Mieloperoksidase pada

Penderita Infark Miokard Akut

Rampengan Starry Homentar* Kalim Hr** Karo-Karo Srn* Soerianata Sr**
Harimurti GMr** Rahayoe AU**
*Departemen
Kardiologi dan Kedokteran Vaskula4 Fakultas Kedokteran,
Universitas Sam Ratulangi FSUD Prof dr Kandou, Manado
**Deltarlemm
Kardiologi dcn Kedokteran Vaskular, Fakultas Kedokleran
(Jniversitas
Indonesia,
PisatJait*ig Nasioial Flarapon Kita, Jakaita
Abstrak: Proses peradangan berhubungan dengan terbentuknya ptakyang rentan mengalami
ruptuti yang tidak saja menyebabkan aktivasi pembekuan darah, tetapijuga terjadinya aktivasi
leukosit polimorfonuklear (PlufN). Mieloperoksidase
WO),
adalah suatu hemoprotein yang
diekspresikan oteh PMN dan disekresi selama proses aktivasi. Di antara prediktor utami
kejadian kardiovaskular (m$or adverse cardiovascular events, MACE) yang telah diketahui
secara luas sejak tama, misalrcya hs-CRP dan Troponin
T
belum diketahui apakah MPO juga
dapifi meniadi predilctot progioiis pasien infa/k nxiokatd akut (IMA). Penelitian ini ditujukan
untuk mengevaluasi nilai predilcsi MPO dibandingkan dengan hs-CRP dan Troponin T sebagai
predilrlor |v{ACE pada pasien 1A44. Suatu penelitian kohort prospektif dilakuknn mulai April
sampai Juni 2006 di Unit Gawat Darurat Pusat Jantang Nasional Harapan Kita (PJNHK),
Jakarta. Kadar serumMPo, hs-CRZ dan troponin T dinilai pada 93 pasienIA.[A. Datakematian,
infark ulangan, angina, revaskularisasi, dan gagal jantung
dikuwputkarc setaii lnasa
follow-up.
Patient dengan kadar serum MPo >204,9 ptg/L memiliki risiko kej
kerdiovaskularyang lebihtinggi (I{R6,8; 95%CI 3,4-13,6; p<0.001). Mpo memiliki sensiti
83,1% dan spesifisitas 82,4%, dengan demikian merupakan prediktor yang lebih kuat
dibandingkan Troponin T (sensitivitas 59,8% dan spesifisitas 71,6%a) maupun hs-CRp
(sensitivitas 48,5% dan spesifisitas 46,1%o). Pada pasien IMA, kadar serum Mpo dapat
memprediksi terjadinya MACE di masa mendatang.
Kata kunci: infark miokard akut, in/lamasi, kejadian kardiovaskulari mieloperoksidase, prog-
nosis
Maj Kedold Indon, Volum: 59, Nomor: 3, l'4,arct 2OO9
Mieloperoksidase pada Penderita Infark Miokard Akut
Myeloperoxidase in Patients with Acute Myocardial Infarction
Rampengan Starry Homenta,* Kalim H,** Karo-Karo S,** Soerianata S,**
Harimurti GM,** Rahayoe AU**
*Cardiology
and Varcalar Medicine Departmefit, Faeulty of Medicine,
University of Sam Ratulangi, ProJ'Dr Kandou Hospital, Manado
**Cardiology
and Vascular Medicine Department, Faeulty of Medicine, University of Indonesia,
Harapan Kita, National Cardiovascular Center, Jakarta
Abstrak: Inflammation has been linked n all stages of ihe development ofwhterable plaque which
not only causes platelet aclivation but also proceeded by activation ofpolynorphonucleat neutro-
phils (PMNs). Myeloperoxidase (MPO), a hemoprotein etpressed by PMNs and secreted durircg
activatid. Awn! prediitors af majar adverse cardiovasculal evenx
lluIACE)
that have beett
widely used and lmowt, such as hs-CRP and Troponin
T
it is still unbtown whether A..[PO also
provides prognostic information in patients with acute myocardial infarction (AMI)- This study
was aimed to evaluate the predictive value of MPO and to compme MPO with hs-CRP and
Troponin T as predictor ofMACE in patients with AMI. A prospective cohort study was conducted
from
Apil to June 2006 at the emergmcy deparhnent of Harapan Kita, National Cardiovascular
Centre (HK-NCVC), Jakarta. MPO, hs-CRP, and troponin T serum levels were assessed in 93
patients withAMI. Data an dgath, re=infarctians, angina, retascularization, and heafifail*re was
collected during 6 months offollow-up. Patients with MPO seruu level >204,9ig/l had inoeased
risk of cardiovascular events (HR6.76; 95o/oCI 3.37-13.56, p<0.001). MPO (sensitivity 83.1%;
specificity 82.4%0) was a stronger independent predictorfor subsequent cardiovascular events
than Troponin T (sensitivily 59.8%; specificity 71.6%o) and hs-CW (sensitivity 48.5ok; specfficigt
46.1%o). In patients with AMI, MPO serum levels powerfully predicted an increased risk
for
ntbsequent ccrdiovascular eeents.
Key words: acute myaeardial iffiretion, cardiovaseulm evmts, inflamation, myeloperoxidase,
prognosis
Pendahuluan
Aterosklerosis adalah perryakit pada bagian muskuler
arteri yang ditandai oleh disfungsi erdotel, inflamasi vaskular
dan adanya penirnbunan lipid, kolesterol serta debris seluler
dalam tnika intima dinding pembuluh darah. Penimbunan
ini menyebabkan pembentukan plak, remode lling vaskaler,
obstruksi lumen akut dankronilq abnormalilas aliran darah
dan berkurangnya suplai oksigen ke organ target.l
Proses inflamasi
terjadi dalam setiap tahap
plak atefoisklerosiS'? dan xngat menlipnganfui *abj plak.
me
mengalami ruptor dengan komplikasi
dgkrnanplak
trombus dan
sebagai
emboli yang berakibat terjadinya miokard.3,a
yang
Pembentukan plak aterosklerosis inding pembuluh
koyak.zl2-ta Selain
darah yang merupakan proses i amasi tidak saja
juga
berperan terhadap disfirngsi
menyebabkan percepatan peni ateroma tetapi
juga
disertai aktivasi leukosit
poli (PMN).+?
Melalui penelitian secara in didapatkan bahwa
lekosit mempengaruhi stabilitas plak
92
mieloperoksidase (MPO) pada pasien Sindroma Koroner
Akut (SKA).3'aMieloperoksidase adalah suatu enzim yang
terdiri dari hemoprotein dan dihasilkan oleh lekosittenrtama
monosit dan neutrofi l3'8-
i0
serla beberapa subtipe makrofag
di
jaringan.2'tqtt
Sintesis MPO dimulai pada saat diferensiasi
mieloid dalam sumsum tulangs yang disimpan dalam granula
rtaurophilic lekcr,rtdan nanfirrya dilepaskanke dalilm sirkulasi
bila terjadi aktivasi lekosit akibat proses inflamasi sebagai
dari mekanisme pertahanan tubuh .2,4'8Ja'n
proses inflamasi, MPO bereaksi dengan
asam klorida dan hidrogen peroksida (H,OJ
yang menghasilkan asam hipoklorida
ilan plak sehingga mudah
ilanplabMPO
menjadibentuk aterogenih disfirngsi HDL, disfungsi miokard
dan abnormalitas remode llin g ventrikel ssudah
TMA.'"8'tt'tu
Wta et alt5 merlemukan bahwa kadar MPO merupakan
preditlor kuat disfungsi endotel melalui penelitian
flow
me -
adanyasekresi
Maj Kedokt 59, Nomor: 3, M.arct 2$Q9
Mieloperoksidase pada Penderita Infark Miokard Akul
diated dilatasi arteri brakialis dibandingkan dengan kadar
MPO dalam sirkulasi. Sedangkan Brennan el al4 menge-
mukakanbahwa pada penderita nyeri dada akut yangdatang
ke unit gawat darurat, kadar MPO dalam sirkulasi berpotensi
sebagai predik;tor adanya ketidakstabilan plak yang berisiko
mengalami infark miokard di kemudian tnri.4't2
Zhang et aF melal'ui penelitian kasus kontrol me-
nemukan adanya hubungan anfara peningkatan kadar MPO
dengan risiko Penyakit Jantung Koroner
@JK).
Penemuan
ini mendukung peran MPO sebagai penanda inflamasi pada
PJK. Pada pasien Infark Miokard Akut (IMA) terjadi
pembentukan plak tidak stabil dan mudah koyak yang
sewaktu-waktu dapat ruptur membentuk trombus dan
mengakibatkan kematian mendadak.
r7,r8B
aTdus et aP mene-
mukan bahwa pasien SKA yang kadar MPO-nya meningkat
berisiko tinggi mengalami kejadian kardiovaskular (maj or
adverse cardiwascular evenr, MACE) dikemudian hari. I{al
ini dibuktikan dengantingginya insidens kematian dan infark
miokard ulangan yang ditemukan dalam kurun waknr 30 hari
sampai 6 bulan.3 Pada pasien nyeri dada akut tanpadisertai
bukti pada gambamn EKG serta kadar CRP, walaupun CKMB
dan troponin T rendah atau tidak terdeteksi, tetapi terdapat
pemnglatankadx MPO, maka pasien ini didapati berisiko
tinggi mengalami kejadia n katdiovaskulat
3s'1s20
Peningkatan CKMB dan troponin T dalam darah terjadi
4-6 jam
sesudah serangan WlA2t,22 sedangkan hs-CRP
meningkat dalam waktii 6 jam
sesuilah ssrangan'{trIL\.z3,u
Peningkatan MPO dalam darah terjadi lebih dini, yaitu dalam
waktu 2
jam
sesudah serangan IMA.a Berteda dengan tropo-
ninT, CKMB, danhs-CRP" MPO dapat mengidentifikasilebih
dini pasien yangberisiko mengalami kejadiqg
di kemudian hari tanpa pada adanya bukti
nekrosis mi0kard.2526 tidak memerlukan
pemeriksaan seperti halnya CKMB dantopo-
ninTyang pemeriksaanulanganbiladidapatkar
hasil awal pemeriksaan pada pasisn lp6.tztt
saat ini, belum ada penelitian tentang kadar
MPO pasien IMA serta titik potongnya dalam
akurasinya, misalnya troponin T dan hs-CRP, dalam
mempi,ediksi kejadiim kardiovaskrilat pada pasien IMA.
Mmde
Penelitian ini merupakan studi kohort prospektifpasien
IMA yang datang di unit gawat darurat (UGD) Pusat Jantung
Nasional Harapan Kita (PJNHK),Iakarta, selama periode
April-Juni 2006. Pasiendipantau selana 6bulanuntukmelihat
kali yang datang di UGD PJNHK dalam waktu 24jam
onset serangan dan bersedia mengikuti penelitian
dengan ii informed cansent. Kriteria eksklusi meliputi
p,a$en AP S/APTS, atalu iw ayat gagaljantung
sebelumnya; pasien dengan keadaan alergi akut, asma
bronkial dalam serangan, trauma akut, keganasan/kanker:
serta pasien yang mendapatkan tindakan revaskularisasi
elektif (PICA/CABG) selama periode pengamatan.
Sampel diambil dari populast s?,cara" consecutive sam-
pling" yaitu pasien yang memenuhi kriteria penelitian
diikutsertakan sanpai tercapaijmlahsampel yang diperlukan.
Pada semua responden dilakukan anamnesis, pemeriksaan
fi sib pemeriksaan elekeokardiografi
,
serta pemeriksaan erzim
jantung
rutin (CKMB, troponin T), MPO, hs-CRP,
laboratorium rutin ilan profi1 lipidpuasa.
Sampel darah untuk pemeriksaan MPO dan hs-CRP
dianbil bersamaan dengan sampel untuk pemeriksaan
laboratorium dan enztm
jarrtungnrtin
Eada
saat pasien masuk
UGD. Dilakukan pengukuran tekanan darah, tinggi badan
dan beratbadan. Indeks massa tubuh dihitung berdasarkan
rumus Broca BB/(TB)'?dengan satuan kgftn?. Semua faktor
risiko tradisional PJK dicatat. Follow up pasien dilakukan
berkala setiap bulan melalui telepon dan kunjungan pasien
ke poliklinik selama periode pengamatan. Kejadian kar-
diovaskular yang dicatat adalah bila pasien mengalami rawat
fl ang selama periode pengamatan.
P emet iks aan Ka dat Mleloper oksi das e
Sampel darahvena diambil sebarryak 7 cc di daerahvena
antekubiti dengan menggunakan Vacutainer Brand Blood
Collection Sets tanpa zat ani pembeku. Darah dibiarkan
membeku selama 1-2
jam
dalam suhu mangan (18-25'Q lalu
dipisahkan dari serum dengan sentrifugasi sebanyak 1000-
1300x selama 10 menit dalam suhu nrangan. Senrm kemudian
diolah sesuai prosedur standarpemeriksaan ELISA dengan
dari MERCODIAAB (10-1 17 64I) di Laboratorium
. Konsentrasi mieloperoksidase dalam serum di-
nganmenggunakan nilai satuan pg&.
Pemeriksaan hs-CRP
Pemeriksaan
chemiluminescenl
dilakukan dengan metode
sedang; hs-CRP >3,0
PJK.7
risiko tinggi terhadap
Pemeriksaan Kadar Troponin T
Pemeriksaan kadar troponin T di sesuaiprosedur
standar pemeriksaan ELISA dengan alat 1010 dax
reagen dari Boehringer Mannheim. troponinT
<0,1
nglml dikategorikan risiko rendah
dikategorikan risiko tinggi.
t5
20,1 nglmI-
Follow up
Pengamatan dilakukan selama perawatan di mmah sakit
dan sampai 6 bulan sejak penderita datatg ke PJNHK dan
DPC/Immulite dan alat
kejadian kardiovaskular. Selain itu, perlu
Immulite 2000 NR. i hs-CRP dalam serum
ndingkan sensitivitas dan spesitivitas MPO dinyatakan dalam satuan
;
kadar hs-CRP
<1,0
di-
kadarenzimjantungyang sudahdiketahui kategorikanrisikorenda[hs-CRP 3,0 dikategorikan risiko
Maj Kedokt Indon, Nomor; 3, Maret 2009
Mieloperoksidase pada Penderita Infark Miokard Akut
kontrol di poliklinik. IIal yang dieatat adalah reinfarlg angha
berulang, revaskularisasi urgensi, gagal jantung
dan
kemafiarL
Analisis Data
Data kategorikal dinyatakan dalam
jumlah (n) dan
persentase (7o), dan data kontiryu dinyatakan dalam tabel
distribusi, nilai rerata serta simpang baku. Dari data yang
diperoleh dilakukan pengelompokan pasien berdasarkan
MACE dan non MACE. Perbedaan anlara kedua kelompok
dianalisis dengan / test (2-tailed) atau Mann-\i/hitney wftitk
variabel numerik danPearson chi-square test atau Fisher
exqct te st vntukvariabel kategorik. Beftagai variabel perancu
dianalisis dan wriabel dengan nilai p <0.25 akan dimasuldon
dalam analisis multivariat dengan metode cox regression.
Analisis kurva ROC digunakan untuk mendapatkan titik
potong MPO yaqg aka$ memberikan nilai prediksi ertinggi
dalam stratifikasi pasien IMA yang berisiko mengalami
Tabel 1,
MACE. Cox proportional-hazards regression model
digunakan untuk memperkirakan hazard ratio ieqadinya
MACE. Kurva Kaplan Meier dibuat untuk menunjukkan
harapan hidup selama 6 bulan pengamatan antara kelompok
dengan kadar MPO yang tinggi dan yang rendah. Ilasil
penelitian dikatakan bermakna bila p<0,05. Semua analisis
dilalcukan dengan menggunakan perangkat komputer SPSS
13.00 (SPSS.Inc) dan STATA7.0.
Hasil
Selama periodeApril sampai Juni 2006 secarakonsekutif
didapatkan 93 pasien IMA yang memenuhi kriteria inklusi
penelitia4 yang terdiri dari 45 pNren(48,4YQ STEMI dan 48
psien (5 1,6%) NST'EMI. Karakteristik reqponden penelitian
dapat dilihat pada Tabel 1. Terdapat 59 pasien (63 .4Vo)yane
mengalami MACE dan 34 pasien (36,6Vo) yang tidak
mengalami MACE (non
MACE). Tidak ada pasien yang
hilang dalam peidefollow up. Ditemttkanperbedaan usia,
Sebaran Responden Berdasarkan Karakteristik Demografi, Faktor Rislko, Hasil Pemeriksaan Labo-
ratorium, Pengobatan, dan Kejadian Kardiovaskrlar (MACE)
Deksripsi KeJadian Kardiovaskular (MACE)
MACE (n:59) NonMACE (n:34)
Demografi
Jenis kelamin pria (n;
o/o)
7 3 (77
,4)
Usia (rerata
-
SD) 55,2!9.7
> 65 tahun (q %) 14 (15,1)
Indeks massa tubuh (n;
oZ)
Otresitas (> 30 kg/m'z) 8 (8,6)
Overweight (25-30 kglmt) 41 (44,1)
Faktor Rlsiko (n;
o/o)
Merokok 51 (54,8i
Hipertensi 55 (59.I)
Diabetes melitus 27 (29,0)
Dislipidemia 40 (43,0)
Menopause 9 (42,9)
Riwayat keluarga 28 (30,1)
Pemeriksaan Laboratorium (rerata + SD)
Hemoglobin 14,4+1,7
Hematokrit 42,A+6,2
MPO (ugll) 284,6*175,03
Hs-CRP (mg/l) 13,8+18,0
Troponin T (nglml) 0,8+1,6
Lerkorit 11,6J.4,6
CKMB (mgldl) 42,A+43,6
Kolesterol total (mgldl) 2A8,8+44,3
Kolesterol LDL (mgldl) 147,1+34,9
Kslqsterol HDL (mgldl) 38,0+10,3.
Trigliserida (mgldl) 188,8+103,2
Gula darah sewakh.r/ cDS (mg/dl) 178,7+84,1
Pngobn-tnn (n;
"h)
ACE-inhibitor
Clopidogrel
Beta bloker
l{itrat
Statin
57 (6r,3)
58 (62,4)
67 (72,0)
83 (89,2)
e0 (96,8)
45 (76,3)
57,4+9,4
12
Qas)
6 (10,2)
26 (44,1)
32 (s4,2)
32 (s4,2)
t7 (28,4)
28 (47,s)
7 (tr,e)
20 (33,9)
14,5+1,7
42,8+7,4
59, l+163,8
12,8+17,4
0,8+1,4
11,7+5,0
41,1+36,7
211,9+41,8
154,5+31,3
35,1+10,9
191,9+96,9
I 84,0+90,6
36 (6r,0)
36 (61,0)
42
{'1r,2)
s3
{89,4}
s7 (96,6)
27 (7e,4)
52,1t9,5
2 (5,e)
2 (s,e)
l5 (44,1)
!e
(51,e)
23 (67.6)
l0 (29,4)
t2 (3s,3)
2 (5,e)
8 (23,5)
14,7+1,7
43,4+4,1
15 5,4a 105,5
15,6+19,1
0,7+1,9
ll,3+3,9
44,2+54,2
203,5+48,6
134,3+37,6
41,9+8,1
183,4+1 15,5
t09,6+71,7
21 (61,8)
22 (64,7)
25
{'r3,5)
30 (85,2)
33 (97,r)
0,652
0,027
0,009
0,'162
0,666
a,696
0,806
0,360
8,269
0,32e
a,265
4,252
<0,001
0,538
0,013
0,665
0,693
4,489
0,019
0,403
4,941
0,461
0,763
0,783
0,524
o,907
0,767
Maj Kedold Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2809
Mielaperoksidase pada Penderita Infark Miokard Akut
kadar serum MPO dan Troponin T serta kadar kolesterol
LDL dan IIDL yang bermakna antara kelompok MACE dan
nonMACE (p<0.05).
Kadar lvIP.O 2A4,9 pgfl merupakan nilai potong yang
memberikan nilai prediksi tertinggi te{adi atau tidakny2t
MACE (tabel 2) sehingga kadar MPO 204,9
1t
gll Cltgutakan
sebagai nilai potong. Area under curve (c statistic) lvtrO
sebesar 86,9yomerupakan kenurmprum diskriminasi MPO
yang paling besar.
Tabel 2. Sensitivitas dan Spesifisitas Nilai Potong MPO
Variabel
Tabel 4. Analisis Multivariat Prediktor MACE
Variabel HR 9So/o Cl
Usia >65 tahun
MPO tinggi
2,69
6,76
1,40-5,16 0,003
3,37-13,56 <0,001
Nilal
potong
Sensiti- Spesifi-
vitas (9o) sitas(o/o)
Area under
cume (o/o)
PadaTabelitampakbahu,alsjadiiankardioltiskularyang
terbanyakditemukan adalah anginaberulang, yaitu 28 kazus
(47,4Yo).
Tabel 5. Sebaran Responden Berdasarkan Kejadian Kardio-
vaskular yang Dialami (N=59)
Jenis Kejadian Kardiovaskular Frekuensi (n;
o/o)
MPo (pell) 204,9 83, 1 82,4 86,9
Pada tabel 3 berdasarkan hasil analisis usia, MPO, hs-
CRP dan Troponin T sebagai variable kategorik dengan
kejadian kardiovaskular diperoleh bahwa usi4 MPO dan
Troponin T memiliki hubungan yang bermakna dengan
kejadian kardiovaskular (p<0,05). Sedangkan hs-CRP tidak
menur{ukkan hubungan yang bermakna dengan kejadian
kardiovaskular (p>0,05).
Perbandingan akurasi MPO, hs-CRP dan Troponin T
sebagaiprediktorMACE
Angina berulang
Revaskufui'iisa*i rlr gensi
Reinfark
Gagal Jantung
Meninggal
28 (47,5)
B
Q2,A)
6 (r0,2)
3 (5,1)
e (15,3)
Tabel 3. AnaHsis Hubungan Usia, MPO, hs-CRP ilan Troponin T dengan MACE
Variahel MACE (n:59) Non MACE (n=34) HR 95
o/o
Cl
Usia
>65 tahun
<65 tahun
MPO
Tinggi
Q
208.4 ugfi)
Rendah (< 2A8.4 ug/l)
Hs-CRP
Tinggi (>3 mel1)
Sedang (1-3 mfl)
Rendah (<l mfl)
Trtrporrja T
Tinggi ()0.1 nglml)
Rendah (<0.1 nglml)
t2 (20,3)
47 (79,7)
49 (89,1)
10 (16,9)
27
{45,8)
24
$4,7)
8 (13,5)
30 (50,8)
2e (49,2)
2 (s,e)
32 (e4,t)
6 (1't,6)
28 (82,4)
19 (55,9)
12 (35,3)
3 (8,8)
r0
{29,4)
24
Qa.6)
2,4
6,5
0,9
1,25-4,51 0,010
3,24-12,95 <0,001
0,61-r,t9 0,533
1,9 1,15-3,21 0,013
Dari analisis univariat (Tabel I dan 3) diperolehusia,
kadar MPO tinggi dan Troponin T tinggi serta kolesterol
LDL dan kolesterol HDL
jugaberhubungan
dengan kejadian
kardiovaskular dengan filai p<A,250. Melalui analisis
multivariat (Iabel 4), MPO merupakan prediktor independen
terkuat kejadian kardiovaskular (l{R 6,8; 95o/ocl3
,4-13,6;
p<q,001), k4rena usia
jug4
terpilih dalam madel akhir dan
menunjukkan hubungan yangberrnakna tetapi nilai HRnya
lebih rendah dibandingkan MPO.
Berdamrkan kurva ROC ketiga penanda (MPO, hs-CRP
dan troponin T) pada Gambar 1 serta perbandingan
sensitivitas dan spesifisitas pada Tabel 6, tampak bahwa
MPO memiliki tingkat akurasi yang lebih tinggi dari hs-CRF
dan troponin T dalam memprediki kejadian kardiovaskular.
Berdasarkan analisis kesintasan dengan kurva Kaplan
Meier
Grafik
2),
diketahui bahwa $cara
gatistik
kadar MPO
(uji log rark, p<0.001) dan Troponin T (uji log rank, p=
0.0 I 1) memitki hubungan yangbermakna dengian terjadirya
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009 95
Mieloperoksidase pada Penderita Infark Miokard Akut
/"2
ti
'5
=
Lso
o
g)
-:-*L*"o
tt
HscRP
o
tr6
MPO (pgll) 83,1
hs-CRP (mg/L) 48,5
Troponin T (ng/mL) 59,8
Gambar l. Kumr Receiver Oper*ing Charaderistir (ROC) untuk
Seluruh Penanda
Tabel 6. Sensitivitas dan Spesifisitas MPO, hs-CRP dan Tropo
nin T dalam memprediksi MACE
Varlabel Sensiti- Spesifi- Area di bawah
vitas (%) sitas (9zo) kurva ROC (o/o)
Survival Kaplan-lihier berdasarkan nilai MPO-ROC
K
1.0
U
il
Clasihcation ofMPo
eording to RoC
Cwe
..i1 :r01s
-l-l
> zoas
ui Log Ent xr; e{.001
1&
wArtu {HAR)
050jm
wAr$u lHrRrl
Lfl Logdrd( )e M&m bCRP; H.56
Uii Ld* ) Hish hrCRP; H.525
Gambar 2. Survival Pasien Berdasarkan Kadar MPO, hs-
CRP dan Troponin T
tidak mengalami MACE (non MACE) menunjukkan
pe$edaan usia, kadar serumMPO, dan Troponin T serta
kadarkolesterol LDL dan HDL yang hrmakna
G{.05).
Brennan et ala melaporkan adanya perbedaan yang
bermakna kadar MPO dan Troponin T, usia ser[a riwayat
86,9
46,4
69,0
kejadian kardiovaskular selama pengamatan 6 bulan (180
hari). Sebalikny4 hs-CRP tidak menunjukka hubunganyang
bermakna dengan kejadian kardiovaskular selama penga-
matan 6 bulan. Kesintasan pasien yang memiliki kadar hs-
CRP yang rendah tidak berbeda bermakna dibandingkan
dengan pasien yang memiliki kadar hs-CRP yang sedang
(p=0.536 dengan uji log rank). Nilai titik potong MPO yang
digunakan sesuai kuwa ROC: MPO dibagi alas duakelompok
yaitu kelompok risiko rendah (<204,9 pg&) dan kelompok
risiko tinggi
eZA4,9
pg&); hs-CRP ditagi atas 3 kategori,
yaitu risiko tings (>3 mg[L), risiko sedang (l-3 mglL) dart.
risiko rendah (<l mg/L). Troponin T dibagi ke dalam dua
kelompot yaitu risiko tinggi
@}p{ml)
danisil<arsdah
(<0,1nglml).
Iliskusi
Penelitian ini dilakukan untuk membuktikan bahwa MPO
dapat digunakan sebagai prediktor kejadian kardiovaskular
padapasien IMA. Beberapa penelitian berhasil menunjukkan
bahwa MPO merupakan prediktor independen yang kuat
dalam monprediksi kejdian kardiovaslsrlar pada pasien nyeri
dada akut dan SKA,3,4 namun sampai saat ini belum ada
penelitian yang mempelajari nitai prediktilMPO terhadap
kejadian kardiovaskular (MACE) pada pasien IMA.
Penelitian ini menrpakan sflrdi kohort prospektif yang
mengamati kejadian MACE selama 6 bulan pada kelompok
pasien IMA. Kelompok pasien yang mengalami dan yang
96
82,4
46,1
71,6
Maj Kedokt Indon, Volurn: 59, Nomor: 3, Maret 2009
Mieloperoksidase pada Penderita Infark Miokard Akut
hiperlipidemia anlara pasien nyei dadayangmene4lami dan
yangtidak mengalamiMACE (p<0.01). Selain ifurYrtaet alts
juga
mendapatkan adanya hubungan yang bermakna antara
peningkatan kadar MPO dengan bertambahnya usia,
peningkatan kolesterol HDL dan riwayat hiperkolesterolemia
(p<0.001).
Padapenelitian ini insidens MACE masih tetap tinggi
walaupun semua pasien sudah diterapi sesuai dengan
protokol standar saat masuk rumah sakit. Penggunaan statin
dalam penelitian ini lebihbanyak dibandingkan nitrat, beta
bloket, clopidogel dan ACE Inhibitor (ACEIs). Meskipirn
statin diketahui dapat menurunkan aktivitasMPO25 namun
pada kenyataannya pasien yang mendapat statin cukup
banyak yang mengalami MACE. Hal yang sama
juga
dikemukakan olehZhanget al.s%ta et alt5
juga
menemukan
kadar MPO yang tinggi padapasienyang mendapat terapi
statin, ACE Inhibitor dan aspirin. Hal ini dapat disebabkan
oleh kurangnya dosis obat yang diberikan, ketidakpatuhan
pasien untuk datang kontrol atau dalam minum obat,
perbedaan pola hidup, kesenjangan edukasi maupun adanya
perbedaan respons masing-masing pasien terhadap berbagai
jenis
dan dosis terapi yang diberikan.ls
Selama pengamatan 6 bulan, ditemukan kejadian
kardiovaskul ar y ang lebih banyak pada pria. yaitu 45 kasus
(76,37$ dibandingkan denganwanitayaitu 14 kasus (23,7W.
Brennan et al (dikutip dari Hazen)l2 menemukan perbedaan
kadarMPO pada piia (112,5-37 6,4 pMf) danwanita (97,3 -331,6
pM) yang menyebabkan perbedaan risiko mengalami kejadian
kardiovaskular.
Perbedaan kadar MPO arLtara pria dan wanita yang
mengalami kejadian kardiovaskular
juga
dikemukakan oleh
Reynolds et al.3 yang diduga berhubungan dengan per-
bedaan genotip pada ikatan estrogen dan reseptornya di
lokus -4634.. Dugaan lainadalahterdapatnya peran esfta-
diol sebagai substrat dalam proses degramrlasi neutrofil yang
menurunkan aktivitas MPO pada wanita. Namun, untuk
membuktikan adanya hubungan genotip dengan kadar MPO
masih diperlukan penelitian lebih lanjut.
12
Dari penelitian ini didapatkan nilai rerata kadar MPO
secara keseluruhan pada pasien IMA adalah 284,6 + 175-0
pgll. Pada penelitianyang dilakukan oleh Kaniawati2o di In-
donesia, didapatkan nil ai rerutakadar MPO pada orang nor-
mal adal.ah 60
J 117,6 ltgll
rtiloi.ini l$ih rerdah dari kelompok
pasien dengan IMA.
Berdasarkan pengelompokkan ada tidaknya kejadian
MACE, didapatkan nilai reralakadarM$ 359,1+163,8 ygfl-
padakelompok pasien dengan MACE dan 155,4 +1A5,5
ltglL
pada kelompok pasien non MACE
C)<0,00
I
)
. Brenrwrt et ala
juga
mendapatkan kadar MPO yang lebih tinggi pada pasien
dengan MACE dibanding dengan pasien yang tidak
mengalami MACE (29L+32 vs 159141 pM, p<0,001).
Tingg1nya kadar MPO dalam sirkulasi pada pasien yang
mengalami MACE menunjukkan bahwa MPO dapat
digrrnakan sebagai prediktor terhadap peningkatan risiko
MaJ Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009
kejadian kardiovaskular ulangan dalam waktu 6 bulan.
Dari kurva ROC didapatkan titik potong MPO sebesar
244,9 igl dimana pasien dengan kadar lvPO >204,9 pglL
berisiko tinggi mengalami MACE. Baldus e/ a/ mendapatkan
titik potong MPO >350
ltglL
padapasien SKA sedangkan
Brennan et al mendapatkan
2198
pM pada pasien nyeri dada
akut.3,4 Adanya perbedaan nilai titik potong MPO yang
didapatkan pada penelitian ini dibandingkan penelitian-
penelitian lainnya diduga berhubungan dengan perbedaan
faktor raslgenetik yang turut berperan. Nikpoor et alto
rnengemukakanbahwa adimya polimorftsme 463 Gl Apada
gen MPO yang akan mempengaruhi risiko terjadinya PJK
pada setiap individu. Reynolds e/ a/t' meneliti genotip MPO
dan menemukan hubungan ekspresi genotip GG dengan
tingginya kadar serum MPO dan peningkatan risiko
terjadinyaPJK.
Melalui analisis hubungan MPO, hs-CRP, dan Tropo-
nin T terhadap MACE, didapatkan bahwa kadar MPO dan
Troponin T pada pasien MACE berbeda bermakna dengan
nonMACE. Sedangkan kadar hs-CRP kedua kelompok tidak
berbeda bermakna. Penelitian yang dilakukan oleh Baldus e/
aF menuqiukkan pe6edaan kadar MPO, hs-CRP dan Tropo-
nin T yang bermakna antara pasien y utg mengaTami MACE
dan yang ticiak mengalami I\4ACE (p<0.001). Perbedaan
temuan ini dapat disebabkan oleh perbedaan subyek
penelitian. Pada penelitian ini zubyek adalah pasien yang
didiagnosis STEMI dan NSTEMI sedarigkan penelitian yang
dilakukan oleh Baldus et al.3 stfryek penelitian meliputi
seluruh pasien SKA dan penelitian Brennan et al.a xfuyek
penelitian adalah pasien nyeri dada akut. Setain itq jumlah
sampel dalam penelitian ini lebih sedikit (93 pasien)
dibandingkan
jumlah
sampel yang diteliti oleh Baldus3 ( 1090
pasien) dan Brennana (604 pasien).
Melalui aralisis univariat didapatkan HR MPO sebesar
6,4 (9 sYo CI I,1
-
7,6; p<0,00 I
).
Namun setelah IvtrO di- ad-
just
dengan variabel usia melalui analisis multivariate,
didapatkan HR MF terhadap MACE adalah 6,8 (9 5oA CI 3,4
-
13,6; p<0,00|}Bal&ts et aljugamelakukan penelitiankadar
MPO pada 547 pasien SKA dan mendapatkan pasian dengan
kadarMPo -350 pg/l memitiki peningkatan risiko mengalami
kejadian kardiwaskular (IIR 2,3
;
9 sYo CI 1,3-3,8; p0,003).3
Makela et al.ta mengemukakan bahwa seiring dengan
bertambahnya usia miaka akan makin luas daerah fibiosis
dan kalsifikasi yang terbentuk pada plak aterosklerosis yang
menyebabkan peningkatan ekspresi MPO. Dalam penelitian
ini, melalui analisismultivariat temyataMPO tetap rnerupakan
prediktor independen terkuat kejadian kardiovaskular.
Penelitian yang dilalnrkan oleh Ztnng et al.n dan Brennan el
al.a
jluga
melaporkan bahwa setelah di sesuaikan dengan
variabel perancu yang meliputi usia, falctor risiko PJK dan
kolesterol, MPO tetap merupakan prediktor independen
terhadap kejadian kardiovaskular (p<0,00 1).
Insidens angirn benrlang dalam penelitian ini ternyata
paling banyak ditemukan di antara kejadian kardiovaslarlar
97
Mieloperoksidase pada Penderita Infark Miokard Akut
lainnya diikuti oleh revaskularisasi urgensi, kematiaq reinfrrk
dan gagal jantung.
Secara patologis ttngg;nyainsidens an-
gina benrlang pasca IMA disebabkan oleh banyaknya plak
tidak stabil yang berisiko ruptur membentuk trombus dan
menlumbat secara parsial pada lumen pembuluh darah.
Mieloperoksidase dan HOCI turut berperan dalam proses ini
dimana mengakibatkan melemahnya struktur fibrous cap
sehingga plak yang tidak stabil menjadi mudah
Fwah.z'rz
Selain oleh pecahnya plak, angina berulang dapat
juga
disebabkan oleh disfrrngsi endotel. Dalam hal ini, MPO secara
langsung menyebabkan disfungsi endotel melalui
penghambatan aktivitas NO sebagai vasodilator selama
terjadinya infark miokardyang mengakibatkanvasokonstriksi
pembnluh darah sehingga tdadi iskemi 2.2'8,t5'16
Berdasartan kurva ROC, ditemukanbahwa MPO dengan
titik potong >2A4,9 pgll memiliki sensitivitas 83,L%o dan
spesifisitas 82,4Vo; hs-CRP dengan titik potong >3 mglL
memiliki sensitivitas 48,5% dan spesifisitas 46,10/o; sedangkan
Troponin T dengan titik potong >0,1
nglml- memiliki
sensitivitas 59,8olo dan spestftsrtas 7 1,6%iu Menurut Brennan
et al,al@O dewgantitik potong :198 pIvI memiliki sensitivitas
65
;7
Z dtrr peifisbs 60J?
;
hs-CRP dengan titik potong
> 10 mgll memiliki sensitivitas 3 I,7Vo dan spesifisitas 68,9%;
sedangkan Troponin T dengan titik potong >0,1
nglml
memiliki sensitivitas 58% dan qpesifisilas 100%.
Pada penelitian ini ditemukan peningkatal kadar hs-
CRP pada pasien dengan kadar troponin T rendah yang
mengalami MACE. IIal ini menunjukkan bahwa peningkatan
hs-CRP tidak hanya berhubungan dengan kenrsakan miokard
tapi juga
berhubungan dengan adanya respons yang krat
terhadap inflamasi vaskular.
3.4
Sebaliknya, dari penelitian ini ditemukan pening-katan
kadar troponin T pada pasien dengan kadar hs-CRP yang
rendah. Berdasarkan tmri, pelepasan hs-CRP dalam sirkulasi
didahului oleh sirtesis hs-CRP di heparyang distimulasi oleh
sitokin proinflamasi yaifir IL-6.6,50 Neumann et al (dilctttip
dari Winter e t ah menelittbahwa IL-6 dilepaskan dari sel-sel
miokard yang rusak sesudah serangan IMA. Sebaliknya
Troponin T dilepaskan dari cytosolic pool sel-sel miosit
jantung?422yang
rusak ke dalam sirkulasi.
Padapasien IMA, peningkatan Troponin T akanterjadi
lebih dahulu, diikuti oleh peningkatan hs-CRP sebagai
respons irnflamasi akibat nekrosis
tniokard.l5'?4
Oleh karena
itu, untuk memperoleh kadar hs-CM yang memiliki nilai
prognostik yang tinggi terhadap MACE, pengambilan sampel
hs-CRP pada pasien IMA harus sesegera mungkin dilakr:kan
setelah onset serangan sehingga belum terjadi peningkatan
hs{RP lebih lanjut akibat realai inflamasi terhadp kerusakan
miokard.u
Kadar hs-CPO memiliki nilaiprediksi positifyang rendah
bila digunakan sebagai prediktor tunggal pada pasien PJK.
15
Dari beberapa penelitianyang dilalokan oleh Blankenberg
et al,Baldrs et al,Brennanet al danKeschenela/ (dikutip
98
dari Schnabel et al) didapatkan nilai prediktor hs-CRP
terhadap kejadian kardiovaskular pada pasien SKA lebih
lemahdftandingkan denganMPO, inlerleukin-l8 alalu soluble
CD40 ligand, sehingga peran hs-CRP sebagai prediktor
masih perlu didiskusikan lebih lanjut.z,t:
Melalui penelitian CAPTURE (c7E3 Anti Platelet
Therapy in Unstable Refractory Angina) diperoleh kejadian
kardiovaskular sebesar 8 -4d/opada
pasien SKA dengan kadar
Troponin T negatif.2o Hasil analisis Global Utilization of
Strategies to Open (GUSTO) IV madapatkanbahwa Tropo-
nin T lebih superior dibandingkan hs{RP dalam menilai hasil
luaranklinik pasien SKA.17 Olehkarena itu,Morrow et al.
(dikutip dari Rifai et al.)17 menganjurkan pemeriksaan hs-
CRP dan Troponin T dilakukan bersamaan sehingga memiliki
nilai prognostik yang lebih akurat terhadap kejadian kardio-
vaskular.E'l7
Dari kurva Kaplan Meier ditunjukkan bahwa pasien
dengan kadar serum MPO dan Troponin T yang tinggi
memiliki hubungan bermakna terhadap kejadian kar-
diovaskular selamapengamatan 6 bulan (180 hari). Hal ini
menuqjukkan bahwa makin tinggi kadar MPO dan kadar
Troponin T maka makin rendah harapan hidupnya. Baldus er
al1
juga
mendapatkan bahwa pasien dengan kadar serum
ivIPO yang tinggi memiliki hubungan bermakna terhadap
kejadian kardiovaskular selama pengamatan 30 hari sampai 6
bulan(F{,003).
Pemeriksaan kadilr Troponin T secara tanggal hanya
dapat memprediksi MACE sebesar 58%. Bila pemeriksaan
MPO dilakukan bersama dengan Troponin T maka dapat
memprediksiMACE sebesar 84"5% ()<0,001).4 Pening[<atan
MPO pada pasien dengan kadar Troponinyang ttnggl, dapat
memprediksi MACE sebesar 9,1o/o (p=0,A28).3 Pada pasien
dengan kadar troponin T ne galsf terdapatkemungkinan me-
ngalami MACE sebesar 22,3% tetapi bila digabungkan
dengan pemeriksaan MPO kemungkinan ini akan berkurang
menjadi 14,ff/o (p<0,00 I
).4
Pemeriksaantunggal MPO padapasien IMA saat masuk
rumah sakit dapat memprediksi kejadian kardioraskular dalam
waktu 30 hari dan 6 bulan wataupun kadar troponin T negatif.
Nilai prediktif MPO tidak bergantung pada hs-CRP.
Peningkatan MPO menunjukkan adanya peningkatan risiko
mengalami MACE walaupun dengan kadar hs-CRP yang
rerdah(p<0ff1).3
Mieloperoksidase tidak memerlukan pemeriksaan serial
seperti halnya CKMB dan Troponin T yang masih me-
merlukan pemeriksaan serial pada kasus-kasus tertentu.z'4l7
Selain itu pemeriksaan MPO tidak bersifat invasif seperti
halnya angiografi koroneryang digunakan untuk mendeteksi
adanya plak yang berisiko untuk ruptur.e
Ifusimpulan
Mieloperoksidase dapat berperan sebagai prediktor
independen terhadap kejadian kardiovaskular ulangan pada
pasienIMA.
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 3, Maret 2009
Mieloperoksidase pada Penderita Infark Miokard Akut
DaftarPustaka
1 Orford BL, Selwyn AP. Atheroclerosis. Accessed on May 25,
2006. Available from http://www-emedicine.com.
2. Nicholls SJ, Hazen SL. Myeloperoxidase and cardiovascular dis-
ease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:1102-11.
3. Baldus S, Heeschen C,MeinerlzT, Zerher ANl, Eiserich JP, Munszel
T, et al. Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients
with acute coronaj:y syndromes. Circulation. 2OO3;108:1440-
45.
4. Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, Nambi V, Shishehbor MH,
Aviles RJ, et al. Prognostic value ofmyeloperoxidase in patients
with chest pain. N Engl J Med 2A03:'349:,1595-1604.
5. Holroyd BR. Palhophysiclogy of acutg coroflaty syndromes.
Accessed on May 27, 2006. Available from htto://wwwemcreg.ors.
6. ZhurgR. Brerman ML, Fu )L Aviles RJ, Pearce GL, Perm MS, ef
al. Associalion between myeloperoxidase levels and risk of coro-
naty artery disease. J,AMA 2AO7;286:2736-42.
'7. Armstrong EJ, Morrow DA, Sabatine MS. Lrflamatory biomarkers
in acvte coronary syndromes. Circulation. 2O06;1 13 :e289 -e92.
8.
fuple
FS, Wu AII, Mair J, Ravkilde J, Panteghini M,'lats J, et al.
Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratifica-
tion in acute coronary syndrome. Clin Chem. 2005;51(5):810-
24.
9. Hazen SL. Myeloperoxidase and plaque vulnerability. Arteriosclet
Thromb \rasc Biol. 2O04;24:7 743-46.
10. Takeshita J, Byun J, Nhan TQ, Pritchard DK, Pennathur S,
Schwartz SM et al. Myeloperoxidase generates 5-chlorouracil in
human atherosclerotic tissue. J Biol Chem. 2AO6.281{6):3096-
104.
11. Vita JA, Brennan ML, Gokce N, Mann SA, Goormastic M,
Shishehbor MH, et al. Serum myeloperoxidase levels indepen-
dently predict endothelial dysfunction in humans. Circulation.
2004;110:1734-39.
12. Nicholls SJ, Hazen SL. The role of myeloperoxidase inthe patlto-
genesis ofcoronary artery disease. Jpn J Infect Drs.2004;57:s2!-
2.
13. Lafont A, Basic aspects of plaque vulinetability. Heart.
2003:.89:1262-67.
Sheth T, Strauss B. Anticlpa,'rng acute coronary syndromes: iden-
tifying vulnerable plaque in vulnerable patients. Accessed on May
27, 2006. Avallab1e from btlp: //www. oardiolom,rounds.ca.
Winter RJ, Fischer J, Bholasingh R, Straalen JP, Jong
I
Tijssen
GP, et al. C-reactive protein and cardiac troponin T in risk
stratification: differences in optimal timing of test early afler
the 6nst of chest pain. Clin Chetn. 2004;46(10):1597-603.
Antman EM, Beasley CW Califf RM, Cheitlin MD, Hochman
JS, Jones RH, et al. ACC/AHA guideline for management of pa-
tients with unstable angina and non ST segrnent elevation myo-
car dial infar ction: executive sufirmary and recommendations.
J ACC 20 00
;3
6(3):97 A - l0 63.
Stocker R, Keany JF. Role of oxidative modffications in athero-
sclerosis. Physiol Rev. 2004;84:1381-478.
Bhatia
Y
Bhatia
&
Dhindsa S, 1,'irk A. Vulnerable plaques, inflam-
mation and newer imaging modalities. Postgrad Med.
2003;49:361-8,
Naghavi M, Libby
B
Falk E, Cascells W, Litovsky S, Rumberger
J, et al . From lulnerable plaque to lulnerable patients. Circula'
tion. 2003; 108 :1664-72.
Purnomo H. Plak l.r.rlneratrle pada stenosis 50% pembuluh darah
koroner: medikamentosa atau intervensi. Dalam: Acute cardio-
vascular care: improving the outcome. Harimurti GM, Soerianala
S, Kaligis RWM, Karo-karo S, Setianto B, editors. Disampaikan
padt lTth Weekend course on cardiology. Jakarta, 29 Septem-
ber-l Oktober 2005.
Zhang C, Yang J, Jacobs JD, Jennings LK. Interaction of
myeloperoxidase with vascular NADPH oxidase-derived reac-
tive oxygen species in vasculature: implication for vascular dis-
eases. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;285:2563-72.
ZhangR, Shen Z, Nauseef WM, Hazen SL. Defects in leukocyte-
mediated initiation of lipid peroxidation in plasma as studied in
myeloperxidase deficient subjects: systemic identification of
multiple enogenous diffirsible substrates for myeloperoxidase in
plasma. Blood. 2002;99:1802-10.
Hoy A, Muller BI. Kutter
D
Siest
Q
Vsvikis S. Growing signifi-
cance of myeloperxidase in non infectious disease. Clin Chem
Lab Med. 2002;40(1):2-8.
Sugiyama S, Kugiyama K, Aikawa M, Nakamura S, Ogawa H,
Libby P. Hypochlorous acid, a macrophage product, induces en-
dothelial apoptosis and lissue factor expression. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 204 4;24:13O9 -14 -
ZhengL, Nukuna B, Brennan ML, Sun M, Goormastic M, Settle
M, et at. Apolipoprotein A-l is a selective target for myelo-
peroxidase-catalysed oxidation and functional impairment in
subjects with cardiovascular disease. J Clin Invest. 2004;714:529-
41.
Vasilyev N, Williams
I
Brennan M! Unzek S, Zhou {
Heinecke
JW, et al. Myeloperoxidase-generated oxidants modulate left
ventricular remodeling but not infarct size after myocardial inf-
arction. Circulation. 2005;112:2812-20.
@",
22.
18
20.
25.
26
23.
24
14.
t6
MaJ Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 2, Pebruari 2008 99