ii
Questo documento copyright 2010-2014 Lorenzo Bandieri. Alcuni diritti riservati.
I diritti dautore sullopera appartengono a Lorenzo Bandieri e sono disciplinati nei
termini della licenza Creative Commons BY-NC-SA (Attribuzione-Non CommercialeCondividi allo stesso modo) 2.5 Italia, il cui testo integrale disponibile allindirizzo
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cbea
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di consultare il testo della licenza. Per ulteriori informazioni si prega di contattare
lautore allindirizzo lorenzoPUNTObandieriATgmailPUNTOcom.
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Q: Perch scriverlo?
A: Perch nel programma dellesame di biochimica c una parte dedicata agli ormoni, che
sui classici testi (Lehninger, ma anche altri) non sono trattati in maniera sistematica,
oppure sono trattati in maniera eccessivamente superficiale. Inoltre laver prodotto
documento e illustrazioni consente di poterlo distribuire in maniera libera, gratuitamente,
anche via internet, sotto licenza Creative Commons.
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A: In linea di massima, viene rilasciata una nuova versione quando ci sono delle correzioni.
Per sapere esattamente cosa cambiato da una versione allaltra, puoi andare a vedere il
file CHANGELOG.txt nel file zip scaricabile da MedWiki.
Ringraziamenti
Prof.ssa Paola Chiarugi;
Veronica Gironi (kalendy);
Raffaello Bonacchi;
Daniele Rizzo;
Fiammetta Maria Colla;
Federica Perini;
Virginia Lotti.
Indice
1 Generalit
1.1 Il concetto di ormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2 Classificazione degli ormoni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2.1 Classificazione degli ormoni in base alla solubilit . . . . . . . .
1.2.2 Classificazione degli ormoni in base alla natura chimica . . . .
1.2.3 Classificazione degli ormoni in base alla modalit di diffusione
1.3 Chi sintetizza gli ormoni? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 Ormoni proteici e peptidici
2.1 Ormoni dellasse ipotalamo-ipofisi . . . . . . . . .
2.1.1 Generalit . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.1.2 Ossitocina . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.1.3 Vasopressina (ADH, ormone antidiuretico)
2.1.4 Releasing hormones ipotalamici . . . . . .
2.1.5 Ormoni delladenoipofisi . . . . . . . . . .
2.2 Ormoni dellapparato digerente . . . . . . . . . . .
2.2.1 Insulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2.2 Glucagone . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3 Ormoni della tiroide e delle paratiroidi . . . . . . .
2.3.1 Paratormone (PTH) . . . . . . . . . . . . . .
2.3.2 Calcitonina . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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41
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73
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83
84
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101
102
Indice
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
4.8
Sede di elaborazione . . . . . . . . . . . . . . . .
Biosintesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Secrezione e regolazione . . . . . . . . . . . . . .
Secrezione, trasporto nel plasma e degradazione
Recettore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Effetti fisiologici degli eicosanoidi . . . . . . . . .
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140
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142
155
155
vii
4
8
9
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12
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24
26
32
37
39
40
42
43
47
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53
53
54
55
57
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69
71
72
72
76
Surrene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Struttura di catecolo e catecolamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Biosintesi delle catecolamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Schema semplificato dei pathway che portano alla degradazione delle
catecolamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.5 Schema dei pathway che portano alla degradazione delle catecolamine
3.6 Schema delle reazioni degradative della dopamina . . . . . . . . . . . .
3.7 Tiroide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.8 Struttura degli ormoni tiroidei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.9 Formazione di MIT e DIT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.10 Struttura di MIT e DIT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.11 Fusione di MIT e DIT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.12 La cellula tiroidea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
90
91
93
102
103
106
106
107
108
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
117
120
121
123
126
5.1
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
6.7
6.8
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159
165
ix
1 Generalit
1.1 Il concetto di ormone
Con levoluzione si sono sviluppati e perfezionati numerosi meccanismi molecolari in
grado di informare le cellule su cosa sta succedendo al loro esterno e su come modificare
il proprio comportamento. Una delle caratteristiche peculiari degli organismi viventi
proprio la capacit di recepire stimoli provenienti dallambiente extracellulare e di
reagire a livello molecolare. Una cellula pu cos modulare il proprio metabolismo (per
esempio regolando positivamente o negativamente certi enzimi), alterare lespressione
genica (per esempio attivando o inibendo un promotore), o entrambi. Questa propriet
si rivela determinante in particolare negli organismi pluricellulari, dove necessaria
una fine coordinazione tra le cellule. Si pensi alla complessit insita nellarmonizzare
lattivit delle 1013 cellule delluomo, specializzate in almeno 210 differenti citotipi.
Questi processi biochimici trovano il loro cardine negli ormoni, termine che fu
coniato nel 1905 dalleminente fisiologo Ernest Starling [12].
Con il passare degli anni, il concetto di ormone si modificato in maniera notevole
rispetto allidea iniziale, dove il termine designava esclusivamente i messaggeri chimici
secreti nel sangue dalle ghiandole endocrine. La definizione classica qualifica un
ormone come una sostanza chimica prodotta in una ghiandola specializzata, rilasciata
nel circolo sanguigno, che evoca una risposta fisiologica in tessuti distanti. Tuttavia,
oggi noto che [4]:
Sono molte le molecole di valenza ormonale a non essere prodotte da ghiandole
specializzate, bens da cellule specializzate intersperse in un tessuto, o, in certi
casi, da cellule considerate non specializzate;
Molti dei segnali che una cellula riceve provengono da cellule vicine o dalla
cellula stessa;
Si conoscono molti esempi in cui le molecole segnale sono rappresentate da
semplici sostanze, a cui convenzionalmente non veniva dato valore di ormone
(come lo ione calcio);
1 Generalit
Frequentemente, un recettore ormonale espresso in cellule che non sono
considerate tra i bersaglio classici di quellormone.
divenuto evidente che molte altre molecole condividono la medesima funzione
di segnali chimici, agiscono con le stesse modalit e attraverso gli stessi meccanismi
biochimici fondamentali; cos la denominazione stata progressivamente estesa ad
una pletora di fattori molto diversi tra loro (fattori umorali, paracrini, autocrini...) [4].
Ad oggi, nel mondo scientifico sempre pi diffusa la tendenza a considerare
ormone qualunque segnale in grado di indurre una risposta in una cellula. Tale
risposta evocata grazie al legame dellormone con un recettore, che una molecola
per mezzo della quale vengono espletati gli effetti biologici. Una cellula con cui lormone
interagisce tramite un legame con recettori detta cellula bersaglio.
Quindi, possiamo parlare di ormone a proposito, ad esempio, di insulina e glucagone,
ma anche a proposito di citochine e interleuchine, o, estendendo al massimo il concetto,
della luce.
importante sottolineare che di solito un ormone non agisce su un solo citotipo, ma
su tipi cellulari differenti. Non viene perduta con ci la capacit di evocare risposte
tessuto-specifiche, grazie al fatto che ogni cellula risponde in modo diverso al segnale.
Nella maggior parte dei casi questo dovuto allespressione di recettori lievemente
differenti.
1 Generalit
Gli ormoni liposolubili, al contrario:
hanno bisogno di trasportatori, essendo poco o per niente solubili nel plasma;
sono in grado di attraversare la membrana plasmatica, quindi hanno recettori
intracellulari (in certi casi, non esclusivamente), legati ai quali si portano a livello
nucleare per influenzare lespressione genica i recettori quindi agiscono come
fattori di trascrizione attivati dal ligando;
1 Generalit
B) Modalit di diusione
paracrina
A) Modalit di diusione
endocrina
C) Modalit di diusione
autocrina
Figura 1.1: Le tre principali modalit di diffusione con cui un ormone raggiunge le cellule bersaglio:
A) modalit endocrina; B) modalit paracrina; C) modalit autocrina.
1 Generalit
Il terzo, il calcitriolo, sar trattato con gli ormoni derivati dalla vitamina D, a pagina 132.
Lipotalamo una regione encefalica (in particolare, diencefalica) connessa allipofisi per
mezzo dellinfundibulo. Lipotalamo in pratica un insieme di nuclei, cio aggregati di corpi
neuronali, immersi nella sostanza bianca. Sono proprio gli assoni che si dipartono dai corpi
neuronali che formano alcuni di questi nuclei che costituiscono linfundibolo.
2.1.1 Generalit
Lipofisi secerne due tipi fondamentali di ormoni:
1. molecole segnale la cui funzione fisiologica controllare e modulare la secrezione
di altri ormoni (a livello delladenoipofisi);
2. molecole segnale la cui funzione fisiologica regolare direttamente alcune
funzioni omeostatiche (soprattutto a livello della neuroipofisi).
Nel primo caso, gli ormoni liberati dallipofisi raggiungono le ghiandole endocrine
periferiche con il circolo sanguigno e regolano il rilascio di altri ormoni; in generale,
sono messaggeri chimici piuttosto specifici nella loro azione, nel senso che ciascuno
regola il rilascio di un ormone o di un gruppo di ormoni funzionalmente correlati.
Nel secondo caso, lazione fisiologica dei messaggeri elaborati dallasse ipotalamoipofisario non di regolare il rilascio di altri ormoni, bens di agire direttamente come
ormoni, regolando varie funzioni corporee.
Ladenoipofisi responsabile della sintesi di (Fig. 2.1):
ACTH, ormone adenocorticotropo - Stimola la sintesi degli ormoni corticosteroidi, a livello della ghiandola surrenale (trattati nella sezione 6.2.1 a pagina
142);
FSH, ormone follicolostimolante - Stimola la sintesi degli ormoni sessuali, a
livello delle gonadi maschili e femminili (trattati nella sezione 6.3 a pagina 155);
GH (Growth Hormone), ormone della crescita - Promuove laccrescimento del
corpo (trattato in questo capitolo, pag. 29);
LH, ormone luteinizzante - Come lFSH, stimola la sintesi degli ormoni sessuali
(trattati nella sezione 6.3 a pagina 155);
PRL, prolattina - Agisce a livello della ghiandola mammaria (pag. 29);
TSH, ormone tireostimolante - Stimola la sintesi degli ormoni tiroidei a livello
della ghiandola omonima (trattati nella sezione 3.3 a pagina 102);
lobo anteriore
dell'iposi
lobo posteriore
dell'iposi
ACTH
GH
ADH (vasopressina)
LH ed FSH
PRL
Ossitocina
TSH
(endorne e
lipotropine)
Figura 2.1: I principali ormoni secreti dal lobo anteriore e dal lobo posteriore dellipofisi
Neuroni
parvocellulari
CRH
GHRH
GnRH
Somatostatina
TRH
Dopamina
Neuroni
magnocellulari
lobo posteriore
dell'iposi
ACTH
GH
ADH (vasopressina)
LH ed FSH
PRL
Ossitocina
TSH
(endorne e
lipotropine)
Figura 2.2: Le influenze ipotalamiche sulla secrezione dei principali ormoni secreti dal lobo anteriore
e dal lobo posteriore dellipofisi
10
Ipotalamo
Iposi
Ghiandola periferica
Figura 2.3: Questo schema illustra un tipico circuito di feedback tra ipotalamo, ipofisi, e una
ghinadola periferica.
11
Tyr
Cys
6
Cys
Pro
Leu
Gly
Ile
4
Gln
Asn
NH 2
2.1.2 Ossitocina
Struttura Lossitocina un peptide di 9 aminoacidi con struttura ad anello (data da
un ponte disolfuro intramolecolare tra due Cys, fig. 2.4).
Sede di elaborazione Viene sintetizzata e secreta dai neuroni magnocellulari dei
nuclei sopraottico e paraventricolare, i cui assoni si estendono nella neuroipofisi (ipofisi
posteriore). A livello della terminazione assonica lormone viene immagazzinato in
vescicole, per poi essere secreto per esocitosi in risposta ad una depolarizzazione, che
provoca un aumento intracellulare di Ca2+ . Questultimo innesca la liberazione delle
vescicole.
Biosintesi Lossitocina sintetizzata nel reticolo endoplasmatico come pre-ormone;
passa poi nel Golgi, e viene in seguito impacchettata in grossi granuli secretori, che
vengono trasportati lungo lassone dei neuroni magnocellulari (a livello macroscopico,
dobbiamo immaginarli viaggiare lungo il peduncolo ipofisario). Durante il trasporto,
allinterno dei granuli, il pre-ormone subisce modifiche post-traduzionali, in seguito
alle quali si produce lormone attivo e un peptide derivato dal processamento del
pre-ormone, la neurofisina I. Quindi, durante il trasporto assonale, lossitocina si
trovava legata alla neurofisina I e collettivamente formavano il pre-ormone; in seguito
a taglio proteolitico, queste vengono separate in due frammenti peptidici distinti. Al
momento della secrezione ossitocina e neurofisina I vengono liberate insieme.
Secrezione e regolazione La secrezione di ossitocina avviene per esocitosi, ed
innescata da una depolarizzazione. Lattivit elettrica delle cellule ipotalamiche
condizionata da una variet di stimoli: in generale, lormone viene immesso in circolo
durante lallattamento e il parto. In particolare:
12
13
Tyr
Cys
Phe
Cys
Pro
Arg
Gly
Gln
Asn
NH 2
Figura 2.5: La struttura dellADH. Si tratta di un peptide composto da 9 aminoacidi, con un ponte
disolfuro che crea un ciclo intramolecolare. Risulta molto simile allossitocina.
14
15
16
17
TRH
GnRH
CRH
Somatostatina
GHRH
Dopamina
AC
AC
PLC
PLC
AC
cellule
tireotrope
cellule
gonadotrope
cellule
corticotrope
cellule
somatotrope
cellule
lattotrope
ACTH
GH
PRL
TSH
LH
FSH
AC
AC
AC
AC
AC
diversi meccanismi di
trasduzione del segnale
Figura 2.6: I releasing hormones ipotalamici. PLC: fosfolipasi C; AC: adenilato ciclasi.
18
19
20
21
22
23
Pre-POMC
267 a.a.
Figura 2.7: Rappresentazione schematica del POMC completo del peptide segnale, per un totale di
267 aminoacidi. Le linee tratteggiate rappresentano i principali siti di taglio.
hCG La hCG sintetizzata negli stadi precoci della gravidanza dalle cellule del
sinciziotrofoblasto, che con il procedere della gestazione diventer placenta. molto
simile allLH, e, poich i suoi livelli nelle urine e nel sangue aumentano immediatamente
dopo limpianto dellembrione, alla base dei comuni test di gravidanza. Si ritiene che
il suo ruolo sia quello di avvertire il sistema materno della presenza dellembrione,
in modo da salvare il corpo luteo ed evitare la mestruazione. Dopo il terzo mese
di gestazione, i suoi livelli decrescono. ritenuto responsabile della nausea e del
vomito mattutino che interessano comunemente le donne durante la prima fase della
gravidanza, ma le prove a sostegno di questa ipotesi non sono conclusive [22, 8].
Il gruppo degli ormoni derivati dalla pro-opiomelanocortina (POMC)
Il gruppo dei peptidi derivati dalla pro-opiomelanocortina (POMC) comprende diversi
ormoni e neuroormoni, tutti derivati dallo stesso precursore, la POMC. Questo peptide
viene tagliato in maniera differente a seconda del tessuto, con produzione di queste
molecole segnale:
ACTH;
lipotropine;
melanotropine;
endorfine.
Collettivamente, queste molecole sono note con il nome di melanocortine.
Sede di elaborazione Vedi il paragrafo successivo Biosintesi.
Biosintesi Il gene della POMC viene trascritto nel nucleo, quindi trasferito nel
citoplasma, dove inizia la traduzione. Il peptide continua la traduzione nel lume del
reticolo endoplasmatico come pre-POMC (267 aminoacidi, vedi fig. 2.7). Qui, prima
ancora della fine della traduzione, il peptide segnale viene rimosso (-26 aminoacidi), e
viene quindi prodotta proopiomelanocortina, di 241 aminoacidi. Questo polipeptide
24
25
Pre-POMC
267 a.a.
POMC
241 a.a.
-MSH
ACTH
-lipotropina
(a.a. 77-87)
(a.a. 138-176)
(a.a. 179-267)
-MSH
CLIP
-Lipotropina
-endorna
(a.a. 138-150)
(a.a. 156-176)
(a.a. 179-234)
(a.a. 237-267)
-MSH
-Endorna
(a.a. 217-234)
(a.a. 237-251)
-Endorna
(a.a. 237-250)
Figura 2.8: Rappresentazione schematica delle modalit di elaborazione del POMC. Sono indicati i
principali peptidi che originano dalla frammentazione della molecola
26
27
I principali recettori degli oppiodi sono tre: , e (ne esiste anche un quarto,
ma non ne parleremo). Questi recettori influenzano la conduttanza di alcuni ioni:
e : mediano la risposta fisiologica agli oppioidi attivando la subunit Gi . Il
pathway porta ad una stimolazione della fosfolipasi C e dei canali del K+ .
: mediano la risposta fisiologica agli oppiodi inibendo direttamente i canali del
calcio.
In questo modo, condizionano il rilascio di neurotrasmettitori da parte dei neuroni
su cui agiscono.
Lazione del CLIP (Corticotropin-Like Intermediate Lobe Peptide, peptide simile
alla corticotropina del lobo intermedio) non chiara.
Per quanto riguarda lACTH (ormone adrenocorticotropo), la sua azione meglio
caratterizzata, e si esplica soprattutto a livello della ghiandola surrenale, dove stimola
la produzione di alcuni ormoni steroidei, come il cortisolo. Viene rilasciato in
risposta a condizioni di stress (inteso in senso ampio: stress fisico, come una ferita, o
stress psicologico, come una forte emozione). In effetti, il cortisolo spesso definito
lormone dello stress proprio perch media ladattamento a situazioni di questo tipo.
28
29
30
31
GH
Recettore
JAK
Stat
P
P
Nucleo
Figura 2.9: 1. Recettore in assenza di GH. 2. Il recettore dimerizza, JAK si attiva e lo fosforila. 3.
La fosforilazione permette il reclutamento delle STAT protein, che giungono a portata delle JAK, e
vengono fosforilate. 4. Le STAT fosforilate dimerizzano e migrano nel nucleo.
32
33
34
35
36
Ipotalamo
TRH
TSH
Iposi
T4
T3
(forma libera)
(forma libera)
T4
T3
Tiroide
Figura 2.10: In questa figura sono mostrati i rapporti di feedback che caratterizzano lasse ipotalamoipofisi-tiroide.
37
38
Ipotalamo
GnRH
LH
FSH
Iposi
Estrogeni
Gonadi femminili
Inibina
Ipotalamo
GnRH
FSH
Iposi
Inibina
LH
Estradiolo
Testosterone
Gonadi maschili
Figura 2.11: In questa figura sono mostrati i rapporti di feedback che caratterizzano lasse ipotalamoipofisi-gonadi.
39
Ipotalamo
CRH
ACTH
Glucocorticoidi
Surrene
Figura 2.12: In questa figura sono mostrati i rapporti di feedback che caratterizzano lasse ipotalamoipofisi-surrene.
la spermatogenesi anche stimolata dal testosterone prodotto dalle cellule del Leydig.
40
2.2.1 Insulina
Il ruolo dellinsulina rivolto principalmente alla regolazione del metabolismo di
carboidrati e lipidi in senso anabolico. Si tratta di un ormone che viene tipicamente
(ma non solo) secreto in condizioni di iperglicemia, che possono essere pensate
come situazioni di abbondanza di sostanze nutritive e di benessere. Le sue funzioni
sono rivolte ad abbassare la concentrazione di glucosio nel sangue per ristabilire la
normoglicemia. Questo viene ottenuto stimolando lassunzione del glucosio in alcuni
41
Figura 2.13: Struttura tridimensionale dellinsulina porcina, che differisce da quella umana per un
solo aminoacido (una treonina presente nellinsulina umana sostituita da una alanina nellinsulina
porcina). La struttura stata ottenuta dallRCBS Protein Data Bank (id: 4INS) e limmagine
realizzata con QuteMol http://qutemol.sourceforge.net [40].
42
SH
Peptide C
SH
Peptide A
Sequenza
segnale
SH
SH
SH
SH
Peptide A
COOH
Peptide B
COOH
Peptide B
NH3
NH3
Preproinsulina
Proinsulina
Peptide C
Peptide A
S
COOH
Peptide B
NH3
Insulina e peptide C
Figura 2.14: Struttura della preproinsulina, della proinsulina e della insulina. La proinsulina si forma
quando dalla preproinsulina si distacca il peptide segnale e si formano i legami disolfuro; linsulina si
forma con la rimozione del peptide C.
Questo il motivo per cui i primi tentativi di sintetizzare insulina in laboratorio a partire dalle catene
A e B non andarono a buon fine.
43
44
Membri importanti di questo gruppo di recettori sono i recettori per gli IGF (Insulin-Like Growth
Factor).
45
46
NH3
S
COOH
NH3
NH3
COOH
COOH
RAS
GDP
GTP
P
GRB-2
SOS
IRS-1
-1
IRS
IRS-1
RAS
IRS-1
GTP
PI3-K
RAF-1
RAF-1
IP3
PKB
MEK
MEK
IP3
P
PKB
MAPK
MAPK
Figura 2.15: Principali pathway di trasduzione del segnale innescati dal recettore insulinico. 1) Il
recettore si attiva in seguito al legame con lormone. 2) Il recettore si autofosforila e 3) fosforila
IRS-1. 4) IRS-1 attiva principalmente due vie: la via delle MAP chinasi e la via PI3K. 5) La via
delle MAPK: con la mediazione di GRB-2, IRS-1 attiva SOS, che facilita il rilascio di GDP da parte
di Ras, e il legame con GTP. Poi Ras fosforila e attiva Raf, che fosforila e attiva MEK, che fosforila
e attiva MAPK - il quale agisce poi a livello nucleare. 6) La via PI3K: La PI3 chinasi converte un
fosfolipide di membrana; PIP3 determina lattivazione di varie chinasi, soprattutto PKB.
47
48
49
ATP
Glicogeno
fosforilasi
chinasi
PKA
PP1
P
ADP
Glicogeno
fosforilasi
chinasi
H2O
ADP
ATP
Glicogeno
fosforilasi
(inattiva)
Glicogeno
fosforilasi
(attiva)
Glicogeno
(integro)
Glicogeno
(in degradazione)
P
PP1
H2O
grande. La glicogeno fosforilasi dovr quindi essere inibita. Lenzima chiave della
glicogenosintesi invece la glicogeno sintasi; leffetto finale di questa via metabolica
una diminuzione del glucosio libero, in quanto viene polimerizzato a glicogeno. La
glicogeno sintasi dovr quindi essere attivata.
La regolazione di questi due enzimi complessa. Per questo necessario soffermarsi
e illustrarne la regolazione (Fig. 2.16).
Per quanto riguarda la glicogeno fosforilasi, questo enzima esiste in due forme:
la forma a, che rappresenta la forma attiva dellenzima, e la forma b, che invece
la forma meno attiva. La conversione da una forma allaltra si esplica tramite
fosforilazione/defosforilazione. Lenzima defosforilato in forma b (meno attiva); in
seguito a fosforilazione assume la forma a (pi attiva). La conversione tra le due forme
avviene ad opera di due enzimi:
la fosforilasi a fosfatasi 1 (PP1) defosforila lenzima, rendendolo meno attivo e
di conseguenza diminuendo lattivit della glicogenolisi. un enzima centrale
per lazione dellinsulina, e lo reincontreremo.
La fosforilasi b chinasi fosforila lenzima, rendendolo pi attivo e incrementando
lattivit della glicogenolisi.
50
Poich unalta concentrazione di AMP nella cellula sintomo di una penuria energetica, non sorprende
che questa molecola attivi un enzima che porta ad una liberazione di glucosio.
8
La situazione lesatto opposto di quella dellAMP: unalta concentrazione di ATP significa una
grande disponibilit energetica, e quindi viene meno la necessit per la cellula di una glicogeno
fosforilasi attiva.
51
52
Glicogeno
fosforilasi
chinasi
PKA
Insulina
ATP
PP1
Insulina
ADP
Glicogeno
fosforilasi
chinasi
H2O
ADP
ATP
Glicogeno
fosforilasi
(inattiva)
Glicogeno
fosforilasi
(attiva)
Glicogeno
(integro)
Glicogeno
(in degradazione)
P
PP1
H2O
Insulina
diverse
chinasi
ADP
ATP
Glicogeno
sintasi
(attiva)
Glicogeno
sintasi
(inattiva)
Glicogeno
(in attiva sintesi)
Glicogeno
(non in attiva sintesi)
P
PP1
H2O
53
Insulina
GSK3
diverse
chinasi
ATP
ADP
Glicogeno
sintasi
(attiva)
Glicogeno
sintasi
(inattiva)
Glicogeno
(in attiva sintesi)
Glicogeno
(non in attiva sintesi)
P
PP1
H2O
Insulina
54
Glicogeno
sintasi
GSK3
PP1
PKA
Glicogeno
fosforilasi
+
-
Glicogeno
fosforilasi
chinasi
Figura 2.20: Schema riassuntivo della regolazione del glicogeno da parte dellinsulina.
55
56
PFK-1
fruttosio-2,6-BP
FBPasi-1
diminuzione
gluconeogenesi
aumento
glicolisii
PFK-2
(attiva)
FBPasi-2
(inattiva)
ATP
PKA
fosfatasi
H2O
ADP
PFK-2
(inattiva)
P
diminuzione
glicolisi
FBPasi-2
(attiva)
aumento
gluconeogenesi
PFK-1
fruttosio-2,6-BP
FBPasi-1
Figura 2.21: Regolazione della glicolisi e della gluconeogenesi nel fegato. Linsulina induce la
defosforilazione dellenzima bifunzionale, che porta allaumento di fruttosio-2,6-bisfosfato, inibendo
la gluconeogenesi e attivando la glicolisi. Ormoni come il glucagone e ladrenalina esercitano effetti
opposti attivando la PKA. Questo il meccanismo con cui durante il digiuno il glucagone blocca la
glicolisi epatica e promuove la gluconeogenesi. Notare che in tessuti diversi dal fegato la regolazione
diversa.
57
58
59
Vaso
sanguigno
Perilipina
Lipasi
Goccia
lipidica
P
P
PKA
Figura 2.22: Regolazione della lipasi ormone sensibile. In alto, le perilipine ricoprono la goccia
lipidica impedendo laccesso alla lipasi, che inattiva ( quello che si verifica in presenza di insulina).
In basso, la fosforilazione da parte della PKA (es. in presenza di glucagone) provoca il distacco
delle perilipine e lattivazione della lipasi ormone sensibile che ora pu accedere alla goccia lipidica.
60
61
giovanile perch nella maggior parte dei casi insorge nellinfanzia o nelladolescenza;
veniva anche chiamato diabete insulino-dipendente perch i soggetti affetti si basano
completamente sullinsulina esogena per sopperire alla loro carenza assoluta di ormone.
Oggi questi termini sono scoraggiati.
Diabete mellito di tipo 2: la patogenesi pi complessa; caratterizzato da un
variabile grado di resistenza allazione dellinsulina, associato ad una insufficiente
secrezione compensatoria dellormone. Il contributo relativo di questi due fattori
variabile: in alcuni soggetti prevale linsulino-resistenza, mentre in altri linsulinoresistenza minima ed il diabete deriva soprattutto da una insufficiente secrezione.
la forma pi frequente di diabete mellito, ed una delle malattie croniche pi comuni
della popoplazione adulta e anziana. In passato era anche noto come diabete non
insulino-dipendente o diabete delladulto. Questa terminologia oggi scoraggiata,
anche perch qualunque forma di diabete pu richiedere prima o poi un trattamento
con insulina.
Diabete gestazionale: una condizione di alterato metabolismo glicidico che si
verifica durante la gravidanza in donne senza precedente diagnosi di diabete mellito;
Altri tipi particolari di diabete: in questa categoria vengono inserite tutte le altre
forme di diabete mellito, a varia patogenesi: diabete da difetti genetici, associato ad
altre endocrinopatie, infezioni etc.
Il diabete mellito di tipo 1 ha spesso un esordio acuto o subacuto (talora drammatico),
mentre il diabete mellito di tipo 2 ha generalmente un esordio pi insidioso, e spesso
diagnosticato in soggetti apparentemente asintomatici, quando viene rilevata uniperglicemia
a controlli di routine.
In linea di massima, una modesta iperglicemia pu essere totalmente asintomatica. Liperglicemia si manifesta clinicamente quando raggiunge valori elevati (>200-300). Tra i sintomi
pi caratteristici c la poliuria (dovuta al fatto che il glucosio passa nelle urine quando
in quantit tali da superare le capacit di riassorbimento del rene, portandosi dietro lacqua
per osmosi), che causa disidratazione e quindi, come meccanismo di compenso, polidipsia
(sete intensa). Molto frequente lastenia (cio mancanza di forze, fatica eccessiva rispetto
allo sforzo compiuto), verosimilmente legata alla disidratazione che porta ad ipotensione.
Un altro sintomo delliperglicemia sono le alterazioni visive transitorie (visione sfocata);
sembrano dovute a cambiamenti di forma del cristallino, causate da alterazioni del contenuto
di acqua, che ne alterano il potere rifrattivo. Sarebbero secondarie a disturbi osmotici indotti
62
63
la sete sono intense; il soggetto si disidrata e perde elettroliti con le urine (soprattutto sodio
e potassio, con conseguenti squilibri elettrolitici). Sintomi comuni sono anche la polifagia
(fame intensa) e lastenia. Poich le cellule non ricevono il segnale insulinico, il metabolismo
si regola come se lorganismo stesse affrontando un digiuno: vi una elevata increzione di
glucagone, il tessuto adiposo va incontro a lipolisi (aumento di acidi grassi liberi e glicerolo),
ed il muscolo viene catabolizzato; gli acidi grassi liberi vengono convertiti in corpi chetonici a
livello epatico. La lipolisi e la disidratazione rendono conto della marcata perdita di peso che
si osserva poco prima dellesordio clinico del diabete di tipo 1. I corpi chetonici hanno un pKa
acido, e quindi la loro sintesi porta ad una condizione di acidosi metabolica (chetoacidosi).
La presenza di corpi chetonici pu essere sospettata sulla base di un caratteristico odore
che conferiscono allalito del paziente (soprattutto lacetone, che il pi volatile), descritto
come simile a quello della frutta matura. Lacidosi, la disidratazione e gli squilibri elettrolitici
provocano nausea, vomito, confusione, poi sonnolenza/letargia, e infine il coma. Prima
dellintroduzione della terapia con insulina purificata (1922), il diabete di tipo 1 era una
malattia invariabilmente fatale. Questa scoperta valsa un premio Nobel per Banting, Best,
MacLeod e altri ricercatori. Superata la fase acuta, il diabete di tipo 1 ha sostanzialmente gli
stessi problemi a lungo termine del diabete di tipo 2.
La relativa povert di segni e sintomi derivanti dalliperglicemia non deve indurre a
sottovalutare il diabete mellito. Laspetto pi temibile del diabete mellito sono le complicanze
a lungo termine. Liperglicemia, a lungo termine, risulta tossica per lorganismo, provocando
lesioni a carico di molti organi e tessuti, che si manifestano in genere dopo 10-20 anni di
malattia. Le persone affette da diabete mellito di tipo 1 quasi sicuramente svilupperanno
queste complicanze, perch si ammalano giovani e quindi sono esposte alliperglicemia per molti
anni. I meccanismi con cui il glucosio risulta tossico sono diversi: uno dei pi caratterizzati
consiste nella formazione di advanced glycation end products (AGEs). Se esposte ad alte
concentrazioni di glucosio, le proteine plasmatiche e tissutali vengono glicate e ossidate
tramite una reazione non enzimatica, conosciuta come reazione di Maillard. Inizialmente si
forma una base di Schiff tramite reazione del gruppo aldeidico dello zucchero con un gruppo
amminico di un amminoacido; successivamente avviene un riarrangiamento che porta alla
formazione di un composto di Amadori, che poi viene ossidato formando un AGE [11]. Gli
AGE, oltre ad alterare la strutture delle proteine di partenza, possono generare ROS, formare
cross-link, e legarsi ad alcuni recettori coinvolti nella risposta infiammatoria.
Le principali complicanze sono rappresentate da:
complicanze macrovascolari: il diabete accelera il processo aterosclerotico a carico dei
grandi vasi, con aumentato rischio di infarto e stroke.
64
65
2.2.2 Glucagone
Generalit Il glucagone un ormone polipeptidico i cui effetti sono essenzialmente
antagonisti a quelli dellinsulina: si tratta cio di un ormone iperglicemizzante.
In altre parole, in condizioni in cui la concentrazione di glucosio nel sangue non
sufficiente, il glucagone ha la funzione di coordinare alcuni tessuti per ristabilire
la glicemia e mantenere lomeostasi del glucosio. La situazione tipica in cui viene
rilasciato glucagone il digiuno: il glucagone in questi casi fondamentale per
assicurare un apporto di glucosio continuo a quei tessuti che non utilizzano altri
substrati per lapprovvigionamento energetico.
Struttura
66
67
68
ATP
PKA
PP1
Glucagone
Glicogeno
fosforilasi
chinasi
Glucagone
ADP
Glicogeno
fosforilasi
chinasi
H2O
ADP
ATP
Glicogeno
fosforilasi
(inattiva)
Glicogeno
fosforilasi
(attiva)
Glicogeno
(integro)
Glicogeno
(in degradazione)
P
PP1
H2O
Glucagone
Figura 2.23: Regolazione della glicogeno fosforilasi quando presente il glucagone. Confrontare
con le figg. 2.16 e 2.17
69
70
Glucagone
+
+
+
+
PKA
diverse
chinasi
ADP
ATP
Glicogeno
sintasi
(attiva)
Glicogeno
sintasi
(inattiva)
Glicogeno
(in attiva sintesi)
Glicogeno
(non in attiva sintesi)
P
PP1
H2O
Glucagone
Figura 2.24: Regolazione della glicogeno sintasi quando presente il glucagone. Confrontare con
le figg. 2.18 e 2.19.
71
cAMP
+
PKA
+
Glicogeno
fosforilasi
chinasi
+
Glicogeno
fosforilasi
chinasi
PP1
PP1
+
Glicogeno
fosforilasi
Glicogeno
sintasi
Glicogeno
fosforilasi
Glicogeno
sintasi
Figura 2.25: Schema riassuntivo degli effetti dellincremento della concentrazione di cAMP sulla
regolazione del metabolismo del glicogeno. I principali ormoni in grado di aumentare il cAMP sono
ladrenalina e il glucagone.
cAMP
PP1
+
Glicogeno
fosforilasi
chinasi
+
Glicogeno
fosforilasi
chinasi
Glicogeno
fosforilasi
Glicogeno
sintasi
Glicogeno
sintasi
Glicogeno
fosforilasi
Figura 2.26: Schema riassuntivo degli effetti del decremento della concentrazione di cAMP sulla
regolazione del metabolismo del glicogeno. Il principale ormone in grado di diminuire il cAMP
linsulina.
72
Biosintesi Come accade per diversi altri ormoni peptidici, anche il PTH non viene
tradotto direttamente, ma parte di un precursore pi grande e inattivo (pre-propeptide), da cui vengono via via eliminati frammenti, fino ad ottenere lormone vero
In realt, come vedremo, il ruolo della calcitonina nellomeostasi del calcio quantomeno dubbio.
73
10
11
74
Potrebbero essere clinicamente importanti in quanto sono maggiormente espresse in alcuni tumori, e
sembrano implicate in altre patologie.
75
aumento
concentrazione PTH
aumento della
calcemia
ritorno alla
normalit
76
Il calcio presente, nel plasma, in tre forme: ionizzato, cio come Ca2+ libero; complessato con altri
ioni; complessato con le proteine. Il calcium sensing receptor avverte solo il calcio ionizzato.
77
78
15
Non tutto il riassorbimento del calcio sotto controllo ormonale. Vi sono due modalit con le quali
avviene tale riassorbimento: la via transcellulare e la via paracellulare. Nella porzione prossimale dei
tubuli, il trasporto del calcio avviene con la via paracellulare, che rappresenta un processo passivo,
correlato al riassorbimento di sodio, e non regolabile. Nella porzione distale, il riassorbimento
avviene invece mediante la via transcellulare, attiva e regolabile da ormoni come il PTH (o farmaci).
Nella porzione ascendente dellansa di Henle, il riassorbimento avviene con entrambe le modalit.
16
interessante chiedersi perch levoluzione abbia selezionato questa azione, che apparentemente
sembra avere poco a che vedere con il calcio. In realt calcio e fosfato sono intimamente connessi,
entrando nella costituzione della componente minerale delle ossa. Quando la fosfatemia plasmatica
si abbassa, a causa della aumentata escrezione dello ione, i cristalli di idrossiapatite solubilizzano pi
facilmente, rendendo pi agevole il richiamo di calcio dalle ossa (una delle azioni del paratormone
quella di incrementare il riassorbimento della matrice ossea, con liberazione degli ioni contenuti nei
sali che formano la matrice inorganica). Inoltre, il fatto di aumentare lescrezione di fosfato permette
di contenere linnalzamento della fosfatemia che consegue al riassorbimento della matrice minerale
ossea.
79
2.3.2 Calcitonina
Generalit La calcitonina un ormone coinvolto nellomeostasi del calcio, insieme a
PTH e calcitriolo. Mentre questi due hanno effetto ipercalcemizzante, la calcitonina ha
un effetto opposto, di tipo ipocalcemizzante.
Struttura La calcitonina un ormone peptidico di 32 aminoacidi. Lattivit biologica
posseduta dallintero peptide, e quindi la frammentazione dellormone porta alla
sua inattivazione. In particolare, sembra essere importante la parte N-terminale della
molecola, che costituita da un ciclo di 7 aminoacidi, uniti attraverso un ponte disolfuro
Cys-Cys. La prolina C-terminale inoltre amidata.
Una caratteristica curiosa dellormone sta nella incredibile variabilit che si osserva
tra ormoni di specie diverse (per esempio, nel caso della calcitonina umana e suina, gli
aminoacidi differenti sono circa la met); tuttavia, questo non sembra pregiudicare
lattivit biologica interspecie tant che la calcitonina di salmone pi attiva di
quella umana, e viene utilizzata in terapia.
17
80
18
Nel caso della tiroidectomia, una possibilit che la sintesi extratiroidea di ormone sia sufficiente a
garantirne le funzioni.
81
82
Si tratta probabilmente di una precisazione superflua, in quanto, come abbiamo gi avuto modo di
rilevare, difficile, oltre che artificioso, separare nettamente il neurotrasmettitore dallormone.
Figura 3.1: La ghiandola surrenale (in rosso) incappuccia il polo superiore di ciascun rene. La
surrenale di destra tradizionalmente descritta come a forma di "cappello frigio". Probabilmente
per alcune persone pi familiare se descritta come a forma di "cappello dei puffi" :)
84
HO
HO
HO
Dopamina
Catecolo
HO
HO
HO
Adrenalina
HO
H
N
HO
CH3
HO
NH2
Noradrenalina
Figura 3.2: Le tre principali catecolamine (adrenalina, noradrenalina e dopamina) sono dotate di
un nucleo catecolico a cui legato un gruppo aminico.
3.2.1 Catecolamine
Struttura Il nome di "catecol-amine" rispecchia piuttosto bene la struttura di questi
composti, che sono dotati di un nucleo catecolico (cio un anello benzenico diidrossilato
in posizione 1 e 2) a cui legato un gruppo aminico (vedi figura 3.2, pag. 85).
Sede di elaborazione La noradrenalina il principale neurotrasmettitore sintetizzato
dai neuroni postgangliari del sistema simpatico e alcuni neuroni del SNC [5].2
Ladrenalina il principale ormone secreto dalla zona midollare della ghiandola
surrenale (ammonta a circa l80% delle catecolamine della midollare del surrene; il
restante 20% rappresentato da noradrenalina). Le cellule cromaffini sintetizzano
anche altre molecole (encefaline, cromoganina, adrenomedullina) che non prenderemo
in considerazione.3 Ladrenalina viene anche sintetizzata da alcune popolazioni
neuronali del sistema nervoso centrale [21, 24].
La dopamina un neurotrasmettitore utilizzato da alcune popolazioni neuronali
del sistema nervoso centrale. Questi neuroni vanno a costituire le cosiddette "vie
dopaminergiche".4
85
86
HO
CH2 CH
COOH
H 2N
L-Tirosina
Tetraidrobiopterina
O2
O2
Tirosina idrossilasi
Diidrobiopterina
HO
HO
CH2 CH
COOH
H 2N
L-DOPA
DOPA decarbossilasi
Piridossal fosfato
CO 2
HO
CH2 CH2 NH2
HO
Dopamina
Acido ascorbico
Dopamina idrossilasi
Acido deidroascorbico
HO
HO
HC
CH2 NH2
HO
Noradrenalina
S-adenosil-metionina
Feniletanolammina N-metiltransferasi
S-adenosil-omocisteina
HO
HO
HC
CH2 NH
HO
CH3
Adrenalina
87
88
89
HO
H
HO
HO
NH2
HO
Noradrenalina
MAO
HO
HO
NH2
OH
HO
HO
Normetanefrina
CH3O
H
HO
COMT
CH3
HO
H
N
CH3
MAO
PST
PST
ADH
SO4
Metanefrina
DOPEG
MAO
CH3O
HO
H
N
AR
HO
COMT
MAO
AR
Adrenalina
COMT
CH3O
HO
NH2
Normetanefrina solfato
ADH
ADH
CH3O
CH3O
HO
HO
VMA
OH
SO4
HO
H
N
CH3
Metanefrina solfato
Urine
Figura 3.4: Schema semplificato dei pathway che portano alla degradazione delle catecolamine.
DOPEG: 3,4-diidrossi-fenilglicole (sinonimi: DHPG); VMA: acido 3-metossi-4-idrossi-mandelico
(sinonimi: acido vanillil mandelico); COMT: catecol-O-metiltransferasi; MAO: monoaminoossidasi;
ADH: Aldeide deidrogenasi; AR: aldeide reduttasi; PST: fenol sulfotransferasi.
La degradazione delle catecolamine non semplice. In figura 3.4 (pag. 90) ne viene
presentato uno schema semplificato.6 Le reazioni avvengono in parte nei siti stessi
dove le catecolamine sono sintetizzate, in parte nei tessuti bersaglio, ma soprattutto nel
fegato, ad opera di due enzimi: la catecol-O-metiltransferasi (COMT) e la monoamina
ossidasi (MAO).
catecol-O-metiltransferasi (COMT). Catalizza una reazione di O-metilazione; il
donatore di metili la S-adenosilmetionina.
monoamina ossidasi (MAO). Catalizza una reazione di deaminazione ossidativa,
ed ha come suoi principali substrati metanefrina, normetanefrina, adrenalina o
noradrenalina.
6
Chi ha i nervi saldi pu dare unocchiata alla figura 3.5 a pag. 91 che non risparmia i dettagli pi
cruenti. . .
90
HO
H
HO
HO
NH2
HO
Noradrenalina
MAO
HO
HO
HO
H
N
CH3
COMT
MAO
HO
H
Adrenalina
COMT
CH3O
HO
NH2
CH3O
H
HO
HO
DOPGAL
Normetanefrina
HO
H
N
CH3
Metanefrina
ADH
AR
HO
HO
HO
OH
HO
HO
OH
HO
DOMA
DOPEG
COMT
CH3O
HO
OH
HO
MOPEG
COMT
MAO
CH3O
HO
HO
MAO
ADH
MOPGAL
ADH
PST
CH3O
HO
PST
OH
HO
CH3O
SO4
HO
VMA
CH3O
SO4
NH2
Normetanefrina solfato
HO
H
N
CH3
Metanefrina solfato
Urine
Figura 3.5: Schema dei pathway che portano alla degradazione delle catecolamine. DOPGAL: 3,4-diidrossi-fenilglicolaldeide (sinonimi: 3,4-diidrossi-mandelaldeide); DOMA: acido 3,4diidrossi-mandelico; DOPEG: 3,4-diidrossi-fenilglicole (sinonimi: DHPG); MOPEG: 3-metossi-4idrossi-feniletilenglicole; MOPGAL: 3-metossi-4-idrossifenilglicolaldeide; VMA: acido 3-metossi-4idrossi-mandelico (sinonimi: acido vanillil mandelico); COMT: catecol-O-metiltransferasi; MAO:
monoaminoossidasi; ADH: Aldeide deidrogenasi; AR: aldeide reduttasi; PST: fenol sulfotransferasi.
91
92
Dopamina
COMT
MAO
H3CO
HO
HO
HO
CH2 COOH
DOPAC
3-Metossitiramina
MAO
COMT
ADH
H3CO
HO
CH2 COOH
HVA
per la maggior parte convertite in DOPEG e poi in VMA che viene escreto con le
urine. Una minor parte convertita in metanefrine da una forma circolante di
COMT, che per poco attiva.
Le metanefrine in circolo (rilasciate dalla midollare surrenale o prodotte dalle
catecolamine) vengono soprattutto coniugate con gruppi solfato e poi escrete con
le urine.
La dopamina produce, con reazioni simili, acido omovanillico, HVA (fig. 3.6). La
sua degradazione avviene principalmente nei neuroni, attraverso le MAO, producendo
DOPAC e poi acido omovanillico. Il DOPAC e lHVA sono poi escreti con le urine.
Recettori ed effetti fisiologici La risposta biologica evocata dalle catecolamine
mediata da recettori accoppiati a proteine G. La trasduzione del segnale di adrenalina e
noradrenalina (e la risultante azione fisiologica) sicuramente tra le pi complesse che
vedremo, poich esistono diversi recettori, che in alcuni casi mediano effetti opposti, e
che sono espressi in maniera tessuto-specifica.
Si distinguono innanzi tutto:
93
Nellambito dei recettori 1 e 2 , grazie allo sviluppo della biologia molecolare, sono stati riconosciuti
ulteriori sottotipi ( 1A , 1B , 1D e 2A , 2B , 2C ) tuttavia non ne parleremo molto. Chi
fosse interessato pu consultare un testo di farmacologia, per esempio: L. Brunton, B. Chabner
e B. Knollman. Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. Twelfth Edition.
McGraw-Hill, 2010.
94
Recettori
1
2
1
2
3
Proteine G
G q
G i o G0
G s
G s
G s
Alcuni tra questi recettori mediano effetti opposti, pur essendo espressi nello stesso
tessuto. La presenza dei recettori con effetti opposti serve per modulare la risposta
biologica, in base (1) allaffinit del singolo ormone per i diversi recettori (tabella 3.1) e
(2) alla quantit di recettori presenti in un dato tessuto. Per esempio, i recettori 1 (che
provocano vasocostrizione) hanno pi affinit per la noradrenalina che per ladrenalina,
mentre per i recettori 2 (che provocano vasodilatazione) vero il contrario: sono
pi affini per ladrenalina che per la noradrenalina. Quindi, quando ladrenalina
secreta nel circolo sanguigno in basse concentrazioni, si legher preferenzialmente
ai 2 e non agli 1 , e quindi prevarr la vasodilatazione (infatti ladrenalina in basse
concentrazioni provoca vasodilatazione, con un lieve abbassamento della pressione
arteriosa). Tuttavia, quando ladrenalina presente in alte concentrazioni, si lega anche
agli 1 , che essendo pi numerosi, vedono il loro effetto prevalere (vasocostrizione).
Un terzo fattore che contribuisce alla modulazione della risposta biologica (oggettivamente complessa) la diversa proporzione di catecolamine nel sangue: la
noradrenalina costituisce circa il 10% delle catecolamina secrete nel sangue dalla
midollare nel surrene.
Tutti i recettori adrenergici sono GPCR, recettori accoppiati a proteine G eterotrimeriche. Ciascun sottotipo connesso preferenzialmente a una classe di G proteine.
Strutturalmente, i varii recettori sono relativamente simili tra loro (tra i recettori e
c il 30-40% di omologia di sequenza). Nellelenco qui di seguito prenderemo in
esame i loro effetti principali tenendo presente che non sono gli unici.
Recettori 1 adrenergici presentano subunit G q . Attivano la fosfolipasi C, sfruttando il pathway DAG-PKC-IP3 -Ca2+ . Attivano anche la fosfolipasi A2 , e
modulano alcuni trasportatori ionici (es. canali del K+ , scambiatori Na+ /H+ ,
pompe del Ca2+ ... probabilmente attraverso la fosforilazione da parte della PKC)
[5].
Presentano maggiore affinit per la noradrenalina rispetto alla adrenalina. Si
ammette lesistenza di almeno tre sottotipi di recettori 1 ( 1A , 1B e 1D ), con
95
Per esempio, nel miocardio sono espressi prevalentemente gli 1A e 1B , mentre gli 1D sono espressi
dalle cellule delle arterie coronariche) [17, 18].
9
Forse provocata da una iperpolarizzazione della cellula, innescata dallattivazione di canali del K+
Ca2+ dipendenti.
10
In questo modo la funzione visiva permessa anche in condizioni di scarsa luminosit.
96
97
98
99
Chi fosse interessato pu consultare un testo di neurofisiologia. Un classico E. Kandel et al. Principles
of Neural Science. Fifth Edition. McGraw-Hill, 2012.
100
101
Figura 3.7: La tiroide una ghiandola situata a livello del collo, composta da due lobi collegati da
un istmo. Microscopicamente, composta da piccole strutture grossolamente sferoidali (follicoli),
contenenti un materiale PAS positivo noto come colloide. Le cellule follicolari delimitano il lume dei
follicoli.
Cellule follicolari: delimitano il lume dei follicoli, sono coinvolte nella sintesi della colloide
e degli ormoni tiroidei;
Cellule C: non sono in contatto con il lume dei follicoli, sono coinvolte nella sintesi di
calcitonina.
Altri citotipi: cellule endoteliali che delimitano i vasi, fibroblasti, adipociti, etc.
102
OH
I
OH
CH2
HC
NH2
COOH
Tirosina
CH2
HC
NH2
CH2
HC
NH2
COOH
COOH
T3
T4
Figura 3.8: Struttura degli ormoni tiroidei; da notare le somiglianze con la struttura del loro
precursore, laminoacido tirosina.
Biosintesi Per formare gli ormoni tiroidei i tireociti devono combinare due molecole di
tirosina iodinate in posizioni particolari.
Per le cellule follicolari dunque si presentano diverse necessit, peculiari rispetto
ad altre cellule nel corpo umano:
devono raccogliere e concentrare in gran quantit lo iodio, che un elemento
relativamente poco abbondante, se non raro in alcune parti del mondo;
devono modificare la tirosina e iodinarla;
devono complessare tra loro diverse tirosine modificate e iodate a formare i due
ormoni tiroidei.
Durante levoluzione si sviluppato un processo di sintesi piuttosto peculiare. Le
cellule follicolari accumulano grandissime quantit di iodio; sintetizzano poi una
proteina, la tiroglobulina, molto ricca di residui di tirosina, che viene sfruttata come un
supporto o una impalcatura molecolare per effettuare le modifiche alla tirosina a livello
del versante extracellulare della membrana plasmatica apicale13 e successivamente
lunione dei residui di tirosina modificati. Queste reazioni rappresentano i primi
passaggi della biosintesi. Il processo viene interrotto, e la tiroglobulina rimane nelle
cavit follicolari, conservata sotto forma di colloide; quando arriva lo stimolo per la
secrezione, la colloide viene riassorbita, e la tiroglobulina ritorna ad essere il supporto
molecolare dove si completano gli ultimi passaggi della biosintesi con i quali i due
ormoni vengono liberati. La tiroglobulina deve essere degradata perch i due ormoni
siano liberati.
13
103
Un fatto peraltro sfruttato per la valutazione della tiroide in medicina nucleare. possibile visualizzane
le alterazioni funzionali tramite un radioisotopo dello iodio, che viene concentrato esclusivamente
nella ghiandola e pu essere tracciato perch emette radiazioni. Si possono cos mettere in evidenza
regioni della ghiandola che non concentrano correttamente lo iodio o che viceversa lo concentrano
eccessivamente.
15
Ma viene espresso anche da altri tessuti, a bassi livelli (placenta, ghiandole salivari, mammella).
104
Questo , peraltro, un esempio di una condizione fisiologica in cui per la cellula si rende necessario
produrre ROS.
105
R
CH2
I
OH
CH2
I-
O
H
OH
tireoperossidasi
3,5-diiodotirosina (DIT)
H
O
H
R
CH2
Residuo di tirosina
I
OH
3-monoiodotirosina (MIT)
Figura 3.9: Formazione di MIT e DIT. Lo ioduro viene ossidato e poi legato al carbonio 3 oppure
sia al carbonio 3 sia al carbonio 5 dellanello fenilico dei residui di tirosina della tireoglobulina,
producendo rispettivamente 3-monoiodotirosina (MIT) o 3,5-diiodotirosina (DIT). Questa reazione
extracellulare ed avviene a livello del versante apicale delle cellule follicolari tiroidee (cio il lato
che aggetta nel lume del follicolo).
OH
OH
I
CH2
HC
NH2
COOH
CH2
HC
NH2
COOH
3-monoiodotirosina
3,5-diiodotirosina
(MIT)
(DIT)
106
O
NH
NH
CH2
NH
NH
CH3
OH
I
OH
3-monoiodotirosina (MIT)
OH
tireoperossidasi
CH2
NH
NH
O
3,5-diiodotirosina (DIT)
CH2
NH
NH
O
Triiodotirosina (T3 )
Figura 3.11: Fusione di MIT e DIT. La reazione consiste nel trasferimento di gruppi monoiodofenolici
o diiodofenolici, provenienti rispettivamente da una MIT o una DIT, sui gruppi mono- e diiodofenolici
di altri residui di MIT e DIT. Questa reazione, che forma T3 e T4 , extracellulare ed avviene a livello
del versante apicale delle cellule follicolari tiroidee (cio il lato che aggetta nel lume del follicolo).
secreti a livello della membrana basolaterale, mentre MIT e DIT vengono deiodinati.
questo il processo di riciclaggio che consente alle cellule di riutilizzare lo iodio per
iodinare nuove tiroglobuline. La reazione catalizzata dallenzima deiodinasi, che
utilizza NADPH.
Secrezione e regolazione La regolazione essenzialmente a carico del TSH ipofiario,
o ormone tireostimolante. Questultimo un ormone glicoproteico dellasse ipotalamoipofisi, ed stimolato a sua volta dal releasing hormone ipotalamico. Il TSH agisce
legandosi a recettori accoppiati a proteine G; a valle, avviene la stimolazione della
adenilato ciclasi, con aumento della concentrazione di cAMP. La regolazione esplicata
dal TSH si evidenzia con effetti a breve e a lungo termine.
Gli effetti a breve termine prevedono una stimolazione di tutte le tappe della
biosintesi:
aumento delluptake di iodio e della sua organicazione;
promozione del trasporto intracellulare e dellattivit degli enzimi coinvolti;
stimola la secrezione ed il processamento della tiroglobulina.
Con gli effetti a lungo termine, il TSH upregola lespressione genica:
del simporto Na/I, responsabile della concentrazione dello iodio nei tireociti;
della tireoglobulina e della perossidasi tiroidea;
107
I-
Tireoperossidasi
TYR
TYR
I-
DIT
TYR
DIT
T4
TYR
DIT
TYR
DIT
MIT
TYR
Tireoglobulina
MIT
MIT DIT
TYR TYR
Pendrina
TYR
T3
Residuo di tirosina
TYR
Na
II-
Na -K
I-
Na
ATPasi
I-
Na
I-
Na
NIS
I-
7
1
MIT
I-
MIT
DIT
Na
DIT
T4
T3
I-
Na
T3
T4
Figura 3.12: La figura mostra una tipica cellula follicolare tiroidea. (1) La tireoglobulina viene
sintetizzata e, dopo essere passata dal RER e dallapparato del Golgi, (2) viene esocitata nel lume
follicolare, dove forma la colloide. (3) Nel frattempo anche lo iodio viene trasportato nel lume
follicolare. (4) Lorganicazione dello iodio produce MIT e DIT a partire dai residui di tirosina, (5)
che vengono fusi a formare T3 e T4 ; entrambi i processi sono catalizzati dalla tireoperossidasi. Nel
riquadro sono illustrati a maggior ingrandimento. Quando le cellule tiroidee ricevono lo stimolo a
secernere gli ormoni, (6) la colloide viene riassorbita. (7) Allinterno della cellula avviene la fusione
con i lisosomi, in seguito alla quale la tireoglobulina viene degradata, liberando i residui di MIT e
DIT non fusi, T3 e T4 . I primi sono degradati, e lo iodio viene riciclato (8);gli ormoni sono secreti
(9).
108
Il termine prealbumina non sta a significare che questa molecola sia un precursore dellalbumina.
Si riferisce al fatto che, eseguendo unelettroforesi delle proteine plasmatiche, la banda della
prealbumina si pone davanti alla banda dellalbumina, quindi prima dellalbumina.
109
110
111
112
La tireotossicosi caratterizzata clinicamente da sintomi opposti a quelli dellipotiroidismo, cio segni e sintomi che richiamano ad un aumento generale del metabolismo: palpitazioni
ed aritmie cardiache, irrequietezza ed agitazione, diarrea, sudorazione ed intolleranza al caldo,
perdita di peso, aumento dellappetito.
La forma pi comune di tireotossicosi (e di ipertiroidismo) la malattia di Graves, una
malattia autoimmune in cui vengono prodotti anticorpi diretti contro il recettore del TSH,
e che lo legano in maniera tale da stimolarlo. Il recettore quindi si attiva come se venisse
stimolato, ma, a differenza del TSH, gli anticorpi ovviamente non rispondono ad un circuito di
feedback, quindi anche con elevate quantit di ormoni circolanti, gli autoanticorpi continuano
a stimolare il recettore (ed il TSH viene soppresso).
Altre forme di tireotossicosi sono rappresentate da condizioni in cui una o pi aree della
tiroide si svincolano dal controllo del TSH, acquisendo la capacit di secernere ormoni tiroidei
autonomamente (es. adenoma tossico di Plummer); situazioni in cui le cellule tiroidee sono
danneggiate e rilasciano in circolo ormoni (es. tiroiditi); alcuni farmaci. Ci sono poi diverse
cause rare; tra queste, condizioni di secrezione inappropriata di TSH (es. per adenomi
ipofisari), in cui il TSH non risponde correttamente al feedback negativo e viene secreto anche
quando c una elevata concentrazione di ormoni tiroidei circolanti.
113
115
116
Catena laterale a 7 C
Anello a 5 C
1
COOH
10
11 12
7
6
5
4
10
HO
16
13
COOH
14
11
18
15
catena laterale a 8 C
HO
17
19
20
Acido prostanoico
OH
R7
R7
R8
R8
PGA
PGE
PGF
R7
R7
OH
R8
R8
HO
HO
R8
PGD
PGB
R7
R7
R7
HO
HOO
PGH
PGG
HO
R8
PGI
Figura 4.1: La struttura delle prostaglandine. In alto a destra mostrata la prostaglandina PGE2 ,
al fine di illustrare la struttura generale di una prostaglandina (un anello a 5 C, due catene laterali
di 7 e 8 C); confrontare con lacido prostanoico, in alto a sinistra, da cui queste molecole prendono
il nome. In basso sono mostrate le strutture dellanello a 5 C. in base a questo anello che le
prostaglandine sono suddivise in varie classi.
117
4.4 Biosintesi
Vediamo come vengono sintetizzati questi composti,
In questa sezione esamineremo in maniera schematica le vie metaboliche che
consentono di sintetizzare questa vastissima rosa di composti a partire da tre acidi
grassi, cercando di averne una visione generale.
Le vie metaboliche preponderanti sono due, e prendono il nome dai due enzimi coinvolti:
Prostaglandine, prostacicline e trombossani sono ottenuti quando gli acidi grassi
precursori diventano substrato della via della ciclossigenasi;
Leucotrieni e lipossine sono ottenuti quando gli acidi grassi precursori diventano
substrato della via delle lipossigenasi.
Attraverso una di queste due vie (in realt ne esiste anche una terza, di cui parleremo
pi avanti, che ha un ruolo minoritario) gli acidi grassi precursori danno origine a
varii composti (Figg. 4.2, pagina 120 e 4.3, pagina 121):
118
119
Membrana plasmatica
COO-R
COOH
diomo -linolenato
Fosfolipasi A 2
Diacilglicerolo lipasi
5 desaturasi
COOH
Acido arachidonico
5-LOX
15-LOX
PGG 2
15-HPETE
12-HPETE
Lipossine
leucotrieni della
serie B
5-HETE
5,12-HPETE
LTA 4
PGH 2
PGD 2
PGE 2
TXA 2
PGF 2
TXB 2
5,15-HPETE
LTB 4
LTC 4
Prostaglandine e trombossani
della serie 2
LTD4
Leucotrieni
della serie 4
LTE 4
PGI 2
120
18:2 9,12
acido linoleico
acido -linolenico
18:3 9,12,15
Acido ottadecatetraenoico
18:4 6,9,12,15
Acido eicosatetraenoico
20:4 8,11,14,17
desaturasi
18:3 6,9,12
acido -linolenico
Elongasi
20:3 8,11,14
5 desaturasi
PGE 1
PGF 1
TXA 1
LTA 5
LTB 5
LTC 5
20:5 5,8,11,14,17
PGD 3
PGE 3
PGF 3
TXA 3
PGI 3
Prostaglandine e trombossani
della serie 3
LTD3
PGH 1
Leucotrieni della
serie 5
LTC 3
Acido eicosapentaenoico
Prostaglandine e
trombossani della serie 1
LTA 3
Leucotrieni della
serie 3
121
122
COOH
Acido arachidonico
COX
O
COOH
O
OOH
PGG 2
COOH
OH
COOH
O
O
COOH
OH
PGD 2
OH
OH
PGH 2
OH
PGI 2
O
COOH
COOH
O
O
OH
OH
OH
TXA 2
PGE 2
OH
OH
COOH
OH
OH
COOH
HO
OH
TXB 2
PGF 2
123
124
Il PGH2 , a seconda del citotipo, pu essere substrato di diversi enzimi che portano
alla sintesi di prostaglandine diverse e trombossani (figura 4.4, pagina 123).
PGE2 e PGF2 : prodotte soprattutto in milza e reni per lintervento prima di una
isomerasi (o PGE sintasi), che produce PGE2 , e poi di una reduttasi, che porta a
PGF2 .
PGI2 : prodotta dalla prostaciclina sintasi.
PGD2 : prodotta dalla PGD sintasi.
TXA2 : prodotta dalla trombossano sintasi. un potente vasocostrittore, sintetizzato soprattutto dalle piastrine, che viene rapidamente inattivato a TXB2 . Ha
una emivita estremamente breve.
Via delle lipossigenasi. Se la via delle ciclossigenasi produce composti ciclici, la via
delle lipossigenasi converte lacido arachidonico in leucotrieni e lipossine (figura 4.5),
125
Acido arachidonico
5-LOX
12-LOX
COOH
15-LOX
OOH
COOH
COOH
OOH
OOH
5-HPETE
15-HPETE
12-HPETE
COOH
COOH
HO
HO
15-HETE
12-HETE
Lipossine
OH
OH
COOH
COOH
5-HETE
HO
5,15-HPETE
OH
COOH
HO
5,12-HPETE
Figura 4.5: La via delle lipossigenasi. Lacido arachidonico pu divenire substrato di almeno 3
differenti enzimi lipossigenasi (LOX), con produzione di numerosi leucotrieni e lipossine.
126
127
128
129
4.7 Recettore
Gli eicosanoidi si legano rapidamente dalle cellule mediante un recettore accoppiato
ad una proteina G. Spesso viene attivato il pathway delladenilato ciclasi-cAMPproteinchinasi oppure DAG-IP3 -Ca2+ .
130
131
Gli steroidi sono composti formati da quattro anelli ciclici: tre molecole di cicloesano
(peridrofenantrene), e un ciclopentano. Vedi la sezione 6.1, pag. 140.
Fegato
Cute
CH3
CH2
HO
HO
HO
7-deidrocolesterolo
Previtamina D
Colecalciferolo
OH
CH2
HO
OH
1,25-diidrossicolecalciferolo
(Calcitriolo)
OH
OH
OH
CH2
CH2
HO
HO
25-idrossicolecalciferolo
OH
1,24,25-triidrossicolecalciferolo
OH
OH
CH2
HO
Rene
24,25-diidrossicolecalciferolo
Figura 5.1: Biosintesi della vitamina D. Le reazioni avvengono a livello di cute, fegato e rene. I
nomi degli enzimi non sono mostrati (dettagli nel testo).
133
Una spiegazione pi dettagliata della sintesi del colesterolo pu essere trovata in qualunque testo di
biochimica.
134
135
una azione a livello genico (tipica degli ormoni lipofili). lenta e presuppone
linterazione con un recettore citosolico (VDR, Vitamin D Receptor) che in seguito
al legame con il ligando si sposta nel nucleo e agisce come fattore di trascrizione;
con meccanismi che hanno effetto a breve termine, e coinvolgono recettori sulla
membrana plasmatica e un processo di trasduzione del segnale.4
Il VDR, estremamente specifico nel suo legame, molto simile ai recettori per gli
ormoni steroidei: entrambi contengono, ad esempio, il motivo zinc-finger, con il quale
si legano al DNA.
Effetti fisiologici del calcitriolo L 1,25-diidrossicolecalciferolo un ormone ipercalcemizzante: la sua azione produce un aumento del calcio plasmatico.
Le cellule bersaglio del calcitriolo si trovano a livello intestinale e nelle paratiroidi,
ma anche nel tessuto osseo e nel rene.
Azione a livello intestinale. Questa lazione pi importante. Il sito dazione il
duodeno e parte del digiuno. L1,25-didrossicolecalciferolo stimola lassorbimento
3
stato riportato che questa stessa proteina lega lactina che riesce a penetrare nel circolo sanguigno
(in seguito ad un danno cellulare, per esempio).
4
Tuttavia anche questo secondo pathway va ad influenzare, come parte dei suoi effetti, lespressione
genica.
136
137
138
139
6 Ormoni steroidei
6.1 Struttura e generalit
Il termine steroidi designa una pletora di composti strutturalmente correlati al ciclopentanoperidrofenantrene, uno sterano. Questa struttura formata dalla fusione
di quattro anelli ciclici alifatici: tre molecole di cicloesano, a cui ci si riferisce con
le lettere A B e C e note collettivamente come peridrofenantrene, e un ciclopentano,
identificato dalla lettera D (fig. 6.1). una struttura condivisa da tutti gli steroidi,
che si differenziano essenzialmente per gruppi funzionali sostituiti agli idrogeni. La
sostituzione di uno o pi idrogeni con gruppi -OH d origine per esempio agli steroli.
Nelluomo, quando si parla di steroidi ci si riferisce agli ormoni steroidei. Questi
sono generalmente suddivisi in due gruppi:
ormoni adrenocorticoidi: comprendono mineralcorticoidi (il cui principale
rappresentante laldosterone) e glucocorticoidi (cortisolo e corticosterone).
Sono composti a 21 atomi di carbonio.
ormoni sessuali e progestinici: comprendono gli androgeni (androstenedione,
testosterone, diidrotestosterone), a 19 C, e gli estrogeni (estradiolo, estriolo,
estrone), a 18 C. Tra i progestinici, a 21 C, il principale il progesterone.
Sono tutti sintetizzati a partire dal colesterolo, uno sterolo caratterizzato da:
un -OH in posizione 3;
12
11
1
2
3
A
4
10
B
5
13 17
C D
16
14 15
8
7
6 Ormoni steroidei
un doppio legame tra le posizioni 5 e 6;
due gruppi metilici in posizione 10 e 13;
una catena laterale in posizione 17.
Le fonti del colesterolo utilizzato per sintetizzare gli ormoni sono in parte di origine
esogena (colesterolo introdotto con lalimentazione, in particolare con alimenti di
origine animale), in parte di origine endogena (colesterolo sintetizzato ex novo).
Rivediamo sinteticamente i processi con cui questo composto si rende disponibile
alle cellule.1
Il colesterolo esogeno, alimentare, viene assorbito a livello dellintestino (insieme
ai triacilgliceroli) allinterno dei chilomicroni, che circolano nel sistema linfatico,
per poi venire immessi nel circolo sanguigno, quindi trasportati al fegato. Qui
il colesterolo viene impacchettato nelle lipoproteine LDL (a bassa densit), e
inviato ai tessuti periferici. Il colesterolo entra nelle cellule con endocitosi mediata
dal recettore per le LDL; a questo punto pu andare incontro a diversi destini:
per esempio, pu entrare a far parte della membrana plasmatica, oppure - ed il
destino che prenderemo in esame tra poco - in alcuni tessuti (gonadi, corteccia
della ghiandola surrenale, placenta) pu essere utilizzato come precursore per la
sintesi degli ormoni steroidei.
Per quanto riguarda il colesterolo endogeno, rivediamo il processo a grandi linee:
1. A partire da acetil-CoA viene sintetizzato mevalonato;
2. Il mevalonato viene decarbossilato per formare delle unit isoprenoidi;
3. Sei di queste unit vengono condensate nello squalene;
4. Lo squalene viene ciclizzato a formare lanosterolo;
5. Il lanosterolo ulteriormente modificato in colesterolo;
La biosintesi del colesterolo avviene soprattutto nel fegato (20-25%), a livello
dellintestino, nella zona corticale della ghiandola surrenale, negli organi dellapparato
riproduttore; notare come questi ultimi due organi siano proprio quelli maggiormente
coinvolti nella steroidogenesi.
Qualunque sia la fonte del colesterolo, nelle gonadi (ovaie o testicoli), nella zona
corticale della ghiandola surrenale e (almeno in alcuni momenti fisiologici) placenta,
questo viene utilizzato come precursore per la sintesi degli ormoni steroidei. Esiste
1
141
6 Ormoni steroidei
anche una sintesi di ormoni steroidei in organi diversi da questi: ne parleremo dopo.
Comunque sia, in ciascuno di questi organi, il colesterolo viene innanzi tutto convertito
in pregnenolone in seguito alla rimozione della catena laterale in C17. Questa la
reazione di commissionamento del colesterolo verso la biosintesi degli ormoni steroidei.
Il pregnenolone, a seconda del tessuto e delle esigenze, potr poi subire diverse reazioni
(che avranno luogo nei mitocondri oppure nel reticolo endoplasmatico) che porteranno
alla sintesi dei varii ormoni. Adesso vedremo la sintesi di ciascuno, esaminando un
tessuto alla volta.
Go Find Rex aiuta a ricordarsi le zone della corticale, dallesterno allinterno (Glomerulosa,
Fascicolata, Reticolata); Make Good Sex indica i principali ormoni che vengono rispettivamente
sintetizzati dalle tre zone (Mineralcorticoidi, Glucocorticoidi, ormoni Sessuali).
142
6 Ormoni steroidei
H 3C
O2
NADPH
NADP +
CH
+
HO
Colesterolo
Isocaproaldeide
HO
CYP450 11A1
143
Pregnenolone
dei prerequisiti per il procedere della via biosintetica sia la disponibilit di substrato,
dunque il colesterolo deve innanzi tutto essere liberato e trasportato dove si svolge la
reazione, cio allinterno del mitocondrio.
La mobilizzazione del colesterolo una tappa regolata da segnali differenti nella zona
glomerulosa (dove stimolata dallangiotensina II) e nelle zone fascicolata e reticolata (dove
stimolata dallACTH) (vedi Secrezione e Regolazione). Entrambi i segnali comunque
attivano una esterasi, la quale agisce sulle gocce lipidiche e promuove la mobilizzazione
del colesterolo. Il colesterolo penetra nella membrana esterna dei mitocondri, e viene
traslocato a livello della membrana interna del mitocondrio da una proteina detta
StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein), anche questa regolata.
Allinterno della matrice mitocondriale si trova un importante membro della
numerosa famiglia dei citocromi P450 (che conta pi di 4500 membri!), CYP11A1. Come
altri citocromi, il CYP450 11A1 catalizza una reazione monossigenasi: utilizzando
un ossigeno a partire dallO2 , lattivit enzimatica catalizza lidrossilazione di un
substrato. Laltro ossigeno invece ridotto ad H2 O utilizzando il potere riducente
del NADPH. Questo tipo di reazione merita attenzione per diverse ragioni: un buon
motivo rappresentato dal fatto che questo un potenziale luogo metabolico dove
pu avvenire formazione di ROS (Reactive Oxygen Species) per incompleta riduzione
dellossigeno.
Nel caso del colesterolo, la reazione che avviene illustrata in figura 6.2. Il
meccanismo di reazione comporta due idrossilazioni sequenziali, realizzate secondo le
modalit appena viste, sul C22 e sul C20. Si formano quindi, come intermedi di reazione,
prima 22-idrossicolesterolo, poi 20,22-diidrossicolesterolo. Infine, avviene il taglio
ossidativo della catena laterale, con formazione di isocaproaldeide e pregnenolone
(21 C).
Il pregnenolone ha a questo punto diversi possibili destini. In generale, si tratta
di reazioni a livello del mitocondrio o del REL che coinvolgono numerose idrossilasi
(che richiedono O2 e NADPH), alcune deidrogenasi, una isomerasi e una liasi. Queste
6 Ormoni steroidei
reazioni sono diverse a seconda della zona della corticale. Le diverse sequenze di
reazioni portano ai composti che sono secreti dalle zone della corticale.
Riferendoci agli schemi delle pagine 145, 146 e 147 esaminiamo come procede la
sintesi.
Il punto di partenza il pregnenolone, in alto a sinistra.
Zona glomerulosa. Osserviamo la figura 6.3 (pagina 145).
Le cellule di questa zona della corteccia non esprimono lenzima 17 -idrossilasi,
dunque la biosintesi procedere verso il progesterone (21 C). La catalisi a carico di
due enzimi del REL:
3 -idrossisteroide deidrogenasi (ossida il gruppo -OH sul C3 a gruppo chetonico);
5,4 -isomerasi (sposta il doppio legame dalle posizioni 5,6 a 4,5).
In generale, tutte le idrossilasi del REL che incontreremo sono citocromi. Unaltra
idrossilasi del REL converte il progesterone in 11-deossicorticosterone (DOC). Questo
un mineralcorticoide, ma ha scarsa attivit e non viene secreto in quantit apprezzabili:
il suo ruolo metabolico essenzialmente di fungere da precursore dellaldosterone.
I successivi enzimi sono mitocondriali. L11- -idrossilasi catalizza la sintesi del corticosterone, che presenta attivit mineralcorticoide e glucocorticoide. Lazione sequenziale delle attivit enzimatiche 18-idrossilasi e deidrogenasi, che complessivamente
inseriscono un gruppo aldeidico in C18, portano alla sintesi dellaldosterone.
Zona fascicolata. Le reazioni sono illustrate nella figura 6.4 (pagina 146).
A livello della zona fascicolata avviene gran parte della sintesi dei glucocorticoidi
(in parte avviene anche nella zona reticolata), che viene condotta da tre idrossilasi, in
grado di inserire gruppi -OH a livello di C17, C21, C11. Come prima, il composto di
partenza il pregnenolone. Nella maggior parte dei casi, questo diviene substrato della
17- -idrossilasi (REL) ottenendo 17-idrossipregnenolone, che viene poi trasformato in
17-idrossiprogesterone, per subire le altre due idrossilazioni in sequenza. Infine, si
ottiene cortisolo.
Una minor quota di pregnenolone viene convertito prima in progesterone e poi
idrossilato in 17. Occasionalmente, una parte del pregnenolone viene indirizzata alla
sintesi dei mineralcorticoidi, ma le cellule della zona fascicolata non esprimono n la
18-idrossilasi, n la 18-idrossisteroide deidrogenasi, dunque si arriva al massimo fino
al corticosterone.
144
HO
Pregnenolone
H 3C
O
OH
HO
17,20-Liasi
H 3C
17-Idrossilasi
6 Ormoni steroidei
HO
Deidroepiandrosterone
17-Idrossipregnenolone
Progesterone
H 3C
O
OH
17-Idrossiprogesterone
17,20-Liasi
H 3C
17-Idrossilasi
4 Androstene-3,17-dione
21 C Idrossilasi
HOCH2
HOCH2 O
C
O
OH
11-Deossicorticosterone
11-Deossicortisolo
11-Idrossilasi
CH2OH
C
HOCH2
OH
HO
O
OH
Cortisolo
Corticosterone
18-Idrossilasi
Zona glomerulosa
18-Idrossisteroide deidrogenasi
O
HO
CH
CH2OH
C
Zona fascicolata
Zona reticolare
Aldosterone
Zona midollare
Zona corticale
Figura 6.3: Biosintesi degli ormoni corticosteroidei. Nella zona glomerulosa (in rosso nel riquadro
grande) avvengono le reazioni evidenziate.
145
HO
Pregnenolone
H 3C
O
OH
HO
17,20-Liasi
H 3C
17-Idrossilasi
6 Ormoni steroidei
HO
Deidroepiandrosterone
17-Idrossipregnenolone
Progesterone
H 3C
O
OH
17-Idrossiprogesterone
17,20-Liasi
H 3C
17-Idrossilasi
4 Androstene-3,17-dione
21 C Idrossilasi
HOCH2
HOCH2 O
C
O
OH
11-Deossicorticosterone
11-Deossicortisolo
11-Idrossilasi
CH2OH
C
HOCH2
OH
HO
O
OH
Cortisolo
Corticosterone
18-Idrossilasi
Zona glomerulosa
18-Idrossisteroide deidrogenasi
O
HO
CH
CH2OH
C
Zona fascicolata
Zona reticolare
Aldosterone
Zona midollare
Zona corticale
Figura 6.4: Biosintesi degli ormoni corticosteroidei. Nella zona fascicolata (in rosso nel riquadro
grande) avvengono le reazioni evidenziate.
146
HO
Pregnenolone
H 3C
O
OH
HO
17,20-Liasi
H 3C
17-Idrossilasi
6 Ormoni steroidei
HO
Deidroepiandrosterone
17-Idrossipregnenolone
Progesterone
H 3C
O
OH
17-Idrossiprogesterone
17,20-Liasi
H 3C
17-Idrossilasi
4 Androstene-3,17-dione
21 C Idrossilasi
HOCH2
HOCH2 O
C
O
OH
11-Deossicorticosterone
11-Deossicortisolo
11-Idrossilasi
CH2OH
C
HOCH2
OH
HO
O
OH
Cortisolo
Corticosterone
18-Idrossilasi
Zona glomerulosa
18-Idrossisteroide deidrogenasi
O
HO
CH
CH2OH
C
Zona fascicolata
Zona reticolare
Aldosterone
Zona midollare
Zona corticale
Figura 6.5: Biosintesi degli ormoni corticosteroidei. Nella zona reticolare (in rosso nel riquadro
grande) avvengono le reazioni evidenziate.
147
6 Ormoni steroidei
Zona reticolata. Lillustrazione di riferimento la figura 6.5 (pagina 147).
Il pregnenolone viene idrossilato in posizione 17 come accadeva nella zona fascicolata, con produzione di 17-idrossipregnenolone. Questultimo viene destinato per lo
pi alla sintesi dei glucocorticoidi, ma una frazione minore diviene substrato di una
liasi. Questa attivit liasica fornita da una subunit che si trova complessata con la
subunit che presenta lattivit catalitica 17-idrossilasi.
La liasi catalizza la rimozione ossidativa di ci che rimaneva della catena laterale
del colesterolo, elaborando come prodotto deidroepiandrosterone. Questo un
androgeno, ma la sua azione piuttosto scarsa, e il suo significato soprattutto quello
di precursore di androgeni pi potenti. La conversione avviene grazie a due enzimi
che abbiamo gi incontrato, 3 -idrossisteroide deidrogenasi (ossida l-OH sul C3 a
gruppo chetonico) e 5,4 -isomerasi (sposta il doppio legame dalle posizioni 5,6 a 4,5),
e che agiscono anche su questo substrato per produrre androstenedione.
Secrezione e Regolazione Abbiamo visto che per la sintesi di questi ormoni necessaria la liberazione del colesterolo. Nella zona fascicolata e reticolata il segnale
per la sintesi dei glucocorticoidi, che impartisce anche lordine per la liberazione del
colesterolo, portato dallormone adrenocorticotropo (ACTH), secreto dalladenoipofisi in risposta ad un segnale dallipotalamo. LACTH si lega a recettori sulle cellule
della corteccia surrenale; si tratta di recettori legati a proteine G, che scatenano la
cascata intracellulare consueta: ladenilato ciclasi converte lATP in cAMP, che aumenta
vertiginosamente la propria concentrazione.
Questa cascata intracellulare di trasduzione del messaggio provoca due effetti
principali:
In un tempo molto breve (pochi minuti) il cAMP attiva una PKA che fosforila, attivandola, la esterasi, che agisce sulle gocce lipidiche e promuove la mobilizzazione
del colesterolo. La PKA fosforila inoltre la Steroidogenic Acute Regulatory (StAR)
protein, che permette la traslocazione del colesterolo nella membrana interna
del mitocondrio. una proteina di circa 50 kDa, di fatto ACTH-dipendente, che
nelluomo causa di patologie quando non funzionante.
In un tempo pi lungo (alcune ore) si ha aumento della trascrizione degli enzimi
coinvolti nella biosintesi degli ormoni steroidei.
Nella zona glomerulosa (quella pi esterna) il segnale dato principalmente
dallangiotensina II. Questa si lega al proprio recettore accoppiato ad una proteina
G, che attiva la fosfolipasi C per generare IP3 e diacilglicerolo. Come di consueto,
questi secondi messaggeri attivano una PKC e producono un innalzamento della
148
6 Ormoni steroidei
concentrazione intracellulare di Ca2+ . La chinasi procede poi alla fosforilazione degli
enzimi coinvolti nella sintesi dellaldosterone, attivandoli ed incrementando la velocit
complessiva della via metabolica. Inoltre, si evidenziano effetti simili a quelli che si
osservano dopo stimolazione da parte dellACTH.3
Il fatto che nella zona glomerulosa lo stimolo per la secrezione giunga dallangiotensina II significa che la secrezione dei mineralcorticoidi, prodotto principale di questa
area, si verifica in risposta una riduzione del volume ematico o ad una perdita di
sali. A questo proposito, si ammette che anche il potassio contribuisca a regolare la
secrezione dei mineralcorticoidi.
Ricapitolando:
la sintesi ed il rilascio dei mineralcorticoidi (zona glomerulosa della corteccia del
surrene) soprattutto sotto il controllo dellangiotensina II, che viene prodotta in
seguito ad una riduzione del volume ematico o perdita di sali minerali. Un ruolo
minore rivestito da ACTH. Anche la concentrazione degli ioni potassio regola
questi ormoni;
La sintesi ed il rilascio dei glucocorticoidi e degli androgeni surrenalici (zona
fascicolata e reticolata) sotto il controllo neuroendocrino dellACTH, in risposta
a situazioni di stress o malattia.
Trasporto nel plasma e degradazione Il principale glucocorticoide rilasciato il cortisolo, seguito dal corticosterone. Nel plasma, questi composti sono gli adrenocorticoidi
pi abbondanti; si trovano per lo pi legati non covalentemente a proteine di trasporto,
e solo una piccola frazione circola in forma libera. Come sempre, questultima quota
rappresenta la frazione biologicamente attiva, mentre la quota legata alle proteine
ha la funzione di una riserva di ormone in equilibrio dinamico con la forma libera.
Il fatto di essere legati a proteine protegge questi composti dal metabolismo di tipo
degradativo, e ne prolunga lemivita a diverse decine di minuti.
Le proteine di trasporto sono:
Transcortina, o globulina legante i corticosteroidi, o 2-globulina legante i
glucocorticoidi, sintetizzata dal fegato;
Albumina, che lega questi composti in modo aspecifico;
I glucocorticoidi, dalla circolazione, diffondono
verso i tessuti bersaglio;
3
Peraltro, si ritiene che anche questo ormone entri direttamente in gioco nella regolazione, anche se
con un ruolo minore.
149
6 Ormoni steroidei
nel tessuto adiposo, dove prosegue una parte del loro metabolismo. Questo tessuto non un bersaglio, ma esprime enzimi in grado di convertire i glucocorticoidi
in ormoni sessuali, in particolare estrogeni.
in fegato e rene, dove ha luogo il metabolismo catabolico.
Qui gli ormoni vengono inattivati a 17-idrossicorticosteroidi, e spesso coniugati
per formare solfati e glucuronati, escreti con le urine. In particolare, il cortisolo viene
convertito a cortisone, che ha attivit biologica inferiore, ed entrambi poi vengono
idrossilati.
Per quanto riguarda i mineralcorticoidi, il principale ormone rilasciato laldosterone. Nel plasma ha una concentrazione estremamente bassa, nellordine dei centesimi
di /100 mL. Si lega scarsamente alle proteine di trasporto degli altri adrenocorticoidi,
mentre pi affine allalbumina. Ha unemivita breve rispetto ad altri ormoni lipofili
(poche decine di minuti). Viene metabolizzato soprattutto nel fegato, dove avviene
la coniungazione con un derivato dellacido glucuronico, e viene escreto con le urine
principalmente in questa forma.
Tra gli androgeni, vengono rilasciati soprattutto androstenedione e deidroepiandrosterone. Questultimo frequentemente esterificato al solfato, ed soprattutto in
questa forma che si trova in circolo. La restante quota in parte si lega ad una proteina
di trasporto (Sex Hormone Binding Protein) a cui si legano altri ormoni sessuali, e in
minor parte allalbumina. Nei tessuti periferici entrambi gli ormoni sono convertiti in
androgeni ed estrogeni, soprattutto estradiolo. Una certa quota degli ormoni sessuali
in circolo deriva da androgeni surrenalici.
Recettori Gli adrenocorticoidi esercitano la loro attivit biologica grazie a recettori
intracellulari, come succede caratteristicamente per gli altri ormoni lipofili. I recettori
degli ormoni steroidei, attivati dal legame con lormone, sono in grado di agire come
fattori di trascrizione, legandosi a specifiche sequenze di DNA dette Response Elements
(RE). In questo modo, gli ormoni steroidei possono influenzare lespressione genica.
Questo tipo di azione tipicamente lenta, perch presuppone numerosi passaggi
(trascrizione, processamento dellmRNA, traduzione, etc.), cosicch lazione di questi
ormoni si evidenzia dopo ore o giorni.
Glucocorticoidi e mineralcorticoidi hanno due tipi di recettori diversi, anche se
strettamente correlati: vi un elevato grado di omologia a livello del dominio che lega
lormone, mentre il dominio che lega il DNA praticamente identico. I recettori dei
glucocorticoidi sono espressi in moltissimi tessuti, e quello pi comune il recettore di
tipo ; sono estremamente specifici per i glucocorticoidi. I recettori dei mineralcorticoidi invece sono meno specifici, e sono in grado di legarsi sia ai mineralcorticoidi che
150
6 Ormoni steroidei
ai glucocorticoidi - tuttavia, laldosterone si dissocia molto lentamente dal recettore.
Le cellule che esprimono i recettori dei mineralcorticoidi presentano dei sistemi per
evitare che i recettori si leghino esclusivamente ai glucocorticoidi, come lespressione
di enzimi in grado di inattivare i glucocorticoidi. Si ritiene che gli steroidi possano
anche avere effetti non genomici, in certi casi attraverso la mediazione con recettori
extracellulari, ma le modalit non sono chiare.
Effetti fisiologici Laldosterone coinvolto nella modulazione dellescrezione di
diversi ioni plasmatici. Agisce soprattutto a livello delle cellule della porzione distale
dei tubuli e nei dotti collettori nel rene, promuovendo
incremento del riassorbimento del Na+ , attraverso una stimolazione del trasporto
transcellulare dello ione. Questo avviene grazie ad un aumento della trascrizione
dei geni per i trasportatori del sodio sulla membrana apicale, che sottraggono
sodio al filtrato glomerulare, e per le pompe Na+ /K+ ATPasi esposte sulle membrane basolaterali delle cellule, che esportano sodio intracellulare ed importano
potassio;
incremento dellescrezione di K+ , H+ e NH4+ . Questa azione in parte favorita
indirettamente dallaumentato riassorbimento di Na+4 , in parte dallaumento
dellespressione di specifici canali, per esempio H+ -ATPasi. Laldosterone ha
quindi anche un ruolo nel regolare lacidit del plasma.
Laldosterone agisce anche incrementando il riassorbimento di sodio a livello delle
ghiandole salivari e sudoripare, e promuovendo lescrezione di K+ nel colon. In
definitiva, laldosterone gioca un ruolo molto importante nella regolazione a lungo
termine della pressione sanguigna. I recettori per laldosterone sono espressi da un
numero di citotipi minore rispetto agli altri adrenocorticoidi, ma la risposta che suscita
pi potente. Inoltre, questo ormone ha effetto anche su alcune aree cerebrali. Studi
recenti sembrano aver trovato evidenze di unazione paracrina di questo ormone,
almeno in certi tessuti.
Il cortisolo e in generale i glucocorticoidi hanno unazione potenzialmente molto
estesa, dato che quasi tutte le cellule esprimono recettori. Influenzano il metabolismo
intermedio di aminoacidi, lipidi e glicidi; regolano il sistema immunitario e hanno
azione antiinfiammatoria; modulano lumore nel sistema nervoso centrale. In tutti i
casi, questi effetti vengono modulati tramite la regolazione dellespressione genica
degli enzimi coinvolti:
151
6 Ormoni steroidei
Aumento della gluconeogenesi e della glicogenolisi epatiche; incremento della
glicogenolisi e della gluconeogenesi periferica; incremento dei livelli plasmatici
di glucosio, e inibizione dellutilizzo periferico di questo zucchero (azione
anti-insulinica); promuove la sintesi di RNA e la sua traduzione;
Aumento della degradazione delle proteine muscolari, inibizione dellutilizzo
catabolico degli aminoacidi questo serve per rendere disponibili aminoacidi
per la gluconeogenesi;
Incremento della lipolisi nel tessuto adiposo, con mobilizzazione degli acidi
grassi. Sia lazione rivolta allincremento della degradazione proteica che questo
incremento della lipolisi hanno un effetto di risparmio del glucosio: il cortisolo
devia il metabolismo verso lutilizzo di altri substrati;
Promuove la ritenzione idrica, e favorisce lipertensione causata dalle catecolammine;
A livello delle cellule del sistema immunitario, aumenta la produzione di citochine
antiinfiammatorie e riduce la produzione di citochine proinfiammatorie; induce
la produzione di lipocortine, che a loro volta inibiscono la fosfolipasi A 2,
impedendo la sintesi di prostaglandine e leucotrieni; riduce il numero della
maggior parte dei leucociti circolanti, interferendo con lazione dei fattori di
crescita, e ne ostacola la motilit; tutto questo si traduce in un complessivo effetto
di soppressione della risposta immunitaria.
A livello del sistema nervoso centrale modula lumore e le emozioni, e inibisce
tramite feedback negativo il rilascio di CRH e e ACTH.
Per quanto riguarda gli androgeni surrenalici, non chiaro se abbiano una loro
azione in quanto tali, e nel caso, quale sia; certo che gran parte vengono convertiti in
altri ormoni sessuali e quindi sicuramente una gran parte della loro azione svolta
sotto questa forma.
Correlazioni cliniche: Sindrome e malattia di Cushing
La sindrome di Cushing il caratteristico quadro clinico provocato da una condizione
sufficientemente prolungata nel tempo di eccesso di ormoni corticosteroidei (ipercorticosurrenalismo o ipercortisolismo; questultimo un termine usato soprattutto nella letteratura
internazionale).
Una condizione di abnorme presenza di cortisolo in circolo pu realizzarsi:
152
6 Ormoni steroidei
153
6 Ormoni steroidei
Alla base delle forme primarie c quindi un difetto di produzione, mentre nelle forme secondarie
o terziarie c un difetto di stimolazione.
Linsufficienza surrenalica primaria nota come malattia di Addison. una condizione
abbastanza rara, in cui c una distruzione o una disfuzione della ghiandola surrenale. Nei
paesi industrializzati riconosce nella maggior parte dei casi una patogenesi autoimmune: si
verifica cio una reazione immunitaria rivolta contro la corticale surrenale, che va incontro ad
atrofia. Liposurrenalismo secondario e terziario pu essere una consequenza di qualunque
patologia che comprometta la secrezione, rispettivamente, di ACTH da parte dellipofisi e di
CRH da parte dellipotalamo.
Linsufficienza surrenalica difficile da sospettare clinicamente perch i sintomi non sono
caratteristici e si sviluppano lentamente, in modo insidioso; tuttavia diagnosticarla importante
perch se non riconosciuta e trattata pu portare a morte.
Tra i segni ed i sintomi pi comuni dellipocorticosurrenalismo primitivo: stanchezza,
debolezza, perdita di peso, disidratazione, ipovolemia, ipotensione (ridotta pressione arteriosa),
dolori addominali e muscolari, nausea e vomito. Nel corso delle indagini laboratoristiche
possono emergere ipoglicemia, iponatremia, iperkaliemia ed acidosi. Alcuni pazienti riferiscono
un desiderio particolare di assumere cibi salati. Inoltre, nellipocorticosurrenalismo primario
talora possibile osservare una iperpigmetazione di tutta la cute o in corrispondenza di
particolari aree (cicatrici, pieghe palmoplantari). Questo fenomeno spiegabile in base al
meccanismo di feedback che regola lasse ipotalamo-ipofisi-surrene. La produzione di ACTH
aumentata (per tentare di compensare ai ridotti livelli di steroidi corticosurrenalici); il
precursore dellACTH (la proopiomelanocortina o POMC) tuttavia d origine anche a varie
forme di MSH, il melanocyte-stimulating hormone.
Nelliposurrenalismo primario il quadro clinico dovuto alla carente produzione di glucocorticoidi e mineralcorticoidi, mentre nelliposurrenalismo secondario e terziario la produzione di
mineralcorticoidi normale (perch?) e dunque segni e sintomi sono dovuti solo alla ridotta
produzione di cortisolo (mancano quindi disidratazione, ipovolemia, iperkaliemia e spesso
anche lipotensione).
154
6 Ormoni steroidei
155
6 Ormoni steroidei
la quota maggiore di estrogeni circolanti ottenuta per conversione extragonadica a
partire dal testosterone [27]; questi estrogeni agirebbero soprattutto localmente, cio l
dove sono prodotti.
Nella donna, a livello ovarico,le cellule della teca e cellule della granulosa sono
considerate i principali citotipi coinvolti nella sintesi ormonale. Schematicamente, le
cellule della teca producono androgeni, mentre le cellule della granulosa producono
estrogeni. Quindi, la sede di sintesi il follicolo in via di maturazione. Durante la
menopausa, la sintesi ormonale viene portata avanti da cellule dello stroma ovarico e
in siti periferici, extragonadici[10].
In entrambi i sessi una quota minore ma non trascurabile di ormoni sintetizzata in
siti extragonadici, per esempio tessuto adiposo e epidermide, che esprimono lenzima
aromatasi e sono in grado quindi di sintetizzare estrogeni [27, 38].
Biosintesi Andremo innanzi tutto ad esaminare la biosintesi del testosterone, e poi
vedremo i suoi possibili destini. Le prime fasi della sintesi del testosterone sono simili
a quelle viste per quanto riguarda gli adrenocorticoidi.
Il precursore anche in questo caso il colesterolo;
la mobilizzazione e il trasporto del colesterolo nel mitocondrio avvengono nello
stesso modo che abbiamo visto per gli altri ormoni steroidei. Anche in questo
caso, si tratta della tappa limitante la velocit dellintera via metabolica, e anche
in questo caso coinvolta la StAR protein. La regolazione tuttavia effettuata da
ormoni diversi (vedi il paragrafo Secrezione e regolazione, pag. 160).
La reazione che converte il colesterolo a pregnenolone identica alla reazione
che avviene a livello della corteccia surrenale.
Anche in questo caso dunque la via di biosintesi comincia con il pregnenolone. Le
reazioni sono illustrate in figura 6.6, a pagina 157.
Il pregnenolone pu essere convertito in testosterone seguendo due vie:
attraverso la conversione prima in deidroepiandrosterone, poi in 5-androstenediolo.
In un certo numero di casi, il deidroepiandrosterone viene convertito in androstenedione. Questa via metabolica, detta via del deidroepiandrosterone (o 5),
quella pi utilizzata nei testicoli.
attraverso la conversione in progesterone. Questa chiamata via del progesterone
(o 4), ed pi utilizzata nelle ovaie.
In entrambi i casi, gli enzimi in gioco sono gli stessi, e si trovano tutti a livello del
REL:
156
6 Ormoni steroidei
H 3C
H 3C
O
HO
Progesterone
17-idrossilasi
17-idrossilasi
H 3C
O
OH
HO
17-idrossipregnenolone
17,20-liasi
HO
Pregnenolone
H 3C
C
O
OH
17-idrossiprogesterone
17,20-liasi
Deidroepiandrosterone
Androstenedione
17-idrossisteroide deidrogenasi
17-idrossisteroide deidrogenasi
OH
HO
5 -androstenediolo
OH
Testosterone
Figura 6.6: Biosintesi degli androgeni. Queste reazioni avvengono sia nelle ovaie che nei testicoli.
157
6 Ormoni steroidei
3 -idrossisteroide deidrogenasi e 5,4 -isomerasi. Queste due attivit enzimatiche, riunite in una unica proteina, entravano in gioco anche durante la sintesi
degli adrenocorticoidi.
17 -idrossilasi e 17,20-liasi. Queste due attivit enzimatiche caratterizzavano la
sintesi dei glucocorticoidi.
17 -idrossisteroide deidrogenasi. Questo enzima specifico delle gonadi.
In pratica, ci che differenzia le due vie lordine in cui intervengono 3 idrossisteroide deidrogenasi e 5,4 -isomerasi.
Nelluomo, una volta che il testosterone stato sintetizzato, viene secreto (vedi
paragrafo Trasporto nel plasma e degradazione, pag. 164). Una parte del testosterone
viene poi utilizzato per produrre estrogeni con modalit simili a quelle che vedremo
nella donna. Questo avviene sia a livello gonadico (cellule del Leydig, forse cellule
germinali e spermatociti [13]), che a livello extragonadico.
Nella donna il testosterone utilizzato a livello delle ovaie come precursore per
gli estrogeni. Abbiamo visto come a livello delle ovaie prevalga nettamente la via
del progesterone per la sintesi del testosterone. Alcuni metaboliti di questa via sono
aromatizzati per sintetizzare estrogeni secondo lo schema 6.7 (pagina 159).
Sulla parte sinistra dello schema riportata sinteticamente la sintesi degli androgeni,
che si svolge secondo le due vie che abbiamo esaminato.
Nella donna, gli androgeni utilizzati per queste vie metaboliche sono costituiti da:
in parte androgeni prodotti dalla ghiandola surrenale (deidroepiandrosterone e
androstenedione);
in parte androgeni prodotti in situ con le stesse modalit viste prima (androstenedione e testosterone);
dal testosterone originatosi perifericamente per la conversione degli steroidi
surrenalici;
Nelle ovaie lenzima aromatasi, un citocromo P450, in grado di convertire sia il
testosterone che landrostenedione in due diversi estrogeni:
lestrone (E1 ) viene sintetizzato dallaromatizzazione dellanello A dellandrostenedione;
lestradiolo (E2 ) viene sintetizzato dallaromatizzazione dellanello A del testosterone. lestrogeno pi attivo.
158
159
6 Ormoni steroidei
Pregnenolone
Progesterone
17-idrossipregnenolone
17-idrossiprogesterone
Deidroepiandrosterone
HO
Estrone (E1)
aromatasi
Androstenedione
OH
OH
HO
Estriolo
17-OH deidrogenasi
OH
OH
16-idrossilasi
17,20-liasi
HO
Testosterone
17-Estradiolo (E2)
Figura 6.7: Biosintesi degli estrogeni. Queste reazioni avvengono soprattutto nelle ovaie. Le
formule di struttura non rappresentate sono reperibili in figura 6.5 (pagina 147).
6 Ormoni steroidei
Lenzima 17 -OH deidrogenasi in grado di convertire i composti luno nellaltro.
Inoltre, dallestrione si pu ottenere lestriolo, il terzo principale estrogeno circolante.
Queste aromatizzazioni coinvolgono dei processi ossidativi molto complessi a carico
del gruppo metile legato in C10, che viene infine eliminato. In questi processi entrano
in gioco O2 e NADPH. Si ritiene che queste attivit biosintetiche avvengano grazie
alla coordinazione di cellule tecali e cellule della granulosa, nellambito del follicolo
ovarico.
Le cellule della granulosa esprimono gli enzimi che consentono loro di sintetizzare gli estrogeni, e possono convertire il colesterolo in progesterone, ma
non possono effettuare le reazioni che dal progesterone producono androgeni
(mancano di CYP17, lenzima con attivit 17 -idrossilasi e 17,20-liasi).
Le cellule della teca esprimono gli enzimi che consentono loro di convertire il
colesterolo in androgeni, ma non per effettuare le conversione ad estrogeni (non
esprimono laromatasi).
Quindi, le cellule della teca, sotto lo stimolo di LH/FSH, producono androgeni
(soprattutto androstenedione), che viene inviato alle cellule della granulosa, le quali
procedono alle reazioni appena viste per convertirlo soprattutto in estradiolo, il quale
viene secreto.
Secrezione e regolazione Gli ormoni che inducono la steroidogenesi degli ormoni
sessuali sono LH, lormone luteinizzante, e FSH, lormone follicolostimolante.
Le cellule bersaglio di questi ormoni sono:
nelluomo, le cellule di Leydig (LH) e del Sertoli (FSH);
nella donna, le cellule della teca e della granulosa.
Queste gonadotropine si legano a recettori transmembrana accoppiati a proteine
G, attivando in particolare la subunit G S , che attiva adenilato ciclasi e innalza la
concentrazione di cAMP. Lattivazione consenguente della PKA fosforila proteine che
mediano lazione degli ormoni.
Regolazione nelluomo LH agisce soprattutto sulle cellule del Leydig. Si ha, entro
pochi minuti, una attivazione degli enzimi coinvolti nella steroidogenesi e della StAR
protein; in un lasso di tempo pi lungo si osserva modulazione della espressione
genica. Notare che gli ormoni sessuali inibiscono con un meccanismo di feedback il
rilascio di GnRH ed LH, rispettivamente a livello ipotalamico ed ipofisario.
160
6 Ormoni steroidei
FSH agisce soprattutto sulle cellule del Sertoli, dove stimola la produzione di
una proteina detta Testosterone-Estrogen Binding Protein (TEBP; vedi dopo) e la
spermatogenesi. Stimola inoltre la secrezione di inibina B, un ormone peptidico che
inibisce selettivamente la secrezione di FSH.
Regolazione nella donna Sfortunatamente (per lo studente di biochimica), la regolazione ormonale complicata nella donna dalla presenza del ciclo ovarico. Questo
consiste nella periodica maturazione di un ovocita, che viene selezionato e predisposto
per la fertilizzazione.
Schematicamente, distinguiamo:
una fase follicolare in cui loocita si sviluppa e che termina con lovulazione,
cio lespulsione delloocita dalle ovaie;
una fase luteale che inizia dopo che avvenuta lovulazione, ed in cui lovaio
secerne ormoni che hanno la funzione, nel caso in cui loocita venisse fecondato,
di favorirne limpianto.
Esaminiamo cosa succede nella fase follicolare. Prima dellinizio del ciclo, gli oociti
sono quiescenti (oociti primari). I follicoli primordiali sono le strutture di partenza:
sono formati da un oocita primario, uno strato di cellule della granulosa appiattite, e
una membrana basale . Il meccanismo in seguito al quale i follicoli primordiali sono
reclutati per andare incontro al ciclo non chiaro; comunque sia, un certo numero
di follicoli primordiali viene reclutato e va incontro alla trasformazione in follicolo
primario (le cellule della granulosa assumono forma cuboidale e si sviluppa la zona
pellucida). Lo stadio successivo quello del follicolo secondario, che si caratterizza
per la moltiplicazione delle cellule della granulosa e la formazione di uno strato di
cellule della teca esterno rispetto alla membrana basale; in un secondo momento
queste si differenziano in cellule della teca interna e cellule della teca esterna. Il
follicolo secondario inizia ad esprimere recettori per lFSH, ma il suo sviluppo
FSH-indipendente in questa fase. Il passaggio da follicolo primordiale a secondario
costituisce la cosiddetta fase preantrale dello sviluppo follicolare. La successiva fase
antrale inizia quando allinterno del follicolo si forma lantro, una cavit piena di
liquido che segna il passaggio a follicolo terziario. Poco dopo linizio della fase antrale i
follicoli sono dipendenti dallFSH per la loro sopravvivenza: se non riescono ad ottenerlo in
concentrazioni sufficienti vanno incontro ad atresia (morte del follicolo).
Dopo la formazione dellantro, le cellule della granulosa e della teca continuano
a moltiplicarsi e si differenziano in sottopopolazioni, mentre lantro si espande. Le
cellule della granulosa iniziano a produrre activina, una proteina che fa parte della
famiglia dei TGF. un dimero formato da una combinazione di due diverse subunit
161
6 Ormoni steroidei
(Lactivina A formata dalle subunit A A , lactivina AB da A B , lactivina B da B
B ), e sembra avere un ruolo autocrino, stimolando lespressione del recettore dellFSH.
Linibina un altro importante membro della famiglia dei TGF prodotto dalle cellule
della granulosa. un eterodimero formato da una subunit e una subunit
(linibina A formata dalle subunit A , linibina B da B ). Vengono secrete
entrambe e inibiscono selettivamente la secrezione di FSH. Poich la sua produzione
stimolata dallFSH, si tratta di un meccanismo a feedback negativo.
FSH ed LH in questa fase stimolano la produzione di ormoni sessuali secondo le
modalit gi viste:
Le cellule della teca, che rispondono soprattutto allLH, producono gli androgeni
(androstenedione soprattuto). In queste cellule LH incrementa il numero di suoi
recettori, e stimola lespressione e lattivit della StAR protein e di alcuni enzimi
delle vie biosintetiche degli androgeni (3 -idrossisteroide deidrogenasi e CYP17,
lenzima bifunzionale 17 -idrossilasi/17,20-liasi)
Le cellule della granulosa, che rispondono soprattutto allFSH, aromatizzano gli
androgeni tecali ad estrogeni, producendo principalmente estradiolo, ottenuto
tramite la riduzione dellestrone, a sua volta derivato dallaromatizzazione
dellandrostenedione. LFSH in queste cellule stimola lespressione dellaromatasi
e della 17 -OH deidrogenasi. Gli estrogeni e lFSH stimolano anche lespressione
di recettori per lLH in queste cellule, che un prerequisito per la responsivit
agli estrogeni che caratterizza queste cellule negli stadi successivi.
Le cellule della granulosa a questo punto iniziano ad esprimere recettori per lLH.
Sotto questi stimoli, i livelli di ormoni estrogeni quindi iniziano a salire. Gli estrogeni
esercitano un feedback negativo sulla secrezione di FSH, i cui livelli diminuiscono.
Poich a questo punto i follicoli sono dipendenti dallFSH per la loro sopravvivenza, si
viene a creare un processo di selezione, per cui i follicoli pi grandi, che hanno pi
recettori dellFSH, riescono ad acquisirne a sufficienza per sopravvivere, mentre i pi
piccoli vanno incontro ad atresia. Alla fine di una lotta allultimo sangue, emerge
un follicolo dominante che in grado di assumere il sempre pi scarso FSH. LFSH,
insieme agli estrogeni che continuano a salire, promuove lespressione dei recettori
dellLH da parte delle cellule della granulosa. I recettori divengono quindi sempre pi
abbondanti.
Intanto, a livello ipofisario, laumento esponenziale di estrogeni in qualche modo
cambia il loro feedback verso il GnRH da negativo a positivo, mutandone il pattern
di secrezione in modo da stimolare la secrezione di LH. LH sale bruscamente con un
picco (surge); 36 ore dopo il picco di LH si verifica lovulazione. Il segnale di feedback
162
6 Ormoni steroidei
che termina il surge di LH non noto. Rimane comunque una produzione di LH di
base, che permette di mantenere in una fase iniziale il corpo luteo.
Inizia quindi la fase luteale, in cui il follicolo ovarico che ha espulso loocita
diventa corpo luteo, che formato a partire dalla differenziazione di cellule della
granulosa e cellule interstiziali. In risposta allLH, le cellule della teca luteinica
incrementano lespressione degli enzimi per la produzione dellandrostenedione,
mentre le cellule della granulosa luteinica incrementano lattivit dellaromatasi.
Viene indotta anche lespressione della 3 -idrossisteroide deidrogenasi cos che
viene stimolata la produzione di progesterone. In definitiva, il corpo luteo produce
soprattutto progesterone, e in minor quantit estradiolo e 17-idrossiprogesterone.
Questi ormoni inibiscono a feedback la secrezione delle gonadotropine. Se si verifica
una gravidanza, la secrezione di hCG da parte dellembrione che si sta sviluppando
salva il corpo luteo (si lega agli stessi recettori dellLH); il corpo luteo viene poi
mantenuto per 2-3 mesi e continua a produrre i diversi ormoni. In caso contrario, il
corpo luteo, circa 9 giorni dopo lovulazione inizia ad andare in contro a degenerazione,
ed completamente involuto dopo 14 giorni, con caduta dei livelli di progesterone
ed estrogeni. Sembra che questo sia legato ad una sensibilit progressivamente
minore allLH. Questo comunque diminuisce il feedback negativo sullFSH, i cui livelli
risalgono. Vengono reclutati altri follicoli che stanno diventando FSH-dipendenti, ed
il ciclo ricomincia.
Abbiamo visto che in caso di gravidanza il corpo luteo viene mantenuto solo
alcuni mesi, quindi cessa di esistere prima del momento del parto; eppure continuano
ad essere sintetizzati numerosi ormoni, tra i quali anche progesterone ed estrogeni.
Lorgano che fa le veci del corpo luteo la placenta, un organo che non ha corrispettivo
maschile. Tra gli ormoni secreti (tra i quali spicca per importanza la hCG, gonadotropina
umana corionica) vi sono anche progesterone ed estrogeni. La sintesi placentare di
progesterone comincia in genere all8 settimana di gestazione. La placenta non
sintetizza il colesterolo, ma sfrutta quello circolante legato alle LDL; una volta captato
il colesterolo esogeno, ne effettua la conversione in progesterone seguendo le vie che
abbiamo visto. Per quanto riguarda gli estrogeni, il principale ormone prodotto dalla
placenta lestriolo.
interessante notare come, per questa sintesi, sia necessaria una coordinazione
tra le ghiandole surrenali della madre e del feto. Questo necessario poich la
placenta priva degli enzimi 17 idrossilasi (idrossila progesterone o pregnenolone
in posizione 17) e 17,20-liasi (rimuove ossidativamente la catena laterale in 17 da
17-idrossipregnenolone o 17-idrossiprogesterone), il che impedisce la sintesi in situ di
androgeni ed estrogeni. Come viene risolta la situazione?
La ghiandola surrenale fetale produce deidroepiandrosterone che viene inviato
163
6 Ormoni steroidei
al fegato;
Il fegato fetale lo converte in 16 -idrossiepiandrosterone solfato;
Attraverso il circolo placentare, questo composto arriva alla placenta, dove viene
desolfatato e aromatizzato dallaromatasi; altre reazioni enzimatiche permettono
di ottenere estradiolo ed estriolo.
Lestriolo prodotto in quantit significative in questo modo, quindi essenzialmente
durante la gravidanza.
Ricapitolando:
in un primo tempo lo sviluppo del follicolo FSH-indipendente;
nella fase di selezione del follicolo dominante, lFSH il principale ormone; i
livelli di estrogeni iniziano ad aumentare;
In tarda fase follicolare, la secrezione di FSH diminuisce per il feedback negativo
degli estrogeni e dellinibina, ed il follicolo dominante stato selezionato;
poco prima dellovulazione, lLH diventa lormone principale; gli alti livelli di
estrogeni provocano la preferenziale secrezione di LH, che raggiunge un picco.
36 h dopo il picco avviene lovulazione;
nella fase luteinica, il follicolo d origine al corpo luteo che sintetizza progesterone
ed estrogeni; il progesterone lormone principale di questa fase, e inibisce la
secrezione delle gonadotropine.
Se non si verificata la fecondazione, il corpo luteo degenera, i livelli di
progesterone ed estrogeni cadono, e GnRH ed FSH tornano ad aumentare.
Trasporto nel plasma e degradazione
per lo pi legato:
164
6 Ormoni steroidei
OH
OH
NADP +
NADPH
5-reduttasi
Testosterone
Diidrotestosterone
Figura 6.8: Reazione di conversione del testosterone in diidrotestosterone, che pu essere considerata
la forma attiva.
165
6 Ormoni steroidei
entrare in circolo ed esercitare la sua azione sui tessuti periferici;
diffondere dalla cellula e agire con modalit paracrina;
legarsi ai suoi recettori se presenti nella cellula che lo ha sintetizzato.
Lestradiolo circola soprattutto legato alla SHBP e allalbumina, mentre una quota
minima in forma libera.
Nei tessuti periferici, dallestradiolo si ottengono metaboliti inattivi. Viene soprattutto convertito in estrone, che ha unazione biologica pi debole. Nel fegato,
lestrone:
pu poi essere convertito ad estriolo, che laltro maggior estrogeno circolante
(anche se realmente abbondante praticamente solo durante la gravidanza);
essere elaborato in senso catabolico;
In generale, gli estrogeni (estrone, estradiolo, estriolo) vengono glucuronati o
solfatati, oppure idrossilati e poi metilati a formare metossi-estrogeni; in entrambi i
casi, vengono poi escreti con le urine.
Per quanto riguarda il progesterone, abbiamo visto che viene prodotto massivamente a livello ovarico durante la fase luteale, sotto la prevalente stimolazione dellLH;
circola soprattutto legato allalbumina.
Il suo metabolismo avviene nel fegato e prevede glucuronazione e solfatazione,
spesso in posizione 20, analogamente a quanto avviene per esotreni e androgeni.
Recettori Il recettore degli androgeni fa parte, insieme agli altri recettori degli ormoni
lipofili, della superfamiglia dei recettori nucleari. Presenta, come gli altri recettori,
tre domin: uno per il ligando, uno per il legame con il DNA, e uno per altri fattori
coinvolti nella regolazione della trascrizione. In assenza di ligando, si trova nel citosol
associato a delle Heat Shock Protein (o chaperonine). Quando lormone diffonde
attraverso la membrana plasmatica e giunge nel citosol, pu interagire con il recettore
e legarvisi. In seguito al legame, le Heat Shock Protein si dissociano. Il recettore
quindi dimerizza e viene trasferito nel nucleo, dove si lega ai response elements degli
androgeni, influenzando la trascrizione genica. Sono stati identificati due recettori,
detti A e B, complessivamente molto simili in termini di sequenza aminoacidica.
Per quanto riguarda gli estrogeni, anche questi ormoni hanno recettori citosolici
che fanno parte della stessa superfamiglia di cui fanno parte i recettori degli androgeni.
Hanno caratteristiche molto simili: un dominio N-terminale per il legame con il DNA,
uno C-terminale per lormone, e uno o due domin con cui interagiscono diversi fattori
di trascrizione.
166
6 Ormoni steroidei
Si conoscono due tipi di recettori per gli estrogeni:
recettore - espresso nellendometrio e nello stroma delle ovaie;
recettori - espresso nelle cellule della granulosa, in rene, mucosa intestinale,
polmoni, midollo osseo e osso, encefalo e nelluomo prostata;5
Gli effetti mediati da questi recettori sono di tipo genomico, ed avvengono tendenzialmente in maniera lenta (ore). Si osservato che gli estrogeni mediano anche
degli effetti che sono posti in essere in brevissimo tempo, e dunque si ritiene che
questi ormoni abbiano anche dei recettori sulla membrana plasmatica in grado di
produrre secondi messaggeri, i quali mediano effetti non genomici. stato proposto,
in alternativa, che i recettori intracellulari interagiscano con proteine citosoliche.
Anche i recettori del progesterone modulano lespressione genica con modalit
simili a quelle viste per i recettori degli altri ormoni steroidei (sono cio fattori di
trascrizione ligando-inducibili), e sono di due tipi: A e B. Gli estrogeni promuvono
lespressione di questi recettori, mentre il progesterolo la inibisce. Questo significa
che, affinch il progesterone abbia effetto in modo significativo, necessaria una
esposizione agli estrogeni: lespressione di questi recettori aumenta nella prima met
del ciclo mestruale, poi, durante la seconda met, i livelli di progesterone aumentano e
lespressione dei recettori diminuisce di nuovo.
Effetti fisiologici Abbiamo visto che il testosterone non ha la massima attivit
biologica, e che viene in gran parte convertito in DHT (diidrotestosterone), il quale si
lega al recettore con maggiore affinit. In realt, una parte del testosterone non viene
convertita, ma si lega comunque al recettore, anche se meno fortemente. possibile in
effetti distinguere tra gli effetti del testosterone e del DHT.
Collettivamente, i due androgeni esercitano, attraverso una regolazione dellespressione genica nelle cellule bersaglio, le seguenti azioni:
Regolano la differenziazione sessuale nellembrione: controllano le strutture
derivate dai dotti di Wolff, lo sviluppo della prostata, la discesa dei testicoli,
crescita del pene, fusione delle pieghe labioscrotali, etc.
Promuovono la comparsa dei caratteri sessuali secondari durante la pubert e
il raggiungimento della maturit sessuale: aumento di dimensioni di testicoli,
pene, prostata, vescichette seminali; crescita dei peli pubici, degli arti e del volto;
modifiche del tono di voce; attivit delle ghiandole sebacee, etc.
Controllano la spermatogenesi, la fertilit e la funzione riproduttiva;
5
167
6 Ormoni steroidei
Controllano il desiderio sessuale e influenzano il comportamento;
Hanno effetti anabolici su massa muscolare e tessuto osseo; condizionano in
questo modo la crescita corporea che segue la pubert, lo sviluppo della massa
muscolare, lo sviluppo della massa ossea (questultimo effetto in realt mediato
dal 17 -estradiolo, che deriva dalla conversione periferica del testosterone).
Il DHT landrogeno attivo a livello dei tessuti bersaglio, cio il ligando che si lega
al recettore intracellulare in:
prostata,
vescichette seminali,
organi secondari maschili,
cute.
Gli estrogeni (di cui lestradiolo il maggior rappresentante, seguito da estriolo ed
estrone) esplicano i loro effetti genomici soprattutto a livello dellapparato riproduttivo:
Crescita, differenziazione e mantenimento dellapparato riproduttore femminile;
Promuovono la proliferazione cellulare a livello dello strato basale dellendometrio, determinano angiogenesi a livello dello strato funzionale; incrementano
lespressione dei recettori per lossitocina sulle cellule muscolari lisce uterine.
Promuovono la mitosi a livello delle cellule della granulosa;
Partecipano alla regolazione della mestruazione e della funzione riproduttiva
(parto e allattamento), agendo come timer per lovulazione;
Promuovono lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari;
A livello della ghiandola mammaria, stimolano la proliferazione cellulare
(possibile fattore di rischio per il carcinoma mammario) e lipertrofia della
ghiandola;
A livello epatico, influenzano la produzione delle lipoproteine plasmatiche e
lespressione dei loro recettori, dimuendo le LDL e il colesterolo totale; modulano
lespressione dei geni dei fattori coinvolti nella coagulazione;
funzione neuroprotettiva a livello dellSNC, e influenza dellumore;
Promuovono la maturazione ossea, e inibiscono il riassorbimento della matrice
ossea, mantengono la massa e la struttura del sistema scheletrico;
Tra gli effetti non genomici degli estrogeni ricordiamo la vasodilatazione e lattivazione di pathway correlati a fattori di crescita.
168
6 Ormoni steroidei
Concludiamo trattando brevemente il progesterone, che predispone lapparato riproduttivo alla gravidanza, mentre a livello del sistema nervoso regola il
comportamento sessuale.
A livello dellutero, stimola la secrezione e lo sviluppo ghiandolare; contribuisce
al trofismo dellorgano durante il ciclo mestruale e nelle prime fasi della gravidanza attraverso la regolazione localizzata della sintesi di fattori di crescita e la
modulazione della sensibilit delle cellule a questi fattori. In generale, prepara
lendometrio ad accogliere loocita fecondato e facilita limpianto. Inibisce inoltre
la contrattilit dellutero, diminuendo lespressione di canali per il calcio e bloccando quindi luptake di calcio, necessario alla contrazione; modula lespressione
di altri canali per aumentare il potenziale elettrico delle cellule; diminuisce la
sintesi locale di prostaglandine, che promuovono le contrazioni uterine.
A livello ipofisario, inibisce la secrezione delle gonadotropine;
A livello della ghiandola mammaria , il progesterone stimola lo sviluppo di
alveoli e lobuli, ma impedisce la sintesi di latte prima del parto, antagonizzando
tra laltro la prolattina.
Riduce gli effetti degli estrogeni a livello dellapparato riproduttore;
Provoca un innalzamento della temperatura corporea riducendo il flusso di
sangue periferico.
Correlazioni cliniche: Ipogonadismo
Lipogonadismo una condizione di ridotta funzione delle gonadi, con insufficiente biosintesi
degli ormoni sessuali. Questo pu condurre ad alterazioni del normale sviluppo sessuale e dei
processi di ovulazione o spermatogenesi, fino a condurre allinfertilit.
Si distinguono:
lipogonadismo primitivo, o periferico, o ipogonadismo ipergonadotropo;
lipogonadismo secondario, o centrale, o ipogonadismo ipogonadotropo;
la resistenza periferica agli ormoni sessuali.
Nel primo caso lipogonadismo causato da un difetto della gonade, che non risponde
correttamente allo stimolo delle gonadotropine ipofisarie (lipofisi chiama, ma lovaio non
risponde); chiamato "ipergonadotropo" perch le gonadotropine sono elevate a causa della
mancata inibizione a feedback. Sono note cause congenite (es. la sindrome di Klinefelter,
169
6 Ormoni steroidei
S. di Turner) e cause acquisite (tutto ci che pu danneggiare le gonadi: dai traumi alle
infezioni allautoimmunit). Nellipogonadismo ipogonadotropo il problema una insufficiente
secrezione di gonadotropine, che sono patologicamente ridotte nonostante gli insufficienti
livelli di ormoni periferici (lipofisi non chiama e lovaio non risponde). Anche in questo caso
sono possibili cause congenite (es. la sindrome di Kallmann) e cause acquisite (tumori del
sistema nervoso centrale, traumi, stress...). La resistenza periferica agli ormoni sessuali si
verifica per esempio nel caso di deficit a carico dellenzima 5 -reduttasi: questi soggetti
non sono in grado di convertire il testosterone in diidrotestosterone. Sono individui con
genotipo 46,XY, ma a causa della scarsa sensibilit periferica agli androgeni, si possono avere
gradi variabili di ambiguit dei genitali esterni, fino a un fenotipo completamente femminile
(pseudoermafroditismo); quindi questi individui possono essere cresciuti come delle bambine
anche se genotipicamente sono maschi.
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