Anda di halaman 1dari 24

GOLONGAN OBAT VASODILATOR

HADI SUNARYO


FARMASI UHAMKA
PEMBULUH DARAH ( VASKULAR)
Kombinasi antara cardiac output dan
tegangan vaskuler menentukan
kecukupan perfusi jaringan tubuh

Tekanan vaskular merupakan kunci
regulasi perfusi jaringan yang
menentukan apakah jaringan
menerima kecukupan oksigen dan
nutrisi

Keseimbangan antara suplai
dan demand oksigen
merupakan hal kritis bagi fungsi
seluruh jaringan, khususnya
myocardium
Resistensi dan Kapasitas Vaskuler
Penentu utama kebutuhan oksigen dalam myocardium
adl heart rate, kontraktilitas, & tekanan dinding ventrikel.

Tekanan sistolik dan diastolik dinding ventrikel
dipengaruhi oleh arteriola sistemik dan tekanan vena.

Afterload (tekanan dinding ventrikel), sama dengan
resistensi dimana ventrikel harus mengeluarkan isinya.
Diasumsikan tidak ada halangan antara ventrikel dengan
aorta, tekanan darah sistolik arteri kemudian
memperkirakan tekanan dinding ventrikel sistolik

Preload (tekanan dinding ventrikel akhir diastol)
sebanding dengan kekuatan pada serat ventrikel saat
sebelum kontraksi, diperkirakan dengan tekanan atau
volume akhir diastol. Tekanan vena menentukan
tekanan dinding ventrikel akhir diastole.
KONTRAKSI VASKULAR
Pengaturan tekanan vaskuler bekerja
dengan mempengaruhi apparatus
contractil actin-miosin dalam sel-sel otot
polos pembuluh darah

Stimulasi sel otot polos pembuluh darah
dapat meningkatkan konsentrasi Ca
2+

sistoplasma melalui 2 mekanisme.

Pertama, Ca
2+
dapat memasuki sel
melalui chanel selektif voltage-gated
Ca
2+
dalam sarkolema.

Kedua, Untuk meningkatkan konsentrasi
Ca
2+
sitoplasma dapat melalui
pelepasan Ca
2+
intrasel dari retikulum
sarkoplasma.
Vasokontriksi dan Vasodilatasi
Vasokonstriksi diinisiasikan
melalui pembukaan chanel
voltage-gated L-type Ca
2+
di
sarkolema selama terjadi
depolarisasi membran plasma.

Pembukaan chanel Ca
2+

memediasi influx Ca
2+
kedalam
sitoplasma dan mengaktivasi
Calmodulin sitoplasma (CaM).

Kompleks ikatan Ca
2+
-CaM
mengaktivasi rantai ringan
miosin kinase, yang
memfosforilasi rantai ringan
miosin-II.

Ketika rantai ringan difosforilasi,
kepala miosin dapat berinteraksi
dengan filamen aktin,
menyebabkan terjadinya
vasokonstriksi

Vasodilatasi terjadi selama
defosforilasi rantai ringan miosin.

Defosforilasi dipotensiasi ketika
guanylyl cyclase diaktivasi
didalam sel otot polos vaskuler.

Guanylyl cyclase yang teraktivasi
meningkatkan produksi cyclic
guanosine 35-monophosphate
(cGMP). cGMP menstimulasi
cGMP-dependent protein kinase,
yang akan mengaktivasi myosin
light chain phospatase.

Defosforilasi rantai ringan miosin
menghambat interaksi kepala
miosin dengan aktin, yang
mengakibatkan vasodilatasi.
Pengaturan Tekanan Vaskular
Tekanan vaskular diatur oleh barbagai
macam mekanisme.
1. Interaksi sel-sel endotelial vaskular
dengan sel-sel otot halus vaskular
2. Sistem saraf otonom
3. Mediator neurohormonal
4. Mekainisme lokal
Endotelium Vaskular

A. Nitrit oksida
NO disintesa melalui ikatan Ca
2+
-CaM-
activated NO sintase.
Endothelial isoform of nitric oxide
sinthase (eNOS) bertanggung
jawab pada sintesis sel-sel
endothelial NO, enzim ini memiliki
peran penting dalam mengontrol
tegangan vascular dan agregasi
platelet.

NO timbul untuk mengaktivasi channel
K
+
ini secara langsung melalui
mekanisme independent cyclase
guaninyl sehingga menyebabkan
hiperpolarisasi sel-sel dan secara
subsequent menyebabkan
vasodilasi.


B. Endothelin

Ada 2 sub tipe reseptor endothelin
yaitu ET
A
dan ET
B
. Keduanya
merupakan reseptor G protein-
coupled yang memiliki efek
seperti phospolipase C yang
memodulasi pathways/ jalan
masuk
Reseptor ET
A
pada sel-sel otot polos
vaskuler memediasi
vasokonstriksi.
Reseptor ET
B
yang berlokasi
predominan pada sel-sel
vaskuler endothelial, yang
kemudian memediasi
vasodilatasi melalui pelepasan
prostasiklin dan NO.
Reseptor ET
B
juga ditemukan pada
sel otot polos vaskuler yang
memediasi vasokonstriksi


Sistem Saraf Otonom
Saraf simpatis postganglion melepaskan norepinefrin dan sampai ke
sel otot polos pembuluh darah.

Aktivasi reseptor
1
-adrenergik di dalam otot pembuluh darah
menyebabkan vasokonstriksi.

Aktivasi reseptor
2
-adrenergik pada otot pembuluh darah
menyebabkan vasodilatasi.

Efek norepinefrin pada reseptor
1
-adrenergik lebih besar
pengaruhnya dari pada reseptor
2
-adrenergik.

Jadi efek norepinefrin yang dominan pada pembuluh darah adalah
vasokonstriksi.


Mekanisme Neurohormon

Epinefrin dapat mempengaruhi tekanan vaskuler melalui reseptor
1
-
adrenergik dan reseptor
2
-adrenergik pada otot polos pembuluh darah.
Pada reseptor
1
-adrenergik menyebabkan vasokonstriksi dan pada
reseptor
2
-adrenergik menyebabkan vasodilatasi.

Angiotensin II yang menstimulasi reseptor angiotensin II sub tipe 1 (AT
1
)
menyebabkan vasokonstriksi arteriola dan peningkatan volume
intravaskuler.

Aldosteron melalui reseptor mineralokortikoid meningkatkan volome
intravaskuler.

Peptida Natriuretik akan meningkatkan natriuresis renal (sekresi sodium)
dalam situasi overload volume.

Antidiretic Hormone (ADH) / arginin vasopresin menstimulasi reseptor
arteriola V
1
menyebabkan konstriksi arteriola dan mengaktivasi reseptor
renal V
2
sehingga meningkatkan volume intravaskuler.


Mekanisme Lokal

Tekanan vaskuler dan aliran darah juga dipengaruhi oleh metabolit
seperti H
+
, CO
2
, O
2
, adenosine, laktat, dan K
+
yang dihasilkan dari
jaringan.

Mekanisme lokal pada regulasi tekanan vaskuler terjadi pada organ
esensial seperti jantung, otak, paru-paru dan ginjal.

Aliran darah dan suplai O
2
dapat dipengaruhi dengan cepat
berdasarkan demand metabolisme lokal pada organ.

GOLONGAN OBAT VASODILATOR
A. Nitrat Organik dan Sodium Nitroprusid
Contoh: gliseril trinitrat , nitrogliserin
isosorbid dinitrat (ISDN)

Mekanisme Kerja
Metabolisme nitrat organik menjadi NO dikatalisasi oleh enzym
mitochondrial aldehyde dehydrogenase. NO menyebabkan aktivasi
Guanylyl cyclase dan Guanylyl cyclase yang teraktivasi
menyebabkan peningkatan pembentukan cGMP yang merupakan
langkah awal menuju relaksasi otot polos vaskuler.
cGMP menyebabkan defosforilasi dari rantai ringan myosin sehingga
tidak terjadi ikatan dengan aktin maka akan terjadi relaksasi
(vasodilasi).


Mekanisme kerja nitrat dan substansi lain yang
meningkatkan konsentrasi NO dalam sel otot polos










Inhibitor Fosfodiesterase
/ Phosphodiesterase (PDE) Inhibitors

Termasuk golongan Phosphodiesterase Inhibitors adalah Amrinone,
Milrinone dan Sildenafil.

PDE Inhibitors mencegah hidrolisis cyclic nucleotide (cAMP, cGMP)
menjadi monophosphate (5-AMP, 5-GMP). Sehingga meningkatkan cAMP
dan cGMP intrasel dan secara tidak langsung meningkatkan konsentrasi
kalsium (Ca
2+
) intrasel. PDE Inhibitors menyebabkan defosforilasi dari
rantai ringan myosin sehingga tidak terjadi ikatan dengan aktin maka akan
terjadi relaksasi (vasodilasi).

Sildenafil adalah prototype PDE inhibitors yang sangat selektif pada
cGMP phosphodiesterase type V (PDE5). PDE5 banyak terdapat pada
otot polos corpus cavernosum, juga terdapat pada retina dan sel otot polos
vaskuler.

Obat yang termasuk golongan ini adalah dihidropiridin ( nifedipin, amlodipin
dan felodipin), benzothiazepin (diltiazem), dan fenilalkilamin (verapamil).

Mekanisme Kerja
Penyekat kanal kalsium dapat menyebabkan vasodilatasi karena
menurunkan konsentrasi Ca
2+
intraseluler, suatu modulator utama pada
aktivasi kinase rantai ringan myosin. Kanal kalsium tipe L merupakan tipe
yang domminan pada otot jantung dan otot polos vaskuler dan diketahui
terdiri dari beberapa reseptor obat. Sebagian besar otot polos bergantung
pada aliran masuk kalsium transmembran untuk tonus istirahat yang normal
dan respon kontraktil. Sel tersebut direlaksasikan oleh penyekat kanal
kalsium. Otot polos vaskuler paling sensitif, tetapi relaksasi yang sama
dapat terlihat pada otot polos bronkiolus, saluran cerna, dan uterus. Pada
sistem vaskular tersebut arteriol diduga lebih sensitif daripada vena.


Obat Penyekat Kanal Kalsium ( Ca
2+
Channel Blockers )
Pengendalian kontraksi otot polos vaskuler dan
mekanisme kerja obat penyekat kanal kalsium (Ca
2+
Channel Blockers)


Pembuka Kanal Kalium ( K
+
Channel Openers )

Obat yang termasuk golongan K
+
Channel Openers adalah minoxidil,
cromakalim, pinacidil, nicorandil.

Mekanisme kerja
Pembuka kanal kalium meningkatkan permeabilitas kanal kalium (K
+
) .
Efek tersebut menstabilkan membran pada potensial istirahat dan membuat
sedikit mungkin kontraksi. K
+
Channel Openers menyebabkan vasodilatasi
arteriola disebabkan pembukaan ATP-modulated K
+
channels ( K
+

ATP

channels ) di membran plasma pada otot polos vaskular. Pembukaan
kanal K
+
menyebabkan hiperpolarisasi pada membran sehingga tidak
terjadi excitacy dan arteriola tidak mengalami kontraksi atau terjadi
vasodilatasi.


Antagonis Reseptor Endothelin

Obat yang termasuk golongan ini adalah
bosentan, sitaxsentan.

Mekanisme kerja
Bosentan bekerja dengan cara antagonis
kompetitif pada reseptor ET
A
dan ET
B
.

Sedangkan sitaxsentan antagonis selektif
reseptor ET
.A



Golongan Lain Yang Memodulasi Tekanan Vaskular

1. Hidralazin (Hydralazine)
Hidralazin suatu turunan hidrazin yang efeknya mendilatasi arteriol dan
bukan vena.
Mekanisme kerja hidralazin diperkirakan dengan mempengaruhi
hiperpolarisasi membran, pembukaan kanal K
+
ATP
dan
penghambatan pelepasan IP
3
-induced Ca
2+
dari retikulum
sarkoplasma pada otot vaskular.

2. Antagonis
1
-Adrenergik
Yang termasuk obat golongan antagonis
1
-adrenergik adalah
Prazosin dan Terazosin.
Reseptor
1
-adrenergik adalah reseptor G protein-coupled yang
mengaktivasi fosfolipase C untuk menghasilkan inositol trifosfat
dan diasilgliserol. Penyekatan reseptor
1
-adrenergik pada arteriol
dan venula akan menyebabkan vasodilatasi.
3. Antagonis -Adrenergik
Aktivasi reseptor
2
-adrenergik pada otot polos vaskular menimbulkan
vasodilatasi.
Peningkatan cAMP intrasel diinduksi oleh stimulasi reseptor
2
akan
menyebabkan relaksasi otot polos oleh percepatan inaktivasi dari
rantai ringan miosin kinase dan oleh peningkatan keluarnya Ca
2+

dari sel.
Antagonis
2
-adrenergik secara klinik banyak digunakan untuk
mengatasi hipertensi, angina, cardiac arrhythmias dan kondisi
lainnya.
Antagonis
2
-adrenergik dapat memberikan efek inotropik dan
kronotropik negatif pada jantung, sehingga menurunkan cardiac
output, yang akan mempengaruhi demand O
2
myocardial dan
tekanan darah.



Penyekat Sistem Renin-Angiotensin
(Renin-Angiotensin System Blockers)

Penghambatan sistem renin-angiotensin menghasilkan vasorelaksasi.
Efek hipotensi dari inhibitor ACE disebabkan oleh penurunan
katabolisme dari bradikinin, pelepasan vasorelaksan adalah respon
dari stimulasi inflamasi.

Antagonis reseptor AT
1
secara selektif menghambat angiotensin II
yang memediasi vasokonstriksi pada tingkat organ target, yang
merupakan efek langsung.

Antagonis inhibitor ACE dan reseptor AT
1
membuat keseimbangan
vasodilator yang disebabkan oleh tekanan arteri dan vena.

Golongan obat ini digunakan untuk mengatasi hipertensi dan gagal
jantung.


Mekanisme kerja Penyekat Sistem Renin-Angiotensin
Next. antiplatelet