Resume Kelompok 7 BD

HALUSINOGEN, STIMULAN, DAN PENYALAHGUNAAN OBAT

A. PENYALAHGUNAAN OBAT HALUSINOGEN
1. De!"!s! H#lus!"o$e"
Agen psikotomimetik/halusinogenik menurut Hollister, yaitu
zat yang diberikan secara dosis tunggal yang memberikan
efek berupa perubahan dalam pikiran, suasan hati, persepsi,
adanya gangguan memori, menyebabkan pingsan, narkosis,
dan stimulasi yang berlebihan.
%. Kl#s!!k#s! #$e" ps!ko&om!me&!k 'e()#s#(k#" s&(uk&u(
k!m!#
Menurut Hollister, dibagi menjadi beberapa kelas
a. Turunan asam lisergat : asam lisergat dietilamid
!"#$
b. %eniletilamin : mescaline
c. &ndolalkilamin : '(' dimetiltritamin
d. Turunan indol lainnya : ibogain dan turunan harmala
e. )ster *iperidil bezilat : +,(-./
f. "enya0a %enilsikloheksan :*1*
g. Agen miselaneus : ka0ain, dimetilasetamid, dan
kanabinoid
*. Pe"+#l#,$u"##" o'#& ,#los!"o$e" "o" kl#s!k
3.1. Cannabinoids
#apat diberikan secara oral atau inhalasi.
Menyebabkan penurunan kinerja, memori, serta
kognitif. 2onstituennya yang aktif sebagai obat
psikoaktif adalah 2/(TH1 sering disebut hanya
sebagai TH1$. Metabolit utamanya adalah 33(hidroksi(
2/(TH1.
1ontoh : Marijuana atau tanaman ganja
2elas struktur 1annabinoids ada . yaitu :
1annabinoid 4 1*(55/67 dan 'on 1annabinoid 4
Turunan indolic 8&' 55,.3.(.$, *yrazole
9imonabant/"9363:3;A$, Turunan asam lemak
Anandamid$.
*yrazole dapat melemahkan efek dari 8&' 55,.3.(
. dan TH1
Mekanisme 2erja
o ,ekerja pada dua populasi reseptor cannabinoid yaitu 1,(3 dan
1,(.
o 9eseptor 1,(3 dapat memperantarai efek psikoaktif dari agen
TH1 yang terkait, contohnya anandamide
arachidonylethanolamide$
o 9eseptor ini banyak terdapat di otak
o 9eseptor 1,(. terlibat dalam kerja imunomodulator dari agen
TH1 yang terkait seperti palmitoylethanolamide
o 9eseptor ini terdapat disepanjang perifer
o #i dalam otak, juga terdapat struktur agen TH1 yang terkait
lainnya yaitu docosatetraenylethanolamide dan homo(<(
linolenyl lathanolamide.
o Meskipun anandamide identik dengan TH1, namun
metabolismenya tidak stabil.
o "edangkan methanamide suatu analog rantai alkohol dari
anandamide$ metabolismenya lebih stabil dari anandamide.
Hu'u"$#" S&(uk&u( Ak&!-!&#s
o 1annabidiol tidak menghasilkan efek stimulus seperti TH1
dikarenakan adanya penggantian gugus atom 15$
o Terdapat dua bentuk metabolit 33(hidroksi dari TH1 yaitu 33(
=H 2/(TH1 dan 33(=H 2 > ?TH1
o *ada 33(=H 2 > ?TH1 efeknya lebih kuat ketika gugus gugus
6(pentil TH1 digantikan dengan 3,3(dimethylheptyl. "ehingga
menjadi analog 33(hidroksil, 33(=H 2>(TH1(#MH
o Adanya penemuan baru yaitu antagonis
cannabinoid, cannabinoid endogen, dan subpopulasi dari
reseptor 1,.
o Adanya selektifitas pada subpopulasi dari
reseptor 1,, menghasilkan efek psikoaktif TH1 yang berbeda,
diantaranya dapat untuk pengobatan glaukoma sindrom
Tourette, nyeri neuropati, penyakit *arkinson, epilepsi,
penyalahgunaan obat, gangguan kekebalan tubuh, dan beberapa
jenis gangguan neuropsikiatri.
o "elain itu, "9363:3;A rimonabant$ pada
akhir fase uji klinis telah digunakan untuk pengobatan obesitas.
3.2 PCP dan Agen terkait lainnya
*hencyclidine, atau 3 3(phenylcyclohe@yl$ piperidin *1*$
sebagai anastesi disosiatif. Aji klinik dihentikan karena
terjadi efek psikotomimetik seperti skizofrenia.
Menyebabkan disorientasi, kebingungan, inkoordinasi,
delirium, gangguan memori dan euforia.
*1* dapat bekerja sebagai antagonis '(methyl(#(aspartat
'M#A$ , yang dapat digunakan sebagai antiepileptic dan
agen saraf dengan cara berikatan dengan reseptor 'M#A
yang terlibat dalam kejang dan trauma.
Mek#"!sme Ke(.#
o Terdapat dua jenis reseptor yaitu reseptor B dan reseptor
'M#A.
o *ada reseptor B, terjadinya ikatan oleh *1* dan '
Allylnormetazocine 'A'M$.
o 'amun 'AM' memiliki afinitas yang lemah dari *1*.
o "edangkan pada reseptor 'M#A, adanya ikatan *1*
sebagai antagonis reseptor 'M#A nonkompetitif dan
dizocilpine/M2 >73 antagonis 'M#A$ yang mengikat
lebih kuat dibandingkan *1*
*.*. Hu'u"$#" S&(uk&u( Ak&!-!&#s
o"ifat stimulus dari *1* tidak dapat disamakan seperti
opioid, untuk stimulan simpatomimetik, agen
antikolinergik atau halusinogen klasik.
o"ifat stimulus dari *1* dapat disamakan untuk depresan
seperti barbiturat, ketamine, dan turunannya yaitu T1*
Triklorofenol$ yang merupakan analog dari *1* di mana
cincin fenil telah digantikan oleh gugus isosteric .( tienil.
o,eberapa 3,-(#io@olane memiliki pusat asimetris yang
menghasilkan efek seperti *1* dan telah terbukti berguna
untuk menyelidiki agen yang kerjanya mirip *1*.
o1ontohnya adalah #io@adrol, atau . .,.(diphenyl( 3,-(
dio@olan(6(il$ piperidin, dan eto@adrol yaitu, dio@adrol di
mana salah satu kelompok fenil telah digantikan oleh
sebuah gugus etil$
/. /. Pe"+#l#,$u"##" O'#& Ps!ko#k&! 0 H#lus!"o$e" Kl#s!k 1ar(c(
c(n$ / arylalkylamine$
Ar : %enil tersubstitusi, -(indolyl, atau gugus -(indolyl
tersubstitusi
1(1 : )til atau rantai etil bercabang
' : Amina primer, sekunder, atau tersier
Ada . struktur utama, yaitu:
3. &ndolealkylamines :
Tryptamines '(tersubstitusi sederhana, e@: ','(
dimethyltryptamines #MT$
C(alkyltryptamines, e@: C(methyltryptamine C(MeT$
)rgolines atau lysergamides$, e@: D$(!"# EDF(lysergic
acid diethylamide$
G(carbolines, e@: harmine, harmaline, dan
tetrahydroharmine
.. *henylalkylamines :
*henylethylamines, e@: Mescaline
*henylisopropylamines, e@: #MAs dan TMAs
/.1. INDOLEALKYLAMINES
#2 N3Alk+l&(+p&#m!"es
1ontoh : ','(dimethyltryptamines #MT$
=nsetnya cepat biasanya H5 menit$ dan durasinya
pendek I-7 menit$.
#MT tidak aktif melalui pemberian oralJ umumnya
diberikan secara inhalasi atau dengan pengasapan.
#MT juga dapat disuntikkan kurang umum$.
,eberapa indolealkylamines sensitif dengan kondisi
asam lambung.
Amina sekunder yaitu '(monomethyltryptamine, dan
amina primer yaitu tryptamine, tidak aktif sebagai zat
psikoaktif, karena keduanya tidak cukup lipofilik untuk
mudah menembus sa0ar darah otak dan karena sedikit
yang masuk ke otak dengan cepat dimetabolisme oleh
monoamine o@idase MA=$.
Turunan amina tersier, seperti '(etil('(
methyltryptamine, ','(diethyltrytamine #)T$, ','(di(
n(propyltryptamine #*T$ juga merupakan halusinogen
pada manusia.
+ika substituen '(alkil atau ','(dialkyl cukup besar dan
lipofilik, tryptamines ini dapat aktif secara oral.
*ada tes generalisasi stimulus, stimulus #=M 3(.,5(
dimetho@y(6(methylphenyl$(.(amino(propane$ telah
menunjukkan generalisasi pada #MT, #)T, #*T, 6(
=Me #MT, 5(=Me #MT, dan sejumlah analog #MT
lainnya, tetapi tidak pada 5(=H #MT, ;(=Me #MT, atau
:(=Me #MT.
'2 43Alk+l&(+p&#m!"es
C(methyltryptamine C(MeT$ kira(kira dua kali lebih kuat
dari #MT ','(dimethyltryptamines$
Hubungan struktur(aktiKitas pada dasarnya sama seperti
analog #MT.
"ebagai contoh, 5(metho@y(C(methyltryptamine 5(=Me
C(MeT$ kira(kira dua kali lebih poten dari 5(=Me #MT.
*engenalan dari hasil grup C(methyl pada penyusunan
pusat asimetrik dan "(D$(isomer dari C(
methyltryptamine lebih poten daripada 9(($(enantiomer.
Homolog dari grup C(methyl ke grup C(ethyl
menghasilkan C(ethyltryptamine C()tT$, yang
merupakan halusinogen.
L$(C(Methyltryptamine, L$(5(metho@y(C(
methyltryptamine dan kedua isomer optisnya, dan L$(C(
ethyltryptamine pada tes generalisasi stimulus #=M.
52 E($ol!"es #&#u l+se($#m!)es
D$(!"# adalah halusinogen klasik yang terbaik dan
paling poten.
!"# memiliki potensi -777 kali lipat lebih kuat dari
mescaline, dengan dosis 377 Mg menunjukkan aktiKitas.
Analog !"# tertentu dimodifikasi secara struktural dapat
mempertahankan aktiKitas halusinogen, meskipun relatif
sedikit telah diselidiki pada manusia.
*erubahan struktur sering dapat mengurangi aktiKitas
farmakologi zat aktif, di mana perubahan struktur
menghasilkan penurunan 3777 kali lipat pada potensi
agen yang sangat aktif.
!"# telah dijual dipasar gelap dalam bentuk tablet, tidak
jarang untuk menemukan bahan ini tersedia di Nblotter
paperO karena potensi tinggi. "elembar kertas berpori
diresapi dengan larutan !"#, dan lembaran nantinya bisa
dipotong untuk menghasilkan dosis yang tepat.
)2 637#('ol!"es
G(1arbolines disebut sebagai alkaloid harmala.
,eberapa G(1arbolines memiliki aktiKitas sebagai MA=
inhibitor.
G(1arbolines, seperti : harmine, harmaline, dan
tetrahydroharmine,
Harmine dan harmaline adalah halusinogen pada manusia
dengan potensi tidak lebih besar dari #MT$.
Harmaline digunakan sebagai tambahan untuk psikoterapi.
"eperti halusinogen klasik lain, G(1arbolines berikatan
pada reseptor 5(HT.A, dan pada he0an percobaan,
generalisasi stimulus #=M 3(.,5(dimetho@y(6(
methylphenyl$(.(amino(propane$ terjadi pada harmaline.
/.%.8ENILALKILAMIN
Adanya indolalkilamin, grup C(metil meningkatkan
lipofilisitas agen dan mengurangi kerentanannya untuk
dimetabolisme oleh MA=.
#. 8e"!le&!l#m!"
Adanya indolalkilamin, grup C(metil meningkatkan
lipofilisitas agen dan mengurangi kerentanannya untuk
dimetabolisme oleh MA=.
)fek yang ditimbulan feniletilamin lebih rendah
potensinya bila dobandingkan dengan
fenilisopropilamin.
%enilisopropilamin Dpusat kiral yg tdk ada pada
feniletilamin.
'. 8e"!l!sop(op!l#m!"
*MA memiliki aksi pusat stimulan yang lemah dan
merupakan senya0a yang disalahgunakan.
#alam kurun 0aktu beberapa tahun, beberapa kasus
kematian telah terjadi dikarenakan oKerdosis *MA
Tidak ada yang lebih poten dari #=M.
2enaikan panjang pada gugus 6(metil sampai pada
gugus etil atau propil misalnya #=)T dan #=*9,
berturur(turut$ menghasilkan kenaikan potesi pada basis
molar.
*erpanjangan yang lebih luas dari rantai alkil pada #=M
menghasilkan penurunan potensi atau kehilangan
aktiKitas.
#=, cukup poten dan disalahgunakan pada pasar gelap
5. Mek#"!sme Aks! H#lus!"o$e" Kl#s!k
Family of 5-HT receptors terdiri dari subpopulasi
reseptor 5(HT.A, 5(HT.,, dan 5(Ht.1.
Halusinogen klasik saat ini menghasilkan efek melalui
aksi agonis pada reseptor 5(HT. pada otak.
,eberapa indoalkilamin mengikat dengan afinitas tinggi
reseptor 5(HT
!"# beraksi melalui mekanisme serotogenic, baik
agonis serotogenic atau antagonis serotogenic.
mescaline memiliki aksi melalui mekanisme
dopaminergic atau adrenergic karena strukturnya mirip
dengan dopamin dan norepinerfin
%enilalkilamin cukup selektif pada reseptor 5(HT.
,eberapa G(carboline, meskipun mengikat reseptor 5(
HT. juga memiliki aktiKitas sebagai MA= inhibitor.
"alah satu ciri seluruh halusinogen klasik adalah bah0a
agen ini mengikat reseptor 5(HT.A.
9. STIMULAN PUSAT
Hubungan struktur-aktivitas amfetamin stimulant aksi
Amphetamine memiliki stimulasi pusat, anoreksia,
dan tindakan yang simpatomimetik. "A9s structure actiKity
relationship$ dari phenylisopropylamine yang mempunyai
aksi seperti amfetamin cukup berbeda dengan aksi
phenylisopropylamine yang mempunyai aksi seperti #=M.
8alaupun keduanya berbagi dalam kerangka structural
umum.
Metabolisme Amfetamin
8#se I fungsionalisasi untuk turunan agar lebih
polar, metabolisme analog amfetamin dikatalisis oleh dua
sistem enzimJ sitokrom p657, dan flaKin monoo@ygenase
"istem ini bisa mengoksidasi analog amina sekunder dan
tersier dari amfetamin. Amphetamine mengalami
hidroksilasi pada C(karbon, G(karbon, amina terminal, dan
pada cincin aromatic Amfetamin dioksidasi menjadi
fenilaseton %enilaseton kemudian teroksidasi langsung
menjadi asam benzoate Amphetamine juga dapat
mengalami hidroksilasi aromatik dengan
parahydro@yamphetamine =ksidasi selanjutnya pada
posisi benzilik oleh dopamin G(hidroksilase dapat
menghasilkan norepedrin ,eberapa bukti menunjukkan
bah0a o@iminoderiKatiKe dihidrolisis menjadi
phenylacetone.
8#se II #alam fase && cincin metabolit yang
dihiroksilasi juga terkonjugasi dengan glukoronik "ekitar
.-P dari metamfetamin yang dieksresikan tidak berubah,
3>P sebagai parahydro@ymetamphetamine, dan 36P
sebagai produk demethylated.
Kokain dan ubungan struktur aktivitas
"truktur kimia kokain .9(karbometoksi(-"(39(
tropan. 2okain memiliki efek stimulan berupa aksi
Kasokonriktor dan anestesi lokal. 2arena kokain mengikat
transporter dopamin. ,entuk yang penting untuk mengikat
analog kokain meliputi konfigurasi, substituen pada 1., 1-,
'> dan stereokimia pada 1.. &nKersi konfigurasi dapat
menurunkan aktiKitas. *osisi 1. cukup penting : epimerisasi
dari G ke C aktiKitas Q-7(.77 @ lipat$, dan hidrolisis ester ke
asam e@: benzoilekgonin$ QH3577 kali lipat. 2elompok
metil pada ester dapat diganti dengan subtituen lain e@:
fenil atau benzil$ secara relatif efek sedikit berbeda.
*enggantian kelompok '>(metil dengan subtituen laine@:
alkil kecil/benzil$ berpengaruh negatif kecil pada aktiKitas,
di mana Ruaternisasi atau asilasi dari norkokain$ QaktiKitas
--(333 @ lipat..
Mekanisme aksi amfetamin-kokain
( Amfetamin secara tidak langsung bekerja sebagai agonis
dopaminergik dan agonis noradrenergik yang
menyebabkan peningkatan konsentrasi neurotransmiter
di sinap. amfetamin meningkatkan pelepasan dopamin
dan lebih lanjut mencegah ambilan kembali dopamin ke
ujung presinaptik.
( 2okain memblok ambilan kembali norefinefrin,
serotonin, dan dopamin. 2okain mengikat protein
transport dan memblok ambilan kembali dopamin di
presinaptik.
:. DESIGNER DRUG
Merupakan analog obat terkontrol.
*engembangan struktur sebagai hasil penerapan "A9s
terhadapobat yang disalahgunakan yang
dilakukansecaragelap illegal$
dengantujuanpenyalahgunaanobat.
Hal yang paling mengkha0atirkan mengenai designer
drug adalah hampir semua jenis nya tidak pernah
dilakukan pengujian kontrol klinis, toksisitas dan efek
jangka panjangnya masih sedikit diketahui, dan karena
tenaga medis juga tidak familiar. "ituasinya menjadi
makin buruk karena tersedianya websites yang sangat
luas menggambarkan agen(agen tersebut terhadap orang
yang berpotensi menyalahgunakannya.
1ontoh J
a. 1AT atau Methcathinone, ditemukan di pasar gelap
Amerika. Metkatinon adalah analog '(monometil dari
katinon. Metkatinon yang diperoleh dari oksidasi
ephedrine merupakan obat stimulant sistim saraf pusat
yang poten seperti metamphetamin.
Agenstimulan :6(methylaminore@, bentuk alkilasi dari
stimulant aminore@ yang mengandung dua pusat atom
kiral, memilikiempat isomer optik. 2eempat isomer ini
aktiKitasnyamirip dengan amphetamine. &somer trans(
6",5"$ menjadi yang paling aktif, memiliki potensi yang
sedikit lebih besar dari D$(amphetamine nya sendiri.
Aksi perilaku dari phenylisoprophylamines dapat
digambarkan oleh diagram Senn
"eperti yang digambarkan pada gambar tersebut, tiga
tipe mekanisme aksi yaitu halusinogen klasik (H), stimulan
(S) dan *MMA *$. 2arena M#MA memiliki aktiKitas
seperti *MMA dan D$(amphetamine, hal tersebut dapat
digambarkan dengan intersect 2. "eperti yang telah
dijelaskan sebelumnya, 9,(($(M#A adalah halusinogen, dan
"(D$( M#A adalah stimulan. 2edua isomer memiliki
aktiKitas seperti *MMA. #emikian 9(($(M#A digambarkan
oleh ntersect !. "edangkan "(D$(M#A digambarkan oleh
ntersect 2. #aerah bayangan menggambarkan mekanisme
kerja dari L$(M#A. Menggunakan sistem klasifikasi ini,
memungkinkan untuk mengklasifikasikan beberapa
phenilisopropilamin menjadi satu atau lebih katagori. !ebih
jauh lagi, tidak ada alasan untuk merugikan bah0a
klasifikasi ini terbatas hanya pada phenilisopropilamin.
Terdapat bukti bah0a indolalkilamin juga diklasifiaksikan
dengan cara yang sama. "ebagai contoh, "(D$(a()tT
menghasilkan efek seperti #=M( dan *MMA(, tapi bukan
efek seperti D$(amfetamin, sedangkan 9(($a()tT
menghasilkan efek seperti D$(amfetamin dan *MMA, tapi
tidak seperti #=M.
7. PLASTISITAS NEURONAL DAN
PENYALAHGUNAAN
*elepasan neurotransmiter dari terminal presinaptik
menghasilkan aktiKasi reseptor neurostransmiter di post
sinaptik yang kemudian dapat membentuk mekanisme
kompleks efektor. Melalui modulasi jalur post sinaptik,
status neuron dapat berubah seperti neuron menjadi lebih
atau kurang responsif terhadap neurotransmiter. *roses ini
menunjukan sebagai fungsi plastisitas. "alah satu dari
penemuan baru(baru ini yang paling menakjubkan dengan
implikasi untuk penanganan penyalahgunaan obat dan juga
penyakit neuropsikiatrik yang lain$ melibatkan regulasi
#A9**(-., yaitu sebuah integrator sinyal intraseluler.
&nteraksi dopamin pada reseptor seperti #3 #3/#5$
mengaktifkan adenilat siklase, yang meningkatkan leKel
cAM* siklik adenosin monofosfat$, kemudian dapat
meregulasi fosforilasi #A9**(-. dopamin dan cAM*
fosfoprotein teregulasi -. k#a$ melalui protein kinase A
*2A$. &nteraksi dopamin pada reseptor #. #./#-/#6,
yang secara negatif berpasangan dengan cAM*$ memiliki
efek yang berla0anan dengan aktiKasi reseptor #3.
%osforilasi dari residu asam amino spesifik treonin-6$,
diinduksi oleh #3 agonis, mengkonKersi #A9**(-.
menjadi inhibitor dari protein fosfatase (3 **(3$, kemudian
ketika difosforilasi pada Thr-6, #A9**(-. berperan sebagai
amplifier *2A yang termediasi sinyal melalui
kemampuannya dalam menghambat **(3. Aksi dari
#A9**(-. juga bisa dimodulasi oleh fosforilasi atau
defosforilasi$ dari Thr:5. AktiKasi reseptor #3 menurunkan
status fosforilasi #A9**(-. pada Thr:5 melalui proses
yang melibatkan aktiKasi **(.A$, ini tidak menghambat
fosforilasi dari Thr-6 melalui *2A. Hasilnya merupakan
sinyal dopaminergik yang potensial. *2A dan **3
meregulasikan status fosforilasi protein efektor neuronal.
#A9*(-. dapat difosforilasi pada serine3-: "er3-:$ dan
fosforilasi ini menurunkan rasio defosforilasi Thr-6.
"erotonin menyebabkan peningkatan fosforilasi
Thr-6 melalui aktiKasi reseptor 5(HT6 dan 5HT; yang
secara positif berpasangan dengan cAM*$ dan "er3-:
melalui aktiKasi reseptor 5HT. yang diberpasangan dengan
fosfolipase 1$, dan penurunan fosforilase Thr:5 melalu
aktiKasi reseptor 5HT6 dan 5HT;. 2arena sebab itu,
serotonin menghambat **(3 melalui mekanisme sinergis.
9eseptor lain yang mungkin memodulasi #A9**(-.
termasuk glutamat, TA,A, adenosin, nitrat oksida, dan
reseptor opiod. =leh sebab itu, telah dispekulasikan
beberapa penyalahgunaan obat, termasuk amfetamin,
metamfetamin, kokain, kafein, dan opioid morfin$, nikotin,
dan etanol melibatkan mekanisme #A9**(-., lebih jauh
lagi, agen seeprti antidepresan, antipsikotik, dan
antiparkinson telah menunjukan pengaruh fosforilasi
#A9**(-..