
dan levofloksasin,
116.117
dan mungkin akan memiliki ukuran toksisitas rendah.
118

Meskipun obat ini telah dikenal untuk aktivitas potensi mereka selama beberapa
tahun, mereka belum tidak banyak digunakan mungkin karena mikrobiologis
(resistensi), alasan toksikologi atau ekonomi.
Hepatotoksisitas dapat menjadi indikasi untuk pemantauan obat terapeutik
(TDM) di rumah sakit TB di negara maju. Pada TDM, kadar plasma obat
antituberkulosis dimonitor selama pengobatan. Meskipun untuk obat
antituberkulosis yang paling, hubungan antara konsentrasi serum dan toksisitas
tidak ada, dosis pirazinamid terkait dengan hepatotoksisitas (lebih umum dengan
dosis harian di atas 40 mg / kg). Dasar pemikiran dari TDM adalah untuk
mengamati kadar plasma tinggi atau rendah dari obat antituberkulosis untuk dapat
mengambil tindakan yang tepat. Terutama di pasien AIDS diobati untuk TB /
HIV, TDM dapat menyelesaikan masalah interaksi obat-obat sebelum pasien
berkembang menjadi kegagalan pengobatan, kambuh atau toksisitas.
119
Studi diperlukan untuk menunjukkan apakah pemantauan transaminase
rutin selama pengobatan TB dapat mengurangi insiden atau keparahan dari
ATDH.
Salah satu tantangan masa depan utama adalah untuk merancang dan
mengimplementasikan rejimen pengobatan yang efektif dan aman untuk pasien
koinfeksi TB/HIV. Upaya harus dilakukan untuk mengembangkan rejimen
dengan toksisitas minimal untuk mencapai kesembuhan yang lebih baik pada
pasien TB teinfeksi HIV. Hepatotoksisitas adalah efek samping serius dan sering
terlihat dalam gabungan pengobatan TB/HIV, tetapi juga efek samping yang lain
seperti reaksi kulit atau gangguan pencernaan harus diperhitungkan.