Beber apa Per t i mbangan Pember i an

Teof i l i n Pada Pender i t a Usi a Lanj ut

Nani Sukasediati
Pusat Penelitian dan Pengembangan Farmasi, Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan
Departemen Kesehatan RI, Jakarta







PENDAHULUAN
Proses menua yang alamiah Akan berakibat pula pada
kemunduran fungsi organ tubuh, termasuk organ yang ikut
serta dalam proses farmakokinetik obat. Kemunduran ter-
sebut tentunya akan mengubah profil farmakokinetik obat-
obat yang digunakan. Beberapa keadaan yang umumnya ter-
jadi pada orang lanjut usia seperti penyakit yang diderita,
keadaan kurang gizi, dapat juga mengubah profil farmakoki-
netik obat.
Asma pada usia lanjut seringkali telah terkondisi sejak
lama dan umumnya bait nampak setelah usia 50 tahun, dan
seringkali disertai pula dengan penyakit lain
1,2
. Dengan
demikian memerlukan penanganan yang cermat dan menye-
luruh untuk mengatasinya. Asma ringan biasanya teratasi
dengan obat simpatomimetik inhalasi. Namun bila serangan
asma semakin sering dan tak teratasi, diperlukan pemberian
teofilin secara oral
1,3
.
Teofilin sebagai obat asma, memiliki margin of safety
yang sempit. Kadar terapi optimal berada disekitar 1020
ug/ml. Di luar kadar tersebut, efek terapi menjadi tidak me-
madai, atau sebaliknya dapat timbul efek samping yang dapat
berakibat buruk pada orang tua. Selain itu umumnya respons
penderita terhadap teofilin sangat bervariasi. Adanya variasi
individual yang sangat besar menyebabkan kadar terapi efektif
teofilin tidak begitu saja dapat diramalkan dari dosis oral yang
lazim diberikan . Oleh karena itu faktor-faktor yang dapat
mempengaruhi proses farmakokinetik teofilin perlu diper-
timbangkan sebelum memberikan obat ini. Selain itu, pada
penderita usia lanjut perlu dipertimbangkan pula faktor ke-
patuhan mereka untuk minum obat. Kepatuhan ini penting
artinya untuk mempertahankan kadar terapi optimal teofilin
dalam serum penderita.
Berikut ini akan dibicarakan beberapa faktor yang dapat
mempengaruhi proses farmakokinetik dan faktor lain, yang
mengakibatkan perubahan kadar serum teofilin.
PERUBAHAN KADAR SERUM TEOFILIN
Perubahan farmakokinetik yang menentukan tingginya
kadar serum teofilin antara lain volume distribusi, klirens,
waktu paruh. Perubahan besar-besaran tersebut akan mem-
pengaruhi kadar serum yang akan dicapai.
Teofilin sediaan oral yang biasa, umumnya diabsorpsi
secara cepat, lengkap dan menyeluruh. Volume distribusi
dan ikatan protein umumnya tidak banyak dipengaruhi oleh
faktor lain. Dengan demikian, variasi kadar serum teofilin yang
terjadi pada tiap orang lebih mungkin disebabkan oleh
eliminasinya. Beberapa faktor yang mempengaruhi eliminasi
teofilin melalui biotransformasi di hepar dapat dilihat pada
tabel berikut
5
.
Tabel-1. Beberapa faktor yang mempengaruhi klirens teofilin.

Faktor

Klirens
Meningkat

menurun
Penyakit





Obat



Lain-lain



demam?





fenobarbital
fenitoin

alkohol
merokok
makan panggang arang
diit tinggi protein
diit rendah karbohidrat
edema paru
sirosis hati
pnemonia
COPD
infeksi saluran napas
atas
antibakteri makrolid
allopurinol
(dosis tinggi)
simetidin
proses menua




PERUBAHAN FARMAKOKINETIK PADA USIA LANJUT
Absorpsi obat secara umum tidak banyak berubah dengan

Cermin Dunia Kedokteran No. 48, 1988 22
meningkatnya usia. Kalaupun ada, perubahan tersebut secara
klinis tidak bermakna
6
.
Fox dkk, membandingkan beberapa parameter fannako-
kinetik pada kelompok sukarelawan dewasa muda dan kelom-
pok lanjut usia, diatas 60 tahun
7
. Hasilnya menunjukkan ada-
nya kenaikan volume distribusi dan waktu parch, sedangkan
AUC (= luas area di bawah kurva waktu dan kadar serum,
banyaknya teofilin dalam sirkulasi sistemik) menurun. Fox
mendapatkan, klirens total tidak dipengaruhi oleh pertambahan
usia.
Pada. usia lanjut, lemak tubuh semakin banyak sedangkan
massa tubuh (lean body mass) justru menurun, sehingga obat-
obat yang mudah larut dalam lemak akan didistribusi lebih
luas. Penurunan masukan protein karena kurang gizi yang
umum terjadi pada orang tua, juga akan menurunkan albumin
plasma. Akibatnya ikatan protein makin berkurang dan teofilin
'bebas makin tinggi pula. Efek farmakologik teofilin ditentukan
oleh kadar bebasnya dalam serum. Meningkatnya kadar teofilin
bebas tak dapat diketahui dari pengukuran kadar teofilin dalam
serum, karena pengukuran kadar obat dalam serum akan
mengukur jumlah obat yang ada dalam serum baik yang bebas
maupun yang terikat oleh albumin. Dari segi ini pengukuran
kadar serum teofilin untuk tujuan individualisasi dosis atau
monitoring pada penderita asma usia lanjut, .perlu interpretasi
yang cermat.

PENYAKIT YANG MENYERTAI DAN OBAT YANG DI-
BERIKAN BERSAMA.
Pada penderita dengan edema paru, klirens teofilin me-
nurun, sehingga waktu parch menjadi memanjang
8
. Oleh
karena sebagian besar biotransformasi teofilin melalui hepar,
gangguan fungsi hepar akan mengubah klirens. Pada penderita
sirosis hati yang tak teratasi, akan menurunkan klirens dan
mengkibatkan perpanjangan waktu parch yang bermakna
9
.
Beberapa penyakit lain seperti obstruksi paru kronik (COPD),
gagal jantung kronik (CHF), pnemonia, infeksi juga menunjuk
kan penurunan klirens
5
.
Beberapa obat yang diberikan bersama teofilin dapat
mempengaruhi klirens teofilin. Eritromisin, antibiotik makrolid
yang terpilih untuk infeksi saluran napas atas. Eritromisin
menurunkan klirens teofilin
10
. Mekanisme interaksi ini masih
belum jelas namun efek interaksinya telah terbukti.
Beberapa obat yang dikenal sebagai enzyme inducer
seperti fenitoin, fenobarbital, akan mempercepat biotrans-
formasi teofilin: Obat-obat tersebut akan menginduksi aktivitas
enzim metabolisme di hepar. Sedangkan allopurinol, pada
pemberian jangka panjang justru menghambat enzim xantin-
oksidase dan enzim mikrosom hepar yang lain, sehingga
eliminasi teofilin diperlambat
11
.
Karena itu diperlukan pengkajian dan pengamatan klinik
yang lebih cermat terhadap penyakit yang diderita dan obatobat
yang sedang dimakan oleh penderita yang bersangkutan,
sebelum pemberian teofilin.

PENGARUH LAIN.
Kebiasaan merokok, terutama pada perokok berat yang
mengisap lebih dari 20 batang per hari, eliminasi teofilin se-
telah pemberian sediaan tablet biasa, akan dipercepat
12
.
Sehingga pada penderita asma yang perokok, dosis terapi yang
diperlukan mungkin harus ditambah, karena kadar serum yang
dicapai lebih rendah daripada orang yang bukan perokok.
Namun perlu tetap diingat adanya kemungkinan interaksi
dengan faktor lain yang mungkin akibatnya berlawanan atau
searah. Interaksi yang efeknya hampir serupa dengan kebiasaan
merokok adalah gemar makanan yang dipanggang dengan
arang, seperti sate, ikan bakar dan lain-lain, yang juga akan
mempercepat eliminasi obat
13
. Persamaan antara keduanya
mungkin adanya asap yang tertelan. Dalam asap yang tertelan
itu mungkin terdispresi sejenis hidrokarbon yang dapat meng-
induksi enzim metabolisme.
Faktor lain yang dikatakan berpengaruh adalah diit tinggi
protein dan rendah karbohidrat. Protein merupakan bahan dasar
pembentukan enzim. Sehingga mudah dimengerti bila masukan
protein yang tinggi juga akan memperbesar produksi enzim,
termasuk enzim metabolisme.

KEPATUHAN PENDERITA.
Pada penderita, faktor kepatuhan penderita seringkali
menjadi masalah pada keberhasilan terapi. Apalagi pada orang
lanjut usia yang cenderung pelupa, dan memerlukan orang lain
untuk membantu mengingatkannya. Dalam hal teofilin,
kepatuhan minum obat sangat diperlukan. Oleh karena dengan
minum obat sesuai regimen dosis yang dianjurkan oleh dokter,
kadar terapi diharapkan akan dipertahankan antara 1020
pg/ml, sehingga penderita kemungkinan besar akan terlindung
dari serangan sesak napas. Kepatuhan penderita ini mungkin
dapat ditingkatkan dengan pendekatan yang bersifat mendidik.
Pada penderita yang mulai pelupa itu diberikan penjelasan
tentang penyakitnya, faktor-faktor penyebab kambuh dan profil
farmakokinetik teofilin pada usia yang lanjut. Penjelasan yang
diberikan dengan bahasa awam itu kemungkinan akan menjalin
kerjasama dan pengertian antara dokter dan penderita: Setelah
kerjasama ini tercapai, dokter dapat memberikan instruksi
tertulis
3
. Instruksi atau perintah lainnya sebaiknya diberikan
tertulis agar dapat dibaca kembali atau dibacakan oleh anggota
keluarganya.
Cara lain untuk meningkatkan kepatuhan penderita adalah
pemberian sediaan teofilin lepas lambat yang dapat diberikan
setiap 12 jam. Namun sediaan teofilin lepas lambat yang
beredar di Indonesia masih memerlukan penelitian yang lebih
luas untuk konfirmasi.tujuan diatas
14
.

EFEK SAMPING
Efek samping teofilin merupakan kelanjutan dari efek
farmakologik. Beratnya efek samping bergantung pada tinggi-
nya dosis. Namun lebih dapat dihubungkan dengan kadar
serum yang dicapai.
Pada kadar serum sekitar 10 pg/ml yang merupakan efek
terapi, pada beberapa orang telah timbul efek samping ringan
seperti mual, kadang-kadang muntah atau sakit kepala. Pada
kadar di atas 15 pg/ml efek samping menjadi lebih berat,
seprti takikardi,
-
Sedangkan di atas 20 pg/ml dapat terjadi
konvulsi. Karena itu, pemberian teofilin pada usia lanjut perlu
memperhatikan adanya efek samping yang mungkin timbul,
meskipun masih dalam batas kadar terapi efektif.

KESIMPULAN DAN SARAN
Dari pembicaraan di atas dapat disimpulkan, faktor yang
Cermin Dunia Kedokteran No. 48, 1988 23
dapat mengubah profil farmakokinetik teofilin sangat ber-
variasi. Proses menua itu sendiri mungkin
.
berperan dalam
merubah parameter farmakokinetiknya. Dalam hal teofilin ini
nampaknya kecepatan eliminasi sangat besar pengaruhnya
terhadap tingginya kadar yang dicapai. Padahal kadar terapi
yang optimal hares dipertahankan agar serangan asma teratasi.
Semua faktor di atas; perlu dipertimbangkan sebelum
memberikan obat ini. Selanjutnya pengamatan klinik terhadap
efek terapi sebaiknya diikuti dengan cennat disamping
monitoring kadar sen;mnya. Akhirnya kerjasama dengan
penderita atau anggota keluarganya dalam hal regimen terapi
mungkin dapat mengatasi masalah kepatuhan penderita dalam
minum obatnya.

KEPUSTAKAAN

1. Parson GH. Asthma m the elderly: diagnostic and treatnent concerns.
Geriatrics 1985; 40(4) : 89-96.
2. Breslin AX. Chronic asthma: which treatment. Med Prof 1979; 13. 6(11) :
41-51.
3. Plummer AL. Asthma : special challenge in the elderly. Geriatrics 1981;
36(6) : 87-91. 14.
4. Jacobs MH, Senior RM, Kessler G. Chemical experience with theophylline
relationship between dosage, serum concentration, and toxicity. JAMA
1976; 235 : 1983-6.
5. Koenig HG, Blake RL. Rational theophylline use in older asthma-
tics. Geriatrics 1986; 41(8) 49-58.
6. Caird F. Drugs in the elderly. WHO Regional office Europe 1986.
7. Fox RW, Samman S, Bukantz SC, Loeckkey RF. Theophylline
kinetics in a geriatric group. Clin Pharmacol Ther 1983; 34(1) :
607.
8. Piafsky KM, Sitar DS, Rango RE, Ogilvie RI. Theophylline kinetics in
acute pulmonary edema. Clin Pharmacol Ther 1977; 21 : 310-6.
9. Piafsky KM, Sitar DS, Rango RE, Ogilvie RI. Theophylline dispo-
sition in patients with hepatic cirrhosis. New Engl J Med 1977;
196 : 1495-7.
10. AMA Drug Evaluation 1986.
11. Manfredi RL, Vessel ES. Inhibition of theophylline metabolisme
by long term allopurinol administration, Clin Pharmacol Ther
1981; 29 : 224-9.
12. Horai Y. Ishizaki T. Sasaki T, et al. Bioavailability and pharmaco-
kinetics of theophyllinein uncoated and sustained release dosage
forms in relation to smoking habit. Single dose study. Eur J Clin
Pharmacol 1983; 24 : 79-87.
13. Birkett DJ, Grygiel JJ, Meffin PJ, Wing LMH. Fundamental in
clinical Pharmacology: drug biotransformation. Med Prog 1979;
6 : 61-9.
14. Sukasediati N, Setiawati A, Setiabudy R, Asikin N. Pengaruh makanan
terhadap biovailabilitas dan pole absorpsi sediaan teofilin lepas lambat.
(Sedang dalam proses penerbitan oleh majalah Farmakologi Indonesia dan
terapi).





Cermin Dunia Kedokteran No. 48, 1988 24