128

Stereoselektivitas Reaksi Aldol dalam Sintesis C1-C12 Senyawa Epotilon

Muharram
1)
dan Dieter Schinzer
2)

1)
Jurusan Kimia FMIPA Universitas Negeri Makassar
2)
Department of Chemistry FVS Otto-Von-Goericke-Universitaet Magdeburg
e-mail: muharram_pasma@yahoo.com
Diterima 25 September 2009, disetujui untuk dipublikasikan 2 November 2009
Abstrak
Analisis retrosintesis memperlihatkan bahwa sintesis epotilon dibangun dari tiga fragmen utama, yaitu etil keton 5,
tiazol 3, dan aldehida 4. Ketiga fragmen dihubungkan melalui reaksi aldol, esterifikasi atau makrolaktonisasi, dan
metatesis olefin epoksida. Reaksi aldol berhasil dilakukan dalam sintesis C1-C12 senyawa epotilon antara etil keton
5 dan aldehid kiral 4a pada suhu 78 C dengan menggunakan litium diisopropilamina (LDA) sebagai basa dan
memberikan produk dengan stereoselektivitas yang tinggi, yaitu 97% ee. Etil keton 5 berhasil disintesis dari bahan
awal -bromoester 10 dan dietil keton 11 yang memiliki rendemen yang bagus pada setiap tahapan reaksi dalam
delapan tahap reaksi. Aldehida kiral 4a disintesis dari asam 6-heptenoat 19 melalui enam tahap reaksi dengan
menggunakan pengarah-Evans 21.
Kata Kunci: Epotilon, Fragmen etil keton, Fragmen aldehida, Stereoselektif, Reaksi aldol
Abstract
The retrosynthesis analysis shows that the synthesis of epothilone is built from three main fragments, which are
ethyl ketone 5, thiazole 3, and aldehyde 4 fragments. The three fragments are coupled by aldol reaction,
esterification or macrolactonisation, and olefin-epoxide metathesis. The aldol reaction was conducted in synthesis
of C1-C12 epothilone from ethyl ketone 5 and chiral aldehyde 4a with highly stereoselective (97% ee) at
temperature 78 C and used lithium diisopropylamine (LDA) as a base. The ethyl ketone was synthesized from the
-bromoester 10 and diethyl ketone 11 with a good yield in each of eight stages of reaction. The chiral aldehyde 4a
was synthesized from 6-heptenoic acid 19 through six steps reaction and Evans-Auxiliary 21.
Keywords: Epothilone, Ethyl ketone fragment, Aldehyde fragment, Stereoselective, Aldol reaction
1. Pendahuluan
Beberapa tahun terakhir ini banyak disintesis
senyawa anti-tumor, misalnya taksol yang diperoleh
melalui semi sintesis, tamoksifen dan karboplatin,

demikian juga epotilon (Gambar 1) (Meng dkk., 1997;
Nicolau dkk., 1998).

O
O O OH
R
OH
O
S
N
1 R = H : Epothilon A
2 R = Me : Epothilon B

Gambar 1. Struktur-struktur epothilon A dan B.

Epotilon diisolasi dari ekstrak bakteri jenis
Myxobakterium Sorangium Sellulosum So ce 90 yang
pertama kali ditemukan di dasar tepi sungai Sambesi,
Afrika Selatan tahun 1985 (Hfle dkk.,1996; Schinzer
dkk.,1997; Taber, 2008).

Ekstrak jaringan
Myxobakterium ini memperlihatkan aktivitas biologi
pada tes skrining yang sesuai. Struktur molekul
epotilon telah ditetapkan dengan metode spektroskopi
dan analisis kristalografi sinar-X (Hfle dkk.,1996;
Balog dkk.,1998; Taber, 2008).
Salah satu fenomena yang menarik adalah
bahwa walaupun struktur epotilon dan taksol berbeda,
namun epotilon mengikat mikrotubulin pada tempat
yang sama, dan bahkan dapat menggantikan taksol
pada daerah ikatannya.

Pada uji aktivitas terhadap
tubulin, epotilon A (1) menunjukkan aktivitas yang
sama dengan paklitaksel, dan epotilon B (2) ternyata
lebih aktif 2000-5000 kali (Nicolaou dkk., 1997;
Altman dkk., 2002). Sejak ditemukan mekanisme
aktivitas taksol hampir 20 tahun yang lalu dan
walaupun telah dilakukan penelitian secara intensif,
epotilon masih merupakan bahan pertama yang
memperlihatkan efek stabilisasi mikrotubulin.
Perusahaan Merck menemukan aktivitas epotilon dan
taksol pada tubulin dan mikrotubulin cenderung
menurun dari urutan berikut ini: epotilon B (2) >
epotilon A (1) > taksol (Bollag dkk., 1995; Taber,
2008).
Analisis retrosintesis memperlihatkan bahwa
sintesis epotilon dibangun dari tiga fragmen utama,
yaitu etil keton 5, tiazol (3a,3b), dan aldehida (4a,4b).
Fragmen tiazol dan etil keton digandeng melalui
Muharram dan Schinzer, Stereoselektivitas Reaksi Aldol dalam Sintesis C1-C12 Senyawa Epotilon 129

reaksi esterifikasi atau makrolaktonisasi, fragmen
aldehida dan tiazol digandeng melalui reaksi metatesis
olefin epoksidasi, sedangkan fragmen etil keton dan
aldehida dihubungkan melalui reaksi aldol. Melalui
reaksi aldol, karbon kiral yang mengikat gugus OH
dan karbon kiral yang mengandung gugus metil lebih
mudah terbentuk (Gambar 2).
S
N
OH
X
O O O
X
O
O
OH
O OH O
O
S
N
reaksi aldol
esterifikasi
epotilon
5
3a: (1) X = CH2
3b: (2) X = H, OTBS
4a: (1) X = CH2
4b: (2) X = H, OTBS
metatesis olefin-
(+ epoksidasi)
R
R
Gambar 2. Analisis retrosintetis senyawa epotilon.

Reaksi aldol telah terbukti sebagai suatu
metode yang efektif untuk sintesis molekul-molekul
asiklik (Heathock dkk., 1983; Roush dkk., 1991).
Selektivitas reaksi aldol biasanya dapat dijelaskan
dengan bantuan model zat antara Felkin-Ahn atau
Cram-Chelat (Gambar 3) (Heathock dkk., 1983;
Roush dkk., 1991). Gambar 3 menunjukkan bahwa
pada reaksi aldol ini terbentuk minimal dari dua atom
karbon kiral yang keduanya dapat bersifat syn atau
anti yang ditentukan oleh enolat yang terbentuk.
Enolat yang terbentuk dapat berupa Z-enolat atau E-
enolat yang tergantung pada suhu dan basa yang
digunakan.
C
O
H
R
Me
Nu:
Me
R
Nu
OH
Felkin-Ahn
C
R
Me
O
H
H
H
Nu:
Me
R
Nu
OH
Cram-Chelat
syn
anti
M
X

Gambar 3. Model zat antara Felkin-Ahn dan Cram-
Chelat.
2. Percobaan
2.1 Prosedur standar
Semua reaksi dilakukan di bawah aliran
nitrogen dan alat-alat yang digunakan dikeringkan
dengan pemanas pistol dalam keadaan vakum.
Pengambilan pereaksi dan larutan dilakukan dengan
bantuan jarum suntik, sedangkan zat padatan
dimasukkan di bawah aliran nitrogen.
Zat-zat kimia yang digunakan dalam reaksi
adalah senyawa murni. Larutan sebagai media reaksi
memerlukan pemurnian sebelum digunakan dengan
metode pemurnian standar atau dilakukan pengeringan
larutan dengan menggunakan molekul penyerap dari
perusahaan Fluka (kandungan H
2
O < 0,01%). Pelarut-
pelarut terlebih dahulu dikeringkan. Tertrahidrofuran
(THF) dan dietileter (Et
2
O) didestilasi melalui
penambahan natrium/benzofenon, sedangkan
diklorometana (CH
2
Cl
2
) didistilasi dengan
menambahkan kalsium hidrida di bawah aliran
nitrogen.
Metode kromatografi kolom yang digunakan
adalah metode kromatografi flash (0.2-0.4 bar) dengan
menggunakan silika gel 60 (0,0040-0,0063 mm) dan
campuran pelarut sebagai eluen.
Dalam analisis kromatografi lapis tipis
digunakan plat KLT POLYGRAM SIL G/UV-254
dengan indikator fluoresensi dari perusahaan
Macherey & Nagel. Alat deteksi yang digunakan
adalah lampu UV (254 nm) atau dengan mencelupkan
plat KLT ke dalam pereaksi vanili, Cer(IV)sulfat/asam
fosfomolibdat atau KMnO
4
, kemudian dipanaskan.
Spektrum
1
H-NMR diperoleh dari spektrometer
Bruker DPX 400, AM-200 dan AM-400 (400 atau 200
Hz) dalam CDCl
3
atau C
6
D
6
. Spektrum
13
C-NMR
diperoleh dari spektrometer Bruker DPX 400, AM-
200 dan AM-400 (50.3 atau 100.6 MHz). Sebagai
standar digunakan CDCl
3
(77.00 ppm) atau C
6
D
6

(128.00 ppm). Pada spektroskopi NMR ini juga telah
dilakukan percobaan DEPT-135, NOESY,
1
H,
1
H-
COSY,
1
H,
13
C-COSY, dan HMBC.
Spektrum massa diambil dari spektrometer
Finnigan SSQ 7000. Intensitas relatif dinyatakan
dalam [%] dengan pita dasar (100%). Metode ionisasi
yang digunakan adalah ionisasi elektron (EI) dengan
suatu potensial ionisasi 70 eV atau ionisasi kimia (CI)
dengan metana sebagai gas reaktan. Spektrum massa
resolusi tinggi (HRMS) yang diperoleh dari
spektrometer massa Finnigan MAT 95 dengan metode
escan. Spektrum UV/VIS diukur dengan
spektrometer-19 Perkin-Elmer Lambda. Panjang
gelombang maksimum dinyatakan dalam nm.
Spektrum IR diukur dengan menggunakan
spektrometer FT-IR-2000 Perkin-Elmer. Sudut putar
jenis diukur dengan menggunakan polarimeter-341
Perkin-Elmer. Daya putar spesifik [] dinyatakan
dalam [10
2
deg kg
-1
m
-2
] pada suhu T dalam [
o
C] dan
konsentrasi c dalam [g/100mL]. Analisis unsur
130 JURNAL MATEMATIKA DAN SAINS, DESEMBER 2009, VOL. 14 NOMOR 4

dilakukan dengan menggunakan alat LECO CHNS
932.
2.2 Prosedur sintesis
Sintesis (S)-(+)-metil mandelat (7) dilakukan
dengan mereaksikan larutan asam (S)-(+)-mandelat
(19 g, 12 mmol) dalam 100 mL metanol dengan asam
sulfat pekat (200 L; 3,75 mmol; 0,03 eq), kemudian
direfluks selama 5 jam. Campuran reaksi dinetralkan
dengan K
2
CO
3
(301 mg; 2,178 mmol) dalam 400 L
H
2
O dan metanol diuapkan dengan vakum. Campuran
ditambahkan 100 mL Et
2
O, kemudian didekantasi dan
pelarutnya diuapkan. Setelah direkristalisasi dengan
heksana diperoleh 18,85 g (91%) (S)-(+)-metil
mandelat 7, yang kemudian digunakan untuk
mensintesis diol 8 tanpa analisis. Karakteristik
senyawa yang dihasilkan: rumus molekul: C
9
H
10
O
3
,
Mr: 166,l17; KLT: R
f
= 0,35 (pentan/Et
2
O 1:1), UV
(+), vanili: kuning.
Sintesis (S)-(-)-1,1,2-trifenil-1,2-etanadiol (5)
dilakukan sebagai berikut. Campuran lempengan Mg
(15 g; 671 mmol; 5,80 eq) dan 1 biji iod dalam 20 mL
Et
2
O diteteskan dengan bromobenzena (1,8 mL; 17
mmol; 0,16 eq). Setelah campuran reaksi mendidih,
diteteskan kembali selama 1 jam bromobenzena
(62,50 mL; 590 mmol; 5,54 eq) dalam 115 mL Et
2
O.
Setelah penambahan berakhir, dilakukan pengadukan
selama 4,5 jam pada temperatur kamar. Selanjutnya
didinginkan pada 0 C dan larutan (S)-metil mandelat
7 dalam 10 mL THF dan 100 mL Et
2
O diteteskan pada
suhu es, kemudian selama 90 menit diaduk pada 10
C. Reaksi dibiarkan semalam kemudian direfluks
selama 1 jam. Setelah campuran reaksi berada pada
temperatur kamar, sebanyak 200 g es ditambahkan
dan dinetralisir dengan larutan HCl 5% dan 50 g es.
Setelah pengadukan 1 jam pada temperatur kamar,
fasa organik dipisahkan, dicuci dengan larutan
NaHCO
3
jenuh, dikeringkan dengan MgSO
4
dan
pelarutnya diuapkan dengan evaporator. Setelah
dilakukan rekristalisasi dengan 50 mL metanol
menghasilkan 22,7 g (73%) diol 8 berupa kristal jarum
putih dengan karakteristik: rumus molekul: C
20
H
18
O
2
,
Mr: 290,36; tl.: 50 55 C;
20
] [
D
= 125,5 (c = 1,0;
CHCl
3
); KLT: R
f
= 0,25 (pentan/Et
2
O 2:1), UV (+),
vanili: kuning.
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
): (ppm):
7,61-7,65 (m, 2 H; H
arom.
), 7,00-7,40 (m, 13 H; H
arom.
),
5,54 (d,
3
J = 3,1 Hz, 1 H; H-2), 3,19 (s,1 H; Ph
2
COH),
2,59 (s,1 H; PhCHOH).
13
C-NMR (100 MHz, CDCl
3
):
(ppm): 145,05; 143,31; 138,76 (s, Ph-1); 128,36;
128,04 (d, Ph-2, Ph-3); 127,61 (d, Ph-4); 127,54;
127,37 (d, Ph-2, Ph-3); 127,28; 126,64 (d, Ph-4);
126,98; 126,12 (d, Ph-2, Ph-3); 80,69 (s, C-1); 76,68
(d, C-2).
Sintesis (S)-(-)-2-hidroksi-1,2,2-trifeniletil-
asetat (9) dilakukan dengan cara: ke dalam larutan
diol 8 (21,7 g; 75 mmol) dalam 200 mL CH
2
Cl
2
dan
piridin (9,77 mL; 121 mmol; 1,6 eq) diteteskan pada 0
C asetilklorid (9,10 mL; 100 mmol; 1,33 eq) dalam
20 mL CH
2
Cl
2
. Selanjutnya diaduk pada suhu kamar
selama 16 jam. Setelah penambahan 100 mL H
2
O
dilakukan penguapan CH
2
Cl
2
, endapan yang terbentuk
disaring dengan corong Bchner dan dilakukan
pencucian beberapa kali dengan HCl 1% dan H
2
O.
Endapan dibiarkan 2-3 jam dan dilarutkan dalam
toluena mendidih. Dengan menguapkan pelarutnya,
diperoleh endapan tak berwarna dan setelah
dikristalisasi dengan aseton diperoleh 19,5 g (78%)
(S)-HYTRA 9 berupa kristal tak bewarna dengan
rumus molekul: C
22
H
20
O
3
, Mr: 332,39; tl.: 225-230
C;
20
] [
D
= 215,5 (c = 1,0; CHCl
3
); KLT: R
f
= 0,40
(pentan/Et
2
O 2:1), UV (+), Vanili: kuning.
1
H-NMR
(400 MHz, CDCl
3
): (ppm): 7,55-7,57 (m, 2 H;
H
arom.
); 7,04-7,42 (m, 13 H; H
arom.
); 6,68 (s, 1H;
PhCH), 2,82 (s, 1 H; Ph
2
COH); 1,98 (s, 3 H;
CH
3
CO
2
CH).
13
C-NMR (100 MHz, CDCl
3
): (ppm):
169,69 (s, CH
3
CO
2
CH); 144,82; 142,65 (s, Ph-1);
135,82 (s, Ph-1); 128,44; 128,35 (d, Ph-2, Ph-3);
127,91 (d, Ph-4); 127,77; 127,63 (d, Ph-2, Ph-3);
127,45, 127,33 (d, Ph-4); 126,99; 126,17 (d, Ph-2, Ph-
3); 80,29 (s, Ph
2
C); 78,50 (d, PhCH); 21,11 (q,
CH
3
CO
2
CH).
Sintesis etil 3-etil-3-hidroksi-2,2-dimetilpenta-
noat (12) dilakukan sebagai berikut. Suspensi serbuk
zink (32,37 g; 0,494 mol) dalam THF (120 mL) dan
B(OMe)
3
(120 mL) diaktivasi dengan 1,2-
dibromoetana (0,78 mL; 9 mmol) dan TMSCl (1,02
mL; 8,0368 mmol). Ke dalam suspensi diteteskan
perlahan-lahan campuran etil 2-bromo-2-
metilpropanoat 10 (71 mL, 450 mmol) dan 3-pentanon
11 (48 mL, 450 mmol). Selanjutnya campuran
direfluks selama 2 jam, diaduk selama 20 jam pada
temperatur kamar, diquensing pada 0
o
C dengan
memasukan larutan NaOH 25% (135 mL), gliserin
(135 mL) dan Et
2
O (120 mL), fasa organik dipisahkan
dan diekstraksi tiga kali masing-masing dengan 120
mL Et
2
O. Fasa organik disatukan dan dikeringkan
dengan MgSO
4
. Setelah pelarut diuapkan, dilakukan
pemurnian secara destilasi vakum melalui kolom
Vigreux dan diperoleh 75,4 g (82%) -hidroksiester
12 berupa cairan tak berwarna dengan karakteristik:
rumus molekul: C
11
H
22
O
3
, Mr: 209,29; td.: 108 110
C (10 mbar); KLT: R
f
= 0,48 (pentan/Et
2
O 1:1), UV
(), vanili: biru gelap.
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
):
(ppm): 4,17 (q,
3
J = 7,1 Hz, 2 H; CH
3
CH
2
OCO); 3,78
(s, 1 H; OH); 1,56 (m, 4 H, H-4, H-1); 1,29 (t,
3
J =
7,1 Hz, 3 H; CH
3
CH
2
OCO); 1,22 (s, 6H; C2-(CH
3
)
2
),
0,93 (t,
3
J = 7,5 Hz, 6 H; H-5, H-2).
13
C-NMR (100
MHz, CDCl
3
): (ppm): 179,06 (s, C-1); 76;09 (s, C-
3); 60,82 (t, CH
3
CH
2
OCO); 50,25 (s, C-2); 28,08 (t,
C-4, C-1); 21,52 (q, C-5, C-2); 13,98 (q,
CH
3
CH
2
OCO); 8,80 (q, C2-(CH
3
)
3
).
Sintesis etil (E)-3-etil-2,2-dimetil-3-pentenoat
(13) dilakukan dengan cara: campuran hidroksiester
12 (75,54 g; 373,4 mmol) dan 91,82 g SICAPENT
direfluks dalam sikloheksana (310 mL) 30 menit.
Setelah pelarut diuapkan dan dilakukan didestilasi
vakum melalui kolom Vigreux diperoleh 56,63 g (82
%) ester 13 berupa cairan tak berwarna dengan
Muharram dan Schinzer, Stereoselektivitas Reaksi Aldol dalam Sintesis C1-C12 Senyawa Epotilon 131

karakteristik: rumus molekul: C
11
H
20
O
2
, Mr: 184,28;
td.: 60 63 C (3 mbar); KLT: R
f
= 0,75 (pentan/Et
2
O
2:1), UV (), vanili: biru terang.
1
H-NMR (400 MHz,
CDCl
3
): (ppm): 5,41 (q,
3
J = 6,8 Hz, 1 H; H-4); 4,11
(q,
3
J = 7,2 Hz, 2 H; CH
3
CH
2
OCO); 2,07 (q,
3
J = 7,6
Hz, 2 H; H-1); 1,66 (d,
3
J = 6.8 Hz, 3 H; H-5); 1.28
(s, 6 H; C2-(CH
3
)
2
); 1,23 (t,
3
J = 7,1 Hz, 3 H;
CH
3
CH
2
OCO); 0,97 (t,
3
J = 7,5 Hz, 3 H; H-2).
13
C-
NMR (100 MHz, CDCl
3
): (ppm): 177,19(s, C-1);
144,10 (s, C-3); 118,49 (d, C-4); 60,33 (t,
CH
3
CH
2
OCO); 48,47 (s, C-2); 24,90 (q, C2-(CH
3
)
3
);
21,68 (t, C-1); 14,09; 13,90; 13,54 (q, C-5,
CH
3
CH
2
OCO, C-1).
Sintesis (E)-3-etil-2,2-dimetil-3-penten-1-ol
(14) dilakukan sebagai berikut. Ke dalam larutan 13
(46,629 g, 253 mmol) dalam THF (270 mL)
ditambahkan LAH (19,255 g, 507 mmol, 4,0 equiv).
Selanjutnya campuran direfluks selama 2 jam. Setelah
berada pada temperatur kamar, campuran diencerkan
dengan Et
2
O (200 mL), dilakukan quensing pada 0 C
melalui penambahan air (20 mL) tetes demi tetes,
disaring melalui kolom yang berisi celit dan dielusi
dengan Et
2
O (400 mL). Filtrat dan eluat dipekatkan
dengan vakum bertekanan rendah dan dihasilkan 27.8
g (77 %) alkohol 14 berupa cairan tak berwarna.
Rumus molekul: C
9
H
18
O, Mr: 142,24; td.: 105 106
C (30 mbar); KLT: R
f
= 0,40 (pentan/Et
2
O 5:1), UV
(), vanili: biru gelap.
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
):
(ppm): 5,40 (q,
3
J = 6,7 Hz, 1 H; H-4); 3,35 (s, 2H; H-
1); 2,08 (q,
3
J = 7,6 Hz, 2 H; H-1); 1,67 (d,
3
J = 6,7
Hz, 3 H; H-5); 1,32 (br s, 1H; OH); 1,05 (s, 6H; C2-
(CH
3
)
2
); 0,98 (t,
3
J = 7,5 Hz, 3 H; H-2).
13
C-NMR
(100 MHz, CDCl
3
): (ppm): 145,21 (s, C-3); 120,51
(d, C-4); 69,76 (t, C-1); 41,99 (s, C-2), 24,03 (q, C2-
(CH
3
)
3
); 19,99 (t, C-1); 14,23; 13,62 (q, C-5, C-2).
Sintesis (E)-3-etil-2,2-dimetil-3-pentenal (15)
dilakukan sebagai berikut. Ke dalam larutan yang
didinginkan pada 78 C 11,4 mL (131,22 mmol; 1,1
equiv) oksalilklorid dalam 298 mL CH
2
Cl
2
diteteskan
selama 5 menit 20,25 mL (285,79 mmol; 1,0 equiv)
DMSO dalam 62 mL CH
2
Cl
2
dan suhu larutan
dipertahankan 60 C. Campuran diaduk 10 menit
pada 78 C, diteteskan dengan larutan alkohol 14
(21,191 g; 149,2 mmol) dalam 117 mL CH
2
Cl
2
selama
5 menit, diaduk 1 jam pada 78 C dan 83 mL (596,17
mmol; 5 equiv) NEt
3
diteteskan pada 78 C selama 5
menit. Reaksi dibiarkan selama 45 menit pada suhu
kamar, ditambahkan air 300 mL, diaduk 10 menit dan
kedua fasa dipisahkan. Fasa air diekstraksi tiga kali
masing-masing dengan 200 mL CH
2
Cl
2
. Fasa organik
dikeringkan dengan MgSO
4
. Pelarut diuapkan dan
dilakukan distilasi vakum melalui kolom Vigreux
memberikan 14,885 g (71%) aldehida 15 berupa
cairan tak berwarna dengan karakteristik: rumus
molekul: C
9
H
16
O, Mr: 140,23; td.: 85 86 C (28
mbar); KLT: R
f
= 0,75 (Pentan/Et
2
O 5:1), UV (),
vanili: biru gelap,
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
):
(ppm): 9,27 (s, 1H; H-1); 5,41 (q,
3
J = 6,8 Hz, 1 H; H-
4); 2,02 (q,
3
J = 7,6 Hz, 2 H; H-1); 1,69 (d,
3
J = 6,9
Hz, 3 H; H-5); 1,17 (s, 6 H; C2-(CH
3
)
2
); 0,96 (t,
3
J =
7,5 Hz, 3 H; H-2).
13
C-NMR (100 MHz, CDCl
3
):
(ppm): 203,40 (s, C-1); 141,41 (s, C-3); 122,58 (d, C-
4); 52.63 (s, C-2); 20,90 (t, C-1); 14,06; 13,72 (q, C-
5, C-2).
Sintesis (1S)-2-hidroksi-1,2,2-trifenil-etil
(3S,5E)-5-etil-3-hidroksi-4,4-dimetil-5-heptenoat (16)
dilakukan sebagai berikut. Ke dalam 6,68 mL larutan
(41,728 mmol; 2,3 equiv) diisopropilamin dalam 63
mL THF diteteskan 22,91 mL (36,6481 mmol; 2,0
equiv; 1,6 M dalam heksana) n-BuLi pada 78 C,
diaduk selama 30 menit pada 0 C dan LDA
diteteskan pada 78 C larutan 6,03 g (18,1586 mmol)
(S)-HYTRA 9 dalam 109 mL THF. Selanjutnya
campuran diaduk selama 1 jam pada 0 C. Ke dalam
larutan oranye dari enolat pada 78 C diteteskan
larutan 3,0 g (21,4102 mmol, 1,2 equiv) aldehida 15
dalam THF (5,5 mL), diaduk 2,5 jam pada 78 C,
diquensing pada -78 C dengan larutan NH
4
Cl jenuh
(134 mL), fasa organik dipisahkan dan diekstraksi tiga
kali masing-masing dengan 200 mL CH
2
Cl
2
. Fasa
organik dikeringkan dengan MgSO
4
. Setelah
penguapan pelarut dan pemisahan secara flash
kromatografi (pentan/Et
2
O 5:1) diperoleh 6,84 g
(80%, 98% de) -hidroxyester 16 berupa kristal tak
berwarna dengan karakteristik: rumus molekul:
C
31
H
36
O
4
, Mr: 472,62; tl.: 144 145 C;
20
] [
D
=
163,3 (c = 1.0, CHCl
3
); KLT: R
f
= 0.41 (pentan/Et
2
O
2:1), UV (+), vanili: hijau.
1
H-NMR (400 MHz,
CDCl
3
): (ppm): 7,59-7,54 (m, 2 H; H
arom.
); 7,38-7,02
(m, 13 H; H
arom.
); 6,70 (s, 1H; PhCH); 5,30 (q,
3
J = 6,8
Hz, 1 H; H-6); 3,78 (ddd,
3
J = 10,0 Hz,
3
J = 2,7 Hz,
3
J
= 2,5 Hz, 1 H; H-3); 2,87 (s, 1 H; Ph
2
COH); 2,31 (dd,
2
J = 15,7 Hz,
3
J = 2,2 Hz, 1 H; H-2); 2,21 (dd,
2
J =
15,7 Hz,
3
J = 2,2 Hz, 1 H; H-2); 2,03 (d,
3
J = 3,1 Hz, 1
H; C3-OH); 1,98 (dq,
4
J = 2,2 Hz,
3
J = 7,5 Hz, 2 H;
H-1); 1,60 (d,
3
J = 6,8 Hz, 3 H; H-7); 0,98 (s, 3 H;
C4-CH
3
); 0,91 (s, 3 H; C4-CH
3
); 0,91 (t,
3
J = 7,6 Hz,
3 H; H-2);
13
C-NMR (100 MHz, CDCl
3
): (ppm):
172,17 (s, C-1); 145,95; 144,69 (s, Ph-1), 142,58 (s,
C-5); 135,56 (s, Ph-1); 128,38; 128,27 (d, Ph-2, Ph-3);
127,93 (d, Ph-4); 127,79; 127,48 (d, Ph-2, Ph-3);
127,28; 127,06 (d, Ph-4); 126,31; 126,27 (d, Ph-2, Ph-
3), 120,32 (d, C-6); 80,32 (s, Ph
2
C); 78,91 (d, PhCH);
72,30 (d, C-3); 43,95 (s, C-4); 37,33 (t, C-2); 22,88 (q,
C4-CH
3
); 21,27 (q, C4-CH
3
); 20,22 (t, C-1); 14,22;
13,60 (q, C-7, C-2).
Sintesis (3S,5E)-5-etil-4,4-dimetil-5-hepten-
1,3-diol (17) dilakukan sebagai berikut. Ke dalam
larutan 4,293 g (9,084 mmol) -hidroksiester 13
dalam Et
2
O (100 mL) pada suhu refluks ditambahkan
2,413 g (63,586 mmol; 7,0 equiv) LAH. Direfluks
selama 30 menit, diquensing pada 0 C melalui
penambahan air (5 mL) tetes demi tetes dan Et
2
O (80
mL), diaduk selama 30 menit pada temperatur kamar,
disaring melalui kolom pendek yang berisi celit dan
dielusi empat kali masing-masing dengan 80 mL Et
2
O.
Filtrat dan eluat dimurnikan dan dipekatkan di bawah
tekanan rendah. Pemisahan secara flash kromatografi
132 JURNAL MATEMATIKA DAN SAINS, DESEMBER 2009, VOL. 14 NOMOR 4

(pentan/Et
2
O 2:1) memberikan 1,385 g (82%) diol 17
berupa minyak tidak berwarna dan (S)-2,2,1-trifenil-
etan-1,2-diol 9 (2,508 g; 95%) berupa kristal tidak
berwarna dengan karakteristik: rumus molekul:
C
11
H
22
O
2
, Mr: 186,29;
20
] [
D

= 30,7 (c = 1,0; CHCl

3
);
KLT: R
f
= 0,30 (Et
2
O), UV (), Vanili: biru gelap.
1
H-
NMR (400 MHz, CDCl
3
): (ppm): 5,45 (q,
3
J = 6,8
Hz, 1 H; H-6); 3,89-3,76 (m, 2 H; H-1); 3,70 (dd,
3
J =
10,3 Hz,
3
J = 2,2 Hz, 1 H; H-3); 3,13 (br, s, 1 H; OH);
2,35 (br, s, 1 H; OH); 2,20-2,02 (m, 2 H; H-1); 1,67
(d,
3
J = 6,8 Hz, 3 H; H-7); 1,65-1,01 (m, 2 H; H-2);
1,03 (s, 3 H; C4-CH
3
); 1,01 (s, 3 H; C4-CH
3
); 0,98 (t,
3
J = 7,6 Hz, 3 H; H-2).
13
C-NMR (100 MHz, CDCl
3
):
(ppm): 147,52 (s, C-5); 122,23 (d, C-6); 77,00 (d, C-
3); 63,75 (s, C-1); 45,69 (s, C-4); 33;74 (t, C-2);
23,98; 22,52 (q, C4-(CH
3
)
2
); 21,44 (t, C-1); 15,58;
14,91 (q, C-7, C-2).
Sintesis (S)-4-(E-2-etil--1,1-dimetil-2-
butenil)-2,2-dimetil-[1,3]-dioksana (18) dilakukan
sebagai berikut. Campuran 1,29 g (6,929 mmol) diol
17, aseton (105 mL), CuSO
4
(1,659 g, 10,394 mmol,
1,5 equiv), p-TsOHH
2
O (264 mg, 1,386 mmol; 0,2
equiv) dan piridin (83 L, 1,039 mmol; 0,15 equiv)
diaduk 24 jam pada temperatur kamar. Diquensing
dengan 140 mL larutan NaHCO
3
jenuh, fasa organik
dipisahkan dan diekstraksi tiga kali masing-masing
dengan 100 mL Et
2
O. Fasa organik disatukan dan
dikeringkan dengan MgSO
4
dan dilakukan penguapan.
Pemisahan secara flash kromatografi (pentan/Et
2
O
40:1) menghasilkan 1,4 g (89%) asetonid 18 berupa
cairan tak berwarnadengan karakteristik: rumus
molekul: C
14
H
26
O
2
, Mr: 226,36;
20
] [
D

= +14,3 (c = 1,0;
CHCl
3
); KLT: R
f
= 0,84 (Et
2
O), UV (), vanili: hitam.
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
): (ppm): 5,33 (q,
3
J =
6,8 Hz, 1 H; H-3); 3,88 (dt,
2
J = 11,8 Hz,
3
J = 2,9
Hz,1 H; H-6); 3,81 (ddd,
2
J = 11;6 Hz,
3
J = 5,5 Hz,
3
J
= 2,0 Hz, 1 H; H-6); 3,72 (dd,
3
J = 11,6 Hz,
3
J = 2,5
Hz,1 H; H-4); 2,15-2,00 (m, 2 H; H-1); 1,63 (d,
3
J =
6,8 Hz, 3 H; H-4); 1,59-1,46 (m, 1 H; H-5); 1,41 (s, 3
H; C2-CH
3
); 1,35 (s, 3 H; C2-CH
3
); 1,18 (ddd,
2
J =
13,1 Hz,
3
J = 4,7 Hz,
3
J = 2,6 Hz, 1 H; H-5); 1,03 (s, 3
H; C1-CH
3
); 1,00 (s, 3 H; C1-CH
3
); 0,98 (t,
3
J = 7,5
Hz, 3 H; H-2).
13
C-NMR (100 MHz, CDCl
3
):
(ppm): 146,12 (d, C-3); 119,21 (d, C-4); 98,23 (s, C-
2); 74,18 (d, C-4); 60,35 (t, C-6); 42,87 (s, C-1);
29,84 (q, C2-CH
3
); 26,14 (t, C-5); 24,19; 21,14; 19,11
(q, C2-CH
3
, C1-CH
3
); 20,74 (t, C-1); 14,36; 13,59
(q, C-4, C-2).
Sintesis (S)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4-il]-2-
metilpentan-3-on (5) dilakukan sebagai berikut.
Larutan 1,287 g (5,690 mmol) asetonid 15 dalam
CH
2
Cl
2
(233 mL) diozonolisis pada 78 C hingga
terbentuk larutan berwarna biru. Warna larutan
dihilangkan dengan mengalirkan gas N
2
, 2,985 g
(11,379 mmol; 2,0 equiv) PPh
3
ditambahkan,
dibiarkan selama 4 jam pada temperatur kamar,
pelarut diuapkan dan dimurnikan secara flash
kromatografi dengan eluen pentan/Et
2
O 10:1. Setelah
rekristalisasi dengan pentan/Et
2
O diperoleh 1,096 g
(90%) etilketon 5 berupa kristal jarum tak berwarn
dengan karakteristik: rumus molekul: C
12
H
22
O
3
, Mr:
214,30; tl.: 37 C;
20
] [
D

= +12,6 (c = 1,0; CHCl

3
);
KLT: R
f
= 0,51 (pentan/Et
2
O 2:1), UV (), vanili:
hitam.
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
): (ppm): 4,06
(dd,
3
J = 11,7 Hz,
3
J = 2,5 Hz,1 H; H-4); 3,96 (dt,
2
J =
11,8 Hz,
3
J = 2,9 Hz,1 H; H-6); 3,87 (ddd,
2
J = 11,6
Hz,
3
J = 5,5 Hz,
3
J = 2,0 Hz, 1 H; H-6); 2,50 (q,
3
J =
6,8 Hz, 2 H; H-4); 1,67-1,57 (m, 1 H; H-5); 1,41 (s, 3
H; C2-CH
3
); 1,34-1,25 (m, 1 H; H-5); 1,33 (s, 3 H;
C2-CH
3
); 1,13 (s, 3 H; C-1); 1,07 (s, 3 H; C2-CH
3
);
1,01 (t,
3
J = 7,2 Hz, 3 H; H-5).
13
C-NMR (100 MHz,
CDCl
3
): (ppm): 215,54 (s, C-3); 98,33 (s, C-2);
73,91 (d, C-4); 59,98 (t, C-6); 50,55 (s, C-2); 31,69
(t, C-4); 29,72 (q, C2-CH
3
); 25,26 (t, C-5); 21,02;
19,14; 18,95 (q, C-1, C2-CH
3
, C2-CH
3
); 7,86 (q, C-
5).
Sintesis hept-6-enoilklorid (20) dilakukan
sebagai berikut. Larutan 2,4 mL (2,25 g; 17,5548
mmol) asam 6-heptenoat 17 dalam 9 mL CH
2
Cl
2

direaksikan dengan 3 mL (4,47 g; 35,2162 mmol; 2,0
equiv) oksalilklorid. Selanjutnya campuran reaksi
diaduk selama 1 jam pada temperatur kamar dan 1 jam
pada 40 C kemudian dibiarkan mendingin. Setelah
pelarut diuapkan dihasilkan 2,54 g (100%) klorida
asam 21 berupa cairan tak berwarna dengan
karakteristik: rumus molekul: C
7
H
11
ClO, Mr: 146,62;
KLT: R
f
= 0,57 (pentan/Et
2
O 1:1), UV (), vanili: biru
gelap.
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
): (ppm): 5,83-
5,62 (m, 1 H; H-6); 5,05-4,96 (m, 2 H; H-7); 2,92 (t,
3
J = 7,2; 2 H; H-2); 2,11-2,05 (m, 2 H; H-5); 1,77-
1,69 (m, 2 H; H-3); 1,50-1,42 (m, 2 H; H-4).
13
C-
NMR (100 MHz, CDCl
3
): (ppm): 173,71 (s, C-1);
137,76 (d, C-6); 115,16 (t, C-7), 46,89 (t, C-2), 33,07
(t, C-5); 27,52 (t, C-3), 24,41 (t, C-4).
Sintesis (S)-3-hept-6-enoil-4-isopropil-5,5-
difeniloksazolidin-2-on (22) dilakukan sebagai
berikut. Ke dalam suspensi 856 mg (3,045 mmol, 1
equiv) (S)-4-isopropil-5,5-difeniloksazolidin-2-on 21
dalam THF (5 mL) diteteskan 2,22 mL (3,501 mmol;
1,15 equiv, 1,6 M dalam heksana) n-BuLi pada 0 C
di bawah pengadukan yang intensif dan tampak
berwarna violet. Campuran reaksi diaduk 1 jam pada 0
C dan diteteskan 558 mg (3,806 mmol, 1,25 equiv)
klorida asam 20 dalam THF (2,5 mL) pada 0 C.
Selama 20 jam diaduk pada temperatur kamar,
diquensing dengan larutan NaHCO
3
jenuh dan fasa
organik dipisahkan. Fasa air diekstraksi tiga kali
masing-masing 50 mL Et
2
O, fasa organik disatukan
dan dikeringkan dengan MgSO
4
dan pemekatan
dilakukan dengan evaporator. Setelah dipisahkan
secara flash kromatografi (pentan/Et
2
O 5:1) diperoleh
1,2 g (97%) N-asiloksazolidinon 22 berupa minyak
tidak berwarna. Rumus molekul: C
25
H
29
NO
3
, Mr:
391,51;
20
] [
D

= 42 (c = 1,0; CHCl
3
); KLT: R
f
= 0,50
(pentan/Et
2
O 3:1), UV (+), vanili: hitam. UV/Vis
(CHCl
3
),
max
, nm (log ): 258.,54 (2,6). IR (Film),
~

Muharram dan Schinzer, Stereoselektivitas Reaksi Aldol dalam Sintesis C1-C12 Senyawa Epotilon 133

(cm
-1
): 3064 (w), 2966 (m), 2932 (m), 2877 (w), 1786
(s), 1706 (s), 1639 (w), 1494 (w), 1450 (m), 1364 (s),
1319 (m), 1286 (w), 1246 (m), 1210 (s), 1176 (s),
1122 (w), 1094 (w), 1050 (m), 991 (m), 914 (w), 761
(m), 704 (m), 666 (w).
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
):
(ppm): 7,49-7,26 (m, 10 H; H
arom
); 5,83-5,67 (m, 1H,
H-6); 5,38 (d,
3
J = 3,4 Hz, 1 H; H-4); 4,99-4,89 (m, 2
H; H-7); 2,92-2,72 (m, 2 H; H-2); 2,10-1,93 (m, 3 H;
H-5, CH
2
)
2
CH); 1,67-1,50 (m, 2 H; H-3); 1,38-1,27
(m, 2 H; H-4); 0,88 (d,
3
J = 7,0 Hz, 3 H; (CH
3
)
2
CH);
0,77 (d,
3
J = 6,8 Hz, 3 H; (CH
3
)
2
CH).
13
C-NMR (100
MHz, CDCl
3
): (ppm): 173,04 (s, C-1); 153,02 (s, C-
2); 142,32 (d, C-6); 142,32; 138,37 (s, Ph-1); 2
x128,84; 128,53; 2 x 128,34; 127,90; 2 x 125,86 (d,
Ph-2); 2 x 125,56 (d, Ph-3); 114,58 (t, C-7); 89,30 (s,
C-5); 64,42 (d, C-4); 34,94 (t, C-2); 33,35 (t, C-5);
29,81 (d, (CH
3
)
2
CH); 28,08 (t, C-3); 24,04 (t, C-4);
21,75; 16,36 (q, (CH
3
)
2
CH). MS (EI), m/z (%): 391
(10, [M
+
]), 348 (9), 323 (4, [M
+
-C
5
H
10
]), 281 (3, [M
+
-
C
7
H
11
O]), 263 (4), 239 (8), 238 (24), 220 (30), 194
(31), 183 (100), 165 (27), 152 (8), 128 (4), 111 (21),
105 (16), 83 (12), 77 (8), 55 (15). HRMS (EI):
391,2148.
Sintesis 4(S)-isopropil-3-(2-metilhept-6-enoil)-
5,5-difeniloksazolidin-2-on (23) dilakukan sebagai
berikut. Larutan 1,133 g (2,88 mmol) N-
asiloksazolidinon 22 dalam 15 mL THF didinginkan
pada -78 C dan 3,37 mL (3,3134 mmol; 1,15 equiv;
1,0 M dalam THF) dan diteteskan larutan NaHDMS.
Setelah pengadukan 1 jam pada 78 C; 0,90 mL
(14,406 mmol; 5,0 equiv) diteteskan perlahan-lahan
MeI pada 78 C, diaduk selama 4 jam pada 78 C
dan 20 jam pada temperatur kamar, diquensing dengan
larutan NH
4
Cl jenuh, fasa organik dipisahkan dan fasa
air diekstraksi tiga kali masing-masing dengan 50 mL
Et
2
O. Fasa organik yang telah disatukan dikeringkan
dengan MgSO
4
dan pelarutnya diuapkan dengan
evaporator. Pemisahan secara flash kromatografi
(pentan/Et
2
O 10:1) memberikan 0,946 g (81%) N-
asiloksazolidinon termetilasi 23 berupa minyak tak
berwarna dengan karakteristik: rumus molekul:
C
26
H
31
NO
3
, Mr: 405,23;
20
] [
D
= 140 (c = 1,0;
CHCl
3
); KLT: R
f
= 0,51 (pentan/Et
2
O 3:1), UV (+),
vanili: violet. UV/Vis (CHCl
3
),
max
, nm (log ):
256,95 (2,9). IR (Film),
~
(cm
-1
): 3064 (w), 2968 (m),
2934 (s), 2877 (w), 1785 (s), 1701 (s), 1450 (s), 1385
(m), 1316 (m), 1228 (m), 1176(s), 1095 (w), 912 (w),
761 (s), 748 (m).
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
):
(ppm): 7,50-7,24 (m, 10 H; H
arom
); 5,63-5,53 (m, 1H,
H-6); 5,38 (d,
3
J = 3,5 Hz, 1 H; H-4); 4,88-4,83 (m, 2
H; H-7); 3,64-3,45 (m, 1 H; H-2); 2,08-1,93 (m, 3 H;
H-5, CH
2
)
2
CH); 1,82-1,72 (m, 2 H; H-3); 1,51-1,37
(m, 2 H; H-4); 1,21 (d,
3
J = 6,8 Hz, 3 H; C2-CH
3
);
0,87 (d,
3
J = 7,0 Hz, 3 H; (CH
3
)
2
CH); 0,78 (d,
3
J = 6,7
Hz, 3 H; (CH
3
)
2
CH).
13
C-NMR (100 MHz, CDCl
3
):
(ppm): 176,92 (s, C-1); 152,80 (s, C-2); 142,32 (d, C-
6); 138,35; 138,01 (s, Ph-1); 2 x128,79; 128,53; 2 x
128,36; 127,89; 2 x 125.81 (d, Ph-2); 2 x 125,52 (d,
Ph-3); 114,41 (t, C-7); 89,24 (s, C-5); 64,62 (d, C-4);
37,10 (t, C-2); 33,47 (t, C-5); 32,75 (d, CH(CH
3
)
2
);
29,70 (t, C-3); 25,83 (t, C-4); 21,66; 17,93 (q,
CH(CH
3
)
2
, C2-CH
3
); 16,36 (q, CH(CH
3
)
2
). MS (EI),
m/z (%): 405 (9, [M
+
]), 362 (8), 327 (24), 318 (4), 293
(4), 263 (8), 238 (16), 220 (40), 194 (27), 183 (100),
165 (24), 152 (8), 125 (32), 97 (24), 77 (8), 55 (24).
HRMS (EI): 405,2306.
Sintesis 2(S)-metilhept-6-en-1-ol (24)
dilakukan sebagai berikut. Ke dalam larutan 906 mg
(2,236 mmol) N-asiloksazolidinon termetilasi 23
dalam 15 mL Et
2
O ditambahkan pada 0 C di bawah
pengadukan intensif 255 mg (6,708 mmol; 3 equiv)
LAH. Selama 2 jam direfluks, diquensing setelah
dingin pada 0 C melalui penambahan tetes demi tetes
air (10 mL), melalui kolom pendek yang berisi celit
difiltrasi dan dielusi dengan Et
2
O. Filtrat dan eluat
dipekatkan di bawah tekanan rendah. Alkohol 24
diperoleh sebanyak 285 mg (99 %) berupa cairan tak
berwana dengan rumus molekul: C
8
H
16
O, Mr: 128,21;
20
] [
D

= 11,5 (c = 0,5; CHCl

3
); KLT: R
f
= 0,22
(pentan/Et
2
O 3:1), UV (), vanili: biru gelap. IR
(Film),
~
(cm
-1
): 3351 (br, s), 3077 (w), 2929 (s),
2874 (s), 1642 (m), 1463 (m), 1380 (w), 1035 (s), 910
(s).
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
): (ppm): 5,86-5,76
(m, 1H, H-6); 5,03-4,93 (m, 2 H; H-7); 3,52-3,40 (m,
2 H; H-1); 2,32 (s, 1 H; OH); 2,10-2,03 (m, 2 H; H-5);
1,65-1,33 (m, 5 H; H-2, H-3, H-4); 0,93 (d,
3
J = 6,7
Hz, 3 H; C2-CH
3
).
13
C-NMR (100 MHz, CDCl
3
):
(ppm): 138,89 (d, C-6); 114,35 (t, C-7); 68,23 (t, C-1);
35,61 (d, C-2); 33,99 (t, C-5); 32,56 (t, C-3); 26,25 (t,
C-4), 16,50 (q, C2-CH
3
). MS (EI), m/z (%): 128 (100,
[M
+
]), 121 (8), 114 (4, [M
+
- CH
3
]), 111 (8, [M
+
-
H
2
O]), 98 (12), 95 (12), 88 (2), 86 (20), 81 (12), 74
(12), 69(30), 67 (12), 60 (4) 58 (8), 55 (36, [M
+
-
C
4
H
7
]), 54 (11). HRMS (EI):128,1201.
Sintesis 2(S)-metilhept-6-ena1 (4a) dilakukan
sebagai berikut. Larutan 100 mg (0,789 mmol)
alkohol 24 dalam CH
2
Cl
2
(5 mL) didinginkan pada
0C dan diteteskan dengan 2,9 g (1,014 mmol, 1,3
equiv, 15% larutan dalam CH
2
Cl
2
) Dess-Martin-
Periodinan. Diaduk selama 30 menit pada temperatur
kamar, diquensing dengan larutan Na
2
S
2
O
3
dan
NaHCO
3
jenuh, dilakukan filtrasi dengan
menggunakan kolom pendek berisi celit dan dielusi
dengan CH
2
Cl
2
(250 mL). Fasa organik dipisahkan
dan fasa air diekstraksi tiga kali masing- dengan 5 mL
CH
2
Cl
2
. Fasa organik disatukan dan dikeringkan
dengan MgSO
4
dan dipekatkan dengan evaporator.
Pemisahan secara flash kromatografi (Pentan/Et
2
O
10:1) memberikan 97 mg (99%) aldehida 4a berupa
cairan yang tak berwarna dan bau yang menusuk.
Karakteristik senyawa yang dihasilkan: rumus
molekul: C
8
H
14
O, Mr: 126,20;
20
] [
D

= + 23,5 (c = 1,0;
CHCl
3
); KLT: R
f
= 0,50 (pentan/Et
2
O 7:1), UV (),
vanili: biru gelap. IR (Film),
~
(cm
-1
): 3078 (w), 2976
(m), 2935 (s), 2861 (m), 2711 (m), 1728 (s), 1643 (m),
1462 (m), 998 (w), 912 (s).
1
H-NMR (400 MHz,
CDCl
3
): (ppm): 9,62 (d,
3
J = 2,0 Hz, 1 H; H-1);
134 JURNAL MATEMATIKA DAN SAINS, DESEMBER 2009, VOL. 14 NOMOR 4

5,84-5,74 (m, 1H, H-6); 5,04-4,95 (m, 2 H; H-7);
2,38-2,32 (m, 1 H; H-2); 2,10-2,05 (m, 2 H; H-5);
1,77-1,33 (m, 4 H; H-3, H-4); 1,11 (d,
3
J = 7,0 Hz, 3
H; C2-CH
3
).
13
C-NMR (100 MHz, CDCl
3
): (ppm):
205,18 (d, C-1); 138,22 (d, C-6); 114,89 (t, C-7);
46,18 (d, C-2); 33,64 (t, C-5); 29,87 (t, C-3); 26,14 (t,
C-4); 13,31 (q, C2-CH
3
). MS (EI), m/z (%): 126 (3,
[M
+
]), 125 (8), 114 (4), 111 (8, [M
+
- H
2
O]), 97 (17,
[M
+
- CHO]), 95 (15), 82 (13), 74 (32), 81 (12), 74
(12), 71 (32), 69 (62), 67 (24), 55 (100), 54 (23).
Sintesis (4R,5S,6S,4S)-2-(2,2-dimetil-
[1,3]dioksan-4-il)-5-hidroksi-2,4-6-trimetil-undek-10-
en-3-on (27a) dan (4S,5R,6S,4S)-2-(2,2-dimetil-
[1,3]dioksan-4-il)-5-hidroksi-2,4-6-trimetilundek-10-
en-3-on (27b) dilakukan sebagai berikut.
Diisopropilamin (31,30 L; 0,2210 mmol; 0,95
equiv), THF (450 L), n-BuLi (138,20 L; 1,6 M
dalam heksana; 0,2210 mmol; 0,95 equiv), (S)-
etilketon 5 (50 mg; 0,2326 mmol) dalam THF (250
L) dan 2(S)-metilhept-6-enal 4a (29,35 mg; 0,2326
mmol; 1,0 equiv) direaksikan satu sama lain. Aldol
produk diperoleh 53 mg (67%), yang merupakan
campuran produk anti-Cram 27a dan produk Cram
27b berupa minyak tak berwarna (selektivitas: 12:1).
Produk anti-Cram 27a yang dihasilkan memiliki
rumus molekul: C
20
H
36
O
4
, Mr: 340.50;
20
] [
D
= 24,5
(c = 1,05; CHCl
3
); KLT: R
f
= 0,26 (pentan/Et
2
O 3:1),
UV (), vanili: hitam. UV/Vis (Et
2
O),
max
, nm (log
): 298,98 (1,8). IR (Film),
~
(cm
-1
): 3504 (br, m),
3077 (w), 2927 (s), 2857 (s), 2360 (s), 1685 (s), 1459
(m), 1380 (s), 1372 (s), 1272 (m), 1197 (m), 1161 (m),
1107 (s), 1056 (m), 986 (m), 971 (s), 909 (m), 809 (s).
1
H-NMR (400 MHz, CDCl
3
): (ppm): 5,87-5,77 (m, 1
H; H-10); 5,02-4,91 (m, 2 H; H-11); 4,06 (dd,
3
J =
11,8 Hz,
3
J = 2,5 Hz,1 H; H-4); 3,96 (dt,
2
J = 11,9
Hz,
3
J = 2,7 Hz,1 H; H-6); 3,87 (ddd,
2
J = 11,7 Hz,
3
J
= 5,4 Hz,
3
J = 1,7 Hz, 1 H; H-6); 3,52 (s,1 H; OH);
3,38 (d,
3
J = 9,3 Hz, 1 H; H-5); 3,26 (dq,
3
J = 6,9 Hz,
3
J = 1,4 Hz, 1 H; H-4); 2,11-1,97 (m, 2 H; H-9); 1,83-
1,70 (m, 1 H; H-7); 1,69-1,42 (m, 3 H; H-5, H-6, H-
8); 1,41 (s, 3 H; C2-CH
3
); 1,42-1,31(m, 2 H; H-5, H-
8); 1,33 (s, 3 H; C2-CH
3
); 1,21 (s, 3 H; H-1); 1,22-
1,10 (m, 1 H; H-7); 1,09 (s, 3 H; C2-CH
3
);.1,03 (d,
3
J
= 7,0 Hz, 3 H; C4-CH
3
); 0,84 (d,
3
J = 6,8 Hz, 3 H; C6-
CH
3
).
13
C-NMR (100 MHz, CDCl
3
): (ppm): 223,00
(s, C-3); 139,10 (d, C-10); 114,19 (t, C-11); 98,42 (s,
C-2); 74,77 (d, C-4); 74,30 (d, C-5); 59,87 (t, C-6);
51,56 (s, C-2); 41,21 (d, C-4); 35,31 (d, C-6); 34,22 (t,
C-9); 32,50 (t, C-7); 29,72 (q, C2-CH
3
); 26,09 (t, C-
8); 25,10 (t, C-5); 21,57 (q, C-1); 19,01 (q, C2-CH
3
);
18,49 (q, C2-CH
3
); 15,32 (q, C6- CH
3
); 9,28 (q, C4-
CH
3
). MS (EI), m/z (%): 340 (<1, [M
+
]), 325 (5, [M
+
-
CH
3
]), 307 (3), 264 (11), 243 (4), 226 (4), 199 (5), 185
(15), 156 (72), 137 (12), 127 (15), 115 (81), 109 (64),
99 (25), 82 (100), 69 (67), 57 (44). HRMS (EI):
340,2614. Produk Cram 27b yang dihasilkan memiliki
karakteristik: rumus molekul: C
20
H
36
O
4
, Mr: 340,50;
20
] [
D
= + 12,6 (c = 0,80; CHCl
3
); KLT: R
f
= 0,16
(pentan/Et
2
O 3:1), UV (), vanili: hitam. UV/Vis
(CH
2
Cl
2
),
max
, nm (log ): 259,05 (2,7). IR (Film),
~

(cm
-1
): 3504 (w), 2928 (s), 2857 (s), 1685 (s), 1459
(s), 1381 (s), 1372 (s), 1329 (w), 1308 (w), 1272 (m),
1255 (m), 1197 (s), 1161 (m), 1107 (s), 1056 (w),
1019 (m), 987 (s), 971 (s), 951 (m), 854 (m).
1
H-NMR
(400 MHz, CDCl
3
): (ppm): 5,84-5,76 (m, 1 H; H-
10); 5,04-4,93 (m, 2 H; H-11); 4,04 (dd,
3
J = 11,8 Hz,
3
J = 2.5 Hz,1 H; H-4); 3,94 (dt,
2
J = 11,9 Hz,
3
J = 2,7
Hz,1 H; H-6); 3,84 (ddd,
2
J = 11,7 Hz,
3
J = 5,4 Hz,
3
J
= 1,8 Hz, 1 H; H-6); 3,45 (dt,
2
J = 7,6 Hz,
3
J = 2,3
Hz,1 H; H-5); 3,27 (d,
3
J = 2,0 Hz, 1 H; OH); 3,24
(dq,
3
J = 6,9 Hz,
3
J = 2,8 Hz, 1 H; H-4); 2,11-1,95 (m,
2 H; H-9); 1,67-1,57 (m, 1 H; H-5); 1,57-1,00 (m, 6
H; H-6, H-7, H-8, H-5); 1,39 (s, 3 H; C2-CH
3
); 1,31
(s, 3 H; C2-CH
3
); 1,16 (s, 3 H; H-1); 1,10 (s, 3 H;
C2-CH
3
);.1,03 (d,
3
J = 7,0 Hz, 3 H; C4-CH
3
); 0,93 (d,
3
J = 6,7 Hz, 3 H; C6-CH
3
).
13
C-NMR (100 MHz,
CDCl
3
): (ppm): 221,99 (s, C-3); 138,73 (d, C-10);
114,54 (t, C-11); 98,48 (s, C-2); 74,71 (d, C-4);
74,16 (d, C-5); 59,86 (t, C-6); 51,52 (s, C-2); 41,55
(d, C-4); 35,38 (d, C-6); 33,86 (t, C-9); 32,20 (t, C-7);
29,69 (q, C2-CH
3
); 26,08 (t, C-8); 25,27 (t, C-5);
21,43 (q, C-1); 19,10 (q, C2-CH
3
); 18,66 (q, C2-
CH
3
); 15,44 (q, C6- CH
3
); 10,64 (q, C4-CH
3
). MS
(EI), m/z (%): 340 (<1, [M
+
]), 325 (3, [M
+
- CH
3
]),
311 (4), 264 (7), 250 (5), 213 (4), 201 (8), 185 (19),
170 (39), 156 (55), 141 (27), 127 (15), 115 (53), 109
(48), 82 (100), 69 (52), 57 (56). HRMS (EI):
340,2617.
Sintesis [3-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksan-4-il)-1,3-
dimetil-2-okso-butil]-2-metilhept-6-enil(2S,1S,1R,-
4S)-3,3,3-trifluor-2-metoksi-2-fenilpropionat (28)
dilakukan sebagai berikut. Sebanyak 28,75 mg (224,9
mol; 4,0 equiv) DMAP dan 12,06 L (88,1 mol; 1,5
equiv) trietilamin dilarutkan dalam 0,5 mL CH
2
Cl
2
dan
diteteskan larutan 20 mg (58,7 mol) alkohol 27a
dalam 0,5 mL CH
2
Cl
2
. Ke dalam campuran reaksi
diteteskan segera 22,49 L (117,5 mol; 2,0 equiv)
(R)-()-metoksi-(trifluorometil)-fenilasetilklorid dan
diaduk selama 5 jam pada temperatur kamar.
Selanjutnya dilakukan quensing dengan
menambahkan 15,13 L (117,5 mol; 2,0 equiv)
DMAPA dan dipekatkan dengan evaporasi.
Pemisahan dilakukan secara flash kromatografi
(pentan/Et
2
O 5:1) dan dihasilkan 25 mg (82%) ester
(S)-Mosher 28 dengan karakteristik: rumus molekul
C
30
H
43
F
3
O
6
, Mr: 518,33; KLT: R
f
= 0,40 (pentan/Et
2
O
2:1), UV (+), vanili: violet.
1
H-NMR (400 MHz,
CDCl
3
): (ppm): 7,64-7.62, 7,40-7,26 (m, 5 H; H
arom
);
5,73-5,63 (m, 1 H; H-6); 5,13 (dd,
3
J = 7,6 Hz,
3
J =
3,5 Hz,1 H; H-1); 4,94-4,88 (m, 2 H; H-7); 3,96-3,90
(m, 2 H; H-4, H-6); 3,84 (ddd,
2
J = 11,7 Hz,
3
J =
5,4 Hz,
3
J = 1,7 Hz, 1 H; H-6); 3,70 (s, 3 H; C-
OCH
3
); 3,53-3,47 (m, 1 H; H-1); 1,82-1,66 (m, 3 H;
H-2, H-5); 1,58-1,47 (m, 1 H; H-5); 1,42 (s, 3 H;
C2-CH
3
); 1,39-0,83 (m, 5 H; H-3, H-4, H-5);
Muharram dan Schinzer, Stereoselektivitas Reaksi Aldol dalam Sintesis C1-C12 Senyawa Epotilon 135

1,33 (s, 3 H; C3-CH
3
); 1,31 (s, 3 H; C2-CH
3
);
1,12 (s, 3 H; H-4); 1,01 (d,
3
J = 6,8 Hz, 3 H; H-1-
CH
3
); 0,88 (d,
3
J = 6,9 Hz, 3 H; C2-CH
3
);
13
C-NMR
(100 MHz, CDCl
3
): (ppm): 215,19 (s, C-2); 166,37
(s, C-1); 138,60 (d, C-6); 132,31 (s, Ph-1); 129,40;
128,16; 127,59 (d, C2-Ph); 124,71 (s, C-2); 121,82 (s,
C2-CF
3
); 114,37 (t, C-7); 98,47 (s, C-2); 79,45 (d,
C-1); 75,30 (d, C-4); 59,94 (t, C-6), 55,76 (q,
C2-OCH
3
); 51,59 (s, C-3); 42,97 (d, C-2); 41,98 (d,
C-1); 35,15 (d, C-2); 33,76 (t, C-5); 31,29 (t, C-3);
29,71 (q, C2-CH
3
); 26,00 (t, C-4); 25,58 (q, C-
5); 21,69 (q, C4); 19,73 (q, C3-CH
3
); 18,80 (q,
C2-CH
3
); 15,84 (q, C2-CH
3
), 11,20 (q, C1-CH
3
).
Sintesis 1-[3-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksan-4-il)-
1,3-dimetil-2-okso-butil]-2-metilhept-6-enil
(2R,1S,1R,4S)-3,3,3-trifluor-2-metoksi-2-
fenilpropionat (29) dilakukan sebagai berikut.
Sebanyak 28,75 mg (224,9 mol; 4,0 equiv) DMAP
dan 12,06 L (88,1 mol; 1,5 equiv) trietilamin
dilarutkan dalam 0,5 mL CH
2
Cl
2
dan diteteskan
larutan 20 mg (58,7 mol) alkohol 27a dalam 0,5 mL
CH
2
Cl
2
. Ke dalam campuran reaksi diteteskan segera
22,49 L (117,5 mol; 2,0 equiv) (S)-(+)-metoksi-
(trifluorometil)-fenilasetilklorid dan diaduk selama 5
jam pada temperatur kamar. Selanjutnya dilakukan
quensing dengan menambahkan 15,13 L (117,5
mol, 2,0 equiv) DMAPA dan dipekatkan dengan
evaporasi. Pemisahan dilakukan secara flash
kromatografi (pentan/Et
2
O 5:1) dan dihasilkan 23,8
mg (79%) ester (R)-Mosher 29 dengan karakteristik:
rumus molekul: C
30
H
43
F
3
O
6
, Mr: 518,33; KLT: R
f
=
0,40 (pentan/Et
2
O 2:1), UV (+), vanili: violet.
1
H-
NMR (400 MHz, CDCl
3
): (ppm): 7,61-7,58; 7,42-
7,26 (m, 5 H; H
arom
); 5,81-5,71 (m, 1 H; H-6); 5,24
(dd,
3
J = 6.5 Hz,
3
J = 1.6 Hz,1 H; H-1); 5,00-4,92 (m,
2 H; H-7); 3,90-3,69 (m, 3 H; H-4, H-6); 3,55 (s,
3 H; C-OCH
3
); 3,50-3,44 (m, 1 H; H-1); 1,77-1,71
(m, 3 H; H-2); 1,59-1,43 (m, 1 H; H-5, H-5); 1,42
(s, 3 H; C2-CH
3
); 1,41-0,82 (m, 5 H; H-3, H-4, H-
5); 1,32 (s, 3 H; C3-CH
3
); 1,26 (s, 3 H; C2-
CH
3
); 1,21 (s, 3 H; H-4); 0,97 (d,
3
J = 6,9 Hz, 3 H;
H-1-CH
3
), 0,93 (d,
3
J = 6,9 Hz, 3 H; C2-CH
3
).
13
C-
NMR (100 MHz, CDCl
3
): (ppm): 215,14 (s, C-2);
166,25 (s, C-1); 138,55 (d, C-6); 131,80 (s, Ph-1);
129,50; 128.24; 128,01 (d, C2-Ph); 124,77 (s, C-2);
121,91 (s, C2-CF
3
); 114,59 (t, C-7); 98,47 (s, C-2);
79,96 (d, C-1); 74,98 (d, C-4); 59,94 (t, C-6);
55,41 (q, C2-OCH
3
); 51,49 (s, C-3); 42,07 (d, C-2);
41,20 (d, C-1); 35,22 (d, C-2); 33,96 (t, C-5); 31,11
(t, C-3); 29,73 (q, C2-CH
3
); 26,13 (t, C-4); 25,52
(q, C-5); 21,68 (q, C4); 19,75 (q, C3-CH
3
);
18,86 (q, C2-CH
3
); 15,26 (q, C2-CH
3
); 11,79 (q,
C1-CH
3
).
3. Hasil dan Pembahasan
3.1 Sintesis (S)-2-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksan-4-il]-2-
metilpentan-3-on (5)
(S)-Etil keton 5 disintesis melalui rute-HYTRA
(Schinzer dkk., 1999; Muharram, 2004). Pusat kiral
pada posisi C3 dibangun dari (S)-2-hidroksi-1,2,2-
trifeniletilasetat ((S)-HYTRA) 9 dan aldehid (E)-3-
Etil-2,2-dimetil-3-pentenal 15 (Braun dkk., 1993).

(S)-HYTRA disintesis dari asam (S)-(+)-
mandelat 6 dengan tiga tahapan reaksi (Gambar 4).

Asam (S)-(+)-mandelat 6 dilarutkan dalam MeOH dan
ditambahkan asam sulfat pekat diperoleh senyawa
ester (S)-(+)-metil-2-fenil-2-hidroksi-etanoat 7 dengan
rendemen 91%. Ester ini dihasilkan tanpa pemurnian
dan analisis kemudian direaksikan dengan reagen
Grignard, PhMgBr membentuk diol, (S)-(-)-1,1,2-
trifenil-1,2-etanadiol 8. Atom karbon yang mengikat
gugus OH ditunjukkan oleh spektrum
1
H-NMR 2,59
ppm (s), yang didukung oleh spektrum
13
C-NMR pada
80,69 ppm (s, C-1). Akhirnya (S)-HYTRA 9
diperoleh dari diol 8 dan asetilklorid dengan katalis
Piridin dan rendemen 78% (Gambar 4). Keberhasilan
reaksi ini ditunjukkan oleh adanya gugus asetat pada
data spektrum
1
H-NMR: (ppm) 1,98 (s, 3 H;
CH
3
COO) dan data spektrum
13
C-NMR: (ppm)
169,69 (s) yang menunjukkan adanya gugus karbonil
dan 21,11 (q) sebagai petunjuk adanya gugus metil.
Selain itu, tampak juga adanya perubahan sudut putar
jenis dari diol 5,
20
] [
D
= 125,5 (c = 1,0; CHCl
3
) dan
(S)-HYTRA 9,
20
] [
D
= 215,5 (c = 1,0; CHCl
3
)
(Muharram, 2004).
Ph CO
2
H
H
HO
Ph CO
2
Me
OH
PhMgBr
Ph
OH
OH
Ph
Ph
Ph
OH
OAc
Ph
Ph
MeOH, H
+
AcCl, Py, CH
2
Cl
2
6
7
8
9
91%
73%
78%
1
2

Gambar 4. Sintesis (S)-HYTRA 9.

Tahap pertama dalam sintesis senyawa
aldehida 15, reaksi Reformatzky antara -bromester
10 dan 3-pentanon 11, dengan serbuk Zn dalam THF
dan B(OMe)
3
(Picotin, dkk, 1987; Han, dkk., 2000;
Muharram, 2004). Reaksi ini diaktivasi dengan 1,2-
dibrometana dan TMSCl dan diperoleh -hidroksi
ester, yaitu etil 3-etil-3-hidroksi-2,2-dimetilpentanoat
12 dengan rendemen 82%. Dari spektrum
1
H-NMR
memberi petunjuk adanya gugus OH, yakni pada
3,78 (s, 1 H; OH) yang diperkuat oleh spektrum
13
C-
NMR yang memperlihatkan adanya karbon kuartener
yang mengikat gugus OH, yaitu pada 76,09 ppm (s,
C-3) dan 8,80 ppm (q, C-2-(CH
3
)
3
) menunjukkan atom
karbon quartener yang mengikat dua gugus metil.
Pada spektrum
1
H-NMR tampak adanya proton
metilen, yaitu pada 1,56 ppm (m, 4 H, H-4, H-1)
yang juga muncul dalam spektrum
13
C-NMR pada
28,08 (t, C-4, C-1). Selanjutnya ester 12 didehidrasi
136 JURNAL MATEMATIKA DAN SAINS, DESEMBER 2009, VOL. 14 NOMOR 4

dengan P
4
O
10
(SICAPENT

, E. Merck, Darmstadt)
dalam sikloheksana membentuk ester tak jenuh, etil
(E)-3-etil-2,2-dimetil-3-pentenoat 13 dan setelah
didestilasi memberikan rendemen 82%. Adanya ikatan
rangkap diperlihatkan oleh spektrum
1
H-NMR; 5,41
ppm (q,
3
J = 6,8 Hz, 1 H; H-4). Tetapan gandeng yang
lebih kecil dari 10 Hz menunjukkan bahwa ikatan
rangkap tersebut berorientasi cis terhadap gugus etil.
Adanya ikatan rangkap ini didukung oleh data
spektrum
13
C-NMR; 144,10 ppm (s, C-3) dan 118,49
ppm (d, C-4). Reduksi ester 13 dengan LAH dalam
THF diperoleh alkohol 14 dengan rendemen 77%.
Alkahol primer ditunjukkan oleh spektrum
1
H-NMR
dengan 1,32 ppm (br s, 1H; OH) dan karbon alkohol
primer tersebut juga diperlihatkan oleh data spektrum
13
C-NMR yakni dengan 69,76 ppm (t, C-1).
Akhirnya alkohol 14 dioksidasi dengan metode Swern
yang menggunakan DMSO sebagai oksidator dan
menghasilkan aldehida 15 dengan rendemen 71%
(Gambar 5). Hidrogen aldehida ditunjukkan oleh data
spektrum
1
H-NMR pada 9,27 ppm (s, 1H; H-1) dan
gugus karbonil aldehida didukung oleh spektrum
13
C-
NMR pada 203,40 ppm (s, C-1).
O
EtO
OH
O
Br
EtO
HO
O
+
O
EtO
O
H
LAH, THF
77%
Zn, THF/B(OMe)
3
82%
10 11
12
P
4
O
10
, Cyclo-
hexan,
13
82%
14
(COCl)
2
, DMSO,
78 C, NEt
3
71%
15
1
2
3
4
5
1'
2'
1
2
3
4
5
1'
2' 1
2
1'
3
4
5
2'
1
4
3
2
5
1'
2'

Gambar 5. Sintesis aldehida tak jenuh (E)-3-etil-2,2-
dimetil-3-pentenal 15.

Selanjutnya, aldehid 15 direaksikan dengan
dianion dari (S)-HYTRA 9 melalui suatu reaksi aldol
dan menghasilkan kristal -hidroksi-ester, (1S)-2-
hidroksi-1,2,2-trifenil-etil-(3S,5E)-5-etil-3-hidroksi-
4,4-dimetil-5-heptenoat 16 dengan rendemen 80% dan
nilai de ditentukan melalui
1
H-NMR 98%. Kedudukan
gugus OH pada C3 dengan orientasi dapat djelaskan
melalui spektrum
1
H-NMR, yakni satu proton yang
terdapat pada C3 memperlihatakan data 3,78 (ddd,
3
J
= 10,0 Hz,
3
J = 2,7 Hz,
3
J = 2,5 Hz, 1 H; H-3).
Spektrum
13
C-NMR pada 37,33 menunjukkan gugus
metilen pada C2. Selanjutnya, -hidroksi-ester 16
(98% de) diuraikan secara reduktif dengan LAH
dalam Et
2
O dan memberikan diol (3S,5E)-5-etil-4,4-
dimetil-5-hepten-1,3-diol 17 dengan rendemen 82%
yang memiliki sudut putar jenis,
20
] [
D
= 30.7 (c = 1,0;
CHCl
3
). Proton metilen pada C1 yang mengikat gugus
OH diperlihatkan oleh spektrum
1
H-NMR pada
3.89-3.76 ppm (m, 2 H; H-1). Adanya karbon metilen
diperkuat oleh pada spektrum
13
C-NMR dengan
63.75 ppm (s, C-1). Reaksi selanjutnya, perubahan
diol 17 menjadi asetonid, (S)-4-(E-2-etil-1,1-dimetil-
2-butenil)-2,2-dimetil-[1,3]-dioksana 18 memberikan
rendemen sebanyak 89% dengan aseton dan CuSO
4

kering dan menggunakan katalis p-TsOH/piridin
dengan
20
] [
D
= +14.3 (c = 1.0, CHCl
3
). Semua gugus
metil tampak pada spektrum
1
H-NMR, yaitu 1.41
ppm(s, 3 H; C2-CH
3
), 1.35 ppm (s, 3 H; C2-CH
3
),
1.03 ppm (s, 3 H; C1-CH
3
), dan 1.00 ppm (s, 3 H;
C1-CH
3
). Hal ini didukung oleh data spektrum
13
C-
NMR; (ppm): 24.19, 21.14, 19.11 (q, C2-CH
3
, C1-
CH
3
). Karbon kuartener yang mengikat dua atom
oksigen diperlihatkan pada 98.23 (s). Pada akhirnya,
ozonolisis yang dilakukan pada olefin dari senyawa
asetonid 18 dihasilkan etil keton, (S)-2-(2,2-Dimetil-
[1,3]dioksan-4-il]-2-metilpentan-3-on 5 dengan
rendemen 90%. Gugus keton diperlihatkan oleh
spektrum
13
C-NMR pada 215,54 ppm (s, C-3).
O
H
OH
O
O Ph
Ph
H
Ph
OH
O
O Ph
Ph
H
Ph
OH OH OH -
O O
O O O
15
+
LDA, THF, -78 C
80%, 98% de
9
16
LAH, Et
2
O, 82%
17
8
Aseton, CuSO
4
,
p-TsOH/Py (Kat.)
89%
18
90%
5
O
3
, CH
2
Cl
2
,
-78 C; PPh
3
2''
1'' 1
2 4
3 5
1'
2'
7
6
2'
1'
5
4
3 2 1
1
2
1 2 3 4 5
6
7
1'
2'
2' 1'
4'
3'
5
4
3
2
6
1
1''
2''
1'
2'
3'
4'
5'
6'
1
2
3
4
5

Gambar 6. Sintesis (S)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4-
il]-2-metilpentan-3-on 5.

3.2 Sintesis 2(S)-metilhept-6-ena1 (4a)
2(S)-Methylhept-6-enal 4a dibangun melalui
metode-Evans dengan lima tahap (Gambar 7)
(Muharram, 2004). Rangkaian reaksi ini dimulai dari
pembentukan asil klorida 20 dari senyawa asam 6-
heptena 19 dengan menggunakan (COCl)
2
.
Keberhasilan reaksi ini tampak pada spektrum
1
H-
NMR yang tidak menunjukkan adanya gugus OH.
Untuk memperoleh senyawa (S)-3-hept-6-enoil-4-
isopropil-5,5-difeniloksazolidin-2-on 22, oksazolidi-
non 21 direaksikan dengan asil klorida dengan
bantuan n-BuLi. Terjadinya ikatan antara karbonil dari
asil klorida dengan nitrogen dari oksazolidonon dapat
dilihat pada spektrum IR, yakni
~
1450 cm
-1
.
Hidogen metilen yang terikat langsung dengan
karbonil tampak pada spektrum
1
H-NMR dengan
2,92-2,72 ppm (m, 2 H; H-2), yang diperkuat oleh
spektrum
13
C-NMR pada 34,94 ppm (t, C-2).
Selanjutnya dilakukan alkilasi dengan metil iodida
terhadap senyawa 22 yang telah dienolasi dengan
NaHDMS menghasilkan senyawa 4(S)-isopropil-3-(2-
metilhept-6-enoil)-5,5-difeniloksazolidin-2-on 23
dengan rendemen 81%. Terjadinya metilasi
Muharram dan Schinzer, Stereoselektivitas Reaksi Aldol dalam Sintesis C1-C12 Senyawa Epotilon 137

diperlihatkan oleh spektrum
1
H-NMR pada 1,21
ppm (d,
3
J = 6,8 Hz, 3 H; C2-CH
3
) dan diperkuat oleh
spektrum
13
C-NMR pada 17,93 (q, C2-CH
3
).
Setelah senyawa 23 direduksi dengan LAH diperoleh
alkohol, 2(S)-metilhept-6-en-1-ol (24) dengan sudut
putar jenis,
20
] [
D
= 11,5 (c = 0,5, CHCl
3
). Adanya
gugus OH diperlihatkan pada spektrum IR pada
~

3351 cm
-1
yang didukung oleh data spektrum
1
H-
NMR pada 2,32 ppm (s, 1 H; OH) dan spektrum MS
pada m/z 111 (M
+
- H
2
O). Gugus metin ditunjukkan
oleh spektrum
1
H-NMR pada 1,65-1,33 (m, H-2),
yang diperkuat oleh data spektrum
13
C-NMR pada
35,61 (d, C-2). Selanjutnya senyawa 24 dioksidasi
dengan reagen Dess-Martin-Periodinan (Meyer dkk.,
1994) memberikan aldehid, 2(S)-(+)-metilhept-6-ena1
4a dengan sudut putar jenis
20
] [
D
= + 23,5 (c = 1,0;
CHCl
3
). Gugus karbonil dapat dilihat pada spektrum
IR pada
~
1728 cm
-1
yang diperkuat oleh data
spektrum
13
C-NMR pada 205,18 ppm (d, C-1) dan
adanya hidrogen aldehid yang tampak pada spektrum
1
H-NMR, yaitu pada 9,62 (d,
3
J = 2,0 Hz, 1 H; H-1).
Gugus aldehid ini juga diperlihatkan oleh data
spektrum MS dengan m/z 97 (M
+
- CHO).

O
HO
O
Cl
O
R
3
R
1
R
2
O
NH
O N
R
3
R
1
O
O
R
2
O N
R
3
R
1
O
R
4
R
2
O
OH O
21: R
1
, R
2
= Ph; R
3
= (S)-iPr
(COCl)
2
, CH
2
Cl
2
19
n-BuLi, 0 C, 20
NaHDMS, MeI
23: R
1
, R
2
= Ph; R
3
= (S)-iPr; R
4
= (S)-Me (81%)
LAH, Et
2
O
24 (99%) 4a (99%)
Dess-Martin-
Periodinan
22: R
1
, R
2
= Ph; R
3
= (S)-iPr (97%)
20
1
2 3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6 7
2
4 5
5 4
2
1'
7'
6'
5'
4'
3'
2'
2
5 4
1'
2'
3'
4'
5'
6' 7'
1
2
3
4
5
6 7
7 6
5
4
3
2
1

Gambar 7. Sintesis aldehida kiral, 2(S)-methylhept-6-
enal 4a.
3.3 Stereoselektifitas reaksi aldol
(S)-etil keton 5 direaksikan dengan aldehid
kiral 4a melalui reaksi aldol yang stereoselektif pada
kondisi terkontrol secara kinetis. Terlebih dahulu etil
keton 5 direaksikan dengan LDA pada 78 C dalam
THF membentuk enolat, yang kemudian direaksikan
dengan aldehid pada 78 C. Reaksi ini
memungkinkan terbentuk empat diastereomer yang
ternyata hanya menghasilkan dua C6-C7-syn-Produk.
Pada produk aldol dari aldehid -kiral terbentuk C7-
C8-anti-Produkt, (4R,5S,6S,4S)-2-(2,2-dimetil-
[1,3]dioksan-4-il)-5-hidroksi-2,4-6-trimetil-undek-10-
en-3-on 27a (anti-Cram-Produkt) yang memiliki
perbandingan tertentu dengan C7-C8-syn-Produkt,
(4S,5R,6S,4S)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4-il)-5-
hidroksi-2,4-6-trimetil-undek-10-en-3-on 27b (Cram-
Produkt). Salah satu produk aldol yang dapat
dipisahkan memiliki sudut putar jenis,
20
] [
D
= 24,5
(c = 1,05; CHCl
3
). Keberadaan proton metin pada
atom C4, C5 dan C6 tampak dengan jelas pada
spektrum
1
H-NMR; yakni masing-masing pada 3,38
ppm (d,
3
J = 9,3 Hz, 1 H; H-5), 3,26 ppm (dq,
3
J = 6,9
Hz,
3
J = 1,4 Hz, 1 H; H-4), 1,69-1,42 ppm (m, 1, H-6),
dan diperkuat oleh data spektrum
13
C-NMR; 74,30
ppm (d, C-5), 41,21 ppm (d, C-4), 35,31 ppm (d, C-6).
Pembentukan zat antara Zimmermann-Traxler
26, substituen R dari aldehid 4a memperoleh tekanan
oleh pengaruh 1,3-diaksial dengan gugus pada atom
C2 dalam posisi quasiequatorial. Oleh karena itu,
struktur enolat tidak hanya dipengaruhi oleh suatu
diferensiasi dari enolat, tetapi juga melalui sisi re dan
si dari aldehid. Ini dapat menghasilkan suatu
selektivitas yang tinggi dari C7-C8-anti pada
pembentukan produk aldol (Gambar 8).
O O O
O O
CH
3
H
3
C
CH
3
O
Li
CH3
H
3
C
RCHO (23)
O
R
Li
H O O
CH3
H3C
CH3
O
CH3
H3C
O O O OH
R
1
2
3
4 5 4'
5' 6'
2'
LDA, THF
-78 C
3
4
2'
5' 6'
4'
2
1
5
-78 C
3
4
2'
5' 6'
4'
2
1
5
1
2
3
4 5 4'
5' 6'
2'
16
24
25
26
6

R = 6(S)-1-heptenil

Gambar 8. Reaksi aldol yang berlangsung secara
stereokimia (Schinzer dkk., 1997).

Konfigurasi absolut ditentukan melalui
metode-Mosher (Dale dkk., 1973 ; Muharram, 2004).
Pada metode Mosher ini, produk aldol direaksikan
dengan (-)- dan (+)-MTPA-Cl yang memberikan ester-
Mosher (S) 28 dan (R) 29. Penetapan konfigurasi (S)
alkohol 27 didasarkan pada perbedaan pergeseran
kimia
1
H-NMR untuk ester-Mosher (S) 28 dan (R) 29
di sebelah kiri dan kanan MTPA (di sisi kiri =
S
-

R
< 0 dan di sisi kanan > 0). Dari spektrum
1
H-
NMR ester-Mosher (S) 28 diketahui bahwa (ppm):
H-2, C-2-CH
3
, H-1, dan C1-CH
3
adalah berturut-
turut 1,66; 0,88; 3,53 dan 1,01, sedangkan ester 29
memiliki (ppm): H-2, C-2-CH
3
, H-1, dan C1-
CH
3
adalah berturut-turut 1,71; 0,93; 3,50 dan 0,97.
Dengan demikian disebelah kiri, H-2 dan C2-
CH
3
: - 0,05 dan -0.05 dan disebelah kanan, H-1
dan C2-CH
3
: 0,03 dan 0,04. Hal ini menunjukkan
bahwa alkohol 27a mempunyai konfigurasi S.
138 JURNAL MATEMATIKA DAN SAINS, DESEMBER 2009, VOL. 14 NOMOR 4

CF
3
O O O O O
R
2
R
1
1
2
3
1'
2'
3'
4'
5'
1''
2''
3''
4''
4'''
5'''
6'''
2'''
6' 7'
28: R
1
= Ph, R
2
= MeO
29: R
1
= MeO, R
2
= Ph

Gambar 9. Struktur senyawa ster-Mosher (S) 28 dan
(R) 29
4. Kesimpulan
Penelitian ini mengungkapkan bahwa etil keton
5 dapat disintesis melalui beberapa jenis reaksi, yaitu
reaksi reformatzky, eliminasi, reduksi, ozonolisis, dan
oksidasi dengan etil-2-bromo-2-metil-propanoat
sebagai senyawa awal. Pada penelitian ini juga telah
berhasil disintesis senyawa aldehid kiral 4a yang
berasal dari asam 6-heptenoat melalui enam tahap
reaksi dengan menggunakan pengarah Evans untuk
pembentukan karbon kiral.
Reaksi aldol antara aldehid kiral 4a dan etil
keton 5 telah berhasil dilakukan menggunakan LDA
sebagai pengenolat dan memberikan produk aldol
dengan stereoselektivitas yang cukup tinggi, yakni
97% ee. Pada Reaksi aldol hanya menghasilkan dua
produk, yaitu produk aldol dari C7-C8-anti-Produkt
27a (anti-Cram-Produkt) dan C7-C8-syn-Produkt 27b
(Cram-Produkt) dengan perbandingan 12:1.
5. Ucapan Terima Kasih
Ucapan terima kasih disampaikan kepada
DAAD yang telah memberi bantuan dana penelitian.
Kepada Dr. K. Ibrom, Dr. Liane Hilfert, Dr. S. Buse,
dan Dr. Brueser disampaikan juga terima kasih atas
bantuannya untuk pengukuran spektroskopi.
Daftar Pustaka
Altman, K. H., G. Bold, G. Caravatti, D. Denni, A.
Floersheimer, A. Schmidt, G. Ribs, and M.
Wartmann, 2002, The Total Synthesis and
Biological Assesment of trans-Epothilone A,
Helvetica Chemica Acta, 85, 4086-4110.
Balog, A., C. Harris, K. Savin, X, G. Zhang, T. C.
Chou, and S. J. Danishefsky, 1998, Eine
neuartige Aldolkondensation mit 2-Methyl-4-
pentenal und ihr Einsatz in einer verbesserten
Totalsynthese von Epothilon B, Angew.
Chem., 110, 2821-2824.
Bollag, D.M., P.A.McQueney, J. Zhu, O. Hensens, L.
Koupal, J. Liesch, M. Goetz, E. Lazarudes,
and C. M. Woods, 1995, Epothilones, a New
Class of Microtubule-stabilizing Agents with
a Taxol-like Mechanism of Action, Cancer
Res., 55, 2325-2333.
Braun, M. and H. Sacha, 1993, Recent Advances in
Stereoselective Aldol Reactions of Ester and
Thioester Enolates, J. Prakt. Chem., 355,
653-668.
Dale, J. A. and H. S. Mosher, 1973, Nuclear Magnetic
Resonance Enantiomer Reagents,
Configurational Correlation via Nuclear
Magnetic Resonance Chemical Shifts of
Diastereomeric Mandelate, O-
Methylmandelate, and -Methoxy--
trifluoromethylphenylacetate (MTPA) Esters,
J. Am. Chem. Soc., 95, 512-519.
Han, B. H. and P. Boudjouk, 1982, Organic
Sonochemistry. Sonic Acceleration of the
Reformatsky Reaction, J. Org. Chem., 47,
5030-5032.
Heathcock, C. H. and J. Lampe, 1983, Acyclic
Stereoselection. Simple Diastereoselection in
the Addition of Medium- and Long-Chain n-
Alkyl Ketone Lithium Enolates to Aldehydes,
J. Org. Chem., 48, 4330-4337.
Hfle, G., N. Bedorf, H. Stein-metz, D. Schomburg,
K. Gerth, und H. Reinbach, 1996, Epothilon
A und Epothilon B-neuartige, 16-glidrige
Macrolide mit Cytotoxischer Wirkung:
Isolierung, Strukture in Kristall und
Konformation in Loesung, Angew. Chem.,
108, 1671-1673.
Meng, D., P. Bertinato, A. Balog, D. S. Su, T.
Kamenecka, E. J. Sorensen, and S. J.
Danishefsky, 1997, Total Syntheses of
Epothilones A and B, J. Am. Chem. Soc., 119,
10073-10092.
Meyer, S. D. and S .L. Schreiber, 1994, Acceleration
of the Dess-Martin Oxidation by water, J.
Org. Chem., 59, 7549-7552.
Muharram, 2004, Stereochemische Studien zur
Aldolreaktion fuer Epothilon-Synthesen,
Dissertation, Chemiche Institut Universitt
Magdeburg.
Nicolau, K. C., F. Roschangar, und D. Vourloumis,
1998, Totalsynthese von (-)-Epothilon A,
Angew. Chemie, 110, 2120-2153.
Nicolaou, K. C., N. Winssinger, J. A. Pator, S,
Ninkovic, F. Sarabia, Y. He, D. Vourloumis,
Z. Yang, T. Li, P. Giannakakou, and E.
Hamel, 1997, Synthesis of Epothilones A and
B in Solid and Solution Phase, Nature, 387,
268-272.
Picotin, G. and P. Miginiac, 1987, Activation of Zinc
by Trimethylchlorosilane: An Improved
Procedure for the Preparation of -Hydroxy
Esters from Ethyl Bromoacetate and
Aldehydes or Ketones (Reformatsky
Reaction), J. Org. Chem., 52, 4796-4798.
Roush, W. R., 1991, Concerning the Diastereofacial
Selectivity of the Aldol Reactions of -
Methyl Chiral Aldehydes and Lithium and
Muharram dan Schinzer, Stereoselektivitas Reaksi Aldol dalam Sintesis C1-C12 Senyawa Epotilon 139

Boron Propionate Enolates, J. Org. Chem.,
56, 4151-4157.
Schinzer, D. A. Limberg, 1997, Epothilone: neue
Wirkstoffe gegen Krebs, Spektrum der
Wissenschaft, 8, 38-43.
Schinzer, D., A. Bauer, O. M. Boem, A. Limberg, M.
Cordes, 1999, Total Synthesis of (-)-
Epothilone A, Chem. Eur. J., 9, 2483-2491.
Taber, D. F., 2008, The Total Synthesis and
Biological Assesment of Epothilone, J. Org.
Chem., 73, 9675.