Immune Modulasi di Melanoma dan Terapi Kanker Lanjutan: Anti-sitotoksik T-Limfosit Associated

Antigen 4 Antibodi monoklonal

Dua monoclonal antibodi sepenuhnya manusia (mAbs) yang menargetkan sitotoksik limfosit T-terkait
antigen 4 (CTLA4), tremelimumab
dan ipilimumab, dalam pengembangan klinis untuk pengobatan kanker stadium lanjut. Para agen
diteliti meningkatkan T-cell
aktivasi dan hipotesis untuk menghasilkan kekebalan antitumor. Data klinis telah menunjukkan bahwa
pengobatan dengan anti-CTLA4
mAb adalah ditoleransi pada kebanyakan pasien. Selain itu, meningkatkan aktivitas antitumor diamati
pada beberapa pasien. Seperti yang diharapkan dengan
agen yang meningkatkan respon kekebalan tubuh, kekebalan terkait kejadian buruk yang diamati
sering pada pasien yang diobati.
Kekebalan-kejadian buruk terkait tidak diamati dengan agen kemoterapi standar, sehingga banyak
perawat mungkin belum terbiasa
dengan manajemen mereka. Pengenalan dini dan pengelolaan kekebalan efek samping terkait dengan
onkologi perawat adalah penting
komponen pengobatan yang efektif dengan anti-CTLA4 mAb. Sebagai agen imunomodulator seperti
anti-CTLA4 mAbs
diperkenalkan dalam pengobatan onkologi, perawat akan memerlukan pemahaman yang lebih besar
dari kompleksitas yang terkait dengan
terapi. Pengetahuan tentang fungsi sistem kekebalan tubuh dan bagaimana mengubah fungsi dapat
mempengaruhi perkembangan efek samping
akan meningkatkan keamanan dan kualitas pelayanan bagi pasien yang menerima anti-CTLA4 mAbs.
kejadian melanoma kulit meningkat pada laju sekitar
3% per tahun 1981-2000, namun, insiden telah
stabil sejak tahun 2000 (American Cancer Society, 2009). Pada tahun 2009,
68.720 kasus baru melanoma diharapkan, dan diperkirakan
8.650 pasien akan meninggal akibat penyakit ini (American
Cancer Society). Faktor risiko untuk melanoma meliputi riwayat keluarga
melanoma, kehadiran dan jumlah mol melanocytic pada
tubuh, kepekaan terhadap sunburns, pajanan berlebihan terhadap alam
sinar matahari atau sinar ultraviolet buatan, dan status kekebalan dari
individu.
Prognosis untuk pasien dengan melanoma tergantung pada
tahap penyakit, yang paling sering didasarkan pada Amerika
Bersama Komite sistem Kanker stadium (National Cancer
Institute, 2008). Meskipun sebagian besar kasus tahap awal melanoma
dapat disembuhkan dengan pembedahan, pasien dengan dioperasi dan jauh
melanoma metastatik memiliki tingkat kelangsungan hidup sangat miskin (National
Cancer Institute), tingkat kelangsungan hidup lima tahun adalah 6%, dengan
survival median waktu 6-7,5 bulan (Bajetta et al., 2002). Untuk
tanggal, dacarbazine adalah US Food and Drug Administration-satunya
(FDA)-disetujui kemoterapi agen untuk mengobati maju
melanoma, tingkat respons berkisar dari 10% -20%, dengan median
respon durasi empat sampai enam bulan (Bajetta et al, Tarhini &.
Agarwala, 2006). Dalam uji coba secara acak fase III temozolomide
dibandingkan dacarbazine, temozolomide menunjukkan setara
efikasi (Middleton et al., 2000). Sitokin berbasis terapi dengan interferon- (IFN-) atau interleukin-2
(IL-2) memiliki aktivitas antitumor;
Namun, perawatan yang buruk ditoleransi (Kirkwood,
Tarhini, et al, 2008.).
Dengan peningkatan pemahaman tentang mekanisme kekebalan
regulasi, imunoterapi kini diakui sebagai berpotensi
Metode layak untuk pengobatan kanker, termasuk
maju melanoma. Banyak yang ditargetkan immunotherapeutic, diteliti
agen dalam pengembangan klinis untuk pasien
dengan kanker lanjut, termasuk dua antibodi monoklonal
(MAbs) khusus untuk antigen sitotoksik limfosit T-terkait
4 (CTLA4) (Camacho, 2008; Langer, Clay, & Morse, 2007). Itu
tujuan anti-CTLA4 pengobatan mAbs adalah untuk mengaktifkan kekebalan antitumor
tanggapan dengan melanggar toleransi perifer sel T dan
memperpanjang aktivasi sel T. Seperti yang diharapkan dengan mekanisme ini
tindakan, toksisitas terkait dengan pengobatan sering
kekebalan terkait dan berbeda dari efek samping terkait
dengan kemoterapi standar. Oleh karena itu, pengelolaan
kekebalan terkait efek samping, yang meliputi pemantauan dan
mengenali gejala awal, sangat penting untuk keberhasilan anti-
CTLA4 mAb terapi. Artikel ini menyoroti alasan keseluruhan
untuk penggunaan anti-CTLA4 mAbs untuk mengobati melanoma maju,
Hasil dari awal-fase uji klinis, dan pentingnya
mengenali dan mengelola toksisitas yang dapat diamati.
Imunomodulator Obat
dan Melanoma
Imunitas dan Melanoma
Alasan untuk penggunaan imunoterapi untuk mengobati melanoma
berdasarkan beberapa bukti. Meskipun jarang, kasus spontan
regresi telah dilaporkan pada pasien dengan maju
melanoma, yang menunjukkan keterlibatan kekebalan adaptif
(Wang et al., 1998). Kekebalan adaptif juga didukung oleh
identifikasi beberapa melanoma-terkait antigen (Coulie et
al, 1994;. Kawakami et al, 1994) dan isolasi tumor infiltrasi.
T limfosit yang mengenali antigen (Topalian,
Solomon, & Rosenberg, 1989). Selain itu, sebuah studi tindak lanjut pada
pengobatan pasien dengan melanoma metastatik dengan highdose
bolus IL-2 menunjukkan bahwa 43 dari 270 pasien memiliki respon objektif
dan mencapai durasi rata-rata respon dari 8,9 bulan
dan median kelangsungan hidup 12 bulan (Atkins, Kunkel, Sznol, &
Rosenberg, 2000). Pembaruan hingga tahun 2004 menunjukkan bahwa 12 dari 43
Pasien (28%) menanggapi tetap tumor-perkembangan bebas
(Lebih dari 13,3 tahun), dan perkembangan penyakit tidak diamati
pada pasien yang telah merespon lebih dari 30 bulan (Atkins,
2006). Hasil menunjukkan bahwa sel-sel efektor kekebalan pada pasien dengan
melanoma metastatik telah mengakui bahwa sel-sel ganas dan
pasien telah membentuk sel-sel T yang memberikan kekebalan
memori. Secara kolektif, temuan itu mendukung gagasan bahwa kekebalan
Sistem mampu memerangi melanoma.
Imunomodulator Agen di Gunakan
Sampai saat ini, immunotherapies disetujui untuk melanoma meliputi dua
sitokin eksogen: IFN-A2B dan IL-2. The immunotherapeutic pertama adjuvant
agen untuk disetujui oleh FDA untuk pengobatan
pasien berisiko tinggi untuk melanoma berulang adalah IFN-A2B di
1993 (Kirkwood et al., 1996). Meta-analisis ini menyimpulkan bahwa
adjuvant IFN-dapat mengurangi risiko kekambuhan dan meningkatkan keseluruhan
kelangsungan hidup pada pasien dengan melanoma, namun, pengobatan memiliki
relatif kecil manfaat kelangsungan hidup mutlak dari sekitar 3% (confidence
Interval: 1%, 5%) pada lima tahun (Wheatley et al, 2007).. Selain itu,
IFN-A2B pengobatan dikaitkan dengan toksisitas yang signifikan, seperti
gejala seperti flu dan neuropsikiatri, hematologi, dan hati
toksisitas (Kirkwood et al, 2002.), efek samping yang umum
membatasi jumlah pasien yang menyelesaikan pengobatan. FDA
disetujui dosis tinggi IV bolus IL-2 (600,000-720,000 unit / kg) di
1998 untuk pengobatan pasien dewasa dengan melanoma metastatik
(Atkins, 2006). Dosis tinggi bolus terapi IL-2 dikaitkan dengan
Tujuan tanggapan tahan lama di sekitar 16% dari pasien dengan metastasis
melanoma (Atkins). Namun, IL-2 terapi buruk ditoleransi
karena terkait pengobatan sindrom kebocoran kapiler, yang
menyebabkan hipotensi, insufisiensi ginjal, dan hipoksia. Oleh karena itu,
IL-2 terapi telah diberikan terutama untuk pasien dengan baik
status kinerja dan tersedia dalam jumlah terbatas pusat
dengan personil yang berpengalaman (Tarhini & Agarwala, 2006).
Baik IFN-A2B atau IL-2 dikaitkan dengan aktivitas antitumor
pada kebanyakan pasien dengan melanoma metastasis, dan perawatan
sangat beracun. Sebuah pendekatan baru untuk secara khusus memodulasi
respon imun adalah melalui penggunaan anti-CTLA4 mAbs, yang
meningkatkan aktivasi sel T dan istirahat perifer T-sel toleransi.
Baru imunomodulator Pendekatan
Mekanisme Aksi
Kekebalan adaptif merupakan komponen penting dari kekebalan
sistem, dan limfosit T memainkan peran penting dalam mengenali dan
membunuh sel tumor. Limfosit T yang diaktifkan pada pengakuan
dari suatu antigen dalam bentuk peptida-histocompatibility utama
kompleks melalui T-sel reseptor. Pada aktivasi, T efektor
Sel-sel yang mampu menyerang sel target, termasuk sel-sel tumor.
Reseptor-peptida-utama T-sel yang kompleks histokompatibilitas
Interaksi sangat spesifik, dan spesifisitas mungkin
dimanfaatkan oleh imunoterapi untuk pengobatan pasien dengan
maju kanker. Spesifisitas berpotensi menyediakan besar
keuntungan bagi imunoterapi karena tumor-spesifik kekebalan
sel efektor dapat menargetkan tumor selektif.
Memahami mekanisme yang mendasari yang mengatur
aktivasi sel T sangat penting untuk perkembangan baru immunotherapeutic
strategi. Studi praklinis telah menunjukkan bahwa
CD28 dan CTLA4, molekul pada sel T yang menyediakan costimulatory
sinyal, merupakan regulator penting dari aktivasi sel T (Lenschow,
Walunas, & Bluestone, 1996; Schwartz, 1992). Selain
T-sel reseptor-peptida-besar histokompatibilitas interaksi yang kompleks,
keterlibatan CD28 konstitutif diekspresikan pada sel T untuk B7
ligan diekspresikan pada antigen-penyajian sel diperlukan untuk optimal
Aktivasi sel T (lihat Gambar 1). Tidak seperti homolog erat,
CD28, CTLA4 yang terdeteksi pada sel T mudah setelah aktif;
Fungsi utamanya adalah untuk menghambat aktivasi sel T, yang pada dasarnya mengubah
sistem "off" setelah respon kekebalan selesai (Kearney
et al, 1995;. Krummel & Allison, 1995; Walunas et al, 1994).. Di
Selain itu, CTLA4 memiliki afinitas yang lebih tinggi mengikat ligan B7
dibandingkan CD28, sehingga CTLA4 kompetitif menghambat CD28-B7
Interaksi (Linsley et al., 1991). Ketika T-sel reseptor-peptidemajor
histocompatibility kompleks dan CD28-B7 interaksi
terjadi, sel T diaktifkan dan mulai berkembang biak, dan CTLA4
molekul menjadi terdeteksi pada permukaan sel-sel T. Selanjutnya,
CTLA4 bertindak untuk membatasi sensitivitas sel T untuk aktivasi
dan proliferasi. Pada intinya, CTLA-4 mencegah sel T-tambahan
stimulasi, menghentikan respon imun. CTLA4 juga terlibat
dalam pemeliharaan T-sel toleransi perifer, sehingga mencegah
autoreaktif T limfosit dari yang diaktifkan (Chambers,
Cado, Truong, & Allison, 1997; Tivol et al, 1995).. Untuk mendukung hal ini
gagasan, CTLA4-kekurangan tikus menunjukkan aktivasi spontan T
sel, tidak terkendali T-proliferasi sel, dan masif lymphoproliferative
Penyakit (Tivol et al,.. Waterhouse et al, 1995).
Saldo T-sel aktivasi melalui T-sel reseptor,
CD28, dan CTLA4 menyediakan mekanisme regulasi untuk membatasi Tlymphocyte
aktivasi dan proliferasi. Studi praklinis telah
menunjukkan bahwa blokade interaksi CTLA4-B7 atau hilangnya
CTLA4 menyebabkan proliferasi ditingkatkan dan produksi sitokin
oleh sel T, sitokin yang diyakini penting untuk kekebalan tubuh
respon dan memainkan peran penting dalam merekrut lainnya kekebalan
sel untuk meningkatkan respon imun (Krummel & Allison,
1995, Tivol et al, 1995;. Walunas et al, 1994).. Selain itu, sistemik
administrasi anti-CTLA4 mAbs telah mengakibatkan penghapusan
didirikan tumor pada hewan model kanker (Leach, Krummel,
& Allison, 1996). Temuan, dikombinasikan dengan identifikasi
melanoma-spesifik antigen dan melanoma-spesifik limfosit T,
memberikan alasan suara untuk menyelidiki anti-CTLA4
mAbs untuk pengobatan melanoma metastatik. Hipotesis sentral
anti-CTLA4 mAb-dimediasi terapi modulasi yang
dari mekanisme peraturan aktivasi sel T dan perifer
T-cell toleransi dapat menimbulkan kekebalan antitumor.
Clinical Trials
Dua sepenuhnya manusia anti-CTLA4 mAbs, tremelimumab (sebelumnya
CP-675, 206) dan ipilimumab (sebelumnya MDX-010), telah
dikembangkan oleh Pfizer, Inc dan Medarex, Inc. / Bristol-Myers Squibb
Co, masing-masing (Camacho, 2008; Hodi et al, 2003;. Langer et
al, 2007;. Ribas et al, 2005;. Ribas et al, 2007).. Tremelimumab
dan ipilimumab adalah molekul imunoglobulin G yang mengenali
manusia CTLA4 dengan afinitas tinggi (kurang dari 1 nM) (Korman,
Yellin, & Keler, 2005). Tremelimumab adalah imunoglobulin G2
mAb dengan serum paruh 22,1 hari (Ribas dkk.), sedangkan
ipilimumab adalah imunoglobulin G1 mAb dengan serum 12,5-hari
paruh (Langer et al.). Para mAbs telah dipelajari terutama di
pasien dengan melanoma metastatik (Phan et al, 2003;.. Ribas et al,
2005), namun, anti-CTLA4 mAbs juga sedang diteliti dalam
Tahap I, II, dan III percobaan pada pasien dengan jenis lain maju
kanker, seperti limfoma, leukemia, karsinoma urothelial, dan
payudara, non-sel kecil paru-paru, pankreas, usus besar, prostat, ovarium,
dan ginjal sel kanker (Margolin, 2008). Sampai saat ini, agen tidak memiliki
menerima persetujuan FDA untuk pengobatan kanker.
Antitumor aktivitas tremelimumab dan ipilimumab memiliki
telah dievaluasi dalam uji klinis (lihat Tabel 1 dan 2). Dalam kebanyakan
percobaan sampai saat ini, tremelimumab telah diberikan IV sebagai
agen tunggal, sedangkan kebanyakan studi dari ipilimumab telah di
kombinasi dengan agen lain (misalnya, vaksin peptida, IL-2, atau
dacarbazine) (Attia et al, 2005;.. Fischkoff et al, 2005; pembuat et
al, 2005).. Selain itu, rentang dosis telah diuji untuk kedua
mAbs, dan rejimen dosis optimal masih dalam penyelidikan.
Secara kolektif, respon objektif diamati pada sekitar 10% dari
pasien dengan melanoma metastatik diobati dengan tremelimumab
atau ipilimumab (Attia et al, Fischkoff et al,.. Hamid et al, 2007.;
Kirkwood, Lorigan, et al, 2008;. Ribas et al, 2008).. Selain itu,
tanggapan paling obyektif tahan lama, mulai dari 7,5 bulan
sampai lima tahun atau lebih (Ribas et al, 2008;.. Weber et al, 2007). Terus-menerus
subanalyses data dari pasien dengan melanoma diobati
dengan tujuan tremelimumab untuk mengidentifikasi pasien yang paling mungkin
untuk menerima manfaat dari pengobatan.
Keselamatan
Seperti yang diharapkan dari terapi yang dirancang untuk memanipulasi peraturan
mekanisme aktivasi sel T dan T-cell perifer toleransi,
yang efek samping yang paling umum yang terkait dengan anti-CTLA4
mAb terapi diasumsikan kekebalan terkait efek samping
(Lihat Tabel 3). Organ sering terpengaruh oleh anti-CTLA4 mAbs adalah saluran pencernaan dan
kulit, dan umum dosis yang membatasi
toksisitas termasuk diare dan radang usus, dermatitis dan ruam, dan
pruritus (Camacho, 2008;. Gomez-Navarro et al, 2006). meskipun
dikembangkan oleh kebanyakan pasien, pengobatan efek samping terkait
umumnya ringan sampai sedang (kelas 1 dan 2) dan membatasi diri
(Antonia et al, 2007;. Camacho, Wallis et al, 2008.). jarang nondoselimiting
toksisitas termasuk kerugian tambal sulam pigmentasi kulit
(umumnya dikenal sebagai vitiligo), tiroid-fungsi kelainan,
uveitis, gastritis, dan amilase serum dan konsentrasi lipase
(Camacho).
Dari catatan di imunoterapi, hubungan mungkin ada di antara
antitumor kegiatan dan manifestasi dari autoimunitas. untuk
Misalnya, munculnya manifestasi klinis autoimun
atau autoantibodi serum dikaitkan dengan signifikan
lebih baik secara keseluruhan kelangsungan hidup (p <0,001) pada pasien dengan maju
melanoma diobati dengan dosis tinggi IFN-2b (Gogas et al., 2006).
Selain itu, asosiasi mungkin ada di antara aktivitas antitumor
dan autoimun manifestasi pada pasien dengan melanoma maju
diobati dengan anti-CTLA4 mAbs (Camacho, 2008; Pavlov,
Bulanhagui, Wallis, & Gomez-Navarro, 2007; Tarhini et al, 2008)..
Walaupun pasien dengan pengobatan-induced reaksi autoimun
tidak selalu mengembangkan respon imun antitumor, sebagian besar pasien
dengan tujuan antitumor respon imun memiliki immunerelated
peristiwa yang merugikan. Sebagai pasien dengan manfaat klinis tetap
belajar lebih lama dan memiliki peningkatan paparan obat terhadap pasien
tanpa manfaat klinis, analisis pasien yang diobati dengan tremelimumab
dilakukan untuk menilai hubungan yang mungkin antara
pengembangan kekebalan terkait efek samping dan kelangsungan hidup dan
menghindari bias diperkenalkan oleh waktu studi. Analisis menunjukkan
tidak signifikan Kecenderungan peningkatan ketahanan hidup pada pasien dengan
kekebalan terkait kejadian buruk oleh hari 45 dibandingkan dengan mereka tanpa
kekebalan terkait kejadian buruk oleh hari 45 (12,2 bulan dibandingkan 7,7
bulan, p = 0,14) (Pavlov et al).. Juga dari catatan, beberapa pasien dengan
respon obyektif tidak memiliki kekebalan-kejadian buruk terkait;
Oleh karena itu, pengobatan tidak harus dihentikan dalam ketiadaan
suatu peristiwa yang berhubungan dengan kekebalan yang merugikan. Tambahan studi yang lebih
besar
database pasien diminta untuk memvalidasi pengamatan.
Manajemen Keperawatan
Sebagai pengetahuan ilmiah kemajuan, agen imunomodulator
seperti anti-CTLA4 mAbs dapat dimasukkan ke dalam kanker banyak
strategi terapi. Keperawatan manajemen yang terkait dengan perawatan
pasien yang menerima agen melibatkan pendidikan pasien dan pengakuan
dan evaluasi kekebalan terkait efek samping yang dapat
dikaitkan dengan agen dan intervensi untuk mengelolanya.
Pasien Pendidikan
Prioritas pendidikan pasien di onkologi telah menyoroti
peran perawat dalam membantu pasien memahami perbedaan
antara baru, agen baru dan kemoterapi tradisional
(Oncology Nursing Society, 2006). Anti-CTLA4 mAbs mewakili
kelas unik agen, dan kompleksitas yang terkait dengan
jenis ini immunomodulation harus dijelaskan pada tepat
tingkat untuk masing-masing pasien. Aturan khusus bidang berikut
harus dimasukkan dalam rencana pendidikan.
Perbedaan antara "kekebalan-merangsang" strategi dibandingkan
over-the-counter suplemen kekebalan sering dicari
oleh pasien dengan kanker
Potensi kondisi yang akan mengecualikan penggunaan immunestimulating
terapi, seperti riwayat autoimun atau inflamasi
penyakit usus (misalnya, ulcerative colitis, penyakit Crohn)
Efek samping Potensi dan strategi manajemen
Siapa yang harus dihubungi dan bagaimana ketika terkait pengobatan yang merugikan
kejadian muncul
Potensi keterlambatan dalam respon terhadap pengobatan sebelum onset
antitumor terukur aktivitas, respon terhadap pengobatan mungkin
tidak terlihat selama beberapa bulan dan pasien mungkin memiliki radiografi
bukti penyakit progresif sebelum melihat tanggapan terhadap
pengobatan (Lens, Ferrucci, & Testori, 2008).
Pengakuan dan Pengelolaan Immune-Related
Adverse Events
The kekebalan terkait paling sering diamati efek samping
(Semua nilai) dengan pengobatan dengan anti-CTLA4 mAbs termasuk diare,
ruam, kelelahan, pruritus, dan mual (lihat Tabel 3 dan 4).
Dari catatan, waktu untuk terjadinya dapat bervariasi antara pasien,
dan waktu median untuk timbulnya diare biasanya adalah tiga sampai empat
minggu (Antonia et al., 2007). Oleh karena itu, perawat harus memastikan
bahwa pemantauan pasien sedang berlangsung dan bahwa pasien disediakan
dengan 24-jam informasi kontak dalam kasus ada yang merugikan
peristiwa memburuk atau kejadian buruk yang baru berkembang tiba-tiba.
Sampai saat ini, belum ada penelitian berbasis bukti ada yang bisa membantu membimbing
pengelolaan setiap toksisitas terkait dengan anti-CTLA4 mAb terapi. Mendukung manajemen untuk
kelelahan, ruam, pruritus, dan
mual mencakup langkah-langkah standar. Pasien harus diingatkan
untuk tetap terhidrasi dengan baik dan menerapkan aroma-bebas dan bebas alkohol
lotion untuk kulit untuk menghindari kekeringan meningkat dan iritasi (Esper,
Gale, & Muehlbauer, 2007). Obat antipruritic mungkin perlu
diresepkan untuk pasien-pasien yang mengalami gatal-gatal yang berlebihan.
Diare adalah efek samping yang paling sering dialami pada pasien
menerima anti CTLA4 terapi mAb dan harus dipantau
hati-hati. Selain itu, diare dan komplikasinya (misalnya, dehidrasi)
adalah efek samping yang paling umum yang memerlukan rawat inap.
Awalnya, persiapan antidiare harus digunakan secara bebas
dan mulai dengan episode pertama diare. Dosis yang dititrasi
dengan kebutuhan pasien individu. Over-the-counter loperamide (Immodium
, McNeil-PPC, Inc) biasanya digunakan untuk terapi awal,
tetapi manajemen diare mungkin memerlukan diphenoxylate (Lomotil ,
Pfizer, Inc). Penyedia layanan kesehatan juga harus memberikan pasien
dengan instruksi dalam strategi diet untuk memerangi diare, seperti
sebagai pelaksanaan BRAT (pisang, nasi, saus apel, dan roti panggang) diet. Namun, pasien dapat
berkembang dengan cepat ke enterocolitis,
yang membutuhkan manajemen yang lebih agresif dan intensif.
Tingkat keparahan pada akhirnya mungkin memerlukan rawat inap untuk pasien
untuk mempertahankan status hidrasi dan mengobati diare. Pemeriksaan
diare yang berada di luar kelas 2 atau berkepanjangan harus
termasuk evaluasi tinja (termasuk penilaian untuk Clostridium
difficile) dan endoskopi memungkinkan untuk memeriksa risiko perforasi usus.
Manajemen bedah mungkin diperlukan dalam kasus yang jarang. Steroid
juga telah direkomendasikan untuk diare parah atau berkepanjangan
dan kolitis, tetapi efektivitas steroid belum ditetapkan
dan pengaruhnya terhadap durasi respon tidak jelas (Downey et
al, 2007;. Weber, 2007). Sebagai contoh, dalam, acak placebocontrolled,
Tahap II sidang budesonida ipilimumab ditambah profilaksis
di 115 pasien dengan melanoma metastasis, tingkat kelas 2
diare tidak berkurang dengan budesonide (Weber et al., 2008).
Infliximab (5 mg / kg) telah digunakan pada pasien dengan refraktori
diare menerima ipilimumab (Beck et al., 2006). Namun, infliximab
adalah imunosupresif dan umumnya dicadangkan untuk pasien
beresiko perforasi usus (terutama mereka yang memiliki steroid
enterocolitis refraktori). Prompt pengakuan dan pengelolaan
kekebalan-kejadian buruk terkait sangat penting.
Endokrin efek samping juga telah diamati pada pasien
diobati dengan anti-CTLA4 mAbs, tetapi kejadian umumnya kurang
dari 5% (Wallis et al., 2008). Efek samping termasuk hypophysitis,
tiroiditis, dan panhypopituitarism terutama mempengaruhi
timus, kelenjar pituitary, atau adrenal. Meskipun sebagian endokrin
efek samping menyelesaikan atau menanggapi terapi yang tepat, beberapa
pasien mungkin memerlukan penggantian hormon. Monitoring secara rutin
dari thyroid-stimulating kadar hormon harus dilakukan, dan
workups endokrin dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan berlebihan
kelelahan.
Sebuah subset kecil pasien (n = 7; ~ 0,5%) diobati dengan tremelimumab
telah didiagnosis dengan trombositopenia imun.
Kasus-kasus biasanya parah dan bisa berkembang dengan cepat. Berbeda
trombositopenia terkait dengan kemoterapi, pengobatan
kekebalan-dimediasi trombositopenia harus mencakup steroid sebagai
serta transfusi trombosit. Perawat harus menginstruksikan pasien untuk
hubungi klinik segera jika ada gejala berikut
diamati: tak terduga memar, ungu atau merah bintik-bintik kecil di bawah
kulit (petechia), perdarahan dari hidung atau gusi, berat
periode menstruasi dibandingkan buang air besar biasa, hitam atau berdarah
atau kemerahan atau merah muda urin, hematemesis, sakit kepala yang buruk, pusing,
nyeri pada persendian atau otot, dan kelemahan meningkat.
Kesimpulan
Anti-CTLA4 mAbs adalah agen immunotherapeutic baru yang
dievaluasi dalam uji klinis untuk kanker canggih yang dirancang
untuk memanipulasi aktivasi dan toleransi perifer sel T.
Tremelimumab dan ipilimumab dua mAbs manusia penuh
khusus untuk manusia CTLA4 yang dapat memecah perifer T-sel toleransi
dan memperpanjang aktivasi sel T dengan menghalangi CTLA4-B7
interaksi. Uji klinis fase awal telah menunjukkan aktivitas antitumor
pada beberapa pasien dengan kanker stadium lanjut. Selain itu, CTLA4
Blokade ditoleransi pada kebanyakan pasien dan umumnya dikelola,
dan toksisitas terkait pengobatan sering konsisten dengan
diharapkan mekanisme aksi. Ketika berpengetahuan dalam
mekanisme kerja agen tersebut, perawat onkologi dapat memberikan
cepat manajemen acara, seperti ruam dan diare,
sehingga memungkinkan pasien untuk tetap berada pada terapi.
Sampai saat ini, fase III studi lini pertama tremelimumab, single-agent
dibandingkan kemoterapi pada pasien dengan melanoma metastatik
dihentikan untuk kesia-siaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan. Namun, penelitian
berlanjut pada populasi penyakit dengan tremelimumab dan ipilimumab
dalam kombinasi dengan kemoterapi atau imunoterapi.
Para agen juga sedang dievaluasi dalam kanker canggih lainnya,
termasuk kolorektal, prostat, payudara, dan non-sel kecil paru
kanker (Margolin, 2008). Penyelidikan klinis terus
kekebalan-modulasi agen seperti anti-CTLA4 mAbs mewakili
era baru dalam onkologi. Kemajuan ilmiah kemungkinan akan terus
untuk menggunakan kekuatan sistem kekebalan tubuh dalam melawan kanker, dan
perawat onkologi akan memainkan peran kunci dalam memantau dan mendidik
pasien yang menerima agen ini sekarang dan di tahun-tahun mendatang.
Penulis bertanggung jawab penuh atas isi dari artikel
tapi terima kasih atas Todd Parker, PhD, Komunikasi ProEd,
Inc, didukung oleh Pfizer, Inc, untuk dukungan menulis medis.
Penulis tidak menerima honor untuk pekerjaan ini. Esper adalah pada
biro speaker untuk Pfizer, Inc Isi artikel ini memiliki
telah ditinjau oleh peer reviewer independen untuk memastikan bahwa itu adalah
seimbang, objektif, dan bebas dari bias komersial. Tidak keuangan hubungan yang relevan dengan isi
artikel ini telah
diungkapkan oleh penulis, perencana, peer reviewer independen, atau
Staf editorial.