Anda di halaman 1dari 27

BAB 1

PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Macam-macam tipe anemia banyak dibicarakan. Namun jarang sekali
eritropoietin dihubungkan dengan berbagai reaksi yang terjadi pada anemia, sebagai
contoh peran eritropoietin pada pasien gagal ginjal kronis dengan anemia yang
dipertahankan hidupnya dengan dialisis. Peran dialisis di sini hanya untuk
mengeluarkan sisa penghancuran dari darah, tanpa adanya pengaruh terhadap
sumber eritropoietin. Hal inilah yang menyebabkan terjadinya anemia
[1]
. Peran
eritropoietin pada anemia juga ditemukan pada penderita polisitemia sekunder,
colitis ulseratia, karsinoma, rheumatoid arthritis, kelainan pulmonal, gangguan
sumsum tulang, in!eksi H"#$%"&'. Pada penderita polisitemia sekunder kelainan
yang terjadi sebagian besar disebabkan oleh gangguan eritropoietin di mana kadar
eritropoietin meninggi karena sekresi oleh sel-sel tumor ganas maupun jaringan
ginjal normal yang terletak di sekitar kista ginjal atau tumor ganas di mana terjadi
penekanan atau hipoksia
[(]
.
Pada pasien karsinoma terjadi anemia yang disebabkan oleh berbagai !aktor
antara lain kemoterapi, pengobatan dengan radiasi, kehilangan darah dan de!isiensi
)at besi. *emoterapi dan radiasi dapat membunuh sel karsinoma, tetapi juga dapat
membunuh dan merusak se-sel yang sehat, termasuk sel darah darah merah. *arena
toksisitasnya, kemoterapi dapat menekan sel darah merah pada sumsum tulang dan
dapat mempengaruhi !ungsi ginjal, sehingga mempengaruhi !ungsi eritropoietin
[1]
.
*elainan paru-paru obstruksi, in!iltrasi pulmonal di!us +!ibrosa atau
granulomatosa,, kyphoscoliosis, dan emboli pulmonal multipel, menga-ali
terjadinya eritrositosis yang disebabkan oksigenasi inadekuat pada sirkulasi darah
yang melalui paru-paru. Hal ini terjadi akibat menurunnya produksi eritropoietin
pada kelainan yang disebutkan tadi yang disertai in!eksi kronis
[.]
. /anyak hal yang
1
(
menyebabkan terjadinya anemia pada pasien dengan rheumatoid arthritis. Penyebab
utama adalah karena adanya in!lamasi. 0aringan yang mengalami in!lamasi
mensekresikan sedikit sitokin yang akan mempengaruhi pembentukan )at besi,
sumsum tulang, dan pembentukan eritropoietin
[1]
. 'umsum tulang normal mampu
untuk meningkatkan sel darah merah 2-3 kali, untuk kompensasi terhadap reduksi
eritrosit. Namun hal ini tidak dapat terjadi pada keadaan patologis. 4angguan
terhadap penurunan kadar eritropoiesis dibagi dalam . keadaan5 sekresi
eritropoietin yang rendah, menurunnya respon sumsum tulang terhadap
eritropoietin, dan eritropoiesis yang kekurangan )at besi
[6]
. 7ebih dari 389 indiidu
dengan diagnosa %"&' memiliki kelainan darah, yaitu anemia. "ndiidu dengan
H"# atau :&1 yang rendah, menderita anemia. %gar membuat pasien H"#$%"&'
dengan anemia dapat bertahan, dapat diberikan preparat eritropoietin. Peran
eritropoietin terhadap anemia sering terle-atkan sehingga diperlukan bahan
penulisan yang dapat mengungkapkan pentingnya pengaruh eritropoietin terhadap
anemia. /eberapa obat hasil rekombinan eritropoietin pun dapat menyebabkan
anemia
[1]
.
1.2. Tujuan
1. Mengetahui peran eritropoietin terhadap anemia.
(. Mengetahui !aktor yang berpengaruh terhadap pembentukan eritropoietin.
1.3. Manfaat
1. Mampu memberikan pengetahuan tentang pengaruh eritropoietin terhadap
anemia.
(. Mampu mengatasi keadaan anemia yang disebabkan kelainan yang
berhubungan dengan eritropoietin.
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Sel Dara Mera !Er"tr#$"t%
;ritrosit adalah jenis sel darah yang paling banyak dan ber!ungsi
memba-a oksigen ke jaringan-jaringan tubuh le-at darah dalam he-an bertulang
belakang
[2]
. <ungsi utama sel darah merah atau eritrosit adalah pengangkutan
hemoglobin, yang selanjutnya mengangkut oksigen dari paru-paru ke jaringan. 0ika
hemoglobin terbebas dalam plasma manusia, kira-kira . persen dari hemoglobin
tersebut bocor melalui membran kapiler masuk kedalam ruang jaringan atau
melalui membran glomerulus ginjal masuk ke dalam !iltrat glomerulus setiap kali
darah mele-ati kapiler. =leh karena itu, agar hemoglobin tetap berada dalam aliran
darah manusia, hemoglobin harus tetap berada di dalam sel darah merah
[>]
. ?arna
merah sel darah merah sendiri berasal dari -arna hemoglobin yang unsur
pembuatnya adalah )at besi. Pada manusia, sel darah merah dibuat di sumsum
tulang belakang, lalu membentuk kepingan bikonka!. &i dalam sel darah merah
tidak terdapat nukleus. 'el darah merah sendiri akti! selama 1(8 hari sebelum
akhirnya dihancurkan
[3]
.
2.1.1 Struktur Sel Dara Mera !Er"tr#$"t%
;ritrosit merupakan bagian utama dari sel-sel darah. 'etiap milliliter darah
mengandung rata-rata sekitar 6 miliar eritrosit +sel darah merah,,yang secara klinis
sering dilaporkan dalam hitung sel darah merah sebagai 6 juta per millimeter kubik
+mm.,. ;ritrosit berbentuk lempeng bikonka! yang merupakan sel gepeng
berbentuk piringan yang dibagian tengah dikedua sisinya mencekung,seperti sebuah
donat dengan bagian tengah mengepeng bukan berlubang. dengan diameter 3 @m,
tepi luar tebalnya ( @m dan bagian tengah 1 @m
[A]
.
'el darah merah memiliki struktur yang jauh lebih sederhana dibandingkan
kebanyakan sel pada manusia. Pada hakikatnya, sel darah merah merupakan suatu
.
1
membran yang membungkus larutan hemoglobin +protein ini membentuk sekitar
A69 protein intrasel sel darah merah,, dan tidak memiliki organel sel, misalnya
mitokondria, lisosom atau aparatus 4olgi
[18]
. /entuknya pun dapat berubah-ubah
ketika sel berjalan mele-ati kapiler. 'esungguhnya, sel darah merah merupakan
suatu BkantungC yang dapat diubah menjadi berbagai bentuk. 'elanjutnya karena
sel yang normal mempunyai kelebihan membran sel untuk menampung banyak )at
didalamnya, maka perubahan bentuk tadi tidak akan merenggangkan membran
secara hebat dan mengalami ruptur, seperti yang terjadi pada banyak sel lainnya
[>]
.
'el darah manusia, seperti sebagian sel darah merah pada he-an, tidak berinti.
Namun, sel darah merah tidak inert secara metabolis. Melalui proses glikolisis, sel
darah merah membentuk %DP yang berperan penting dalam proses untuk
memperthankan bentuknya yang bikonka! dan juga dalam pengaturan transpor ion
+mis. oleh NaE-*E %DPase dan protein penukar anion serta pengaturan air keluar-
masuk sel,. /entuk bikonka! ini menigkatkan rasio permukaan-terhadap-olume sel
darah merah sehingga mempermudah pertukaran gas. 'el darah merah mengandung
komponen sitoskeletal yang berperan penting dalam menentukan bentuknya
[18]
.
2.1.2. &ara Kerja Er"tr#$"t
Pengangkutan gas-gas pernapasan antara paru dan jaringan tubuh adalah
tugas darah. /ila oksigen dan karbondioksida masuk darah, terjadi perubahan kimia
dan !isika tertentu yang membantu pengangkutan dan pertukaran gas. &alam setiap
188 ml darah teroksigenasi mengandung (8 ml oksigen. =ksigen tidak mudah larut
dalam air, karenanya sangat sedikit oksigen yang diangut dalam keadaan larut
dalam plasma darah. *enyataannya, 188 ml darah teroksigenasi hanya kira-kira .9
terlarut dalam plasma, A> 9 sisanya diangkut dalam gabungan kimia dengan
hemoglobin dalam eritrosit. Hemoglobin terdiri dari protein yang disebut globin
dan pigmen yang disebut heme. =ksigen dan hemoglobin bergabung dalam suatu
rekasi bolak-balik yang dengan mudah membentuk oksihemoglobin
[11]
.
Hb E =( F Hb=(
6
*arbondioksida yag dihasilkan oleh jaringan tubuh berdi!usi ke dalam
cairan interstitial dan ke dalam plasma. *urang 189 karbondioksida tersebut tetap
tertinggal dalam plasma sebagai :=( yang terlarut. 7ebih A89 karbondioksida
tersebut berdi!usi ke dalam sel darah merah. /eberapa diantaranya diambil dan
diangkut oleh hemoglobin. 'ebagian besar karbondioksida bereaksi dengan ion
hidrogen dalam eritrosit untuk membentuk asam karbonat. 'el darah merah
mengandung en)im karbonat anhidrase, yang mengkatalisis reaksi. %sam kabrbonat
berdisosiasi menjadi ion bikarbonat dan ion hidrogen. Hemoglobin berikatan
dengan sebagian besar ion hidrogen dari asam karbonat, agar tidak bertambah
asam. Pengikatan ion hidrogen tersebut menyebabkan Bohr Shift
[1(]
.
Proses perubahan asam karbonat-bikarbonat yang dapat berbalik arah juga
membantu menyangga darah, dengan membebaskan atau mengeluarkan ion
hidrogen, tergantung pada pH. 'ebagian besar ion bikarbonat berdi!usi ke dalam
plasma, ion-ion diangkut dalam aliran darah ke paru-paru. *ebalikan dari proses
yang terjadi dalam kapiler jaringan terjadi diparu-paru. "on bikarbonat berdi!usi
dari plasma ke dalam sel darah merah."on hidrogen yang dibebasan dari
hemoglobin, bergabung dengan *arbondioksida dibentuk dari asam karbonat dan
dilepaskan dari hemoglobin. *arbondioksida berdi!usi keluar dari darah, ke dalam
cairan interstitial dan ke dalam ruangan aleoli, sebelum dikeluarkan selama
ekshalasi
[1.]
.
Proses reaksi karbondioksida dalam plasma dan sel jaringan dapat dilihat
pada 5
2
4ambar. (.1. Dransportasi hemoglobin dengan karbondioksida dan oksigen
[1(]
.
&alam pertukaran ion klor berdi!usi ke dalam sel darah merah yang dikenal
sebagai chloride shift. "on klor yang masuk plasma dari sel darah merah bergabung
dengan ion * untuk membentuk *:l. "on bikarbonat yang masuk plasma dari sel darah
merah bergabung dengan ion Na, membentuk sodium bikarbonat. Gangkaian reaksi
tersebut bah-a karbondioksida diba-a dari sel jaringan sebagai ion bikarbonat dalam
plasma
[18]
.
2.1.3. Perke'(angan Sel Dara Mera
&alam minggu-minggu pertama kehidupan embrio, sel-sel darah merah
primiti! yang berinti diproduksi di yolk sac. 'elama pertengahan trimester masa
gestasi, hati dianggap organ utama untuk sel darah merah, namun terdapat juga sel-
sel darah merah, namun terdapat juga sel-sel darah merah dalam jumlah cukup
banyak yang diproduksi di limpa dan kelenjar lim!e. 7alu kira-kira selama bulan
terakhir kehamilan dan sesudah lahir, sel-sel darah merah hanya diproduksi di
sumsum tulang
[>]
.
'el erythroid ditemukan dalam koloni multilineage, :<H-4;MM, yang
meliputi granulosit, makro!ag dan megakariosit. Iang pertama benar-benar
berkomitmen progenitor eritrosit adalah keturunan sel yang disebut burst-forming
unit-erythroid +/<H-;,. Dahap selanjutnya, pembentuk koloni uniterythroid +:<H-
;,, adalah sel yang lebih matang dan berdi!erensiasi menjadi proerythroblasts dan
erythroblasts. Getikulosit ini menyebabkan eritrosit menjadi matang, setelah satu
hari sirkulasi di peri!er darah. Melalui nukleolus di!erensiasi menghilang, inti
menjadi mengembun dan akhirnya diekstrusi, ukuran sel berkurang dan jumlah
besar hemoglobin +H4/, yang disintesis
[11]
.
>
4ambar (.(. Pembentukan 'el &arah Merah
[16]
.
/erbagai tahapan antara sel batang dan sel darah merah matang adalah
sebagai berikut
[16]
5
1. Pr#er"tr#(la$t !Megal#(la$t%
"ni adalah sel pertama yang berasal dari sel induk +:<H-;,. Hal ini juga
disebut Megaloblast. Hal ini sangat besar dalam ukuran dengan diameter sekitar (8
mikron. "ntinya adalah besar dan menempati sel hampir sepenuhnya. "nti memiliki
dua atau lebih nukleolus dan jaringan retikuler. Proerythroblast tidak mengandung
hemoglobin. Proerythroblast mengalikan beberapa kali dan akhirnya membentuk
sel tahap berikutnya disebut normoblast a-al.
2. N#r'#(la$t D"n"
'el ini sedikit lebih kecil dengan diameter sekitar 1J mikron. &alam inti,
semakin nukleolus menghilang. *ondensasi jaringan kromatin terjadi. 0aringan
3
terkondensasi menjadi padat. 'itoplasma baso!ilik adalah di alam dan noda dengan
pe-arna dasar. 0adi, sel ini juga disebut eritroblast baso!ilik. 'el ini berkembang
menjadi normoblast menengah.
3. N#r'#(la$t Lanjutan
'el ini lebih kecil dari normoblast a-al dengan diameter 18 sampai 1(
mikron. "nti masih ada Dapi, jaringan kromatin menunjukkan kondensasi lebih
lanjut. Hemoglobin dimulai appearing. 'itoplasma sudah baso!ilik. 'ekarang,
karena adanya hemoglobin, itu noda dengan kedua asam serta noda dasar. 0adi sel
ini disebut eritroblast polychromophilic. 'el-sel ini berkembang menjadi akhir
normoblast.
). N#r'#(la$t Ak"r
&iameter sel tersebut akan berkurang menjadi sekitar 3 sampai 18 mikron.
"nti menjadi sangat kecil dengan jaringan kromatin sangat kental dan itu dikenal
sebagai tempat tinta inti.
0umlah hemoglobin meningkat dan sitoplasma menjadi hampir acidophilic.
0adi, sel yang sekarang disebut orthochromic eritroblast. Pada normoblast akhir, inti
hancur dan menghilang . Proses di mana nukleus menghilang disebut pyknosis.
'isa-sisa terakhir adalah dikeluarkan dari sel. %khir normoblast berkembang
menjadi retikulosit.
*. +et"kul#$"t
"ni atau dikenal sebagai sel darah merah yang belum matang. Hal ini ringan
lebih besar dari sel darah merah matang. 'itoplasma mengandung jaringan retikuler
atau retikulum dibentuk oleh remants dari organel hancur. *arena jaringan
retikuler, sel disebut retikulosit. Getikulum dari retikulosit ternoda oleh noda
supraital. Pada bayi baru lahir, jumlah retikulosit adalah ( sampai 29, yaitu (
sampai 2 retikulosit hadir untuk setiap 188 sel darah merah. 0umlah retikulosit
berkurang selama minggu pertama setelah lahir. *emudian, jumlah retikulosit tetap
konstan pada atau di ba-ah 1 9 dari sel darah merah. 0umlah tersebut dapat
meningkat apabila terdapat peningkatan produksi dan pelepasan merah. sel darah ke
dalam sirkulasi. Getikulosit ini juga baso!ilik karena sisa-sisa keberadaan aparatus
A
4olgi, mitokondria dan organel lainnya dari sitoplasma. 'elama tahap ini, sel-sel
dapat memasuki kapiler melalui membran kapiler dari sumber produksi. 'el-sel
masuk ke dalam darah melalui membran kapiler melalui proses yang disebut
diapedesis.
,. Er"tr#$"t De-a$a
'ekarang jaringan retikuler menghilang dan sel menjadi sel darah merah
matang. 'el merah matang adalah cekung ganda dan lebih kecil dalam ukuran
dengan diameter >,( mikron. "ni mencapai bentuk cekung ganda, hemoglobin dan
tanpa inti. Hal ini membutuhkan tujuh hari untuk pengembangan matang sel darah
merah dari proeritroblas. &ibutuhkan lima hari untuk pengembangan retikulosit.
Getikulosit mengambil dua hari lagi untuk menjadi matang sel darah merah.
<ungsi utama dari eritrosit adalah untuk mengangkut oksigen dari paru-paru
ke jaringan dan organ dalam tubuh. "ni berarti bah-a massa sel darah merah
merupakan kapasitas oksigen untuk mengedarkan ke tubuh. Normal sel darah
merah umur adalah 1(8 hari dan pada orang de-asa normalnya mengalami
pergantian di setiap harinya melebihi 18 sel
[12,1>,13]
. *eseimbangan antara hilangnya
sel darah merah matang dan produksi baru, dikelola oleh sistem oksigen-sensing,
yang merespon melalui erythropoietin +;P=, produksi. 'itokin, !aktor
pertumbuhan, hormon, interaksi dengan sel stroma di sumsum tulang dan elemen,
seperti besi +<e,, asam !olat dan itamin /1(, terlibat dalam mekanisme kontrol
proses. *elainan pada salah satu dari !aktor-!aktor ini dapat mempengaruhi massa
sel darah merah, menyebabkan anemia atau erythrocytosis
[1A]
.
2.2. Er"tr#.#"et"n
;ritropoitin +;P=, merupakan regulator humoral eritropoesis yang lineage
specific. ;ritropoietin adalah homon dalam sirkulasi yang menjadi stimulus utama
yang dapat merangsang produksi sel darah merah dalam keadaan oksigen yang
rendah
[>]
. Produksi eritropoietin dalam tubuh bergantung pada tekanan oksigen
jaringan dan dimodulasi oleh suatu mekanisme umpan balik positi! maupun negati!.
Pada tekanan oksigen yang rendah, produksi meningkat yang akan menimbulkan
18
peningkatan produksi eritrosit di sumsum tulang. Peningkatan suplai oksigen
menuju jaringan akan menyebabkan penurunan produksi ;P=. 'edikit penurunan
produksi ;P= akan menimbulkan anemia. 'atu contoh yang klasik dari anemia ini
adalah anemia pada gagal ginjal terminal. Penggunaan recombinant human EPO
+rHu;P=, pada keadaan ini telah dikenal secara luas dan memiliki dampak
dramatik pada peningkatan kualitas hidup penderita penyakit ginjal. &engan
meluasnya penggunaan ;P= pada berbagai kondisi klinik dan dimulainya
pendekatan terapi yang baru dengan ;P= diperlukan suatu pemahaman tentang
!isiologi dan pato!isiologi hormon ini
[(8]
.
2.2.1. Pr#/uk$" Er"tr#.#"et"n
'el yang mengandung ;P= mGN% terletak di peritubular +interstisial dan
endotelial, pada ginjal yang anemik. Menurut <isher
[(1]
dengan menggunakan
teknik yang sama juga melaporkan tingginya kadar ;P= mGN% di sel peritubular
+interstisial, ginjal yang mengalami hipoksia. ;P= mGN% di sel tubulus dengan
menggunakan GD-P:G (Reverse Transcriptase - Polymerase hain Reaction, pada
microdissected isolated nephron segment +yang terdiri dari bagian ascending loop
of !enle di medula, bagian proksimal loop of !enle, bagian ascending loop of
!enle di korteks, bagian medula dan korteks ductus colligentes,
[(1,((]
.
2.2.2. 0akt#r 1ang Ber.eran /ala' +egula$" Er"tr#.#e$"$
;ritroid +/<H-;, dan :<H-; menuju tahap normoblas dari perkembangan sel
eritroid. 'elanjutnya ;P= berperan pada proses apoptosis yaitu menurunkan laju
kematian sel progenitor eritroid dalam sumsum tulang. ':<, "7-1, "7-., "7-2, dan
"7-11 memberikan rangsang yang menyebabkan di!erensiasi sel induk pluripoten
menjadi sel induk mieloid dan :<H granulosit, eritroid, monosit, dan
megakariosit +4;MM,. *emudian :<H-4;MM berkembang menjadi :<H yang
spesi!ik untuk granulosit, eritroid, monosit, megakariosit, makro!ag, dan
eosino!il
[(1,(.]
.
2.2.3. +e$e.t#r Er"tr#.#"et"n !EP2%
;P= mengikat reseptor permukaan sel progenitor eritroid untuk mengatur
proli!erasi sel eritroid sumsum tulang untuk berproli!erasi, di!erensiasi, dan
11
bertahan hidup. 0umlah reseptor ;P= pada permukaan sel kurang dari 1888
reseptor$sel. Geseptor ;P= terutama di ekspresikan oleh sel eritroid pada tahap
antara :<H-; dan tahap pronormoblas. 'ejumlah kecil reseptor ;P= diekspresikan
oleh /<H-; dan adanya respon yang lemah terhadap ;P= ditunjukkan oleh sel
pada tahap ini. 0umlah reseptor terbanyak didapatkan pada :<H-; dan
pronormoblas. 0umlah reseptor ;P= per sel menurun bertahap selama di!erensiasi
sel eritroid dan beberapa penelitian melaporkan bah-a retikulosit dan eritrosit
matur tidak mengandung reseptor ;P=
[(8]
.
4ambar (... <aktor pertumbuhan yang mempengaruhi eritropoesis
dari sel induk pluripoten menjadi eritrosit matur
[(1]
.
Geseptor ;P= diekspresikan sebagai suatu protein dengan berat molekul
antara 22K>3 k&. Geseptor ;P= berbentuk suatu dimer yang preformed.
Pengikatan ;P= pada reseptor ;P= mengubah struktur kon!ormasional reseptor
;P= dengan suatu mekanisme self dimeri"ation. 0%*( kinase berhubungan dengan
reseptor ;P= pada daerah transmembran. Proses dimerisasi ini diperlukan untuk
tahap aktiasi 0%*( kinase selanjutnya +No. 1, 4ambar (.1,.
1(
4ambar (.1. Mekanisme Molekuler %ktiasi Geseptor ;P=
[(1]
.
*arena adanya proses dimerisasi ini, dua molekul 0%*( kinase yang terletak
transmembran sebelumnya belum berhubungan menjadi berdekatan dan teraktiasi
oleh proses trans!os!orilasi. +No. (, 4ambar (.1,. Mekanisme selanjutnya adalah
proses !os!orilasi dari asam amino tirosin pada reseptor ;P=. 'etelah ;P=
mengaktiasi reseptor, 3 molekul asam amino tirosin yang terletak pada daerah
sitoplasma reseptor ;P= ter!os!orilasi +No. ., 1, 4ambar (.1,. %danya !os!orilasi
asam amino tirosin ini menyebabkan tersedianya suatu tempat BberlabuhC untuk
molekul 'H-( +'rc homology-(, yang akan digunakan dalam proses komunikasi
intraseluler selanjutnya. +No 6, 4ambar (.1,
[(8,(1]
.
1.
4ambar (.6. 'kema bagian "ntraluler reseptor ;P= dan berbagai
tempat BberlabuhC protein petanda untuk
*omunikasi intrasel
[(1]
.
Proses komunikasi intraseluler terjadi setelah proses aktiasi reseptor ;P=.
'ejumlah jalur lalu lintas komunikasi intrasel +path#ay, terlibat dalam tahap ini.
0alur Gas$M%P kinase akan teraktiasi dan menghasilkan proli!erasi sel. ;P= juga
akan mengakti!kan jalur komunikasi intrasel 'D%D1, 'D%D., 'D%D6%, dan
'D%D6/, terutama pada jalur yang diinduksi sitokin
[(1,(1]
.
BAB 3
PETA K2NSEP
11
'el &arah Merah Gendah
Hemoglobin Gendah
=ksigen Gendah
+Hipoksia,
4injal
;ritropoietin +;P=,
'umsum Dulang /elakang
'el &arah Merah /aru
%nemia
BAB )
PEMBAHASAN
;ritropoietin adalah homon dalam sirkulasi yang menjadi stimulus utama
yang dapat merangsang produksi sel darah merah dalam keadaan oksigen yang
rendah biasanya eritropoietin tersebut berkaitan dengan anemia. %nemia umumnya
terjadi pada orang yang menderita penyakit ginjal. %nemia terjadi karena
penurunan ketahanan hidup sel darah merah maupun de!isiensi eritropoetin. Pada
pasien yang mengalami hemodialis jangka panjang akan kehilangan darah ke dalam
dialiser +ginjal arti!icial, sehingga mengalami de!isiensi besi, sedangkan de!isiensi
asam !olat dapat terjadi karena itamin terbuang
[(6]
. 4injal yang sehat memproduksi
sebuah hormon yaitu ;ritropoietin +;P=,, yang menstimulasi sumsum tulang untuk
memproduksi sel-sel darah merah yang dibutuhkan untuk memba-a oksigen ke
organ-organ ital. 4injal yang tidak normal, tidak bisa memproduksi cukup ;P=.
%kibatnya sumsum tulang hanya memproduksi sedikit sel darah merah. %nemia
pada gagal ginjal mulai terjadi pada tahap-tahap a-al penyakit, yaitu ketika
penderitamasih memiliki (8-689 dari !ungsi ginjal normal. 0ika seseorang pasien
kehilangan setengah dari !ungsi ginjalnya dan memiliki hematokrit rendah, maka
kasus ini disebut anemia yang disebabkan kekurangan ;P=
[(2]
.
%nemia menyebabkan berkurangnya jumlah sel darah merah atau jumlah
Hemoglobin +Hb, dalam sel darah merah, sehingga darah tidak dapat mengangkut
oksigen dalam jumlah sesuai yang diperlukan tubuh. Danpa =ksigen jaringan dan
organ-organ ini +khususnya hati dan otak, tidak dapat melaksanakan tugas dengan
semestinya. Hntuk alasan inilah mengapa orang yang terkena anemia lebih mudah
lelah dan kelihatan pucat
[(2]
. 'ehingga oksigen dalam tubuh menjadi rendah
+hipoksia,, maka eritropoetin dalam tubuh yang berguna untuk merangsang
produksi sel darah merah. *arena didalam tubuh membutuhkan banyak oksigen
sedangkan didalam tubuh mempunyai sedikit oksigen maka akan merangsang
sekresi eritropoietin ginjal, hal ini menunjukkan bah-a terdapat beberapa sensor di
16
12
luar ginjal yang mengirimkan sinyal tambahan ke ginjal +khususnya epine!rin dan
norepine!rin serta beberapa prostaglandin, untuk memproduksi eritropoeitin
[>]
. Hal
ini terjadi karena pengaruh utama eritropoietin adalah merangsang produksi
proeritroblas dari sel stem hematopoietik di dalam sumsum tulang dan
mempercepat maturasinya. Produksi yang cepat ini akan terus berlangsung sampai
jumlah eritrosit yang terbentuk cukup untuk mengangkut oksigen +dalam jumlah
yang memadai, ke jaringan -alaupun kadar oksigen rendah. :epatnya produksi sel
ini terus berlangsung selama orang tersebut tetap dalam keadaan oksigen rendah,
atau sampai jumlah sel darah merah yang telah terbentuk cukup untuk mengangkut
oksigen yang memadai ke jaringan -alaupun kadar oksigennya rendah. Pada saat
ini kecepatan produksi eritropoietin menurun sampai kadar tertentu yang akan
mempertahankan jumlah sel darah merah yang dibutuhkan, namun tidak sampai
berlebihan
[>]
.
4en ;P= manusia terletak pada kromosom > +>pter-L((,. 4en ;P= ini
mengandung 6 ekson dan 1 intron
[(1]
. Model regulasi yang oMygen dependent dari
!aktor transkripsi H"< +hypo$ia-inducible factor, yang melibatkan mekanisme
hidroksilasi molekul asam amino prolin spesi!ik
[(1, (.]
.
*etersediaan oksigen akan menentukan laju hidroksilasi asam amino prolin
dalam molekul H"<-1N. Hidroksilasi prolin tersebut diperlukan dalam interaksi
molekul H"<-1N dengan protein #H7 +#on Hipple-7indau,. "nteraksi molekul H"<-
1N dengan protein #H7 akan membentuk suatu kompleks ;. ubiLuitin-protein
ligase. %danya ubi%uinasi molekul H"<-1N akan menyebabkan terjadinya degradasi
kompleks protein tersebut oleh proteosome (2s. &alam kondisi hipoksia +kadar
oksigen dalam sel yang rendah, H"<-1N akan mengalami proses dimerisasi dengan
H"<-1O. Heterodimer H"<-1 akan mengikat hypoMia response elements yang
mengandung core recognition se%uence 6P-G:4D4-.P dan mengikat molekul
koaktiator +oact, yang akan menghasilkan peningkatan permulaan pembentukan
transkripsi kompleks dan selanjutnya meningkatkan sintesis ;P= mGN%.
Peningkatan sintesis ;P= mGN% akan menghasilkan produksi ;P= !isiologis yang
merupakan respon terhadap keadaan hipoksia
[(1]
.
1>
Pada anemia normositik normokrom sering didapatkan pada penderita
dengan artritis rematoid yang akti! melalui pengaruhnya pada sumsum tulang.
%nemia pada artritis rematoid adalah hasil dari peradangan yang terkait dengan
artritis rematoid. Hal ini diyakini bah-a jaringan-jaringan yang meradang
mengeluarkan )at tertentu yang disebut sitokin dan protein lain yang menekan
produksi hormon eritropoietin +)at yang dikeluarkan oleh ginjal yang memainkan
peran penting dalam merangsang sumsum tulang untuk menghasilkan sel darah
baru,. 'el darah merah biasanya hidup selama sekitar 1(8 hari setelah itu mereka
diserap oleh tubuh dan diganti dengan sel darah merah baru. &engan tidak adanya
eritropoietin sumsum tulang %nda tidak membuat jumlah yang cukup sel darah
merah untuk menggantikan orang-orang yang hancur . "ni berarti bah-a sel darah
merah %nda tidak dapat memba-a oksigen yang cukup untuk semua sel tubuh
%nda. %nemia ini tidak berespon pada pengobatan anemia yang biasa dan dapat
membuat seseorang merasa kelelahan dan berhubungan dengan retensi toksin
polyamine dan de!isiensi hormone eritropoetin +;'< Q Erythropoetic Stimulating
&actors,, yang memiliki re!rakter terhadap obat hematinik berupaJ Gecombinant
Human ;rythropoetin +r-Hu;P=,, %lternati! lain yaitu hormon androgen, preparat
cobalt
[(>]
.
Patogenesis anemia penyakit merupakan interaksi antara sel tumor dengan
sistem imun pejamu yang mendorong pengaturan in!lamasi sitokin spesi!ik seperti
interleukin-1 +"7-1,, inter!eron gamma +"<N-R, dan !aktor nekrosis tumor +DN<-N,.
Peningkatan kadar sitokin ini akan menekan progenitor eritroid burst-forming unit
erythroid +/<H;, dan colony-forming unit erythroid +:<H-;, di sumsum tulang,
mengganggu metabolisme besi dan mengurangi produksi eritropoietin +;P=,.
*erusakan ginjal termasuk dis!ungsi renal oleh )at yang ne!rotoksik akan
menurunkan respons eritropoietin +;P=, terhadap anemia terutama saat pemberian
kemoterapi. Hmur eritrosit menjadi pendek sedangkan jumlah produksi sel yang
baru tidak dapat mengkompensasi. Hal inilah yang akan menyebabkan anemia.
Perdarahan tumor juga akan menambah berat anemia
[(3]
.
13
%papun sebabnya, hampir selalu disertai anemia yang cenderung setara
dengan keparahan uremianya. %nemia ini memiliki sebab multi!aktor. Derdapat
bukti adanya de!ek di luar sel darah merah +ekstrakorpuskular, termasuk hemolisis
kronik. Menurut 4uyton dan Hall tahun (882, 'ebagian pasien mengalami
de!isiensi besi sekunder akibat kecenderungan mengalami pendarahan yang sering
ditemukan pada uremia. 'ecara bersamaan, terjadi penurunan produksi sel darah
merah akibat kerusakan ginjal tahap lanjut dan kurangnya sintesis eritropoietin,
yang tampaknya merupakan kausa dominan anemia. =leh karena itu, tidaklah
mengherankan jika pemberian eritropoietin rekombinan memberi perbaikan
bermakna pada anemia akibat gagal ginjal meskipun untuk mencapai respons
optimal mungkin diperlukan pemberian besi pengganti secara bersamaan
[>]
.
%nemia penyakit kronis merupakan bentuk anemia derajat ringan sampai
sedang yang terjadi akibat in!eksi kronis, peradangan trauma atau penyakit
neoplastik yang telah berlangsung 1K( bulan dan tidak disertai penyakit hati, ginjal
dan endokrin. 0enis anemia ini ditandai dengan kelainan metabolisme besi,
sehingga terjadi hipo!eremia dan penumpukan besi di makro!ag. 'ecara garis besar
patogenesis anemia penyakit kronis dititikberatkan pada . abnormalitas utama yaitu
ketahanan hidup eritrosit yang memendek akibat terjadinya lisis eritrosit lebih dini,
adanya respon sumsum tulang akibat respon eritropoetin yang terganggu atau
menurun, gangguan metabolisme berupa gangguan reutilisasi besi. Pada
pemeriksaan status besi didapatkan penurunan besi serum, trans!erin saturasi
trans!erin, dan total protein pengikat besi, sedangkan kadar !eritin dapat normal
atau meningkat. *adar reseptor trans!erin di anemia penyakit kronis adalah normal.
/erbeda dengan de!isiensi besi yang kadar total protein pengikat besi meningkat,
sedangkan !eritin menurun, dan kadar reseptor trans!erin meningkat
[(A]
.
Derdapatnya peradangan dapat mengacaukan interpretasi pemeriksaan status
besi.A Proses terjadinya radang merupakan respon !isiologis tubuh terhadap
berbagai rangsangan termasuk in!eksi dan trauma. Pada !ase a-al proses in!amasi
terjadi induksi !ase akut oleh makro!ag yang teraktiasi berupa penglepasan sitokin
radang seperti Tumor 'ecroti"ing &actor +DN<,-N, "nterleukin +"7,-1, "7-2 dan "7-
1A
3. "nterleukin-1 menyebabkan absorbsi besi berkurang akibat pengelepasan besi ke
dalam sirkulasi terhambat, produksi protein !ase akut +P<%,, lekositosis dan
demam. Hal itu dikaitkan dengan "7-1 karena episode tersebut kadarnya meningkat
dan berdampak menekan eritropoesis. /ila eritropoesis tertekan, maka kebutuhan
besi akan berkurang, sehingga absorbsi besi di usus menjadi menurun. "7-1 bersi!at
mengakti!asi sel monosit dan makro!ag menyebabkan ambilan besi serum
meningkat. DN<-N juga berasal dari makro!ag bere!ek sama yaitu menekan
eritropoesis melalui penghambatan eritropoetin. "7-2 menyebabkan hipo!eremia
dengan menghambat pembebasan cadangan besi jaringan ke dalam darah
[.8]
.
Pada respon !ase akut sistemik diperlihatkan bah-a akibat induksi "7-1,
DN<-N dan "7-2, maka hepatosit akan memproduksi secara berlebihan beberapa
P<% utama seperti :-reactive protein, serum amyloid % +'%%, dan !ibrinogen.
'elain itu terjadi pula perangsangan hypothalamus yang bere!ek menimbulkan
demam serta perangsangan di sumbu hipothalmus-kortikosteroid di ba-ah
pengaruh adrenocorticotropic hormone +%:DH, yang bere!ek sebagai akibat
umpan balik negati! terhadap induksi P<% oleh hepatosit
[.1]
. Menurut Ho!!brand et
all pada tahun (886 'elain :GP, '%%, dan !ibrinogen, protein !ase akut lain yang
berhubungan penting dengan metabolisme besi antara lain5 apo!erritin, trans!erin,
albumin dan prealbumin
[11]
. Pada proses in!llamasi sintesis apo!erritin oleh
hepatosit dan makro!ag teraktiasi meningkat. *adar !ibrinogen meningkat (K. kali
normal, sedangkan trans!erin, albumin dan prealbumin merupakan protein !ase akut
yang kadarnya justru menurun saat proses in!lamasi
[.(]
.
Pada tahun 1A3A <&% +&ood and drug administration, menyetujui
penggunaan eritropoietin rekombinan pada anemiaa oleh karena gagal ginjal
kronik
[..,.1,.6]
. /eberapa peneliti menggunakan eritropoietin rekombinan tersebut
sebagai alternati! trans!usi pada pasien keganasan, prematuritas, atau penyakit
kronik
[.6]
.
*omplikasi umum dari in!eksi H"#, dikaitkan dengan morbiditas dan
kelangsungan hidup dipersingkat. %nemia H"# terkait sering dapat dikoreksi
dengan eritropoietin +;P=, terapi, yang lebih aman daripada trans!usi darah.
(8
*arena respon terhadap erythropoietin mungkin terganggu oleh sejumlah !aktor
diobati, semua pasien H"# dengan anemia harus menjalani ealuasi seksama !aktor-
!aktor ini. Hal ini meninjau strategi ealuasi dan pengobatan untuk memaksimalkan
respon terhadap ;P= dan dengan demikian membatasi kebutuhan untuk trans!usi
darah
[.2]
.
Penggunaan eritropoietin pada anak dengan keganasan masih terbatas,
terutama studi dilakukan pada pasien de-asa
[12]
. Penelitian a-al menunjukkan
penggunaan eritropoietin pada pasien keganasan dengan dosis dan jad-al yang
berbeda. /erdasarkan beberapa penelitian tersebut %':= +(merican Society of
linical Oncology, dan %'H +(merican Society of !ematology, pada 1AA> mulai
mendiskusikan panduan praktis klinis penggunaan rhu-;P= pada pasien keganasan.
Gekomendasi yang dianjurkan sebagai berikut
[.1]
.
1. Pemberian rhu-;P= pada pasien anemia yang disebabkan kemoterapi apabila
kadar Hb S 18 g$d7. Drans!usi sel darah merah pada keadaan anemia berat
merupakan pilihan pengobatan.
(. Ghu-;P= digunakan bila kadar Hb S 18 g$d7 dan tergantung keadaan klinis.
Drans!usi darah merah dapat merupakan pilihan pengobatan pada keadaan klinis
yang berat.
.. Ghu-;P= diberikan secara subkutan . kali per minggu dengan dosis a-al 168
H$kg paling sedikit 1 minggu. &osis dapat ditingkatkan hingga .88 H$kg dan
dapat diberikan selama 1 K 3 mingguJ dosis total per minggu 18.888 H.
1. %pabila terapi dengan rhu-;P= tidak memberi respons setelah 2 K 3 minggu
yaitu peningkatan kadar Hb kurang dari 1 K ( g$d7 dianggap terapi tersebut tidak
berhasil dan dipertimbangkan untuk menghentikan pengobatan. Pemeriksaan
progresi!itas tumor atau kemungkinan de!isiensi besi perlu dilakukan.
6. %pabila kadar Hb telah mendekati 1( g$d7 maka dosis rhu-;P= harus dikurangi
untuk menjaga kestabilan kadar tersebut. 0ika kadar Hb turun mendekati 18
terapi a-al dapat dimulai kembali.
(1
2. Pemeriksaan secara periodik kadar besi, D"/:, saturasi trans!errin, !eritin dapat
dilakukan untuk membatasi penggunaan rhu-;P= dan mengetahui penyebab
gagalnya pengobatan. ?aktu pemeriksaan belum dapat ditentukan.
>. Pada beberapa penelitian penggunaan rhu-;P= pada pasien anemiaa yang
disebabkan mielodisplasia risiko rendah sangat baik, tetapi belum ada penelitian
mendukung penggunaannya pada pasien anemia dengan myeloma, non hodgkin
lymphoma atau chronic lymphoblastic leukemia tanpa kemoterapi.
3. Pasien dengan penyakit myeloma, NH7, :77 yang diberikan kemoterapi dengan
atau tanpa kortikosteroid, dilakukan obserasi hematologis sampai tumor
mengalami reduksi sebelum dipertimbangkan pemberian rhu-;P=. Ghu-;P=
dapatdigunakan bila tidak didapati kenaikan hemoglobin sesudah kemoterapi.
Drans!usi darah merupakan pilihan pada keadaan klinis yang berat.
*illian % dkk meneliti secara random, terhadap anak umur 1 K > tahun
dengan diagnosis %77 yang mendapat rhu-;P= 168 H$kg // .M seminggu
intraena atau subkutan dibandingkan dengan anak yang tidak mendapatkan rhu-
;P= selama tiga periode kemoterapi. Hasil penelitian tidak menunjukkan
perbedaan bermakna kebutuhan trans!usi. Namun diantara anak-anak yang
didiagnosis %77 risiko rendah, secara bermakna lebih sedikit olume trans!usi yang
diperlukan pada grup rhu-;P= dan tidak ditemukan e!ek samping dengan rhu-;P=,
namun de!isiensi besi terjadi pada kedua grup
[.6]
.
*illian dkk melaporkan hasil penelitian secara random dengan
menggunakan rhu-;P= dan tanpa rhu-;P= terhadap .1 anak berusia 2 bulan K 13
tahun yang menjalani kemoterapi. &osis rhu-;P= yang diberikan 168 H$kg //, .M
seminggu selama 3 minggu terhadap 1> anak sedangkan 1> anak lainnya sebagai
kontrol mendapat pengobatan baku. &ijumpai peningkatan rata-rata Hb dari 3,6
menjadi 18,( g$d7 sesudah 1 minggu pengobatan pada group rhu-;P=, pada group
kontrol rata-rata Hb tidak berubah. 'ecara bermakna lebih sedikit keperluan
trans!usi pada group rhu-;P= dibanding group kontrol. 'atu pasien yang mendapat
rhu-;P= mengalami hipertensi dan terapi dihentikan, namun 1 minggu kemudian
terapi dilanjutkan tanpa komplikasi lebih lanjut
[.6]
.
((
Ghu-;P= yang terdapat di pasaran adalah ;poetin K al!a +;pogen, ;preM,
Procrit, dan ;poetin-beta +Neorecormon, yang berbeda struktur, proses produksi
dan stabilitasnya. &apat diberikan secara subkutan atau intra-ena, namun
pemberian intra-ena memerlukan dosis yang lebih besar dari pada subkutan karena
konsentrasinya lebih cepat berkurang dalam serum
[.1]
. Ghu-;P= ber!ungsi
meningkatkan atau mempertahankan kadar G/:, sehingga menurunkan keperluan
trans!usi darah. Masa paruh berkisar antara 1-1. jam pada pasien dengan gagal
ginjal kronik setelah intra-melalui ena dan kira-kira (> jam pada pemberian
subkutan. *adar serum puncak dicapai 6- (1 jam setelah pemberian subkutan. Ghu-
;P= merupakan obat yang mahal, sehingga memerlukan biaya lebih dari 1 milyar
per tahun. 'ediaan rhu-;P= yang tersedia adalah 1888 "H, (888 "H, 1888 H +dalam
1 syringe, (888 "H, dan 1888 "H +dalam 1 ampul,
[.6]
. :heer dan ?agsta!!,
melaporkan bah-a pemberian epoetin beta sekali seminggu mempunyai e!ekti!itas
yang sama dibandingkan pemberian . M seminggu pada pasien anemia dengan
keganasan hematologi
[.>]
.
;!ek samping yang dilaporkan lebih sering pada pasien de-asa yang
menderita gagal ginjal kronik, antara lain hipertensi +(19,, nyeri kepala +129,,
nyeri tulang +119,, mual +119,, edem +A9,, lemah +A9, dan diare +A9,. ;!ek
samping pada anak yang menderita gagal ginjal hampir sama dengan de-asa
[.6]
.
'tudi lain menyatakan pencegahan anemia dengan injeksi eritropoietin dua
kali per minggu intraperitoneal selama 2 minggu menyebabkan lebih banyak
kejadian hipertensi sistemik dan kerusakan glomerular yang ditentukan secara
histologis
[.2]
.
Pada pasien gagal ginjal kronik yang mendapat rhu;P= terjadi peningkatan
tekanan darah arteri pada beberapa minggu sampai beberapa bulan setelah terapi.
Hmumnya peningkatan tekanan darah berkaitan dengan peningkatan hematokrit
pada pasien yang mendapat ;P=. Pada beberapa studi terbaru, didapatkan bah-a
pada terapi ;P= terjadi gangguan sistem asodilator yang berperan terhadap
terjadinya hipertensi. Derapi ;P= juga menunjukkan rangsangan pada ekspresi gen
renin dan substrat renin kedua ginjal dan jaringan askular
[.6]
.
(.
*ontra indikasi pemberian epoetin termasuk keadaan hipertensi yang tidak
terkontrol, hipersensiti! terhadap albumin yang berasal dari mamalia atau manusia,
pada pasien gagal ginjal kronik dengan anemia berat, atau pada pasien H"# maupun
keganasan yang mengalami anemiaa yang disebabkan oleh de!isiensi besi, !olat,
hemolisis, atau perdarahan cerna. Meskipun tidak ada obat yang berinteraksi
bermakna dengan epoetin, namun beberapa peneliti melaporkan diperlukan dosis
yang lebih besar pada pasien yang mendapat angiotensin converting en"im
inhibitor dan yang mendapat heparin
[.6]
.
BAB *
PENUTUP
*.1. S"'.ulan
1. ;ritropoietin adalah homon dalam sirkulasi yang menjadi stimulus utama
yang dapat merangsang produksi sel darah merah dalam keadaan oksigen
yang rendah.
(. %nemia bukanlah suatu kelainan atau penyakit, tetapi merupakan suatu
gejala yang menyertai suatu penyakit atau kelainan.
.. %nemia merupakan suatu keadaan jumlah sel darah merah atau jumlah
Hemoglobin +protein pemba-a oksigen, dalam sel darah merah berada di
ba-ah normal sehingga terjadinya hipoksia pada di seluruh jaringan di
dalam tubuh yang akan menyebabkan ginjal mensekresi eritropoietin yang
merangsang sumsum tulang untuk memproduksi sel darah merah agar
transportasi oksigen terpenuhi.
1. %nemia pada ginjal kronik, normokrom normositer yang terjadi pada
Gheumatoid %rthritis, dan pada karsinoma berhubungan dengan kelainan
eritropoietin dan dapat diterapi oleh eritropoietin rekombinan.
6. %nemia H"# terkait sering dapat dikoreksi dengan eritropoietin +;P=,
terapi, yang lebih aman daripada trans!usi darah.
2. 'elain berguna pada anemia rhu-;P= mempunyai e!ek samping pada gagal
ginjal kronik, antara lain hipertensi, nyeri kepala, nyeri tulang, mual, edem,
lemah dan diare.
(1
(6
*.2. Saran
Pada pasien dengan kelainan yang disertai anemia yang mendapat
terapi dengan preparat eritropoietin, perlu beberapa hal yang harus
diperhatikan. :ontohnya mengenai e!ek samping, interaksi obat, dan
kelainan-kelainan khusus yang terdapat dalam diri pasien. 'alah satunya
adalah pada pasien yang diberi eritropoietin rekombinan harus diberikan
tambahan )at besi.
(2
DA0TA+ PUSTAKA
1. %nonymous.(886.http5$$users.rcn.com$jkimball.ma.ultranet$/iology$Pages$k$*idney$Hormones.html
. Noember (886.
(. 0ones H. 1AA6. atatan )uliah !ematologi. ;d 6. 0akarta5 ;4:.Hal 16-(1
.. Means G D (881. Polycythemia* Erythrocytosis. "n ?introbePs5 linical !ematology. 18th ed.
/altimore, Maryland5 7ippincott ?illiams T ?alkins. p. 1688-168(
1. %nonymous. (886. http5$$en.-ikipedia.org$-iki$erythropoietin. =ktober (886.
6. Means G D. (881. (nemias Secondary to hronic +isease and Systemic +isorders. "n ?introbePs5
linical !ematology. 18th ed. /altimore, Maryland5 7ippincott ?illiams T ?alkins. p. 1113-116.
2. 0ohn ?. )imball,s Biology pages - Blood. (vailable from5
http5$$users.rcn.com$jkimball.ma.ultranet$/iologyPages$/$/lood.html. %ccesced May 3, (81.
>. 4uyton, %.:. and Hall, 0.;., (882. Te$tbook of .edical Physiology. 11th ed. Philadelphia, P%,
H'%5 ;lseier 'aunders. P.1.A-11>.
3. &ean 7. Blood /roups and Red ell (ntigens ["nternet]. /ethesda +M&,5 National :enter !or
/iotechnology "n!ormation +H',J (886. %ailable !rom5
http5$$---.ncbi.nlm.nih.go$books$N/*((21$
A. 'her-ood, 7. (881. Human Physiology* &rom ells to Systems. ?est #irginia5 % &iision o!
"nternational Dhomson Publishing "nc5 p..A.
18. Murray, Gobert *., &aryl *. 4ranner, dan #ictor ?. God-ell +(88A,. Biokimia !arper Edisi 01.
0akarta 5 ;4:. Halaman 28A
11. 'oe-olo, /asoeki ', Iudani D. 1AAA. &isiologi .anusia. "M'D;P 0":%-Hniersitas Negeri
Malang.
1(. *oolman2 olor (tlas of Biochemistry. (nd ed. (886. 4ermany 5 %ppl, ?emding. P.(3(-(3..
1.. :ampbell N%, Geece 0/, and Mitchel 74. (881. /iologi. %lih /ahasa 5 ?asmen Manalu. 0akarta 5
;rlangga.
11. Ho!!brand %, :atosky &, Duddenham ;. Postgraduate !aematology. 6th ed. /lack-ell
PublishingJ H*, 7ondonJ (886. p. 12-13
16. %mjad, Mohammad. Red Blood ell &ormation-Erythropoiesis Stages. (vailable
from5http5$$---.)imbio.com$%nemia$articles$4H4oLrDLd%)$GedE/loodE:ellE<ormationE;ryth
ropoiesisEstages. %ccesced %pril 12, (81.
12. Piperno %, Mariani G, Drombini P, 4irelli &. !epcidin modulation in human diseases5 <rom
research to :linic. ?orld 0 4astroenterol. (88AJ 16 +6,5 6.3-66
1>. ;lliott ', Pham ;, Macdougall ":. Erythropoietins* ( common mechanism of action2 E$perimental
!ematology. (883J .2 +1,5 16>.K1631.
13. ?alter <ried. Erythropoietin and erythropoiesis2 E$perimental !ematology. (88AJ.>+A,5 188>-
1816
1A. Herbert I. 7in. Erythropoiesis* The Roles of Erythropoietin and 3ron. "n5 'ingh %*, ?illiams 4H,
editors. Te$tbook of 'ephroEndocrinology. (nded. ;lseierJ H'%J (88A5p.1A-(2
(8. 7appin DG0, Gich "N. ;rythropoietin K Dhe <irst A8 Iears. :lin 7ab Haem, (88.J 135 1.>K16.
(1. <isher 0?. Erythropoietin * Physiology and pharmacology update. 'ociety !or eMperimental
biology and medicine, (88.J(125 .63K2A.
((. *endall G4. ;rythropoietin. :lin 7ab Haem, (881J (.5 >1K38.
(.. Morit) *M , 7im 4/, ?intour ;M. &eelopmental regulation o! eryhtropoietin and
erythropoiesis,1AA>J &o-nloaded !rom http5UUajpregu.physiology.org +accessed =ctober 1A, (886,
(1. 7e-is &. Preclinical and clinical studies5 ( previe# of potential future applications of
erythropoietic agents2 'eminars in hematology, (881J 11+>,5 1>K(6.
(6. 'melt)er, /are. (882. .edical Surgical 'ursing2 /runner and 'uddarth #ol5(. 0akarta 5 Penerbit
;4: 5 p..>
(2. Hera-ati, Neng. (88A. Mengenal %nemia dan peranan ;ritropoetin. /ioDrends. #ol.1+1,5.6-.3.
(>
(>. %nonim.(881. Program Pelatihan Deknik &ialisis. /andung 5 G' *husus ginjal Ny G% Habibie
(3. 'piak 07. The physiologic basis for the pharmacologic use of recombinan erythropoietin.
---.mo!!itt.us!.edu$pubs$ccj$6ns$article6.html. &iakses tanggal 16 <ebruari (881
(A. :ook, 0., 1AAA, Dhe nutritional assessment o! iron status. %rch. 7atinoam Nutr, +1A, 116-16.
.8. /aumann, H., 4auldie 0., 1AA1, Dhe acute phase response. "mmunology Doday +16, >1-3.
.1. =ppenheim, 0.0., Gusceti, <.?., 1AA>. :ytokines "n5 'tites &P. eds. Medical "mmunology,
Athedition. 'tan!ord %ppleton T 7ange, 116-61, 166, 163.
.(. 'teel, &.M., ?hitehead, %.'., 1AA1, Dhe major acute phase reactants :-reactie protein, serum
amyloid P component and serum amyloid % protein. "mmunology Doday, +16, 31->.
... Dhe agency !or health care research and Luality +%HGV,. 4ses of epoetin for anemiaa in
oncology2 Evidence report5technology assessment (881J .851-1.
.1. Gi))o 0&, 7ichtin %;, ?oold 'H, 'elden!eld 0, /ennett :7, :ella &, et al. 4se of epoetin in
patients #ith cancers 6 evidence - based clinical practice guidelines of the (merican Society of
linical Oncology and the (merican Society of !ematology2 Blood (88(J 1885(.8.-(8.
.6. *illian %. Pediatric use of recombinat human erythropoetin. Pediatr Pharm (88(J 351-6.
.2. =nyekachi "!udu, M//'. (881. leveland linic 7ournal of medicine. #ol.23+>, 5 21..
.>. :heer 'M, ?agsta!! %0. Epoetin beta* a revie# of its clinical use in the treatment of anemiaa in
patients #ith cancer2 +rugs (881J 21 +.,5.(.-12.