MAKALAH PENYAMPAIAN OBAT TERKONTROL ORAL

FORMULATION AND DEVELOPMENT OF

TINIDAZOLE MICROSPHERES FOR COLON
TARGETED DRUG DELIVERY SYSTEM

Diterjemahkan oleh :
Kiki Rizki Andani Nst
Karina Adirra Islami Affan
Ismita Sari
Noviana Pratiwi Ginting
Riza Umayah
Ayu Haryani Putri Sarlita

121501021
121501064
121501068
121501076
121501081
121501085

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2014

Formulasi Dan Pengembangan Tinidazol Mikrosfer Untuk Sistem

Penyampaian Obat Yang Ditargetkan Pada Kolon
Abstrak
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk merumuskan dan mengoptimalkan
tinidazol mikrosfer yang ditargetkan pada kolon. Untuk mencapai tujuan ini
sembilan formulasi mikrosfer yang dibuat dengan emulsi metode penguapan
pelarut menggunakan Eudragit polimer. A 32 faktorial desain digunakan dalam
merumuskan mikrosfer dengan konsentrasi surfaktan A) dan kecepatan
pengadukan (B) sebagai variabel independen. Persen pelepasan obat dianggap
sebagai variabel dependen. Pengaruh konsentrasi polimer-obat, konsentrasi
surfaktan, agen silang dan kecepatan pengadukan dievaluasi sehubungan dengan
efisiensi penjeratan, ukuran partikel, karakteristik permukaan, sifat micromeritic,
studi DSC dan dalam studi pelepasan obat secara in vitro. Ukuran partikel dan
efisiensi penjeratan yang bervariasi didapat dengan mengubah berbagai parameter
formulasi seperti konsentrasi surfaktan dan kecepatan pengadukan studi dll. Studi
IR dikonfirmasi oleh kompatibilitas polimer-obat dan scanning electron
mikroskop yang menunjukkan bahwa mikrosfer memiliki permukaan kasar dan
berpori karena timbul sebagai penguapan pelarut selama proses tersebut. Profil
pelepasan tinidazol dari Eudragit mikrosfer tergantung pH. Dalam media asam,
tingkat pelepasan adalah jauh lebih lambat; Namun, obat ini dirilis cepat pada pH
7.4. Hal ini disimpulkan dari percobaan ini bahwa Eudragit mikrosfer menjanjikan
sebagai pembawa untuk kolon yang ditargetkan pada penyampaian tinidazol.
1. Pendahuluan
Pemberian obat untuk usus besar yang bermanfaat untuk pemberian oral protein
dan obat peptida terdegradasi oleh pencernaan enzim dari lambung dan usus kecil
dan untuk pengiriman molekul rendah compounds.1 berat Pengiriman zat obat
untuk usus besar dapat meningkatkan sistemik bioavailabilitas ke tingkat yang
tidak layak oleh dimodifikasi pemberian obat oral. Hal ini dapat meningkatkan
efektivitas terapi obat atau membuka kemungkinan untuk beralih ke mulut
bukannya parenteral administration.2 Target obat pengiriman ke dalam usus besar

sangat diinginkan untuk pengobatan lokal dari berbagai penyakit usus seperti
ulcerative colitis, Penyakit sirosis, amebiasis, kanker kolon dan lokal pengobatan
patologi kolon dan pengiriman sistemik protein dan peptida obat. Rute ini juga
dapat berguna dalam pengobatan penyakit rentan terhadap ritme diurnal seperti
asma,arthritis,dll.3
Ada beberapa pendekatan yang digunakan dalam mencapai penargetan
kolon termasuk penggunaan pH-sensitif polimer, formulasi tergantung waktu,
adanya peruraian penyalut oleh bakteri, biodegradable polimer matriks dan
hidrogel dan prodrug.4
Mikrosfer

telah

memainkan

peran

penting

dalam

pengendalian

pengembangan dan atau sistem pengiriman obat yang berkelanjutan. Mikrosfer

memiliki kepentingan tertentu dari sudut pandang farmasi yang memberikan
kemungkinan untuk sistem penyampaian pelepasan obat secara perlahan-lahan
dan terkontrol.5 Beberapa obat yang mengandung mikrosfer menggunakan seri
Eudragit polimer sebagai bahan encapsulating.6 Eudragits adalah polimer
berdasarkan acrylic dan asam metakrilat cocok untuk digunakan dalam oral sistem
pengiriman obat. Polimer ini tersedia dalam berbagai kelas memiliki berbagai
sifat fisikokimia .
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk merumuskan dan mengembangkan
usus ditargetkan sistem pengiriman obat mikrosfer tinidazol dengan menggunakan
Eudragit L 100 dan Eudragit S 100 sebagai pHsensitive sebuah polimer. Dengan
langsung menargetkan obat untuk usus, yang konsentrasi maksimum mencapai
obat dan meningkatkan waktu tinggal obat dalam usus dengan pasien membaik
kepatuhan, efek samping yang lebih rendah dan pemberian obat yang ideal sistem.
2. Bahan dan Metode
2.1. Bahan
Tinidazol diterima sebagai sampel hadiah dari Meditab spesialisasi Pvt. Ltd,
Daman, India. Eudragit L 100 dan S 100 yang Evonik India Pvt. Ltd, Mumbai,
India, dan semua pelarut dan reagen lain yang digunakan adalah laboratorium
terbaik reagen (LR) grade.

2.2. Metode
2.2.1. Persiapan tinidazol microspheres7
Tinidazol mikrosfer disusun oleh emulsifikasi metode penguapan pelarut. Akurat
ditimbang EL 100 dan ES 100 in 1: 2 rasio dilarutkan dalam etanol dan aseton
dalam 1: 2 rasio untuk membentuk larutan polimer homogen. Tinidazol
ditambahkan ke dalam larutan polimer dan dicampur secara menyeluruh.
Plasticizer (dibutil ftalat 50% b / v) ditambahkan ke atas solusi. Fase organik di
atas perlahan-lahan dituangkan pada 30? C ke parafin cair (15 ml) mengandung
rentang 80 berbeda konsentrasi dengan kecepatan pengadukan pada rpm yang
berbeda untuk membentuk emulsi halus. Setelah itu, diizinkan untuk mencapai
kamar suhu dan pengadukan dilanjutkan sampai sisa aseton dan etanol menguap
dan berdinding halus, kaku dan diskrit mikrosfer dibentuk. Mikrosfer
dikumpulkan dengan dekantasi dan produk dicuci dengan petroleum eter (40e60?
C), tiga kali dan dikeringkan pada suhu kamar selama 3 jam. Mikrosfer kemudian
disimpan dalam desikator lebih menyatu kalsium klorida untuk digunakan lebih
lanjut. Sembilan batch yang dilakukan dengan optimasi (Tabel 1 dan 2).

2.3 Evaluasi
2.3.1. Studi Interaksi polimer-obat (FTIR)
Spektroskopi FTIR dilakukan pada Transformasi Fourier spektrofotometer
inframerah (IR Affinity-1, Shimadzu, Jepang).
2.3.2. Partikel ukuran analysis8
Analisis ukuran partikel digunakan untuk menemukan ukuran partikel mikrosfer.
Ukuran partikel studi analisis dilakukan dengan menggunakan Malvern, ZS-90
Analisa ukuran partikel.

2.3.3. Persentase Hasil9

Mikrosfer siap dikumpulkan dan ditimbang. Berat aktual mikrosfer yang
diperoleh dibagi dengan total jumlah semua materi yang digunakan untuk
penyusunan mikrosfer (persamaan):
% Hasil = Berat bahan/Total berat eksipien dan obat x 100.
2.3.4. Morfologi permukaan (SEM) 8
Pemindaian mikroskop elektron telah digunakan untuk menentukan morfologi
permukaan dan tekstur. Studi SEM dilakukan dengan menggunakan JEOL Model
JSM-6390LV mikroskop.
2.3.5. Sifat Micromeritic mikrosfer
Sifat aliran mikrosfer diselidiki oleh menentukan sudut istirahat, berat isi,
kepadatan disadap, Carr dan rasio Hausner ini. Sudut istirahat ditentukan
dengan metode corong berbasis fixed. Massal dan mengetuk kepadatan diukur
dalam 10 mL gelas ukur. Silinder disadap dari ketinggian 2 inci sampai konstan
Volume diperoleh. Volume yang ditempati oleh sampel

setelah menekan direkam dan bulk density, kepadatan disadap, Indeks Carr dan
rasio Hausner ini dihitung.
2.3.6. Efisiensi Jebakan8
Mikrosfer yang mengandung setara dengan 10 mg obat diperbolehkan untuk
menyeimbangkan dalam 100 mL dapar fosfat pH 7.4 untuk 24 jam. Larutan
disaring menggunakan kertas saring Whatman (44). Solusi yang dihasilkan

dianalisis menggunakan spektrofotometri UV Metode di 318 nm dalam tempat

kosong yang disiapkan dari mikrosfer yang mengandung semua bahan kecuali
obat.
% jeratan obat =

jumlah konsentrasi obat/ konsentrasi obat teoritis x 100

2.3.7. Differential scanning kolorimetri (DSC) 10

Studi DSC dilakukan dengan menggunakan METTLER DSC Swiss dengan
analisa termal. akurat ditimbang sampel (sekitar 5 mg) ditempatkan dalam panci
aluminium disegel, sebelum pemanasan di bawah aliran nitrogen (20 mL / menit)
pada pemindaian sebuah tingkat 200 C per menit 40-300 C. Aluminium kosong
digunakan sebagai referensi. Thermograms DSC murni zat, campuran fisik dan
mikropartikel obat dicatat.
2.3.8.Studi Pelepasan Obat secara Invitro,11
Dalam studi in vitro rilis mikrosfer dilakukan di pH media perkembangan pada
37o C 0,5o C. Pembubaran obat uji mikrosfer dilakukan dengan metode dayung
(USP alat disolusi tipe II, Electrolab Limited, India). Mikrosfer setara dengan 100
mg ditimbang secara akurat dan dimasukkan ke dalam kain muslin dan diikat ini
untuk mendayung di atas permukaan 900 ml medium disolusi. Konten diputar di
100 rpm. PH medium disolusi terus 1.2 2 jam menggunakan 0,1 N HCl. Setelah 2
jam, pH pembubaran media disesuaikan menjadi 7.4 dengan 0,1 N NaOH dan
dipertahankan hingga 8 jam. Sampel ditarik dari pembubaran media pada berbagai
interval

waktu

menggunakan

pipet.

Tingkat

pelepasan

obat

dianalisi

menggunakan spektrofotometer UV (JASCO, Ahmadabad, India).

2.3.9. Desain statistik 12,13
Ahli Desain perangkat lunak (Desain Expert trial version 8.0.7.1; Negara- Inc,
Minneapolis, MN, USA) digunakan. Sebuah dua faktor tiga tingkat rancangan
faktorial lengkap digunakan untuk studi sistemik kombinasi polimer. Model
Polinomial termasuk interaksi dan kuadrat istilah yang dihasilkan untuk seluruh
yang variabel respon dengan menggunakan analisis regresi linier berganda

(MLRA) pendekatan. Bentuk umum dari model MLRA adalah direpresentasikan

dalam persamaan :
Y = bo + b1X1 + b2X2 + B12X1X2
Dimana Y adalah variabel dependen; B0 adalah aritmetik rata-rata semua hasil
kuantitatif dari sembilan berjalan. b1, b2, b12 adalah koefisien estimasi dihitung
dari diamati nilai respon eksperimental Y dan X1 dan X2 adalah sebagai kode
tingkat variabel independen. Istilah interaksi (X1X2) menunjukkan bagaimana
nilai-nilai respon berubah ketika dua faktor secara bersamaan berubah.
Tabel 1 merangkum terjemahan dari tingkat kode ke unit percobaan yang
digunakan dalam penelitian dan Tabel 2

merangkum berjalan percobaan yang digunakan. Dalam studi faktorial ini desain
berdasarkan metode permukaan respon diadopsi untuk mengoptimalkan faktor
yang efektif untuk pelepasan obat dari mikrosfer. Analisis varians (ANOVA) dan
semua analisis statistik juga dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak.
Perhitungan efek dilakukan. Dampak signifikan akan merupakan model. The Fnilai kemudian dihitung dengan membandingkan varians pengobatan dengan
varians error. beberapa di korelasi co-efisien dihitung yang merupakan ukuran
jumlah variasi mean, yang menjelaskan oleh model. Efek utama dan interaksi
diplot dan hasil diinterpretasikan. Semua asumsi yang mendasari ANOVA
diperiksa. Untuk keperluan statistik, asumsi dibuat bahwa residual terdistribusi
normal dan independen dengan varians konstan.

3. Hasil dan Pembahasan

Mikrosfer Eudragit dari Tinidazole yang baik disiapkan dalam bentuk emulsi
dengan teknik penguapan pelarut. Hasil dapat dilihat pada Tabel 3 yang
mengindikasikan bahwa konsentrasi optimum surfaktan (1% w/v) dan kecepatan
pengadukan (2500 rpm) menunjukkan persen entrapment efficiency yang lebih
tinggi selama pengubahan kecepatan pada pengadukan sampai rentang optimum
dan pengubahan konsentrasi surfaktan sampai rentang optimum entrapment
efficiency (Tabel 4). Persentase hasil dari semua formulasi mikrosfer ditemukan
pada rentang 68,6%-77,5%. Mikrosfer digambarkan

untuk analisis ukuran partikel dengan rentang 585,6 mikrometer- 986 mikrometer
(Tabel 4)
Spektro FTIR inframerah dari obat murni, mikrosfer Eudragit dan Tinidazole
ditunjukkan pada Gambar 1. Hal ini menunjukkan bahwa tidak ada reaksi
inkompatibilitas yang terdapat diantara obat dan eksipien.
Nilai

sudut

istirahat

dari

formulasi

berada

pada

rentang

mengindikasikan aliran yang baik untuk

mikrosfer.

Nilai Kerapatan Curah (bulk density) berada pada rentang

dan

. Nilai Kerapatan Mampat (tapped

density) berada pada rentang

dan

gm/cm . Nilai Indeks

Carr berada pada rentang

dan

dan rasio Hausner

diantara rentang
digambarkan pada Tabel 5

sampai

yang dapat

Studi invitro dilakukan dengan perubahan penyangga metode untuk

meniru lingkungan GIT. Obat rilis untuk awal 2 jam yaitu di 0,1 N HCL,
pelepasan obat ditemukan menjadi rendah dalam semua kasus.Kemudian
pelepasan obat ditemukan 92,74% pada akhir 8 jam pH dapar fosfat 7.4,
ditunjukkan pada Gambar. 2.
Mikrosfer yang dihasilkan berbentuk bulat, non agregat dengan
permukaan kasar dan berpori, seperti yang ditunjukkan pada pemindaian
mikrograf elektron (Gambar. 3). Permukaan mikrosfer adalah kasar karena timbul
sebagai jejak penguapan pelarut selama proses.

Hasil dari uji anova mengindikasikan bahwa konsentrasi surfaktan dan kecepatan
pengadukan mempengaruhi efek individual pada presentase pelepasan obat. Tidak
ada interaksi signifikan antara surfaktan dan kecepatan pengadujan. Rumus
polynomial ditunjukkan seperti dibawah ini :
Pelepasan obat (%) = +89.53-2.98xA-3.99 xB + 0.58xAxB-26.24xA2-6.55xB2
Model f-value dari 9.99 dengan kemungkinan P> F pada 0.05 menunjukkan
siginfikansi hanya dengan 4.35% bahwa nilai F ini bisa disesuaikan dengan
kekentalan Korelasi koeficien R2= 0.9433. Simpangan ini di hitung berdasarkan
rasio sinyak. Uji F-test digunakan untuk mengecek perbedaan signifikansi statistik
mendekati 1 menunjukkan bahwa model fitted signifikan lebih kuat pada level
95% (nilai p < 0.005). Pada kasus ini A kuadrat merupakan model signifikan.
Nilai lebih dari 0.1000 yang mengindikasikam bahwa model tidak signifikan.
Pred-R-squared dari 0,3735 tidak sedekat adj R-squared dari 0.8489 yang
dianggap paling normal. Hal ini dapat menyebabkan efek pendudukan semakin
luas atau permasalahan yang memungkinkan terjadinya masalah pada model anda
dan atau data anda. Hal yang perlu diperhatikan adalah model reduksi,
transformasi respon, garis luar, dll. Perhitungan "adeq-precision" untuk sinyal

menuju kekentalan. Sebuah rasio diatas 4 tidak dapat diterima. Rasio 8.442
menunjukkan sinyal adekuat. Model ini dapat digunakan untuk menunjukkan dan
mendesign daerah daerah kosong.
Faktor individual secara jelas mempengaruhi konsentrasi variabel dari
surfaktan dan kecepatan pengadukan yang ditingkatkan lewat interaksi
Gambar 4(a) menunjukkan sebagaimanan konsentrasi surfaktan meningkat
hingga batas limit (i.e 1%), presentase pelepasan obat ditemukan meningkat
sebagaimana meningkatnya konsentrasi surfaktan dibawah level optimum,
presentase pelepasan obat ditemukan menurun. Graphic menyimpulkan bahwa
variabel A sendiri memungkinkan efek yang signifikan pada pelepasan obat.
Gambar 4(b) menunjukkan bahwa pelepasan obat meningkat dengan
meningkatnya keepatan pengadukan hingga mendekati bataa (i.e 2500 rpm) dan
meningkatkan kecpatan diatas 2500 rpm lalu % pelapasan obat semakin menurun.
Graphic menunjukkan formulasi mungkin memiliki efek individual pada
peningkatan % pelepasan obat. Dari gambar 4(a) dan (b) dapat disimpulkan
bahwa variabel A menunjukkan efek yang lebih signifikan dibandingkan value B.
Plot interaksi dan plot contour untuk pelepasan obat ditunjukkan grafik
5(a) dan (b). Dari gambar 5(a), garis merah menunjukkan level yang tinggi dari
variabel (A) dan garis hitam menunjukkan level rendah. Tidak ada interaksi
signifikan antara variabel A dan mengindikasikan bahwa efek individual pada %
pelepasan obat.
Gambar. 5 (b) menunjukkan plot kontur efek surfaktan dan kecepatan pada
pelepasan obat. Ini mewakili bahwa ketika konsentrasi surfaktan dan kecepatan
pengadukan kurang dari% yang pelepasan obat adalah minimum dan ketika
konsentrasi surfaktan dan kecepatan pengadukan tinggi kemudian juga pelepasan
obat adalah dalam kisaran minimum. Ini meningkat ketika konsentrasi surfaktan
dan kecepatan pengadukan dalam kisaran optimum.
Gambar 5(c) menunjukkan plot respon hasil permukaan untuk pelepasan
obat. Ini menunjukkan bahwa % pelepasan obat tergantung baik pada surfaktan
dan kecepatan pengadukan. Pelepasan obat tertinggin ditemukan pada level
optimum surfaktan dan laju pengadukan

DSC termograph dari tinidazol, eudragit, tonidazol memprosws mikroaper

eudragit ditunjukkn oleh gambar 6.
Gambar 6(a) yaitu kemurnian obat tinidazol memberikan peningkatan
ketajaman peek yang berhubungan oada titik levur 126c, menunjukkan kristal
alamnya. Polime eudargit murni L 100 dan Eudargit S 100 menghasilkan peak
antara 233c dan 222 c, sesuai dengan relaksasibyang diikuti oleh transisi kaca
dalam gambar 6 (b) dan (c). Peak dari obat tidak tampak pada thermogran
mikrosper yang disiapkan, hal tersebut mungkin menyebabkan obat tidak
terdispersi secara uniform pada level molekular pada gambar mikrosper 6(d).
4. Diskusi
Dari hasil pada penelitian tersebut, dapat disimpulkan bahwa eudragit dengan
kandungan mikrosper tinidazol menunjukkan derajat peningkatan proteksi dari
pelepasan obat prematyr dalam mensimulasikan kondisi GIT bagian atas dan
menghantarkan load obat dalam kolon dan membolehkan pelepasan obat sesuai
dengan daerah yang diinginkan dengan cara sisterm evaporasi emulsi pelarut.
Suatu metode faktorial digunakan dalam penelitian ini. Sesuai dengan hasil
karakterisasi fisikokimia dan penelitian pelepasan obat in vitro, menyediakan
segala karakter fisikokimia yang diperlukan dan pelepasan obat diatas 8 jam
dimana melepaskan 92% tinidazol. eudragit yang mengandung mikrosper
tinidazol adalah suatu system potensial untuk penghantaran kolon dari tinidazol
dalam kemoterapi infeksi amoeba.